DE2721171C3 - Vincamin-5-pyridoxalphosphat, seine Herstellung und enthaltende Zubereitungen - Google Patents

Vincamin-5-pyridoxalphosphat, seine Herstellung und enthaltende Zubereitungen

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DE2721171C3
DE2721171C3 DE2721171A DE2721171A DE2721171C3 DE 2721171 C3 DE2721171 C3 DE 2721171C3 DE 2721171 A DE2721171 A DE 2721171A DE 2721171 A DE2721171 A DE 2721171A DE 2721171 C3 DE2721171 C3 DE 2721171C3
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vincamine
pyridoxal phosphate
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Description

CH2-CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, daß man in stöchiometrischen Verhältnissen bei etwa 105°C eine Suspension aus Vincamin in einem Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkanol mit 5-Pyridoxalphosphat umsetzt.
3. Therapeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Träger enthalten.
Die Erfindung betrifft ein neues, pharmazeutisch interessantes Vincaminsalz, ein Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutis he Zubereitungen.
Das neue Vincaminsalz, Vincamin-5-pyridoxalphosphat.dasdie Formel
CHO
I.
IK) ι77 ,j CH2OPO1H2
CH1
Oll
CH1OCO
eil· cn,
■Ν
besitzt.
Das neue SaI/. ist ein gelbes Pulver, das in Wasser mäßig löslich ist und eine farblose Lösung ergibt. Die Verbindung ist in Äthanol kaum löslich, in Chloroform unlöslich und in Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatür löslich. Sie besitzt ein Molekulargewicht von 601,58, wobei der Prozentgehall an Vincamin 58,92 Gew.-% beträgt. Das neue Salz ist von besonderem Interesse, da es im allgemeinen eine bessere Löslichkeit als Vincamin besitzt und ebenfalls eine stärkere therapeutische Wirkung als Vincamin aufweist Versuche haben gezeigt, daß es um das 4- bis lOfache aktiver ist als ι Vincamin. Die neue Verbindung besitzt auch eine gewisse antidepressive Wirkung, die von besonderem Interesse bei Patienten ist, die eine Vincaminbehandlung erhalten und die Depressionen verursachende Syndrome zeigen.
ίο Die Erfindung betrifft weiterhin eine therapeutische Zubereitung, die das neue Salz zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält
Erfindungsgemäß kann die neue Verbindung herge-
ιϊ stellt werden, indem man ein stöchiometrisches Gemisch aus Vincamin und Pyridoxal-5-phosphat, suspendiert in einem Gemisch aus Wasser, einem niederen Alkanol (50%ig), bei etwa 1050C rührt Die erhaltene Lösung kann lyophilisiert werden; man erhält
-'ο dabei Vincamin-5-pyridoxalphosphat in hoher Ausbeu-
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
,. Beispiel
In einen mit einer Rühr- und Heizvorrichtung ausgerüsteten Reaktor gießt man 2 I einer 50%igen Lösung aus Methanol in Wasser und gibt 141,75 g (0,4 Mol) Vincamin hinzu. Das Gemisch wird gerührt und bei
»ι 400C erwärmt. Man erhält eine Suspension, zu der man 106,5 g (0,4 Mol) Pyridoxal-5-phosphat-monohydrat zugibt Das Gemisch wird unter Rühren bei 1050C erwärmt; man erhält eine klare Lösung, aus der das Methanol bei 35°C und vermindertem Druck extrahiert
ii wird. Die entstehende Lösung wird zur Entfernung von geringen Verunreinigungen filtriert. Die Lösung wird dann lyophilisiert; man erhält 223 g eines gelben Pulvers; Fp. etwa I5O°C (Schmelzen unter Weichwerden), Ausbeute 93%. Die Analyse entspricht sehr gut dor
.κι Formel C24H «,Ν ,OmP.
Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung r, wird bei Mäusen bestimmt. Der per os-Wcrt für LD-» beträgt 1,4 g/kg, wohingegen der i.p.-Wert 0,380 g/kg beträgt. Ein Vergleich mit Vincamin zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung per os etwas toxischer und i.p. wesentlich weniger toxisch ist
Vi
Pharmakologie
Die neue erfindungsgemäße Verbindung wurde verschiedenen pharmakologischen Versuchen unlcr-,, worfcn.
(A) Einfluß auf das pcr-hypocapno-anämisehe
ccrcbralc Syndrom bei I lundcn
Mit diesem Test konnte gezeigt werden, daß die gleichen Ergebnisse bei der Verabreichung durch venöse Perfusion von 0,42 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung (dies entspricht theoretisch 0,25 mg/kg Vincamin) erhalten werden wie bei der Verabreichung auf gleiche Weise von I mg/kg Vincamin. Dies zeigt, daß bei diesem Versuch Vincamin-pyridoxalphosphat bei der gleichen Menge Vincamin um das 4fachc aktiver ist als Vincamin allein.
(B) Einfluß auf die funktioneile
Koronarinsuffizienz, die durch Pitressin
hervorgerufen wird (Hunde)
Bei diesem Versuch zeigt das neue erfindungsgemäße Salz eine sehr günstige Wirkung bei der Korrektion der hämodynamischen und metabolischen Störungen (bei einer Dosis von 1 mg/kg), wohingegen bei den gleichen Indikationen Vincamin keine Aktivität aufweist.
(C) Einfluß auf die Pertubationen bei der
Elektrogenese, die durch cerebrale Ischämie
erzeugt wird (Kaninchen)
Bei diesem Versuch besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr gute Wirkung bei Dosismengen von 50 bis l(X^g/kg. Die gleiche Wirkung wird mit 100(^g/kg Vincamin (intravenöse Verabreichung) erhalten. Dieser Test zeigt, daß die Wirkung von Vincamin-pyridoxaiphosphat mindestens das lOfache derjenigen von Vincamin ist.
(D) Einfluß auf die EEG-Störungen,
die durch ein unilaterales cerebrales
ödem erzeugt werden (Kaninchen)
Das neue erfindungsgemäße Salz und Vincamin werden in verschiedenen Dosismengen verabreicht. Es wurde gefunden, daß eine Dosis von 4,2 mg/kg Vincamin-pyridoxalphosphat (d. h. 2,5 mg/kg Vincamin) die gleiche Wirkung besitzt wie die Verabreichung von 10 mg/kg Vincamin-Base. Auch bei diesem Versuch
scheint die Aktivität von Vincaniin-pyridoxalphosphat um das 4fache besser ζ α sein als die von Vincamin.
(E) Vergleich der pharmakologischen Wirkung
von Vincamtn-5-pyridoxalphosphat
(im folgenden als PPH bezeichnet) mit der Wirkung
der freien Vincaminbase sowie des
Λ-Ketoglutarats von Vincamin
I. Auswirkung auf das cerebrale Ödem der Ratte
Es ist bekannt, daß Zinnalkylverbindungen selektiv ein ödem im zentralen Nervensystem erzeugen (Mager, Stonerund Barnes, 1957).
Bei der Durchführung der vorliegenden Versuche wurde Ratten Triäthylzinnchlorid (im folgenden als TEE bezeichnet) p.o. verabreicht.
Es wurde die Gewichtsentwicklung der Tiere im Vergleich mit unbehandelten Kontrolltieren und im Vergleich mit Tieren untersucht, die mit Vincamin, PPH und Vincamin-Ä-ketoglutarat behandelt wurden.
Es wurde auch die neurologische Wirkung untersucht; dabei wurde der Neigungsgrad eines Netzes bestimmt, bei dem sich die untersuchten Tiere 30 Sekunden durch Anklammern halten konnten.
Die Versuchsbedingungen und Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt. Diese Tabelle zeigt, daß Vincamin-Ä-ketoglutarat eine ungünstigere Wirkung auf die Gewichtsentwicklung sowie die neurologische Verhaltensweise der Tiere zeigte als Vincamin, daß hingegen das erfindungsgemäße PPH beiden Vergleichsverbindungen überlegen war.
Tabelle I
Untersuchung der Wirkung gegen das durch Triiilhyl/.innchlorid verursachte cerebrale Ödem <!sr Rillte
Dosis in (icwichlscnlwicklung der Tiere (g) 1";ig 15 % Änderung, Neurologische
mg/kg p.o. hc/ogcnuul' Untersuchung,
;ils Vine- Tilg I) kr.inke Tiere Neigungswinkel.
aminbasc bei dem sich die
Tiere .10 Sek.
285,6 halten können
Konlrolllicrc 176,2
Cicsund 0 232,0 227,7 + 29,23 90
Mit THI: behandelt 0 235,6 234,1 + 32,86 14
Vinca min-Hasc 100 235,0 220,0 + 24,86 81
PPM 100 233,4 81
Vincnmin-ff-kcloglutiiml 100 230,8 73
II. Untersuchung der Schutzwirkung gegen
die hypobare Hypoxie der Maus
In der folgenden Untersuchung wurden Mäuse in Glasbehälter eingesetzt, und der Druck wurde mittels einer Pumpe auf 190 mm Hg gesenkt. Es wurde die genaue Zeit bestimmt, bei der die Thoraxbewegungen aussetzten.
An die Versuchstiere wurden die zu untersuchenden mi Substanzen verabreicht. Als »geschützt« galt eine Maus dann, wenn die Übcrlcbenszcit das Doppelte der Überlebenszcit unbehandelter Kontrolltiere betrug.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il aufgeführt. Diese Tabelle zeigt, daß die EDw
hi des erfindungsgemäßen PPH etwa viermal besser ist als die der freien Vincaminbase; mit Vincamin-*-ketoglutarat konnte ein 50%igcr Schutz der Tiere gar nicht erzielt werden.
Tabelle II
Untersuchung der Wirkung gegen die hypobare
Hypoxie der Maus
Dosis Anzahl % der EU511
der Ver geschütz
suchs ten Tiere
mg/kg tiere mg/kg
p.o.
Vincamin- 200 12 16,7 360
Base 400 12 58,3
Vincamin- 25 20 10,0 375
ff-keto- 50 20 25,0
gl u ta rat 100 20 40,0
200 20 30,0
300 20 45,0
400 12 33,3
PPH 50 12 16,7 85
75 12 41,7
100 12 66,7
150 12 83,3
Dosierung
Für die orale Verabreichung werden bevorzugt Tabletten verwendet, die mit einem im Darm löslichen Überzug verwendet werden und so dosiert sind, daß sie 5 mg Vincamin-pyridoxalphosphat enthalten. Für Injektionen werden opake Ampullen verwendet, die 3 mg lyophilisiertes Produkt enthalten, das in 2 ml isotonischer Lösung gelöst wird.
Die Dosierung beträgt 2 bis 8 Tabletten/Tag, per os; oder 1 oder 2 Ampullen/Tag, intravenös.

Claims (1)

  1. 2721 \7\
    Patentansprüche:
    1. Vincamin-5-pyridoxalphosphat der Formel
    CHO
    HO
    CH,
    CH3OPOjH2
DE2721171A 1976-05-11 1977-05-11 Vincamin-5-pyridoxalphosphat, seine Herstellung und enthaltende Zubereitungen Expired DE2721171C3 (de)

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