DE2653838A1 - Polyenverbindungen - Google Patents

Polyenverbindungen

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DE2653838A1 DE19762653838 DE2653838A DE2653838A1 DE 2653838 A1 DE2653838 A1 DE 2653838A1 DE 19762653838 DE19762653838 DE 19762653838 DE 2653838 A DE2653838 A DE 2653838A DE 2653838 A1 DE2653838 A1 DE 2653838A1
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Description

Patentanwälte
Dr. Franz L;d3rsr
Dipi. Ing, R-.-.sr F. P^syar BOQO i/ü-.ohsn SO
Lucile-Grafin-Str. 22. Tt!. iGü9) 472947
2653838 26. Nov. 1976
RAN 6002/124
F. Hofiinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Polyenverbindungen
Die Erfindung betrifft Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
in der R, eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe
darstellt,
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von Partialhydrierungsprodukten hiervon.
Die Formel I umfasst sowohl racemische als auch optisch aktive Polyenverbindungen.
Cou/16.8.1976
709822/1001
Die Verbindungen der Formel I sind orangerote Farbstoffe, die sich zum Färben von Nahrungsmitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Präparaten eignen. Sie sind ferner Schlüsselverbindungen für die Herstellung von dem racemischen und dem natürlichen, optisch aktiven Astaxanthin, einem Rotfarbstoff, der in der Natur, insbesondere in Crustaceen, zwar weit verbreitet ist, aber, nicht zuletzt wegen der geringen Konzentration, nur unter erheblichem Aufwand und mit unbefriedigender Ausbeute isoliert werden kann. Auch Totalsynthesen blieben in den Anfängen stecken. Partialsynthesen, wie die Oxydation von Crustaxanthin, lieferten nur wenige Anteile an As taxanthin.
Das vorliegende, von neuen Ausgangssubstanzen ausgehende Verfahren beseitigt alle bisherigen Synthesemängel.
Das aus den Verbindungen der Formel I durch Partialhydrierung und nötigenfalls Verseifung erhältliche Astaxanthin kann, entsprechend dem Ausgangsmaterial in der racemischen oder optisch aktiven Form, vorliegen.
Das racemische Astaxanthin kann durch die Formel
CH-
CH.
H3C
CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH=CH-CH=C-CH=Ch-CH=C-CH=CH
CH3
CH-
das natürliche, optisch aktive, Astaxanthin [3 (S),3' (S)-Astaxanthin] durch die Formel
CH-
CH.
H3C
CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH=CH-CH=C-Ch=CH-CH=C-CH=CH
CH,
CH-
CH-
CH-
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charakterisiert werden.
Der Keil *s»» bedeutet, dass die mit diesem Zeichen verbundene Hydroxygruppe vor der Ebene des Moleküls liegt. Das Zeichen r\j bedeutet, dass die Hydroxygruppe sowohl vor als auch hinter der Ebene des Moleküls liegen kann.
Das Verfahren zur Herstellung der Polyenverbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
in denen R- eine Acyloxygruppe darstellt, eines der Symbole A und B die Formylgruppe und das andere eine TriaryjLphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2-P[X]^ Y^ bedeutet, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bezeichnet,
umsetzt und dass nan eine im Kondensationsprodukt der Formel I gegebenenfalls vorhandene, zur Hydroxygruppe verseifbare, Acyloxygruppe erwünschtenfalls hydrolysiert«
Die im Kondensationsprodukt der Formel I vorhandene Dreifachbindung kann erwünschtenfalls zur Zweifachbindung hydriert werden.
Die KondensationsTtomponenten der Formeln II und III, nämlich <
709822/1001
-Jf-
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
HA
in der R- die oben gegebene Bedeutung hat, und Verbindungen der allgemeinen Formel
IHB
in der X und Y die oben gegebene Bedeutung haben; sowie
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
HB
in der R^, X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, und die Verbindung der allgemeinen Formel
HIA
werden nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates wie Natriummethylat, Lithiumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegen-
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wart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol wie Isopropanol, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid miteinander umgesetzt, und zwar in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich.
Die Acyloxygruppe R-. , R~ leitet sich von niederen wie höheren Alkan- und Alkencarbonsäuren ab. Die niederen Glieder enthaltend bis zu 6, die höheren bis zu 20 Kohlenstoffatome. Beide Glieder können durch Halogen, Alkoxy oder Aryloxy substituiert sein.
Als Beispiele können genannt werden
- von den niederen Gliedern die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy- und Capryloxy-gruppe
sowie die Monochloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Aethoxyacetoxy- und Phenoxyacetoxygruppe
- von den höheren Gliedern die Palmitoyloxy-, Stearoyloxy- und Oleoyloxy-gruppe
sowie die α-Chlor-, a-Äethoxy- und a-Phenoxy-palmitoyloxygruppe.
Nur die durch Halogen, Alkoxy oder Aryloxy substituierten Acyloxygruppen können im vorliegenden System zur Hydroxygruppe verseift werden, ohne dass diese bei der Verseifung teilweise in die Oxogruppe umgewandelt wird.
Die genannten Acyloxygruppen umfassen demnach sowohl in Hydroxy überführbare als auch in Hydroxy nicht überführbare Acyloxygruppen.
Die spezifisch genannten durch Chlor oder Phenoxy
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substituierten Estergruppen nehmen von den aufgeführten Gruppen eine Vorzugsstellung ein. Die Trichlor- [oder Trifluor-]acetoxy-gruppe z.B. hat sich, v/eil zu labil, als weniger geeignet erwiesen.
Die hydrolytisch aus dem Endprodukt der Formel I entfernbaren Acylreste der Acyloxygruppen können in an sich bekannter Weise abgespalten werden. Wegen der Empfindlichkeit des. Moleküls führt man die Hydrolyse der Estergruppen unter möglichst schonenden Bedingungen durch. Die oben genannten Reste lassen sich ohne weiteres durch Behandeln mit schwachen Alkalien in einem zwischen etwa -30 und etwa +50 C liegenden Temperaturbereich zur Hydroxygruppe verseifen. Die mono- und di-Chloracetylgruppen lassen sich bereits durch blosses Erhitzen in Wasser oder in einem wässrigen Alkanol hydrolysieren.
Wird die bei der Verknüpfung der Kondensationskomponenten II und III angewandte, vorstehend näher beschriebene Wittig-Reaktion in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie in den Beispielen 1 und 4 exemplifiziert, durchgeführt, so wird unter den Kondensationsbedingungen eine vorhandene hydrolytisch leicht entfernbare Acylgruppe abgespalten und man erhält eine Verbindung der Formel I, in der R, Hydroxy darstellt.
Führt man dagegen die Kondensation nach Wittig in einem aprotischen Lösungsmittel aus wie in den Beispielen 2 und 5, so bleiben auch leicht hydrolysierbare Acy!gruppen erhalten.
Die Kondensationskomponenten der Formeln HA und HB sind neue Verbindungen. Sie können ausgehend von einer gemeinsamen, gleichfalls neuen, Schlüsselverbindung der allgemeinen Formel wri '-
OH
HO
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synthetisiert werden.
Die Schlüsselverbindung der Formel X umfasst racemische und optisch aktive Verbindungen.
Setzt man das Racemat der Formel X als Schlüsselsubstanz ein, so erhält man einen racemischen Aldehyd der Formel ITA und ein racemisches Phosphoniumsalz der Formel HB und, durch Verknüpfen dieser Racemate mit den Kondensat!onskomponenten der Formel IHB bzw. IHA ein racemisches Endprodukt der Formel I, welches durch Partialhydrierung und nötigenfalls Verseifung in rac. Astaxanthin übergeführt werden kann.
Geht man dagegen von der optisch aktiven 4(S)-Verbindung der Formel
XA
aus, so erhält man einen 4 (S)-Aldehyd der Formel HA, sowie ein 4 (S)-Phosphoniumsalz der Formel HB und durch Kondensation mit einer Verbindung der Formel IHB bzw. IHA ein optisch aktives Endprodukt der Formel I, welches durch Partialhydrierung und nötigenfalls Verseifung in das natürliche optisch aktive 3(S),3'(S)-Astaxanthin umgewandelt werden kann.
Die Synthese der Ausgangsverbindungen HA und HB durchläuft, ausgehend von der Schlüsselverbindung der Formel X, die auch die Verbindung der Formel XA umfasst, folgende Zwischenstufen:
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ΠΒ
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Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formeln HA und HB verläuft im einzelnen wie folgt:
Die Verbindung der Formel. X = 5-[2,6,6-Trimethyl-l,4-dihydroxy-cyclohex-2-en-i-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol wird zunächst mit Hilfe einer Allylumlagerung in die Verbindung der Formel XI = 5-[2,6,6-Trimethyl-3,4-dihydroxycyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol umgewandelt. Die Allylumlagerung wird zweckmässig in einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, tunlich in Gegenwart eines Lösungsvermittlers wie Aceton oder Tetrahydrofuran, oder in einer organischen Säure wie Ameisen- oder Essigsäure durchgeführt. Wird eine organische Säure verwendet, so muss der intermediär entstehende Ester, z.B. mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung, verseift werden.
Das erhaltene Trio1 der Formel XI wird anschliessend zum 5- [2, 6, e-Trimethyl-B-oxo-'l-hydroxy-cyclohex-l-en-l-yl] -■ 3-methyl-penta-2-en-4-in-l-al (XII) oxydiert. Die Oxydation kann z.B. mit Hilfe von Nickelperoxyd oder Mangandioxyd durchgeführt werden. Ein.besonders bevorzugtes Oxydationsmittel ist das 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon. Die Oxydation wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Benzol durchgeführt und zwar in einem zwischen -30 und dei gemisches liegenden Temperaturbereich.
und zwar in einem zwischen -30 und dem Siedepunkt des Reaktions-
Der erhaltene Hydroxyaldehyd der Formel XII wird entweder zunächst partialhydriert und dann verestert, oder zuerst verestert und danach partialhydriert.
Die Reihenfolge in der die Partialhydrierung der Acetylenbindung und die Maskierung der Hydroxygruppe erfolgt, wird bestimmt durch die Wahl des Veresterungsmittels. Verwendet man eine halogenierte Carbonsäure, deren Halogenatome den Katalysator vergiften können, wie z.B. die Mono- oder Di-
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chloressigsäure, so empfiehlt es sich den Hydroxyaldehyd der Formel XII zunächst zu hydrieren und anschliessend zu verestern. Verwendet man dagegen ein nichthalogeniertes Veresterungsmittel, so kann der Hydroxyaldehyd der Formel XII zuerst verestert und danach hydriert werden.
Die Partialhydrierung der Aethinylen- zur Vinylengruppe wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators [Lindlarkatalysator] in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Essigsäureäthylester oder auch in einem Alkanol, wie Methanol oder Isopropanol durchgeführt und zwar zweckmässig bei Normaldruck und Raumtemperatur .
Die Maskierung der Hydroxygruppe durch Veresterung mit einem niederen oder höheren, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Aryloxy substituierten Alkan- oder Alken-carbonsäure-anhydrid oder -halogenid erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Essigsäureäthylester in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase, wie Pyridin oder Triäthylamin, und :
Temperaturbereich.
Triäthylamin, und in einem zwischen etwa -30 und +500C liegenden
Der aus dem Hydroxyaldehyd der Formel XII durch Hydrieren und Verestern, bzw. Verestern und Hydrieren über die Verbindungen der Formeln XIII bzw. XIV erhaltene Acyloxyaldehyd ist die Ausgangsverbindung HA der VerfahrensVariante a) des vorliegenden Verfahrens.
Die Ausgangsverbindung der Formel HB der Verfahrensvariante b) ist aus dem Acyloxyaldehyd der Formel HA z.B. wie folgt erhältlich.
Der Aldehyd der Formel HA wird zunächst durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, z.B. mit Natriumborhydrid in Aethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder in Diäthylenglykoldimethyläther, oder mit Hilfe von Natrium-dihydro-bis[2-
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A<
methoxyäthoxy]-aluminat oder Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Dimethylather reduziert. Die Reduktion der Oxogruppe zur Hydroxygruppe wird bei Temperaturen unter 0°, vornehmlich bei -30°C durchgeführt.
Der erhaltene Alkohol der Formel XV wird anschliessend durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosgen in einem Aether oder in Dimethylformamid in das entsprechende Halogenid umgewandelt, das durch Umsetzen mit einem Triarylphosphin, z.B. mit Triphenylphosphin in das in der Verfahrensvariante b) eingesetzte Phosphoniumsalz der Formel HB übergeführt wird.
Die Schlüsselverbindung für die Ausgangsverbindungen der Formeln HA und HB, nämlich das Triol der Formel X ist, je nachdem das Racemat oder das optisch aktive 4 (S)-Diastereomere gewünscht wird, auf verschiedenen Wegen erhältlich:
Das Racemat der Formel X kann, z.B. ausgehend von Keto-aisophoron, gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden.
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λ<0
♦ JU
XVI
XVII
OH
HO
OH
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AT
Die vorstehend skizzierten Reaktionsschritte werden beispielsweise wie folgt durchgeführt.
Keto-a-isophoron wird acetalisiert. Das erhaltene 7/9/9-Trimethyl-l,4-dioxaspiroC4,5]dec-6-en-8-on wird in Gegenwart von. Lithium in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Eisen(III)nitrat in Aether mit trans-l-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-4-in zu rac. 8-(S-Hydroxy-S-methyl-pent-S-en-l-in-l-yl)-7,9,9-trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-en-8-ol (XVI) kondensiert.
Das erhaltene Acetal -der Formel XVI wird anschliessend in einem Lösungsmittel wie Aceton oder Tetrahydrofuran durch Behandeln mit einer Säure, vorzugsweise mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, bei Raumtemperatur zum rac. 5-(1-Hydroxy-4-OXO-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-l-yl)-3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-l-ol der Formel XVII hydrolysiert.
Das erhaltene Keton der Formel XVII wird anschliessend durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, z.B. mit Natriumborhydrid in Aethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder in Diäthylenglykoldimethyläther, bei Raumtemperatur zum rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-l,4-dihydroxy-cyclohex-2-en-l-yl]-3-methylpenta-2-en-4-in-l-ol der Formel X reduziert.
Das durch die Formel XA gekennzeichnete, optisch aktive, 4(S)-Diastereomere ist z.B. ausgehend von 4(R),6(R)-4-Hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohexanon nach folgendem Reaktionsschema erhältlich:
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- yr-
HO
2653B38
IV
R3O
R3O
VI
R3= Alkanoyl, Aroyl
- i£
OH HO
VII
r niederes Alkyl
OH
OH
HO
XA
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ORlGlMAL !MSPECTED
Die vorstehend skizzierten Verfahrensschritte werden beispielsweise wie folgt durchgeführt:
In der ersten Stufe wird 4 (R) ,6 (R)-'itrimethyl-cyclohexanon in einer organischen Stickstoffbase, vorzugsweise in Pyridin, bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid behandelt.
Das erhaltene 4(R),6(R)-4-Acetoxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon (IV) wird anschliessend durch Einwirken von Brom in Eisessig unter Kühlen bromiert.
Das erhaltene 4(S)-2-Brom-2f2,6-trimethyl-4-acetoxycyclohexanon (V) wird durch Behandeln mit Lithiurticarbonat und Lithiumbromid in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80 C, unter Abspaltung von Bromwasserstoff und Ausbildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung entbromiert.
Das erhaltene 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-acetoxy-cyclohex-2-en-l-on (VI) wird anschliessend bei Raumtemperatur in einem wässrigen Alkanol, z.B. in Methanol, mit Hilfe eines Alkalihydroxyds oder Alkalicarbonats hydrolysiert.
Die Hydroxygruppe "des erhaltenen 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-hydroxy-cyclohex-2-en-l-on (VII) wird anschliessend durch Behandeln mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase, wie Triäthylamin, in Diäthyläther in der Kälte bei etwa 0 C maskiert.
Das erhaltene 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-[(trimethylsilyl)-oxy]-cyclohex-2-en-l-on (VIII) wird danach in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, mit Hilfe einer Grignard- * Reaktion mit Trimethyl-[(trans-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-yl)-oxyl-silan zu 4(S)-5-|2,6,6-Trimethyl-l-hydroxy-4-[(trimethylsilyl) -oxy] -cyclohex-2-en-l-y IJ -3-methyl-l-[( trimethylsilyl) ox^f-penta-2-en-4-in (IX) kondensiert.
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Der Silyläther (IX) wird anschliessend in einem Alkanol wie Methanol durch Schütteln mit einer verdünnten wässrigen Alkalihydroxydlösung bei Raumtemperatur zum optisch aktiven 4(S)-5-[2,6,6-Trimethyl-l,4-dihydroxycyclohex-2-en-l-yl]-trans-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol der Formel XA verseift und anschliessend in die trans-Verbindungen der Formeln HA und HB umgewandelt.
Das vorstehend als Kondensationskomponente für die Verbindung der Formel VIII verwendete Trimethyl-[(trans-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-yl)-oxy]-silan kann in einfacher Weise durch Einwirken von Trimethylchlorsilan bei Raumtemperatur auf trans-3-Methyl-penta-2-en-4-in in einem Aether, wie Dimethyläther, in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase, wie Triäthylamin, hergestellt werden.
Verknüpft man jedoch die Verbindung der Formel VIII mit Trimethyl- [ (cis-S-methyl-penta^-en^-in-l-yl) -oxy] -silan hergestellt aus cis-3-Methyl-penta-2-en-4-in und Trimethylchlorsilan - so erhält man über den cis-Silyläther der Formel IX die entsprechende cis-Verbindung der Formel XA und hieraus die cis-Verbindungen der Formeln HA und HB, welche vor oder nach der Kondensation mit den C,„-Bausteinen der Formeln IHB und HIA in einfacher Weise, z.B. durch Behandeln mit Palladiumoxyd, isomerisiert werden können.
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Beispiel 1
4,4 g rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid (IIB) und 0,3 g 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-1,8-dial (IIIA) werden in 70 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 3,5 ml 2n Natriummethylat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Eindampfen des Extraktes zurückbleibende rac. 15,15'-Didehydro-astaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol oder Pyridin/Wasser bei 2O1-2O3°C. U.V. Maximum: 454 nm.
Die in Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsverbindung der Formel HC kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
148,8 g trans-l-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-4-in werden in eine Lösung von 25 g Lithium und 1,5 g Eisen(III)nitrat in 3000 ml flüssigem Ammoniak eingetropft. Das Gemisch wird tropfenweise mit 234,5 g 7,9,9-Trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5] dec-6-en—8-on, gelöst in 450 ml Diäthyläther, versetzt. Der bei ansteigender Temperatur verdampfende Ammoniak wird nach und nach durch 3000 ml Diäthyläther ersetzt. Die ätherische Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in Wasser eingetragene Die Aetherphase wird abgetrennt und eingedampft. Das zurückbleibende rac. 8-(5-Hydroxy-3-methyI-pent-3-en-l-in-l-yl)-7,9,9-trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-en-8-ol (XVI) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylather bei 124-126 C.
120 g des erhaltenen Acetals der Formel XVI werden in 2000 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml 10%iger wässeriger Schwefelsäure versetzt, 20 Minuten gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach Eindampfen des Aetherextraktes zurückbleibende dickflüssige rac. 5-(l-Hydroxy-4-oxo-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-l-yl)-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol (XVII) wird wie folgt
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welterverarbeitet:
22 g des Ketons der Formel XVII werden in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 2 g Natriumborhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der Methanollösung zurückbleibende Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach Eindampfen des Aetherextraktes zurückbleibende Isomerengemisch von rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-l,4-dihydroxy-cyclohex-2-en-l-yl]-3-methylpenta-2-en-4-in-l-ol (X) kann durch Adsorption an Kieselgel getrennt werden. Das 1,4-trans-Diol schmilzt bei 105-106 C; das entsprechende 1,4-cis-Diol schmilzt bei 115-116 C.
62 g des vorstehend erhaltenen Isomerengemisches der Formel X werden in 900 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 250 ml 98%iger Ameisensäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in Wasser eingetragen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in 1300 ml Methanol aufgenommen. Die Lösung wird mit 130 g Kaliumcarbonat und 650 ml Wasser versetzt, 30 Minuten gerührt, anschliessend in eine gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung eingetragen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das nach Eindampfen des Extraktes zurückbleibende kristalline cis/trans-Gemisch von rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3,4-dihydroxy-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-Ιοί (XI) liegt in zwei Isomeren vor und kann durch Adsorption an Kieselgel aufgetrennt werden. Das 3,4-trans-Diol ist ein OeI; das entsprechende 3,4-cis-Diol schmilzt bei 122-123 C.
20 g des vorstehend erhaltenen Isomerengemisches der Formel XI werden in 1800 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in eine Suspension von 700 g Mangandioxyd in 2000 ml Methylenchlorid eingetragen. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und danach filtriert. Das nach Abdampfen des Filtrats zurückbleibende rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-hydroxycyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-al (XII)
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schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester / "Hexan (l.': 1 ) bei 79 - 81° C.
14,2 g des vorstehend erhaltenen Ketoaldehyds der Formel XII werden in 500 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit Hilfe von 4 g eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1,1 Moläquivalenten Wasserstoff abgebrochen. Die vom Katalysator abgetrennte Lösung wird eingedampft. Das zurückbleibende rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-lal (XIII) wird durch Adsorption an Silicagel gereinigt und wie folgt weiterverarbeitet:
10 g des vorstehend erhaltenen Hydroxyketoaldehyds der Formel XIII werden in 200 ml Aether gelöst. In die Lösung werden nach Zugabe von 20 ml Pyridin bei 0 9,0 g Phenoxyessigsäurechlorid eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, danach in Eis/Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Aether extrakt wird über Natriumsulfat· getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende ölige rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (IIA) [IR υ = 1760 cm"1] kann anschliessend verfahrensgemäss mit 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-l,8-di-triphenylphosphoniumbromid zu rac. 15,15'-Didehydroastaxanthin kondensiert werden»
Wie im folgenden beschrieben wird, kann der Aldehyd der Formel IIA ebenfalls ausgehend von dem Ketoaldehyd der Formel XII, erhalten werden. Dabei wird der Ketoaldehyd zunächst zum dreifach ungesättigten Ketoaldehyd der Formel XIV verestert und danach zu dem Ausgangsaldehyd der Formel IIA reduziert:
9,3 g rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-cyclohexl-en-l-yl]-3-methyl-penta~2-en-4-in-l-al (XII) werden in 120 ml Diäthyläther gelöst. In die Lösung werden nach Zugabe von 4 ml Pyridin bei 0° 7,7 g Phenoxyessigsäurechlorid einge-
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tropft. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, danach in Eis/ Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende, ölige rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-al (XIV) wird wie folgt weiterverarbeitet:
16 g des erhaltenen dreifach ungesättigten Aldehyds der Formel XIV werden in 200 ml Toluol gelöst und mit Hilfe von 4 g eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1,1 Moläquivalenten Wasserstoff abgebrochen. Die vom Katalysator getrennte Lösung wird eingedampft. Das zurückbleibende Ausgangsprodukt für Beispiel 2, nämlich das rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (IIA) wird wie folgt in das in Beispiel 1 eingesetzte Phosphoniumsalz der Formel HB übergeführt:
6,0 g des erhaltenen Aldehyds der Formel HA werden in 70 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird bei -30 C mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt, 1 Stunde gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach Abdampfen des Aetherextraktes zurückbleibende ölige rac. 5-[2,6,6-Trimethy1-3-OXO-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-. 3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol (XV) wird wie folgt weiterverarbeitet:
4,5 g des vorstehend erhaltenen Alkohols der Formel XV werden in 100 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 2 ml Pyridin bei 0° tropfenweise mit 1,2 g Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wird eingedampft. Das zurückbleibende Bromid wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 2,9 g Triphenylphosphin versetzt. Das im Verlauf von 24 Stunden auskristallisierende rac. 2(E),4(E)-5-[2,6,6-Trimethy1-4-
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phenoxyacetyl-S-oxo-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumbromid (IIB) schmilzt bei 158-
Beispiel 2
0,01 Mol Butyllithium in 300 ml Diäthyläther/Hexan [3:1] werden bei -30°C unter starkem Rühren mit 0,005 Mol 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-l,8-bis-triphenylphosphoniumbromid (IIIB) versetzt. Nach 10 Minuten werden tropfenweise 0,008 Mol 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (IIA) in 100 ml Diäthyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden gerührt und anschliessend eingedampft. Das zurückbleibende 3 (S), 3'(S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin-diphenoxyacetat [U.V. Max = 453 nm in Chloroform nach Reinigung durch Adsorption an Kieselgel] wird in Methanol aufgenommen und unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das beim Abkühlen ausfallende 3 (S),3' (S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin schmilzt bei 2O4-2O6°C.
Das gemäss Beispiel 2 erhaltene 3 (S) ,3' (S)-15,15'-Didehydroastaxanthin kann wie folgt in 3 (S),3' (S)-Astaxanthin umgewandelt werden:
3,2 g 3(S),3'(S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin werden in 500 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1 g partiell inaktiviertem Palladiumkatalysator [Lindlar-Katalysator] und 0,1 ml Chinolin bei Raumtemperatur und Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre solange geschüttelt, bis die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfiltriert. Das nach Eindampfen des Filtrats bei 50°C/ 12 Torr zurückbleibende 3(S),3'(S)-Astaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchl« U.V. Maximum: 489 nm (in Chloroform).
dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 216-218°C,
Die in Beispiel 2 eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel IIA kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
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9,36 g 4(R),6(R)-4-Hydroxy-2f6,6-trimethyl-cyclohexanon werden in 56 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird mit 37 ml Essigsäureanhydrid versetzt, nach einer Verweilzeit von 18 Stunden bei Raumtemperatur in Eis/Wasser eingetragen und mit Diäthylather extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte 4(R),6(R)-4-Acetoxy-2,2,6-trimethyl-cyclohexanon (IV), ein farbloses OeI, wird ohne weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet :
11,8 g des erhaltenen Acetoxycyclohexanons der Formel IV werden in 22 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird bei 5 C unter Kühlen tropfenweise mit 10 g Brom in 22 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt, nach langsamer Zugabe von 110 ml Wasser unter Kühlen in 1000 ml Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte 4(S)-2-Brom-2,2,6-trimethyl-4-acetoxy-cyclohexanon (V) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Pentan bei 39-41°C.
Ein Gemisch bestehend aus 12,7 g des Bromids der Formel V, 115 ml trockenem Dimethylformamid, 6,4 g Lithiumbromid und 9,2 g Lithiumcarbonat wird 1 Stunde auf 80 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend gekühlt, in Eis/Wasser eingetragen und mit Dimethyläther extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte 4 (S)-2,6,.6-Trimethyl-4-acetoxy-cyclohex-2-en-l-on (VI), ein farbloses OeI, [a]n : -47,5° (c = 1 in Dimethylsulfoxyd) wird wie folgt weiterverarbeitet:
2,0 g des vorstehend erhaltenen Acetoxycyclohexanons der Formel VI werden nach Zugabe von 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 2,0 g Kaliumcarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt«, Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-hydroxycyclohex-1-en-l-on (VII), ein farbloses OeI, [cdD: -49,0° (c = 1 in Aethanol) wird wie folgt weiterverarbeitet:
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10 g des vorstehend erhaltenen Hydroxycyclohexanone der Formel VII werden in 65 ml Diäthylather gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 8,7 ml Trimethylamin tropfenweise bei 0 mit 8,25 ml Trimethylchlorsilan versetzt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthylather extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte, farblose, ölige 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-[ (trimethylsilyl) oxy]-cyclohex--2-en-l-on (VIII) siedet bei 67~7O°C. [cc]D: -59° (e = 1 in Aethanol).
37,8 g Trimethyl-[
yl) oxy-].-silan werden in eine aus 5,45 g Magnesiumspänen und 25,6 g Aethylbromid bereitete Grignard-Lösung eingetropft. Das Gemisch wird zunächst 1 Stunde und nach Zugabe von 12,6 g der vorstehend erhaltenen Silyloxyverbindung der Formel VIII in 70 ml Tetrahydrofuran weitere 16 Stunden gerührt, danach in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung eingetragen und mit Diäthylather extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte 4 (S).-5-^2,.6,6-Trimethyl-3.-hydroxy-4-f{;trimethylsilyl) -oxyj7-cyclohex-2-erι-l-yl/-3-methyl-l-/(triinethy 1-silyl)-oxyr7-penta-2-en-4-in . .(IX) ist ein Gemisch von zwei Isomeren im Verhältnis 1:4, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe zu dem entsprechenden Triol verseift werden kann
Das vorstehend als Kondensationskomponente eingesetzte Trimethyl-[(trans-3-methyl~penta-2-en-4-in-l-yl)-oxy]-silan. kann wie folgt hergestellt werden:
72 g trans-3-Methyl-pen'ta-2-en-4-in werden in 250 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 180 ml Trimethylamin bei 0° tropfenweise mit 81 g Trimethylchlorsilan versetzt, nach 3 Stunden in eine 5%ige wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte Trimethyl-[(trans-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-yl)-oxy]-silan siedet bei 70-
75°C/15 Torr.
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Die entsprechende cis-Verbindung, die über den cis-Silyläther der Formel IX und nachfolgende Zwischenstufen den Zugang zu cis-Verbindungen der Formel I erschliesst, kann in analoger Weise wie vorstehend beschrieben durch Umsetzen von cis-3-Methyl-penta-2-en-4-in mit Trimethylchlorsilan hergestellt werden. Das erhaltene Trimethyl-[(cis-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-yl)-oxy]-silan siedet bei 59-6O°C/16 Torr.
59 g des vorstehend erhaltenen trans-Disilyläthers der Formel IX werden in 1000 ml Methanol gelöste Die Lösung wird nach Zugabe von 230 ml 5%iger wässeriger Kalilauge 5 Minuten gerührt, danach in eine gesättigte wässerige Natriumchloridlösung eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach Eindampfen des Aetherextraktes zurückbleibende 5-[2,6,6-Trimethyl-1,4-dihydroxy-cyclohex-2-en-l-yl]-trans-3-methyI-penta-2-en-4-in-l-ol (X) ist ein Gemisch von zwei Isomeren im Verhältnis 4:1, das wie folgt charakterisiert werden kann:
- Die als Hauptanteil vorliegende 1(R),4(S)-Dihydroxyververbindung ist ein OeI; ta3n = +178,0 (c = 1 in Aethanol);
- die entsprechende 1(S),4(S)-Dihydroxyverbindung ist kristallin; Fp: 116-117°C; [oc]D = -144,5° (c = 1 in Aethanol).
47,8 g des Gemisches der erhaltenen beiden isomeren Triole der Formel X werden in 720 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 200 ml Ameisensäure 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wird eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol aufgenommen, mit 100 g Kaliumcarbonat in 250 ml Wasser versetzt, 1 Stunde gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das aus dem Extrakt isolierte 5-[2,6,6-Trimethyl-3,4-dihydroxy-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol (XI) liegt in zwei Isomeren vor und kann durch Adsorption an Kieselgel aufgetrennt und charakterisiert werden:
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- Die als Hauptanteil vorliegende 3(S),4(R)-Dihydroxyverbindung ist kristallin; Fp: 115-117°C; [a]D = -101,7° (c = 1 in Aethanol);
- die entsprechende 3(S),4(S)-Dihydroxycerbindung ist ein OeI.
29,7 g des vorstehend erhaltenen Isomerisierungsproduktes der Formel XI werden in 3000 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1000 g Mangandioxyd 45 Minuten gerührt und danach filtriert. Das nach Abdampfen des Filtrats zurückbleibende 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-hydroxycyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-al (XII) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/ Hexan bei 91-93°C.
13,5 g des vorstehend erhaltenen Ketoaldehyds der Formel XII werden in 100 ml Pyridin gelöst. In die Lösung werden bei 0°C 10 g Phenoxyessigsäurechlorid eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0° gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthylather extrahiert. Der Aetherextrakt wird zunächst mit 5%iger wässeriger Schwefelsäure und danach mit Wasser gewaschen. Das aus dem Extrakt isolierte 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S) -(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-al (XIV) wird wie folgt weiterverarbeitet:
3,8 g des vorstehend erhaltenen dreifach ungesättigten Aldehyds der Formel XIV werden in 70 ml Toluol gelöst und mit Hilfe von 1,9 g eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1,1 Moläquivalenten Wasserstoff abgebrochen. Die vom Katalysator abgetrennte Lösung wird eingedampft. Das zurückbleibende 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S) -(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al ist die in Beispiel 2 eingesetzte Ausgangsverbindung der Formel HA.
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Beispiel 3
0,01 Mol Butyllithium in 300 ml Aether/Hexan [3:1] werden bei -300C unter starkem Rühren mit 0,005 Mol 2,7-Dimethylocta-2,6-dien-4-in-l,8-di-triphenylphosphoniumbromid (IIIB) versetzt. Das Gemisch wird nach 10 Minuten tropfenweise mit 0,008 Mol 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-acetoxy-cyclohex-l-en-lyl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al in 100 ml Aether versetzt, 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Das zurückbleibende 15,15'-Didehydro-astaxanthin-diacetat zeigt ein U.V. Maximum von 453 nm (in Chloroform).
Das als Kondensationskomponente eingesetzte 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-acetoxy-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al kann wie folgt hergestellt werden:
12 g des gemäss Beispiel 1 herstellbaren 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (XIII) werden in 300 ml Aether gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 25 ml Pyridin bei 0 tropfenweise mit 5,0 g Essigsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird nach 1 Stunde in Eis/Wasser eingetragen und mit Aether extrahiert. Das nach Eindampfen des Aetherextrakts zurückbleibende ölige 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-acetoxy-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (IIA), wird ohne Reinigung, wie vorstehend angegeben, mit dem Phosphoniumsalz IIIB kondensiert.
Beispiel 4
13 g 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S) -(phenoxyacetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid (IIB) und 0,6 g 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-1,8-dial (IIIA) werden in 200 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 7,5 ml 2n Natriummethylat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Eindampfen des
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Extraktes zurückbleibende 3(S),3'(S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol oder Pyridin/Wasser bei 2O4-2O6°C.
Beispiel 5
5,26 g 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid (IIB) und 440 mg 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-1,8-dial (IIIA) werden in 50 ml Methylenchlorid und 20 ml Butylenoxyd gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen. Das nach Abdampfen der organischen Phase zurückbleibende 3 (S),3' (S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin-diphenoxyacetat kann durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Aether/Methylenchlorid 1:50] gereinigt werden. U.V. Maximum: 453 nm (in Chloroform).
Die in den Beispielen 4 und 5 eingesetzte Ausgangsverbindung der Formel" IIB kann z.B. ausgehend von 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-hydroxy-cyclohex-l-en-l-yll-S-methylpenta-2,4-dien-l-al (XII), dessen Synthese in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt werden:
20 g des vorstehend genannten Ketoaldehyds der Formel XII werden in 250 ml Toluol gelöst und mit Hilfe von 5 g eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Moläquivalent "Wasserstoff abgebrochen. Die vom Katalysator abgetrennte Lösung wird eingedampft. Das zurückbleibende 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-hydroxy-cyclohex-l-en-l-yll-S-methyl-penta-2,4-dien-l-al ist ein OeI (XIII).
14 g des vorstehend erhaltenen Hydroxyketoaldehyds der Formel XIII werden in 200 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 20 ml Pyridin bei 0 tropfenweise mit
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12 g Phenoxyessigsaurechlorxd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0° gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthylather extrahiert» Das aus dem Aetherextrakt isolierte 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S) -(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (IIA) wird wie folgt weiterverarbeitet:
2,1 g des vorstehend erhaltenen, für die Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz der Formel IHB geeigneten Ausgangsverbindung der Formel HA werden in 40 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird bei -30°C mit 60 mg Natriumborhydrid versetzt, 1 Stunde gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthylather extrahiert. Das nach Abdampfen des Aetherextraktes zurückbleibende, ölige 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S) -(phenoxyacetoxy) -cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol (XV) wird wie folgt weiterverarbeitet.
17 g des verstehend erhaltenen Ketoalkohols der Formel XV werden in 300 ml Diäthylather gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1 ml Pyridin bei 0 tropfenweise mit 7 ml Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wird nach 30 Minuten in eine gesättigte wässerige Natriumchloridlösung eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wird eingedampft. Das zurückbleibende Bromid - die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 90-91 C - wird in 300 ml Diäthyläther aufgenommen und mit 15 g Triphenylphosphin versetzt. Das im Verlauf von 24 Stunden ausfallende 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-enl-yl] -3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid (HB) schmilzt bei 149-151°C.
Beispiel 6
Ausgehend von dem in Beispiel 3 bei der Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel HB beschriebenen 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-hydroxy-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-
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penta-2,4-dien-l-al (XIII) können folgende weitere Ausgangsverbindungen der Formel HA und HB hergestellt werden:
13,6 g des vorstehend genannten Ketoaldehyds der Formel XIII werden in 200 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 20 ml Pyridin bei 0 tropfenweise mit 12 g Chloressigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt/ danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S) -(chloracetoxy)-cyclohex-l-en-1-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al, eine Ausgangsverbindung der Formel HA, kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
6,0 g des vorstehend erhaltenen Aldehyds der Formel HA werden in 150 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird bei -30°C portionenweise mit 180 mg Natriumborhydrid versetzt, 15 Minuten gerührt, danach in Eis/Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach Abdampfen des Aetherextraktes zurückbleibende 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S) -(chloracetoxy)-cyclohex-1-en—1-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol (XV) wird wie folgt weiterverarbeitet:
20 g des vorstehend erhaltenen Ketoalkohols der Formel XV werden in 300 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird bei 0° tropfenweise mit 11,05 g Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wird nach 30 Minuten in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wird eingedampft. Das zurückbleibende Bromid wird in 300 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 16 g Triphenylphosphin versetzt. Das im Verlauf von 24 Stunden ausfallende 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S) -(chloracetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumbromid (HB) ist ein klebriges OeI, das nach Digerieren mit Essigsäureäthylester teilweise kristallisiert.
70982271001
Vi
Beispiel 7
Herstellung eines für die Färbung von Lebensmitteln geeigneten Färbepräparates:
1,0 g 15,15'-Didehydro-astaxanthin, 0,1 g d,l-a-Tocopherol, 0,4 g Arachisöl und 1,0 g Ascorbylpalnitat werden in 50 ml heissem Chloroform gelöst. Die Lösurg wird mit 4,1 g Gelatine, 1,7 g Zucker, 1,7 g Gelbdextrin und 0,2 g Natriumcarbonat - gelöst in 50 ml Wasser - homogenisiert. Das Homogenat wird auf ein Blech gegossen, im Vakuum chloroformfrei getrocknet und zerkleinert.
200 mg dieses Färbepräparates werden in 20 ml warmem Wasser gelöst. Die Lösung wird den für 1 Liter Speiseeis notwendigen Rohstoffen, wie Rahm, Milch, Zucker und Gelatine zugegeben. Man erhält ein himbeerrotes Speiseeis, das gegebenenfalls mit Himbeeraroma aromatisiert werden kann.
709822/1001

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,A
    II
    I Il
    R-
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    in denen R~ eine Äcyloxygruppe darstellt, eines der Symbole A und B die Formylgruppe und das andere eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH3-P[X]3 ^ Y ^ bedeutet, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bezeichnet,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R, eine Hydroxy- oder eine Äcyloxygruppe darstellt,
    umsetzt und dass man eine im Kondensationsprodukt der Formel I gegebenenfalls vorhandene, zur Hydroxygruppe verseifbare, Äcyloxygruppe erwünschtenfalls hydrolysiert und/oder die
    709822/1001
    ORIGINAL INSPECTED
    vorhandene Dreifachbindung erwünschtenfalls zur Zweifachbindung hydriert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,in der R~ eine im vorliegenden System zur Hydroxygruppe leicht verseifbare Acyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(monochloracetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al oder 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(monochloracetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2 ,4-dien-l-triphenylphosphoniuitibromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(dichloracetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl] -3-methyl-penta-2 ,4-dien-l-al oder 5-[2,6,6-
    . Trimethyl-3-oxo-4-(dichloracetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohexl-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al oder 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-1-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in der R- eine im vorliegenden System zur Hydroxygruppe unverseifbare Acyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
    709822/1001
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(acetoxy)-cyclohex-len-l-yl] -S-methyl-penta^ ,4-dien-l-al oder 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(acetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methylpenta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid als Kondensationskomponente"-der Formel II einsetzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(palmitoyloxy)-cyclohexl-en-l-yl] -3-methyl-penta-2,4-dien-l-al oder 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(palmitoyloxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methylpenta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(oleoyloxy)-cyclohex-l-enl-yl] -3-methyl-penta-2,4-dien-l-al oder 5- [2,6,6-Trimethyl-3-OXO-4-(oleoyloxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
    70 9 822/10 01
    Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    in der R-, eine Hydroxy- oder Acyloxy gruppe 'darstellt.
    Π '.. 3,3' -Di-phenoxyacetoxy-15 ,15 ' -didehydro-astaxanthin.
    -j 2 · 3(S)7S' (S) -Di-phenoxyacetoxy-15 ,15 ' -didehydroastaxanthin .
    3,3'-Di-acetoxy-15,15'-didehydro-astaxanthin.
    •ja . 3 (S) ,3'(S)-Di-acetoxy-15 ,15'-didehydro-astaxanthin.
    15· 15,15'-Didehydro-astaxanthin.
    16 . 3(S),3'(S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin.
    709822/1001
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0077439A2 (de) * 1981-10-16 1983-04-27 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenderivaten, sowie ein neues Ausgangsprodukt und neue Zwischenprodukte in diesem Verfahren
US4405417A (en) 1982-02-09 1983-09-20 Hoffmann- La Roche Inc. Process for the manufacture of cyclohexene derivatives
EP0101597A2 (de) * 1982-08-20 1984-02-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin und Zwischenprodukten in der Astaxanthin-Synthese
EP0455119A2 (de) * 1990-05-03 1991-11-06 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin und Astaxanthin
EP0733619A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-25 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin
WO2018050793A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Basf Se Process for preparing phosphonium salt esters as building blocks for carotenoides

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4153615A (en) * 1978-03-27 1979-05-08 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing coloring agents
EP0005748B1 (de) * 1978-06-02 1982-12-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenderivaten sowie Zwischenprodukte in diesem Verfahren
EP0005749B1 (de) * 1978-06-02 1983-03-30 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Cyclohexenderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung
DE3264786D1 (en) * 1981-11-04 1985-08-22 Basf Ag Acetylene derivatives, process for their preparation and their use in the regulation of the growth of plants
DE3476381D1 (en) * 1983-03-25 1989-03-02 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pentadienol derivatives
US5225604A (en) * 1989-11-27 1993-07-06 Neurosearch A/S Hydroxycarbonyl derivatives and process for making the same
DK595489D0 (da) * 1989-11-27 1989-11-27 Neurosearch As Hydroxycarbonylderivater og fremgangsmaade til fremstilling af samme
KR100388110B1 (ko) * 2000-05-04 2003-06-18 해태제과식품주식회사 효모 균주에서 아스타산틴 색소 추출방법 및 추출된 색소
KR100411364B1 (ko) * 2000-08-04 2003-12-18 해태제과식품주식회사 녹조류에서 아스타산틴 색소 추출방법 및 추출된 색소
US20050009788A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-13 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US7345091B2 (en) * 2002-07-29 2008-03-18 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050026874A1 (en) * 2002-07-29 2005-02-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US7375133B2 (en) 2002-07-29 2008-05-20 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050049248A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US7521584B2 (en) * 2002-07-29 2009-04-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7763649B2 (en) * 2002-07-29 2010-07-27 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20050059659A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050004235A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-06 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US7723327B2 (en) * 2002-07-29 2010-05-25 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US7320997B2 (en) * 2002-07-29 2008-01-22 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
KR20050069975A (ko) * 2002-07-29 2005-07-05 하와이 바이오테크, 인코포레이티드 질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체
US20050148517A1 (en) * 2002-07-29 2005-07-07 Lockwood Samuel F. Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20090099061A1 (en) * 2006-01-27 2009-04-16 Foss Bente J Synthesis of carotenoid analogs or derivatives with improved antioxidant characteristics
WO2008118862A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs and derivatives for the prevention of platelet aggregation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1105869B (de) * 1958-10-24 1961-05-04 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von alicyclischen Carotinoidverbindungen
US3000982A (en) * 1958-10-24 1961-09-19 Hoffmann La Roche Preparation of carotenoid compounds
GB1250869A (de) * 1969-08-01 1971-10-20

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1288386A (fr) * 1961-04-13 1962-03-24 Roche Products Ltd Procédé pour la préparation de caroténoïdes
US3299111A (en) * 1963-01-02 1967-01-17 Diamond Alkali Co Unsaturated acids derived from polyacetylenic compounds
US3917675A (en) * 1973-03-15 1975-11-04 Givaudan Corp Novel odorants
US4000198A (en) * 1975-06-09 1976-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxy-acetylene-substituted cyclohexenone

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1105869B (de) * 1958-10-24 1961-05-04 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von alicyclischen Carotinoidverbindungen
US3000982A (en) * 1958-10-24 1961-09-19 Hoffmann La Roche Preparation of carotenoid compounds
GB1250869A (de) * 1969-08-01 1971-10-20

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angew.Chem., 72, 1960, S. 641 *
FIESER: Org. Chemie, Verlag Chemie, 1965, S. 1585 *
Helv.Chim. Acta, 53, 1970, S. 974-990 *
J.Chem.Soc. Perkin Trans. I, 1975, S. 2195-2204 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0077439A2 (de) * 1981-10-16 1983-04-27 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenderivaten, sowie ein neues Ausgangsprodukt und neue Zwischenprodukte in diesem Verfahren
EP0077439A3 (en) * 1981-10-16 1984-02-01 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Process for the preparation of cyclohexene derivatives, and a starting product and intermediary products in this process
US4405417A (en) 1982-02-09 1983-09-20 Hoffmann- La Roche Inc. Process for the manufacture of cyclohexene derivatives
EP0101597A2 (de) * 1982-08-20 1984-02-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin und Zwischenprodukten in der Astaxanthin-Synthese
EP0101597A3 (en) * 1982-08-20 1985-11-27 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Process for the preparation of astaxanthine and intermediates in the astaxanthine synthesis
EP0455119A2 (de) * 1990-05-03 1991-11-06 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin und Astaxanthin
EP0455119A3 (en) * 1990-05-03 1992-04-15 Basf Aktiengesellschaft Process for the preparation of canthaxanthin and astaxanthin
EP0733619A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-25 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin
US5654488A (en) * 1995-03-18 1997-08-05 Basf Aktiengesellschaft Preparation of astaxanthin
WO2018050793A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Basf Se Process for preparing phosphonium salt esters as building blocks for carotenoides

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Publication number Publication date
CH623304A5 (de) 1981-05-29
FR2357541A1 (fr) 1978-02-03
BE848851A (fr) 1977-05-31
AT344680B (de) 1978-08-10
US4156090A (en) 1979-05-22
DE2653838C2 (de) 1989-12-21
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JPS5268157A (en) 1977-06-06
IT1123935B (it) 1986-04-30
GB1561390A (en) 1980-02-20
FR2357541B1 (de) 1980-11-07

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