DE2704985A1 - Carboxyalkylacylaminosaeuren, ihre salze mit basen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Carboxyalkylacylaminosaeuren, ihre salze mit basen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2704985A1
DE2704985A1 DE19772704985 DE2704985A DE2704985A1 DE 2704985 A1 DE2704985 A1 DE 2704985A1 DE 19772704985 DE19772704985 DE 19772704985 DE 2704985 A DE2704985 A DE 2704985A DE 2704985 A1 DE2704985 A1 DE 2704985A1
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

" Carboxyalkylacylaminosäuren, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 13- 2. 1976, V.St.A., Nr. 657 793
Die Erfindung betrifft neue Carboxyalkylacylaminosäuren der allgemeinen Formel I
R2-OC
I4
(CH)-
CH
(CH)
(D
CH-COR
in der R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R1 und R^ Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylreste, R2 eine Hydroxyl-, Amino- oder Hydroxyaminogruppe oder einen niederen Alkoxyrest und R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeuten, m den Wert 1, 2 oder 3 und η den Wert 0, 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Basen. Die Sterne bezeichnen Asymmetriezentren. Die Kohlenstoffatome in der Seitenket-
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tensäure sind asymmetrisch, wenn R1 oder R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoffatome haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Derivate von Prolin, Pipecolinsäure und Azetidin-2-carbonsäure und verwandten Verbindungen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R1 ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkylrest, R2 eine Hydroxylgruppe und R, und R^ Wasserstoffatome bedeuten, m den Wert 2 und η den Wert 1 oder 2, insbesondere 2 hat. R^ steht vorzugsweise an dem der Carbonylgruppe der endständigen Carboxylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom.
Besonders bevorzugt sind die sich von Prolin ableitenden Verbindungen der allgemeinen Formel I-a
OC (CH_) CH CO N COR
2 * 2 n * *
in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, oder einen Phenyl-nieder-alkylrest, insbesondere eine PhenyImethylgruppe, R2 eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen Phenyl-nieder-alkoxyrest oder eine Hydroxyaminogruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, bedeuten und η den Wert 1 oder 2 hat.
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S-
Innerhalb der Verbindungen der allgemeinen Formel I-a sind folgende Untergruppen bevorzugt:
a) R bedeutet eine Hydroxylgruppe,
b) η hat den Wert 1,
c) η hat den Wert 2,
d) R2 bedeutet eine Hydroxylgruppe,
e) R2 bedeutet eine Hydroxyaminogruppe,
f) R2 bedeutet einen niederen Alkoxyrest,
g) R^ bedeutet eine Methylgruppe,
h) R^ bedeutet ein Wasserstoffatom,
i) R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
j) R bedeutet eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
k) R und R2 bedeuten Hydroxylgruppen, R1 und R^ Wasserstoffatome oder Methylgruppan und η hat den Wert 1 oder 2,
l) R und R2 bedeuten Hydroxylgruppen R1 und Rr Wasserstoffatome und η hat den Wert 2,
m) R und R2 bedeuten Hydroxylgruppen, R1 bedeutet eine Methyl gruppe, R^ ein Wasserstoffatom und η hat den Wert 1, n) R und R2 bedeuten Hydroxylgruppen, R1 bedeutet eine Methylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom und η hat den Wert 2.
Es werden diejenigen Stereoisomeren bevorzugt, bei denen das Prolin in der L-Form vorliegt.
25
Die niederen Alkyl- und Alkoxyreste können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sein. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
L -I
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Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Reste mit 1 Ms A, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,sind bevorzugt. Als Phenyl-niederalkylrest ist die Phenylmethy1gruppe bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R-10
CH-COR
in der R, R-z und m die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
T4
(CH)- CH COOH (III)
in der R^, R2, R^ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer basisch reagierenden Verbindung in ein Salz überführt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II-a
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(Il-a)
CH-COOH
in der R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt und m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, beispielsweise Prolin, Hydroxyprolin, 4-Methylprolin, Pipecolinsäure, 5-Hydroxypipecolinsäure oder Azetidin-2-carbonsäure, mit einem Monoester, beispielsweise einer Malonsäure, Bernsteinsäure oder Glutarsäure der allgemeinen Formel IV
O R4 R1
Il I 1
nieder-Alkyl — 0-C-(CH)n- CH-COOH (iv)
in der R1 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Form ihres reaktionsfähigen Derivats, zur Umsetzung gebracht. Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind die gemischten Anhydride, symmetrischen Anhydride, Säurechloride, aktivierten Ester, Woodward-Reagens K, N,N'-Carbonylbisimidazol und N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ); vgl. auch Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV (1974), Teil 1 und 2.
Das Produkt dieser Umsetzung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel V
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Eil ι ι
—C -(CH) —- CH- CO -N-CH-CC
nieder-Alkyl -Ο—C —(CH) — CH-co— Ν — CH-COOH
das in an sich bekannter Weise verseift wird, beispielsweise mit einer Base, wie Natriumhydroxid. Es wird die freie Dicarbonsäure der allgemeinen Formel VI
R4 R1 H2C-(CH)n, (γι)
I I1 Il
ln HOOC (CH) CH — CO-N CH-COOH
lu η
erhalten. Umgekehrt kann die freie Säure auch in an sich bekannter Weise verestert werden.
Nach einer Modifizierung des vorstehend beschriebenen Verfah-'5 rens kann ein Ester der Carbonsäure der allgemeinen Formel II-a eingesetzt werden, beispielsweise ein niederer Alkylester, der mit dem Monoester der allgemeinen Formel IV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R3
O R4 . R.
CH co N CH-COR
5
umgesetzt wird, in der R und R Estergruppen, beispielsweise niedere Alkoxyreste, darstellen. Außer den vorgenannten Kondensationsmitteln können auch andere Kondensationsmittel ver wendet werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
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Durch Ammonolyse der Carbonsäure der allgemeinen Formel V wird das Amid der allgemeinen Formel VIII
O R4 R1 H2C-(CH)1n (VIII)
H,N C (CH) CH- CO —N CH-COOH
* η
erhalten. Durch Hydroxyaminolyse der Carbonsäure der allgemeinen Formel V wird die Hydroxamsäure der allgemeinen Formel IX
ίο j> γ fi "^ T'm (ix)
HO NH — C — (CH)
erhalten.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Monoester der allgemeinen Formel IV, in der η den Wert 0 hat, werden aus den entsprechenden Malonsäurediestern nach der in Organic Syntheses, 3d. 37 (1957), S. 34, beschriebenen Methode hergestellt.
Die Bernsteinsäuremonoester der allgemeinen Formel IV, in der η den Wert 1 hat, werden durch Alkoholyse der entsprechenden substituierten Bernsteinsäureanhydride hergestellt. Vorzugsweise werden Verbindungen hergestellt, in der die Esterfunktion
in der ß-Stellung zur Alkylseitenkette steht. 25
Zur Erreichung der erforderlichen Regiospezifität bei der Alkoholyse wird vorzugsweise ein Alkylidenbernsteinsäureanhydrid zur Herstellung des Monoesters eingesetzt, beispiels-L _J
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weise ein Anhydrid der allgemeinen Formel X
R1 ο
^^-\ (X)
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe und R" ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt. Diese Verbindung wird mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH zur Verbindung der allgemeinen Formel XI
R1
J. .COOH R" T
COOR'
umgesetzt. Diese Verbindung liefert bei der Hydrierung mit Wasserstoff den Monoester der allgemeinen Formel XII
COOH
"N^ (χΐ1)
COOR
In ähnlicher Weise werden zur Herstellung der Glutarsäuren der allgemeinen Formel IV, in der η den Wert 2 hat, die Alkylidenderivate verwendet. Sofern die Alkylidenderivate nicht leicht zugänglich sind, wird das substituierte Glutarsäureanhydrid der Alkoholyse unterworfen, und anschließend v/ird L J
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Γ T
der Monoester durch fraktionierende Kristallisation des Dicyclohexylammoniurasalzes gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sowie ein zweites, wenn R<j oder R^ eine andere Bedeutung hat als ein Wasserstoff a torn. Die Verbindungen können somit in diastereomeren Formen oder als razemische Gemische vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche derartigen Formen. In den vorstehend beschriebenen Verfahren kann das Razemat oder eines der Enantiomeren als Ausgangsverbindung eingesetzt werden. Bei Verwendung des Razemats können die Stereoisomeren durch Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation voneinander getrennt werden. Im allgemeinen sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, die sich vom L-Isomer der Aminosäure ableiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Basen Salze. Beispiele für diese Salze sind die Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit beispielsweise Dicyclohexylamin, Bereathin, N-Methyl-D-glucamin oder Hydrabamin, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, oder Lysin. Die Salze können auch zur Isolierung und Reinigung der Produkte dienen.
Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Carbonsäure mit mindestens einem l_ Äquivalent der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel _j
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« /τ} »
oder Reaktionsmedium, in welchem das Salz unlöslich ist. Die Umsetzung kann auch in Wasser erfolgen. Anschließend wird das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, beispielsweise einem Kationenharzaustauscher in der H -Form, wie einem sulfonierten Polystyrol, oder mit wäßriger Säure und anschließender Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, kann die freie Carbonsäure erhalten werden, die gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die das Enzym hemmen, das die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II katalysiert. Sie können daher zur Behandlung von durch Angiotensin hervorgerufenem Hochdruck verwendet werden. Unter dem Einfluß des Enzyms Renin wird aus einem Protein der c^-Globulinfraktion, dem Angiotensinegen, das Angiotensin I in Freiheit gesetzt. Das Angiotensin I geht durch ein im Blutplasma vorhandenes weiteres Enzym, das "converting enzyme" in das blutdrucksteigernde Angiotensin II über; vgl. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Bd. 1 (1968), S. 882 bis 885.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form üblicher Darreichungsformen oral oder parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, gegeben werden. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R eine andere Bedeutung hat als eine Hydro-
L -»
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Γ "I
. /76.
^ xylgruppe und Rp eine Aminogruppe oder einen niederen Alkoxyrest darstellt, werden gewöhnlich im Körper in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt, die zwei Carboxylgruppen
enthalten.
5
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 L-Prolin-tert.-butylester
^ 230 g L-Prolin werden in einem Gemisch von 1 Liter Wasser und 400 ml 5 η Natronlauge gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 30 Minuten unter kräftigem Rühren mit 460 ml 5 η Natronlauge und 340 ml Benzyloxycarbonylchlorid in 5 gleichen Anteilen versetzt. Danach wird das
^ Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann zweimal mit Diäthyläther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 442 g Benzyloxycarbonyl-L-
prolin vom F. 78 bis 800C.
20
180 g der erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch von 300 ml Dichlormethan, 800 ml flüssigem Isobutylen und 7,2 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird 72 Stunden in einer Druckflasche geschüttelt. Danach wird der Druck entlastet, das Isobutylen verdampfen gelassen und die Lösung mit 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 205 g
L -I
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Benzyloxycarbonyl-L-prolin-tert.-butylester.
205 g dieser Verbindung werden in 1,2 Liter wasserfreiem Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert, bis nur noch Spuren von Kohlendioxid im Abgas feststellbar sind. Dies erfordert etwa 24 Stunden. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei 30 Torr eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es wird die Titelverbindung vom. Kp. 50 bis 51°C/1 Torr erhalten.
Beispiel 2 1-(2-Äthoxvcarbonylpropanovl)-L-prolin-tert.-butylester 2,92 g Malonsäuremethyl-äthyldiester (hergestellt nach Organic Syntheses, Bd. 37 (1957), S. 34) und 3,42 g L-Prolintert.-butylester werden in 80 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad unter Rühren abgekühlt, sodann mit 4,12 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und hierauf 15 Minuten im Eisbad und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit 5prozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 5,9 g der Titelverbindung.
L -I
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Beispiel3
1-(2-Äthoxycarbonvlpropanovl)-L-prolin 5,9 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung werden in Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 4,1 g der Titelverbindung .
Beispiel 4
1-(2-Carboxvpropanoyl)-L-prolin
4,1 g der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung v/erden in einem Geraisch von 51 ml 1 η Natronlauge und 51 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Sodann wird die Lösung mit 50 ml eines stark sauren Kationenharzaustauschers versetzt und die Suspension auf eine Säule mit 150 ml des gleichen Kationenharzaustauschers aufgesetzt. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung (Test auf Carboxylgruppen positiv) werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 1,5 g der Titelverbindung.
Beispiel 5
1-(2-Carbanoylpropanoyl)-L-prolin
l_ 2 g 1- (2-Äthoxycarbonylpropanoyl)-L-prolin werden in einer _J
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lOprozentigen Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst. Das Gemisch wird in einer Druckflasche bei Raumtemperatur stehengelassen. Sobald die dUnnschichtchromatographische Analyse anzeigt, daß die Ausgangsverbindung vollständig in das Amid umgewandelt ist, wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende Ammoniumsalz mittels eines stark sauren Kationenharzaustauschers in die freie Säure überführt. Es werden 1,1 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel6
1-(2-Hvdroxvcarbamovlpropanoyl)-L-prolin-Natriumsalz 2,4 g 1-(2-Äthoxycarbonylpropanoyl)-L-prolin werden in 8 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, hierauf mit einer Lösung von Hydroxylamin in Äthanol (hergestellt aus 0,7 g Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumäthylat) und anschließend mit einer Lösung von 0,23 g Natrium in 8 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren in 500 ml Äther eingegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2 g der Titel-Verbindung. Die freie Säure wird durch Behandlung mit einem stark sauren Kationenharzaustauscher erhalten.
Beispiel 7
1-(2-Äthoxvcarbonyl-3-phenvlpropanovl)-L-prolin-tert.-butvlester
Beispiel 2 wird mit Malonsäureäthyl-benzyldiester (hergestellt nach Bull. Soc. Chim. France, 1970, S. 219) wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L -J
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Beispiele
1-(2-Äthoxycarbonvl-3-phenylpropanoyl)-L-prolin Beispiel 3 wird mit 1-(2-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropanoyl)-L-prolin-tertt-butylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
1- (2-Carboxv-3-phenvlpropanoyl)-L--prolin Beispiel 4 wird mit 1-(2-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10
1-(2-Carbamovl-3-phenylpropanovl)-L--prolin Beispiel 5 wird mit 1-(2-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11
1-(2 - Hydroxycarbamovl-3-phenylpropanoyl)-L-prolin-Natriumsalz
Beispiel 6 wird mit 1-(2-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 12
1-(3-Methoxycarbonvl-2-methvlpropanovl)-L-prolin-tert.- butvlester
36 g 3-Methoxycarbonyl-2-methylenpropancarbonsäure werden in 400 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und in Gegenwart von 3,6 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert, bis
L -i
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keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (37 g) sowie 42,7 g L-Prolin-tert.-butylester werden in 750 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad unter Rühren abgekühlt. Nach Zusatz von 5115 g Dicyclohexylcarbodiimid wird das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und neutral gewaschen. Sodann wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird in Diäthyläther gelöst und der als Nebenprodukt gebildete Acylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 64,7 g der Titelverbindung.
Beispiel 13
1-(3-Methoxycarbonvl-2-methylpropanovl)-L-prolin 1-(3-Methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester wird in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mehrmals aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umgefällt. Ausbeute 18,3 g.
Das erhaltene Produkt wird in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 15 ml Dicyclohexylamin versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, in 500 ml Acetonitril suspendiert, L -J
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5 Minuten aufgekocht, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle werden erneut in 450 ml Acetonitril suspendiert, 5 Minuten aufgekocht, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Ausbeute 13»6 g des Dicyclohexylaminsalzes von 1t(3-Methoxycarbonyl-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin vom F. 193 bis 19A0C. Aus den ersten Acetonitrilmutterlaugen werden 6,2 g des Dicyclohexylaminsalzes von 1-(3-Methoxycarbonyl-2-L-methylpropanoy])-L-prolin vom F. 138 bis 1390C erhalten. Diese Salze werden durch Behandlung mit einem stark sauren Kationenharzaustauscher in das entsprechende 1-(3-Methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-L-prolin überführt.
Beispiel 14
1-(3-Carboxv-2-methylpropanoyl)-L-prolin Jeweils 19,5 g der in Beispiel 13 erhaltenen Dicyclohexylammoniumsalze werden in einem Gemisch von 137 ml Methanol und 137 ml 1 η Natronlauge gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die freie Dicarbonsäure durch Chromatographie an einem stark sauren Kationenharzaus-
tauscher isoliert. Das N-(3-Carboxy-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin schmilzt bei 139 bis 1410C; /<x_/q5 -70,5° (c = 2 in C2H5OH). Das N-(3-Carboxy-2-L-methylpropanoyl)-L-prolin schmilzt bei 132 bis 1330C; /Ö/q5 -66,8° (c = 1,1 in C2H5OH).
Beispiel15
1-(3-Carbamoyl-2-methylpropanovl)-L-prolin Beispiel 5 wird mit 1-(3-Methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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r -te--
Beispiel 16
1 - ^-Hydroxvcarbamovl^-methvlpropanoyl )-L-prolin Beispiel 6 wird mit 1-(3-Methylcarbonyl-2-methylpropanoyl)-
L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten. 5
Beispiel 17
1-(3-Methoxvcarbonvl-2-benzvlpropanovl)-L-prolin-tert.-butylester
a) 3-Methoxvcarbonyl-2-benzvlidenpropancarbonsäure
Ein Gemisch von 4,1 g 2-Carboxymethyl-3-phenylpropensäure und 9 ml Essigsäureanhydrid wird 70 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diäthylather digeriert. Ausbeute 3,6 g gemischtes Anhydrid. Diese Verbindung wird in 7 ml Methanol gelöst und 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt.
b) Beispiel 12 wird mit 3-Methoxycarbonyl-2-benzylidenpropancarbonsäure wiederholt. Es wird der 1-(3-Methoxycarbonyl-
2-benzylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester erhalten. 20
Beispiel 18
1-(3-Methoxvcarbonyl-2-benzvlpropanovl)-L-prolin Beispiel 13 wird mit 1-(3-Methoxycarbonyl-2-benzylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 19
1-^-Carboxyl-2-benzylpropanoyl)-L-prolin Beispiel 14 wird mit 1-(3-Methoxycarbonyl-2-benzylpropanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 20
1-(3-Carbamovl-2-benzvlpropanovl)-L-prolin Beispiel 5 wird mit 1-(3-Methoxycarbonyl-2-benzylpropanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 21
1 - (3-Hydroxycarbamoyl-2-benzvlpropanoyl)-L-prolin Beispiel 6 wird mit 1-(3-Methoxycarbonyl-2-benzylpropanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22 1»(4-Carboxybutanoyl)-L-prolin
4,6 g Glutarsäureanhydrid und 4,6 g L-Prolin werden in 40 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand in Wasser gelöst und auf eine mit 75 ml eines stark sauren Kationenharzaustauschers gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen (Test auf Carboxylgruppen positiv) werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril gelöst und mit Dicyclohexylamin bis zum alkalischen pH-Wert versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, ge-
l_ trocknet und aus 55 ml Isopropanol umkristallisiert. Aus- _J
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beute 14 g Dicyclohexylaminsalz von 1-(4-Carboxybutanoyl)-L-prolin vom F. 170 bis 1720C.
Durch Behandlung des Dicyclohexylaminsalzes mit einem stark sauren Kationenharzaustauscher in Wasser wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 23 1-(4-Methoxvcarbonvl-2-methylbutanovl)-L-prolin-tert.-butvl ester
a) 4-Methoxvcarbonvl-2-methylbutancarbonsäure Ein Gemisch von 14,6 g 2-Methylglutarsäure und 26 ml Acetylchlorid wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene
1^ eingedampft und der Rückstand zweimal mit Toluol versetzt und eingedampft. Sodann wird der Rückstand in 4,7 ml Methanol gelöst, 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und hierauf zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 17 ml Diäthylather, 16,7 ml Dicyclohexylamin und 83 ml Hexan gelöst. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit 75 ml Äthylacetat aufgekocht und verrührt. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert, und das Filtrat wird auf ein Drittel seines Volumens eingedampft und abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute 11,3 g Dicyclohexylaminsalz der 4-Methoxycarbonyl-2-methylbutancarbonsäure, F. 97 bis 990C. Das Salz wird durch Behandlung mit einem stark sauren Kationenharzaustauscher in die freie Säure überführt.
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b) 3,1 g 4-Methoxycarbonyl-2-methylbutancarbonsäure und 3,78 g L-Prolin-tert.-butylester werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad unter Rühren abgekühlt und mit 4,12 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Nach 15minütigem Rühren im Eisbad und 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 3,5 g der Titelverbindung.
Beispiel 24
1-(4-Methoxvcarbonvl-2-methylbutanovl)-L-prolin 3,4 g 1-(4-Methoxycarbonyl-2-methylbutanoyl)-L-prolin-tert.-butylester werden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mehrmals aus einem Gemisch von Diäthylather und Hexan umgefällt. Danach wird der Rückstand in 12 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml Dicyclohexylamin versetzt. Das entstandene kristalline Salz wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g Dicyclohexylaminsalz von 1-(4-Methoxycarbonyl-2-D-methylbutanoyl)-L-prolin vom F. 174 bis 1750C. Aus den Mutterlaugen wird das 1-(4-Methoxycarbonyl-2-L-methylbutanoyl)-L-prolin als Dicyclohexylaminsalz abgetrennt. Die Salze werden durch Behandlung mit einem stark sauren Kationenharzaustauscher in die freien Säuren überführt.
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"22V" 27ÜA985
Beispiel 25
1-(4-Carboxv-2-methvlbutanovl)-L-prolin Jeweils 1,3 g der in Beispiel 24 erhaltenen Dicyclohexylammoniumsalze werden in einem Gemisch von 9 ml Methanol und 9 ml 1 η Natronlauge gelöst. Nach 5stündiger Umsetzung wird die freie Säure durch Behandlung mit einem stark sauren Kationenharzaustauscher isoliert. Ausbeute 0,6 g. Bei Verwendung von 1-(4-Methoxycarbonyl-2-D-methylbutanoyl)-L-prolin wird das 1-(4-Carboxy-2-D-methylbutanoyl)-L-prolin erhalten, das nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 154 bis 156°C schmilzt. Ausbeute 594 mg; /ö/jp -99° (c = 1,3 in C2H5OH).
Bei Verwendung von 750 mg 1-(4-Methoxycarbonyl-2-L-methylbutanoyl)-L-prolin werden nach Umkristallisation aus Acetonitril 397 mg 1-(4-Carboxy-2-L-methylbutanoyl)-L-prolin vom F. 156 bis 157°C erhalten; ^7^5 -22,5° (c = 1,5 in C2H5OH).
Beispiel 26 1-(4-Carbamoyl-2-methylbutanoyl)-L-prolin Beispiel 5 wird mit 1-(4-Methoxycarbonyl)-2-methylbutanoyl-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27 1-(4-Hydroxycarbamoyl-2-methylbutanoyl)-L-prolin Beispiel 6 wird mit 1-(4-Methoxycarbonyl)-2-methylbutanoyl L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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27ÜA985 Beispiel 28 1-(4-Methoxvcarbonvl-2-benzylbutanoyl)-L-prolin-tert.-butylester
Beispiel 23 wird mit Benzylglutarsäure (CA., Bd. 75, 48378e) wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29
1-(4-Methoxvcarbonyl-2-benzylbutanoyl)-L-prolin Beispiel 24 wird mit 1-(4-Methoxycarbonyl-2-benzylbutanoyl)-L-prolin-tert.-butylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 30
1-(4-Carboxy-2-benzvlbutanoyl)-L-prolin
1^ Beispiel 25 v/ird mit 1-(4-Methoxycarbonyl-2-benzylbutanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 31
i-^-Carbamovl^-benzylbutanovl^L-prolin Beispiel 5 wird mit 1-(4-Methoxycarbonyl-2-benzylbutanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 32
1-(4-Hydroxycarbamovl-2-benzylbutanoyl)-L-prolin Beispiel 6 wird mit 1-(4-Methoxycarbonyl-2-benzylbutanoyl)-L-prolin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 33 1-(2-Äthoxvcarbonylpropanovl)-L-hydroxyprolin 1,46 g Malonsäuremethyl-äthyldiester und 1,15 g N-Hydroxysuccinimid werden in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad unter Rühren abgekühlt, mit 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, 15 Minuten in einem Eisbad und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Pyridin gelöst und in ein Gemisch von 3,30 g L-4-Hydroxyprolin, 2,5 g Natriumbicarbonat und 15 ml Wasser gegeben. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 60 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 34 1-(2-Carboxvpropanovl)-L-hvdroxvprolin 1-(2-Äthoxycarbonylpropanoyl)-L-hydroxyprolin wird in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 20 ml 1 η Natronlauge gelöst. Nach 6 Stunden wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingedampft und auf eine mit 50 ml eines stark sauren Kationenharzaustauschers gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
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27ÜA985
. 3(9·
Beispiel 35
1-(2-Carboxypropanoyl)-L-azetidin-2-carbonsäure Beispiel 33 wird mit L-Azetidin-2-carbonsäure wiederholt. Anschließend wird das Produkt gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden die 1-(2-Äthoxycarbonylpropanoyl)-L-azetidin- 2-carbonsäure und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 36
^ 1-(2-Carboxvpropanoyl)-L--pipecolinsäure Beispiel 33 wird mit L-Pipecolinsäure wiederholt. Sodann wird das Produkt gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden die 1-(2-Äthoxycarbonylpropanoyl)-L-pipecolinsäure und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 37
1-(3-Carboxv-2-methylpropanovl)-L-hvdroxvprolin Beispiel 33 wird mit 3-Methoxycarbonyl-2-methylpropancarbonsäure wiederholt. Sodann wird das Produkt gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden das 1-(3-Methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-L-hydroxyprolin und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 38
1-(3-Carboxv-2-methvlpropanoyl)-L-azetidin-2-carbonsäure Beispiel 33 wird mit 3-Methoxycarbonyl-2-methylpropancarbonsäure und L-Azetidin-2-carbonsäure wiederholt. Sodann v/ird das Produkt gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden die
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27U4985 1-(3-Methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-L-azetidin-2-carbonsäure und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 39 1-(3-Carboxv-2-methvlpropanoyl)-L-pipecolinsäure Beispiel 33 wird mit 3-Methoxycarbonyl-2-methylpropancarbonsäure und L-Pipecolinsäure wiederholt. Sodann wird das Produkt gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden die 1-(3-Methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-L-pipecolinsäure und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 40
1-(4-Carboxv-2-methvlbutanovl)-L-hydroxyprolin Beispiel 33 wird mit 4-Methoxycarbonyl-2-methylbutancarbonsäure wiederholt. Sodann wird das Produkt gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden das 1-(4-Methoxycarbonyl-2-methylbutanoyl)-L-hydroxyprolin und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 41
i-^-Carboxv^-methvlbutanovüJ-L-azetidin^-carbonsäure Beispiel 33 wird mit 4-Methoxycarbonyl-2-methylbutancarbonsäure und L-Azetidin-2-carbonsäure wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden die 1-(4-Methoxycarbonyl-2-methylbutanoyl)-L-azetidin-2-carbonsäure und schließlich die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 42 1-(4-Carboxy-2-methylbutanoyl)-L-pipecolinsäure Beispiel 33 wird mit 4-Methoxycarbonyl-2-methylbutancarbonsäure und L-Pipecolinsäure wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 34 weiter unigesetzt. Es werden die 1-(4-Methoxycarbonyl-2-methylbutanoyl)-L-pipecolinsäure und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 43
1-(3-Carboxypropanoyl)-L-prolin
6,7 g (67 mMol) Bernsteinsäureanhydrid werden in 100 ml heißem Eisessig gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann werden unter Rühren 7,7 g (67 mMol) L-Prolin eingetragen. Nach 20stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wird das
1^ Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit heißem Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird mit Dicyclohexylamin versetzt, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus heißem Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 11,3 g des Dicyclohexylaminsalzes der Titelverbindung vom F. 175 bis 177°C.
Beispiel 44 1-(3-L-Carboxybutanoyl)-L-prolin
154 mMol Itaconsäureanhydrid werden in 100 ml Eisessig gelöst, in einem Eisbad abgekühlt und gerührt. Sodann wird die Lösung mit einer Lösung von 17,7 g L-Prolin in 110 ml Eisessig
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π 27UA985 versetzt. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Acetonitril aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Etwa 26 g des als Rückstand verbleibenden 1-(3-Carboxy-3-methylenpropanoyl)-L-prolins
wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 15,3 g vom F. 84 bis 850C. Nach 4stündigem Trocknen bei 500C schmilzt die Verbindung bei 125 bis 1270C.
3 g der erhaltenen Verbindung v/erden in 50 ml 95prozentigem Äthanol gelöst, mit 300 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 18 Stunden in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator durch eine Kieselgurschicht abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. 3 g des getrockneten Produkts (DL-Form) werden in 15 ml Acetonitril aufgenommen und mit 2 Äquivalenten Dicyclohexylamin versetzt. Das rohe kristalline Produkt wird aus 60 ml Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 3,17 g vom F. 187 bis 1890C.
3 g des Dicyclohexylaminsalzes von 1-(3-L-Carboxybutanoyl)-L-prolin werden mit einem stark sauren Kationenharzaustauscher in Wasser behandelt. Es wird das freie 1-(3-L-Carboxybutanoyl)-L-prolin isoliert,' das gefriergetrocknet und aus einem Gemisch von Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert wird. Ausbeute 391 mg vom F. 124 bis 1250C.
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Beispiel 45 1-(3-D-Carboxybutanovl)-L-prolin
Die Isopropanol-Mutterlaugen der Umkristallisation des Dicyclohexylaminsalzes von Beispiel 44 werden zur Trockene eingedampft,und der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 3,2 g Produkt vom F. 160 bis 165°C. 3 g des Salzes werden in 15 ml Wasser gelöst und mit 15 ml eines stark sauren Kationenharzaustauschers versetzt, um den pH-Wert auf unterhalb 7 einzustellen. Sodann wird die Suspension auf eine mit 20 ml des gleichen Kationenharzaustauschers gefüllte Säule gegeben, die vorher mit Wasser gewaschen worden ist. Das Produkt wird mit Wasser eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 1,08 g der Titelverbindung. 15
Beispiel 46
1-(3-Carboxv-3-benzvlpropanoyl)-L-prolin 1,88 g Benzylidenbernsteinsäureanhydrid werden in 20 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert. Das Gemisch wird mit 1,15 g L-Prolin versetzt und 2 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch färbt sich rasch dunkel. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine unlösliche Fällung abfiltriert (F. 232 bis 233°C).Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiäthyläther extrahiert und der Äther dekantiert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit 5prozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird filtriert und unter vermindertem L Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt 1-(3-Carboxy- _j
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27U4985 3-benzylidenpropanoyl)-L-prolin wird mit Äther digeriert. Nach 48 Stunden werden die Kristalle abfiltriert. Ausbeute 2,0 g vom F. 132 bis 135°C.
1,9 g des Rohprodukts werden in 30 ml 95prozentigem Äthanol aufgenommen, mit 200 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 18 Stunden in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Sodann wird der Katalysator durch Kieselgur filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 1,9 g. Das Produkt wird an einer mit Diäthylaminoäthyl-Sephadex gefüllten Säule mit wäßriger Ammoniumbicarbonatlösung gereinigt. Ausbeute 1,4 g. Das Ammoniumsalz wird auf eine mit einem stark sauren Kationenharzaustauscher gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch von Wasser und Methanol (8 :2) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 1,3 g 1-(3-Carboxy-3-benzylpropanoyl)-L-prolin. Das Produkt wird auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch von 60 Teilen Chloroform, 40 Teilen Methanol und 20 Teilen 38prozentiger Essigsäure eluiert. Das Eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet· Ausbeute 1,1 g der Titelverbindung.
Beispiel 47
(Isomer A)
vanhydrid
1,28 g 3-Methylglutarsäure\ und 1,88 g L-Prolin-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 5 Minuten in einem Eisbad verrührt. Sodann wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die
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•30.
entstandene kristalline Fällung wird mit 10 ml Diäthyläther versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 1,45 g 1_(4-Carboxy-3-methylbutanoyl)-L-prolin-tert.-butylester vom
F. 168 bis 1700C.
5
Die erhaltene Verbindung wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Das getrocknete Produkt wird in 10 ml Wasser aufgenommen und auf eine mit 55 ml eines stark sauren Kationenharzeustauschers gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen, die nicht die typische Trifluoresslgsäurefarbe geben, werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 1,03 g der Titelverbindung. Das gemäß Beispiel 22 hergestellte Dicyclohexylaminsalz schmilzt bei 170 bis 172°C.
Beispiel 48 1-(4-Cartoxy-3-methvlbutanoyl)-L-prolin (Isomer B) 1,28 g 3-Methylglutarsäureanhydrid und 1,88 g L-Prolin-tert.-butylester in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 5 Minuten in einem Eisbad verrührt. Sodann wird das Eisbad entfernt. Nach 3 Stunden werden 10 ml Diäthyläther zugegeben. Der auskristallisierte 1-(4-Carboxy-3-methylbutanoyl)-L-
2^ prolin-tert.-butylester (Isomer A) wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Dicyclohexylaminsalz wird in Diisopropyläther hergestellt. Ausbeute 1,40 g vom F. 97 bis 98°C. Dieses Salz wird
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• 3».
durch Ausschütteln zwischen Äthylacetat und 5prozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung in die freie Säure überführt. Ausbeute 92?. mg.
Der Ester wird in 10 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Das getrocknete Produkt wird in 10 ml V/asser aufgenommen und auf
^ eine mit 54 ml eines stark sauren Kationenharzaustauschers gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen, die nicht die typische Trifluoressigsäurefarbe geben, werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 640 mg der Titelverbindung. Das gemäß Beispiel 22 hergestellte Dicyclohexylaminsalz schmilzt bei 189 bis
Beispiel 49
1-(4-Carboxv-4-methylbutanovl)-L-prolin a) 2-Methyl-4-benzvloxycarbonvlbuttersäure Ein Gemisch von 14,61 g 2-Methylglutarsäure und 26 ml Acetylchlorid wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol versetzt und Jeweils eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird mit 12,5 ml Benzylalkohol versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Es werden 26,5 g rohe 2-Methyl-4-benzyloxycarbonylbuttersäure erhalten, die in Chloroform gelöst und auf eine Kieselgelsäule aufgesetzt und mit Chloroform eluiert werden.
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^ Das Eluat wird eingedampft. Das Dicyclohexylaminsalz wird gemäß Beispiel 22 hergestellt. Ausbeute 18 g vom F. 84 bis 850C. Das Dicyclohexylaminsalz wird in Äthylacetat mit 5prozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung in die freie Säure überführt. Ausbeute 10,2 g.
b) 4-Methyl-4-methoxvcarbonylbuttersäure 10,2 g des erhaltenen Benzylesters werden in 20 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther im
^ Überschuß versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. 10,7 g erhaltenen Methylesters werden in 150 ml 95prozentigem Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff 18 Stunden in Wasserstoffatmosphäre hydriert. Sodann wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 6,8 g 4-Methyl-4-methoxycarbonylbuttersäure.
c) 1-(4-Carboxv-4-methvlbutanoyl)-L-prolin 6,8 g des in b) erhaltenen Produkts sowie 8,0 g L-Prolintert.-butylester werden in 85 ml Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad gerührt. Sodann werden 8,8 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 15 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Umsetzung weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene 1-(4-Car-
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boxy-4-methylbutanoyl)-L-prolin-tert.-butyle"ster wird in Äthylacetat aufgenommen, mit 5prozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 14,0 g.
14,0 g des erhaltenen tert.-Butylesters werden 1 Stunde mit 75 ml Trifluoressigsäure behandelt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan versetzt und jeweils eingedampft, um überschüssige Trifluoressigsäure abzutrennen. Das Rohprodukt v/ird in einem Gemisch von 150 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 250 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Der Äthylacetatextrakt wird erneut mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Fraktion wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Dicyclohexylaminsalz wird in Diäthyläther hergestellt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 9,3 g vom F. 132 bis 1330C. Das Salz wird in das freie 1-(4-Carboxy-4-methylbutanoyl)-L-prolin umgewandelt.
8,7 g des Dicyclohexylaminsalzes werden in 60 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit 60 ml 1 η Natronlauge versetzt. So-
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,dann wird die Lösung mit 100 ml eines stark sauren Kationenharzaustauschers versetzt, um den pH-Wert in den sauren Bereich zu bringen. Sodann wird die Suspension auf eine mit 300 ml des gleichen Kationenharzaustauschers gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 4,78 g 1-(A-Carboxy-4-methylbutanoyl)-L-prolin.
Beispiel 50 1-(3-Hethoxvcarbonyl-2-methvlpropanovl)-L-T3rolinamid 2,4 g 1-(3-Methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-L-prolin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 1,4 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird in einem Eiswasserbad abgekühlt und unter Rühren mit 1,36 g Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 10 Minuten wird in die eisgekühlte Lösung während 15 Minuten Ammoniakgas eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, 0,1 η Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen und über 2^ Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 51
1-(3-Carboxy-2-methylpropanoyl)-L-prolin 1,2 g 1-(3-Methoxycarbonyl)-2-methylpropanoyl-L-prolinamid werden in einem Geraisch von 10 ml Methanol und 15 ml 1 η Natronlauge gelöst. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur ge-
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rührt und stündlich durch Elektrophorese untersucht, bis der eingesetzte Ester nicht mehr nachweisbar ist. Hierauf wird die Lösung mit 1 η Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. So-
^ dann wird die Lösung auf eine mit einem stark sauren Kationenharzaustauscher gefüllte Säule aufgesetzt und mit Wasser eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 52
i-^-Carboxy^-methyl-propanovO-^-methyl-L-prolin Beispiel 33 wird mit 3-Methoxycarbonyl-2-methylpropancarbonsäure und 4-Methyl-L-prolin wiederholt. Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden das
^ 1-(3-Methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-4-methyl-L-prolin und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 53 1-(3-Carboxy-2-methylproT)anovl)-5-hvdroxv-L-pipecolinsäure Beispiel 33 wird mit 3-Methoxycarbonyl-2-methylpropancarbonsäure und 5-Hydroxy-L-pipecolinsäure wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden die 1-(3-Methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-5-hydroxy-L-pipecolinsäure und schließlich die Titelverbindung erhalten.
709833 / Π 9 7 A
Beispiel 54 1- (A-Carboxv^-methylbutanoyQ-A-methyl-L-prolin Beispiel 33 wird mit 4-Methoxycarbonyl-2-methylbutancarbonsäure und 4-Methyl-L-prolin wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 34 v/eiter umgesetzt. Es werden das 1-(4-Mcthoxycarbonyl-2-methylbutanoyl)-4-methyl-L-prolin und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 55 1-(4-Carboxv-2-methvlbutanoyl)-5-hvdroxy-L--pipecolinsäure Beispiel 33 wird mit 4-Methoxycarbonyl-2-methylbutancarbonsäure und 5-Hydroxy-L-pipecolinsäure wiederholt. Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 34 weiter umgesetzt. Es werden die 1-(4-Methoxycarbonyl-2-methylbutanoyl)-5-hydroxy-L-pipecolinsäure und schließlich die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 56
1-(4-Methoxycarbonvl-2 methylbutanovO-L-prolinamid Beispiel 50 wird mit dem in Beispiel 24 hergestellten 1-(4-Methoxycarbonyl-2-methylbutanoyl)-L-prolin v/iederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Die Razeraate der Endprodukte der vorstehenden Beispiele werden unter Verwendung der DL-Form der Aminosäure hergestellt. 25
In ähnlicher Weise v/ird die D-Form der Endprodukte der vorstehenden Beispiele aus der D-Form der Aminosäure hergestellt.
709833/Π974

Claims (24)

Patentansprüche
1. Carboxyalkylacylaminosäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I
K R H9C (CH)m (1)
2 m \-i-j
R OC — (CH) CH — CO N CH-COR
2 η
ΊΟ in der R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R1 und R^ Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylreste, R2 eine Hydroxyl-, Amino- oder Hydroxyaminogruppe oder einen niederen Alkoxyrest und R, ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeuten, m den Wert 1, 2 oder 3 und η den Wert O, 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Basen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 eine Hydroxylgruppe und R-* und R^ Wasserstoff a tome bedeuten, m den Viert 2 und η den Wert 1 oder 2 hat.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, v/obei R^ und R^ Wasserstoff a tome bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei m den Wert 3 hat und R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
709333/0974 x
r ~\
\% 270Α935
5· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a
R.OC (CH) CH — CO-N-
2 η
(I-a)
-COR
in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Phenylnieder-alkylrest, R2 eine Hydroxyl- oder Hydroxyaminogruppe> einen niederen Alkoxy- oder Phenyl-nieder-alkoxyrest und R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten und η den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Basen.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R eine Hydroxylgruppe bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei η den Wert 1 hat.
8. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei η den Wert 2 hat.
9· Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei aminogruppe bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei Alkoxyrest bedeutet.
eine Hydroxyeinen niederen
709833/0974
ι " 2704005
.3.
12. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R^ eine Methylgruppe bedeutet.
1j3. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
15. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R eine Hydroxylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
16. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R und Rp Hydroxylgruppen und R1 und R^ Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und η den Wert 1 oder 2 hat.
17. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R und Rp Hydroxylgruppen und R1 und R^ Wasserstoffatome bedeuten und η den Wert 2 hat.
18. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R und R2 Hydroxylgruppen, R1 eine Methylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten und η den Wert 1 hat.
19· Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R und Rp Hydroxylgruppen, R1 eine Methylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten und η den Wert 2 hat.
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2704935
20. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei der Prolinrest in der L-Form vorliegt.
21. Verbindungen nach Anspruch 17, wobei der Prolinrest in der L-Form vorliegt.
22. Verbindungen nach Anspruch 18, wobei der Prolinrest in der L-Form vorliegt.
23· Verbindungen nach Anspruch 19, wobei der Prolinrest in der L-Form vorliegt.
24. Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkylacylaminosäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I R
«4 ?1 H2C-(L)n CH CO N CH-COR
in der R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R1 und R^ Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylreste, R£ eine Hydroxyl-, Amino- oder Hydroxyaminogruppe, einen niederen Alkoxy- oder Phenylnieder-alkoxyrest und R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeuten, m den Wert 1, 2 oder 3 und η den Wert 0, 1 oder 2 hat, und ihren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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2 7 0 A 9 Γ;
H0C (CH)m
2I I m
HN CH-COR
in der R, R, und m die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
R2OC — (CH)n-— CH — COOH (III)
oder deren reaktionsfähigem Derivat, in der R1, R2, R^ und η die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer basisch reagierenden Verbindung in ein Salz überführt.
25· Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
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