DE2728315A1 - Glycerin-1,2-bis-(aminoalkylaether), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Glycerin-1,2-bis-(aminoalkylaether), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
Glycerin-1,2-bis-(aminoalkyläther), Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
beanspruchte
Priorität: I9. Juli I976 - Schweiz - Nr. 9217/76
Die therapeutische Wirksamkeit von Derivaten der allgemeinen Grundverbindung l-Aryloxy-3-alkoxy-propanol-2 ist seit langer
Zeit bekannt (vgl. GB-PS 56O 568). Derartige Derivate besitzen bemerkenswerte sedative, hypnotische und analgetische Wirkungen.
Vor kurzem hat man gefunden, daß eine sich von dieser Grundverbindung
ableitende Verbindung, nämlich das 1-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(D-methoxy-phenoxy)-propanol-2i
günstig auf Störungen des Herzrythmus wirkt (vgl. DT-OS 24 5I 126).
Es ist jetzt aufgrund ausgedehnter Studien eine neue Klasse von Derivaten des l-Aryloxy-3-alkoxy-propan-2-ons gefunden worden,
die sehr vorteilhafte lokalanasthetische und anti-arrythmische Eigenschaften besitzen.
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sr
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Glycerin-1,2-Msj-iaminpalkyläther)
der allgemeinen Formel (I)
0-CH2-CH-CH2-O-Ch2-CH2-NR2
in der
R ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder ein Alkyl-
oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis J5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Glycerin-l,2-bis-(aminoalkyläther) bilden
mit anorganischen oder organischen Säuren Salze. Ihre anorganischen Salze und diejenigen Salze, die mit pharmakologisch verträglichen
organischen Säuren gebildet sind, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Orotsäure, Oxalsäure und
dergleichen, bilden gleichfalls einen Gegenstand vorliegender Erfindung. Diese Salze sind im allgemeinen in Wasser gut löslich
und gestatten verschiedene Anwendungsformen für pharmakologische und medikamentöse Behandlungen.
Die erfindungsgemäßen j3-Phenoxy-l,2-bis- (aminoalkyläther) des
Glycerins können nach üblichen Veresterungsverfahren hergestellt werden. Man kann die genannten Verbindungen in einfacher Weise
dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
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277Η:Π5
0-CH0-CH-CH-A 2 , λ
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
B-CH2-CH2-NRl (III)
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in denen R , R und Ir die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und einer der Reste A und B ein Chlor- oder Bromatom ist, während der andere der Reste A und B den Rest -OAIk bedeutet, wobei Alk ein Alkalimetall ist, umsetzt. Dieses Verfahren ist ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung. Vorzugsweise verwendet man hierbei 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) .
in denen R , R und Ir die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und einer der Reste A und B ein Chlor- oder Bromatom ist, während der andere der Reste A und B den Rest -OAIk bedeutet, wobei Alk ein Alkalimetall ist, umsetzt. Dieses Verfahren ist ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung. Vorzugsweise verwendet man hierbei 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) .
Mit anderen V/orten ausgedrückt, kann man entweder
(a) das Natriumsalz des 3-Fhenoxy-l,2-propandiols mit einem
Dialkylamino-äthylhalogenid oder
(b) ein jS-Phenoxy-l^-dihalogen-propan mit dem Natriumsalz
eines Dialkylaminoäthanols umsetzen.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
im Umsetzen eines Natriumalkoholats mit einem Halogenid einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. (III) in einem wasserfreien
Lösungsmittel, Abfiltrieren des gebildeten Salzes, Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Reinigen
des erhaltenen Rohproduktes durch Solubilisieren in verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Extrahieren des unlöslichen Anteils,
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einem anschließenden Alkalischmachen des wässrigen Anteils und Extrahieren der freien Base, die schließlich unter vermindertem
Druck destilliert wird.
Erfindungsgemäß kann man bei diesem Verfahren einen 10- bis 50prozentigen Überschuß an einer entsprechenden Verbindung der
allgemeinen Formel (III) anwenden.
Nach einer weiteren, besonders vorteilhaften Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Verbindungen in einer Suspension in einer geeigneten Menge eines organischen
Lösungsmittels, wie wasserfreiem Toluol, Dimethylformamid oder Diisopropyläther, zur Umsetzung bringen.
Man führt die genannte Reaktion in der Weise durch, daß man eine Lösung des Halogenderivats in eine Suspension des zuvor
hergestellten Natriumsalzes des Alkoholats bei einer Temperatur von 40 bis 600C einbringt und schließlich das erhaltene Reaktionsgemisch
zur Vervollständigung der Umsetzung auf Temperaturen von 80 bis 1100C erhitzt. Demnach arbeitet man vorteilhafterweise
bei Temperaturen von 40 bis 1300C. Die Reaktionsdauer
kann 8 bis 25 Stunden betragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Salze mit sauren Verbindungen.
Eine besonders geeignete Durchführungsweise besteht im Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem
organischen Lösungsmittel mit der doppelten Molmenge einer in einem Alkohol gelösten Säure und anschließend in einem gegebenenfalls
erforderlichen Ausfällen der Verbindung, indem man ein
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apolares Lösungsmittel zusetzt.
Die Verbindungen nach vorliegender Erfindung, besitzen in therapeutischen
Dosierungsmengen lokalanästhetische und anti-arrythmische Eigenschaften. Sie verbessern und wirken Störungen des
Herzrythmus entgegen.
Beim Vergleich mit verschiedenen Vergleichsverbindungen zeigen
die erfindungsgemäßen Verbindungen überlegene Eigenschaften: Sie rufen eine dauerhaftere Lokalanästhesie hervor und
wirken experimentell hervorgerufenen Herzstörungen in einer wirksameren Weise entgegen, d.h. daß die mit schwächeren Dosierungen
erhaltene therapeutische Wirksamkeit länger andauernd ist.
Der Unterschied zwischen den therapeutischen Dosen und den unerwünschte
Nebenwirkungen hervorrufenden Dosen bei den Verbindungen vorliegender Erfindung ist dem Unterschied von verschiedenen
Vergleichsverbindungen überlegen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Man gibt in ein 1 Liter fassendes Reaktionsgefäß, das mit Rührer, Thermometer und einem CaCIp-Röhrchen ausgerüstet ist, 39,2 g
(0,2 Mol) 2,6-Dimethyl-phenoxy-glycerinäther und löst ihn in
14O ml wasserfreiem Toluol. Zu dieser Lösung gibt man in kleinen
Anteilen bei 50°C 18,4 g (0,4 Mol) einer Dispersion von Natriumhydrid (55prozentig in öl) und erhitzt das Gemisch 4 Stunden
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unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 4o°C fügt man innerhalb
60 Minuten mit Hilfe eines Tropftrichters 0,6 Mol einer 20prozentlgen
Dimethylamino-äthylchlorid-Lösung in wasserfreiem Toluol hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch l8 Stunden unter Rühren
unter Rückfluß. Schließlich läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen,
filtriert ausgefallenes Salz ab und dampft die Mutterlaugen ein. Den Rückstand von 76,7 g>
den man in verdünnter Chlorwasserstoffsäure solubilisiert hat, wäscht man mit Äthylacetat,
behandelt die wässrige Phase mit. Aktivkohle, filtriert die Peststoffe ab, stellt die Lösung mit konzentriertem
Ammoniak alkalisch und extrahiert dLe Base mit Chloroform. Dann trocknet man die organische Phase und dampft sie unter vermindertem
Druck ein und destilliert die Base (55,5 g) bei 1 Torr. Man erhält 32 g einer Hauptfraktion vom Kp. I87 bis 1960C, entsprechend
einer Ausbeute von 52,5 %· Die Base löst man in Äthylacetat,
leitet in die Lösung gasförmigen Chlorwasserstoff ein und läßt das Dichlorhydrat des l,2-Bis-@imethylaminoäthoxy)-3-(2',6'-dimethyl-phenoxy)-propans
kristallisieren. Der Schmelzpunkt der hygroskopischen Kristalle liegt bei I50 bis 152°C.
Zu einer Suspension von 9*6 g (0,4 Mol) Natriumhydrid in 120 ml
wasserfreiem Dimethylformamid fügt man mittels eines Tropftrichters eine Lösung von 39*8 g (0,2 Mol) Guajacol-glycerinäther,
der in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst ist. Die. Zugabe dauert 4 Stunden, und die Temperatur variiert zwischen
40 und 600C. Man rührt, ohne zu erhitzen, bis die Wasserstoffentwicklung
aufgehört hat, und fügt dann mit Hilfe eines Tropftrichters eine Lösung von 0,6 Mol Dtoiethylamino-äthylchlorid, das
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in Diisopropyläther gelöst ist, derart hinzu, daß die Temperatur 60°C nicht übersteigt. Danach destilliert man den Diisopropyläther
ab und erhitzt das Reaktionsgemisch 15 Stunden auf 900C.
Nach dem Aufarbeiten und Reinigen wie in Beispiel 1 destilliert »an 35»1 g 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(2'-methoxy-phenoxy)-propan
bei 182 bis 1900C bei 0,4 bis 0,6 Torr. Die erhaltene Base
löst man in 300 ml Äthylacetat und behandelt sie mit einer Lösung
von 26,0 g Oxalsäure in 100 ml wasserfreiem Äthanol. Man erhält
48,5 g des Dioxalats vom Pp. 95 bis 980C.
Zu einer Suspension von 0,25 Mol des Natriumsalzes des Diäthylamino-äthanols
in 100 ml wasserfreiem Toluol fügt man mittels eines Tropftrichters eine Lösung von 32,4 g (0,1 Mol) l-(2'-Methoxy-phenoxy)-2,3-dibrom-propan
in 50 ml wasserfreiem Toluol und läßt das Reaktionsgemisch I3 Stunden unter Rückfluß sieden. Im
Anschluß an die in Beispiel 1 beschriebene Aufarbeitung destilliert man das erhaltene l,2-Bis-(diäthylamino-äthoxy)-3-(2l-methoxy-phenoxy)-propan
bei I68 bis 175°C bei 0,1 bis 0,2 Torr.
Nach den vorstehend, in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen
Verfahren werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:
1. 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(31-trifluormethylphenoxy)-propan
mit einem Schmelzpunkt des Diorotsäure-dihydrats von 102 bis 105°C;
2. 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(21-methoxy-41-bromphenoxy)-propan-dichlorhydrat
vom Fp. 145 bis 146°C;
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3. l,2-Bis-(diäthylamino-äthoxy)-3-(2f,4'-dichlor-phenoxy)-propan
vom Kp. 18O bis 184°C bei 0,2 Torr;
4. 1,2-Bis- (diisopropylamino-äthoxy) -j5- (2*-methoxy-4'-propylphenoxy)-propan
vom Kp. 224 bis 230°C bei 0,4 Torr;
5. 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(2f-allyloxy-phenoxy)-propan-ditartrat
vom Pp. 69 bis 740C und
6. 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(4'-methoxyäthyl-phenoxy) propan-maleat
vom Pp. 98 bis 1010C.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an
Mäusen und Albinoratten untersucht. Die Wirkstoffe sind unter
Bildung einer wässrigen Lösung verabreicht worden.
Bei einer oralen Verabreichung an Mäuse liegt der LDcQ-Wert der
wirksamsten Verbindungen um etwa 550 mg/kg Körpergewicht. Bei einer intraperitonealen Verabreichung an Ratten liegt der
annähernd bei 250 mg/kg Körpergewicht .
Die wirksamsten Verbindungen vorliegender Erfindung zeigen eine bemerkenswerte lokalanästhetische' Wirksamkeit. Bei Versuchen am
Ischias-Nerv der Ratte zeigen die Verbindungen eine mindestens zweimal längere Wirkungsdauer als die Verbindung Lidocai'n
(2-Diäthylamino-2f,6'-acetoxylidit).
Im Gegensatz zu Lidocain rufen die erfindungsgemäßen Verbindun gen keine toxischen Reaktionen eines Teils des zentralen Nervensystems
bei solchen Dosierungen hervor, die etwas höher als diejenigen liegen, die eine therapeutische Wirkung haben.
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? 7 7 H 3 1 B
Die anti-arrythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird hinsichtlich der Unterschiede von experimentellen Arrythmiemodellen untersucht. So werden die durch intravenöse
Verabreichung von Aconitin bei Ratten hervorgerufenen Arrythmien durch eine intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
verbessert.
Die Wirkungssteigerung nimmt parallel mit der Dosiserhöhung zu.
Die wirksamsten Verbindungen vorliegender Erfindung wirken auch bei Verabreichung auf oralem Wege.
Beim Vergleich mit anderen anti-arrythmisch wirkenden Verbindungen,
beispielsweise Lidocain und Ajmalin, zeigen die gleichen erfindungsgemäßen Verbindungen eine viel größere Wirksamkeit.
Beispielsweise beim Aconitin-Arrythmie-Test bei der Ratte liegen die EDc-Q-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen um 2 mg/kg
Körpergewicht, während die EDj-Q-Werte von Lidocain deutlich über
5 mg/kg Körpergewicht liegen.
Gleichzeitig beträgt die durchschnittliche letale Dosis bei Ratten bei einer konstanten und kontinuierlichen intravenösen
Infusion (2 mg/0,1 ml/1 min)der erfindungsgemäßen Verbindungen
um I50 mg/kg Körpergewicht, während bei identischen Bedingungen
die letale Dosis für Lidocain bei etwa J>k mg/kg Körpergewicht
liegt.
Die wirksamsten Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine sehr schwache negative ionotrope Wirksamkeit,
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" ~
? 7 ? R 31 B
die deutlich unter derjenigen von Lidocain oder Ajmalin liegt.
Darüber hinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger blutdrucksenkend und sind deutlich besser tolerierbar.
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Claims (8)
- Patentansprüche( 1. Glycerin-l,2-bis-(aminoalkyläther) der allgemeinen Formel (I)In derR ein «alogenatom, die Trifluormethylgruppe oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,ρ
R ej.n Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Tr für einen Alkylrest mit 1 bis j5 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze. - 2. Verfahren zur Herstellung der Glycerin-l,2-bis-(aminoalkyläther) der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)B-CH2-CH2-NR2 5 (IH)In denen R , R und Br die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und einer der Reste A und B ein Chlor- oder Bromatom 1st« während der andere der Reste A und B den Rest -OAIk bedeu-709884/0698ORIGINAL INSPECTEDtet, wobei Alk ein Alkalimetall ist, umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß nan(a) das Natriumsalz des 3-Phenoxy-l,2-propandiols mit einem Dialkylamino-äthylhalogenid oder(b) ein 3-Phenoxy-l,2-dihalogen-propan mit dem Natriumsalz eines Dialkylamino-äthanols in einem wasserfreiem organischen Lösungsmittel umsetzt, die gebildeten Salze entfernt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft, die erhaltene Verbindung durch Waschen in einem wässrigen Milieu reinigt und schließlich unter vermindertem Druck destilliert und dabei unter Bildung der freien Base die entsprechende Verbindung erhält.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, daß ■an 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit 2 bis 3 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.einem der Ansprüche 2 bis 4, .
- 5. Verfahren nach mindestens /dadurch gekennzeichnet, daßman als wasserfreies Lösungsmittel Diisopropyläther, Toluol oder Dimethylformamid verwendet.
- 6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen τοπ 40 bis 1300C durchführt.
- 7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 6,709884/0696dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) etwa 8 bis 25 Stunden miteinander reagieren läßt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Base entsprechend der allgemeinen Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit anorganischen oder organischen Säuren in einem Verhältnis von 1:2 reagieren läßt.<?. Arzneipräparate, enthaltend einen Glycerin-l,2-bis-(aminoalkyläther) der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in einer physiologisch wirksamen Menge.709884/0696
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Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2431126A1 (de) * | 1974-06-28 | 1976-01-15 | Christian Brunnengraeber Chem | Therapeutikum mit antiarrhythischer wirkung |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2738351A (en) * | 1952-08-02 | 1956-03-13 | Bristol Lab Inc | Substituted glycerol ethers |
US2895995A (en) * | 1957-04-10 | 1959-07-21 | Willey George Lawrence | Quaternary ammonium salts of dialkylaminoalkyl phenyl ethers |
GB1262785A (en) * | 1969-04-29 | 1972-02-09 | Orsymonde | Improvements in or relating to phloroglucinol derivatives |
FR2146893B1 (de) * | 1971-07-23 | 1974-09-06 | Crt |
-
1976
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-
1977
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- 1977-07-05 FI FI772105A patent/FI67537C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 US US05/813,985 patent/US4117160A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1977-07-15 AU AU27060/77A patent/AU2706077A/en active Pending
- 1977-07-16 ES ES460825A patent/ES460825A1/es not_active Expired
- 1977-07-18 DK DK324577A patent/DK158463C/da not_active IP Right Cessation
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- 1977-07-18 SE SE7708299A patent/SE429755B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-19 JP JP8657977A patent/JPS5312828A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2431126A1 (de) * | 1974-06-28 | 1976-01-15 | Christian Brunnengraeber Chem | Therapeutikum mit antiarrhythischer wirkung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7708299L (sv) | 1978-01-20 |
CH602581A5 (de) | 1978-07-31 |
FR2359118A1 (fr) | 1978-02-17 |
DK158463C (da) | 1990-10-08 |
DK324577A (da) | 1978-01-20 |
ZA774155B (en) | 1978-05-30 |
FI772105A (de) | 1978-01-20 |
AU2706077A (en) | 1979-01-18 |
NZ184647A (en) | 1979-12-11 |
DK158463B (da) | 1990-05-21 |
ES460825A1 (es) | 1978-04-16 |
JPS5312828A (en) | 1978-02-04 |
ATA516677A (de) | 1978-09-15 |
FI67537B (fi) | 1984-12-31 |
GB1572370A (en) | 1980-07-30 |
NL7707088A (nl) | 1978-01-23 |
FR2359118B1 (de) | 1979-05-11 |
AT349447B (de) | 1979-04-10 |
DE2728315C2 (de) | 1987-01-22 |
FI67537C (fi) | 1985-04-10 |
SE429755B (sv) | 1983-09-26 |
JPS6228776B2 (de) | 1987-06-23 |
NL187909C (nl) | 1992-02-17 |
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8128 | New person/name/address of the agent |
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