DE2730570A1 - Injektionsloesungen - Google Patents

Injektionsloesungen

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DE2730570A1
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Description

Patentanwälte
Dr. Franz Lederer DipL-Ing. Reiner F. Meyer
8000 München 80
ludte-Crihn-Str. 22. TeL (089) 472947
6. Juli 1977 RAN 4602/12
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Inj ektionslösungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Injektionslösungen auf wässeriger Basis für in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka. Bislang wurden derartige Pharmaka mit Hilfe synthetischer Lösungsvermittler wie z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykole, Cremophor EL, Tween und Pluronics in Lösung gebracht. Die Solubilisierung durch gewisse dieser Substanzen, wie Cremophor EL, Tween und Pluronics, beruht auf der Bildung eines Kolloidalsystems (Micellen). Diese synthetischen Lösungsvermittler einschliesslich der Micellbildner, wie Cremophor EL, Tween und Pluronics zeigen jedoch bei der parenteralen Applikation zuweilen verschiedene Nebenwirkungen, wie z.B. allergische Reaktionen, anaphylaktische Schocks, Hämolyse und Pyrogenwirkung.
Andererseits ist bekannt, dass es auch natürliche Micellbildner gibt, so z.B. Gallensäurederivate. Diese natürlichen Micellbildner sind jedoch Ionogen und deshalb stark lytisch.
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Sie erzeugen Hämolyse und sind deshalb bisher als Vehikel für die parenterale Applikation nicht angewendet werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass die erwähnten Nachteile der Micellbildner, insbesondere die hämolytische Wirksamkeit der natürlichen Micellbildner, durch Zugabe von Lipoiden wesentlich vermindert, wenn nicht sogar vermieden werden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich demnach auf neue Injektionslösungen auf wässeriger Basis, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Micellbildner, lipoide Substanzen, eines oder mehrere in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka, isotonisierende Zusätze sowie gegebenenfalls wasserlösliche Pharmaka und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung derartiger Injektionslösungen.
Als Micellbildner kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung vor allem Gallensäurederivate in Frage, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R,, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R. eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure ver-
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knüpfte Carboxygruppe bedeuten,
im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon, sowie Salze solcher Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Substanzen der Formel I, worin R,, R_ und R3 Hydroxy bedeutet. Dies sind die Trihydroxy-Gallensäuren. Von diesen sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
R1 = R2 = R3 = -OH, R4 = -COOH (Cholsäure)j
R1 = R2 = R3 = -OH, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycocholsäure);
R1 = R2 = R3 = -OH, R4 = -CO-NH-CH2-CH2-SO3H (Taurocholsäure).
Weiterhin sind bevorzugt Substanzen mit 2-Hydroxygruppen, d.h. also die Dihydroxygallensäuren. Von diesen wiederum sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
20
R1 = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -COOH (Deoxycholsäure);
R1 = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycodeoxycholsäure);
25
R1 = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-CH2-SO3H (Taurodeoxycholsäure);
R1 = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -COOH (Chenodeoxycholsäure); 30
R1 = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycochenodeoxycholsäure);
R1 = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-CH2-SO3H (Taurochenodeoxycholsäure).
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Ebenfalls geeignet sind Derivate der Verbindungen der Formel I, die im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, so z.B. in Stellungen 7-8, 11-12 oder 9-11.
Als Salze dieser Gallensäurederivate kommen insbesondere Alkalisalze, besonders bevorzugt Natriumsalze in Betracht.
Als Lipoide kommen die folgenden Stoffe in Betracht:
Phosphatidylcholine
Glycerinäther-Phosphatide
Phosphatidyläthanolamin
Phosphatidylinositoi
Phosphatidylserine
Sphingomyelin
Plasmalogene
Cardiolipin
Sulfatide und
Monoglyceride.
Besonders bevorzugt sind Phosphatide, insbesondere
Phosphatidylcholine.
Auch bei den neuen Injektionslösungen gemäss vorliegender Erfindung sind wie bei den herkömmlichen Injektionslösungen isotonisierende Zusätze notwendig. Als isotonisierende Zusätze kommen insbesondere in Betracht: Physiologische Kochsalz- und Glucoselösung, Tris-Puffer, Phosphat-Puffer, Citrat-Puffer, Glycin-Puffer, Citrat-Phosphat-Mischpuffer, usw. Der osmotische Druck der erfindungsgemässen Injektionslösungen sollte annähernd demjenigen des Blutes entsprechen, d.h. etwa 300 mOsm betragen, kann aber In gewissen Grenzen variieren.
Als in Wasser schwer bzw. unlösliche Pharmaka kommen insbesondere Benzodiazepine, wie Diazepam, Clonazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam, Medazepam und Bromazepam, sowie Vitamin A-Derivate und Vitamin K-Derivate, insbesondere Vitamin K, in
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Betracht. Weiterhin kommen gewisse, in Wasser schwer oder unlösliche Neuroleptika, Antidepressiva, Antiinfektiva und Steroide in Betracht.
Das Verhältnis zwischen dem Lipoidbestandteil und dem Micellbildner liegt in der Grössenordnung von 0,1:1 bis 2:1. Bevorzugt sind Mischungsverhältnisse von 0,1:1 bis 0,8:1 und 1,5:1 bis 2:1. Ganz besonders bevorzugt ist das Mischungsverhältnis 0,8:1 bis 1,5:1.
Der Anteil von Lipoidbestandteil plus Micellbildner in der Injektionslösung kann über weite Grenzen variieren und z.B. 50-300 mg/ml Injektionslösung betragen.
Der Anteil des Pharmakons in der Injektionslösung kann ebenfalls über weite Grenzen variieren und z.B. 0,1-20 mg/ml Injektionslösung betragen.
Die erfindungsgemässen Injektionslösungen können durch blosses Zusammenmischen der einzelnen Bestandteile hergestellt werden. Es ist jedoch von Vorteil, den Lipoidbestandteil, den Micellbildner und den bzw. die in Wasser schwer oder unlöslichen Wirkstoff(e) in einem organischen Lösungsmittel zu lösen, darauf das organische Lösungsmittel einzudampfen und hierauf das Wasser, die isotonisierenden Zusätze und gegebenenfalls die weiteren Ingredientien zuzugeben, wobei in der Regel die isotonisierenden Zusätze und zumeist auch die allfälligen weiteren Ingredientien vor der Zugabe zum erwähnten Eindampfrückstand mit dem Wasser vermischt werden. Als organische Lösungsmittel kommen solche in Betracht, in denen die zu lösenden Komponenten hinreichend löslich sind, wie z.B. niedere Alkanole, insbesondere Aethanol.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren besteht indessen darin, dass man ungefähr einen molaren Teil Micellbildner, ungefähr einen molaren Teil Lipoidbestandteil und ungefähr 50 bis 250 Teile Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart von bis zu 2%
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eines organischen Lösungsmittels, wie Aethanol, sowie den bzw. die in Wasser schwer oder unlöslichen Wirkstoff(e) intensiv rührt, bis das Gemisch homogen erscheint, worauf das Wasser, die isotonisierenden Zusätze und gegebenenfalls die weiteren Ingredientien zugesetzt werden, bis die gewünschte Verdünnung bzw. Konzentration erreicht ist. Es ist aber auch möglich, das obige Verfahren ohne Wirkstoff durchzuführen und erst am Schluss den oder die Wirkstoff(e) in der micellaren Lösung zu solubilisieren.
Die Zeit, die benötigt wird, bis das oben erwähnte Gemisch nach Rühren homogen erscheint, hängt von der Art des Micellbildners, des Lipoidbestandteils und des Wirkstoffs ab und kann in der Regel durch kurzzeitiges Erwärmen verkürzt werden.
Da einerseits gewisse Lipoide und Wirkstoffe, z.B. Vitamin K,, sehr leicht mit Sauerstoff reagieren, ist es von Vorteil bzw. zweckmässig, unter sauerstofffreien Bedingungen und insbesondere unter Stickstoffatomsphäre zu arbeiten. Vorzugsweise wird in der fertigen Injektionslösung ein Antioxidans wie z.B. Natriumascorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit verwendet.
Da andrerseits gewisse Wirkstoffe, z.B. Vitamin K,, lichtempfindlich sind, ist es in gewissen Fällen von Vorteil oder geboten, unter Lichtausschluss zu arbeiten.
Neben den früher erwähnten Vorteilen, zeigen die neuen Injektionslösungen den weiteren Vorteil, dass sie mit Plasma sowie mit üblichen Infusionslösungen, z.B. isotonischer Glucose- oder Kochsalzlösung, ausserordentlich gut vermischbar sind.
Als weiterer Vorteil hat sich gezeigt, dass der oder die Wirkstoffe ausserordentlich leicht aus der Injektionslösung freigesetzt werden.
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Ebenfalls von Bedeutung ist die Tatsache, dass die neuen erfindungsgemässen Injektionslösungen sehr wenig toxisch sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
a) 3 g Eilecithin (nach Singleton et al. J. Am. Oil. Chem. Soc. £2 (1965) 53 isoliert), 2 g Natriumglycocholat und 150 mg Diazepam werden in einem Rundkolben in 150 ml mit Stickstoff behandeltem Aethanol aufgelöst.
b) Im Rotationsverdampfer wird unter Vakuum bei 35°C das Aethanol verdampft. Es entsteht im Rundkolben ein Lipidfilm.
c) Unter Stickstoffatmosphäre werden 25 ml mit Stickstoff
behandelte 1/15 M Phosphatpufferlösung (pH 7) zugefügt. Die Micellen bilden sich spontan bei Zimmertemperatur.
d) Es werden 300 mg Natriumascorbat-Pulver zugefügt und aufgelöst.
e) Unter Laminarflowbedingungen wird die Lösung steril filtriert und in Stickstoff enthaltende Ampullen abgefüllt. Diese werden zugeschmolzen. Während der ganzen Prozedur wird ,Luftkontakt vermieden, um eine sauerstoffreie Lösung in der Ampulle zu erhalten.
Beispiel 2
a) 2,9 g Eilecithin, 2 g Natriumtaurocholat und 150 mg Diazepam werden in einem Rundkolben in 150 ml mit Stickstoff behandeltem Aethanol aufgelöst.
b) bis e) werden wie im Beispiel 1 durchgeführt.
Beispiel 3
a) 40 mg Natriumglycocholat werden in 1 ml 1/15 M Phosphatpuffer gelöst.
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b) 61,6 mg Eilecithin werden hinzugefügt und es wird gerührt, bis die Lösung klar wird (ungefähr 2 Tage).
c) 10 mg Diazepam werden eingerührt.
d) Nach 12 Stunden wird die Lösung sedimentiert. Im Ueber-
stand enthalten die Mischmicellen 2 mg/ml Diazepam.
Beispiel 4
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3 doch wird
anstelle von Eilecithin 62,2 mg Phosphatidylinositol verwendet.
Beispiel 5
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3 doch werden anstelle von Eilecithin 65,4 mg Phosphatidylserin verwendet.
Beispiel 6
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3 doch wird anstelle von Eilecithin 60,6 mg Sphingomyelin verwendet.
. Beispiel 7
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3 doch wird anstelle von Eilecithin 61,6 mg SuIfatid (bovine) verwendet.
Beispiel 8
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3 doch wird anstelle von Eilecithin 57,2 mg Dimyristoyllecithin verwendet,
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Beispiel 9
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3 doch wird anstelle von 61,6 mg Eilecithin und 40 mg Natciumglycocholat 11,8 mg Cardiolipin und 20 mg Natriumglycocholat verwendet.
Beispiel 10
a) 75 mg Eilecithin und 48,7 mg Natriumglycocholat werden in 1/2 ml Methanol gelöst.
b) Das Methanol wird im Rotationsverdampfer bei 35 C unter Vakuum verdampft.
c) Es wird 1 ml 1/15 M Phosphatpuffer zugegeben.
d) Es werden 5 mg Diazepam eingerührt.
e) Nach 12-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die
Lösung sedimentiert. Im Ueberstand enthalten die Mischmicellen •2,2 mg/ml Diazepam.
Beispiel 11
a) Zu 5,58 g Glycocholsäure werden 1,2 ml einer IO M NaOH-Lösung und 24,4 ml (mit N2~behandelter, 02-freier, K-freier) 1/15 M Phosphatpuffer in einem 100 ml Rundkolben zugegeben, worauf man von Hand bis zur Auflösung schüttelt.
b) Man addiert 9,6 g Sojalecithin, 200 mg Diazepam und 600 mg Na-Ascorbat, schüttelt und rührt, bis eine homogene viskose, honigähnliche Phase entsteht.
c) Zusätzliche 20 ml 0„-freier Phosphatpuffer werden zugefügt. Es entsteht eine gelbliche, klare Lösung, die sterilfiltriert wird.
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1 Beispiel
390 mg Natriumglycocholat werden in 1,2 ml Wasser aufgelöst. Dazu gibt man 605 mg Sojalecithin sowie 1OO mg Vitamin K1 und 5 rührt intensiv, bis das Gemisch homogen erscheint. Nach 6 bis 18 Stunden wird die hochviskose Lösung klar. Darauf v/ird mit 1/15 M Phosphatpuffer auf 10 ml verdünnt.
Beispiel
Man arbeitet gleich wie in Beispiel 12, jedoch mit einem 2%igen Aethanolzusatz. Die hochviskose Lösung wird auf diese Weise schneller klar.
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Claims (45)

27o0b70 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Injektionslösungen auf wässeriger Basis, enthaltend Micellbildner, eines oder mehrere in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka, isotonisierende Zusätze sowie gegebenenfalls in Wasser lösliche Pharmaka und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß man natürliche Micellbildner einsetzt und eine lipoide Substanz zusetzt und die einzelnen Bestandteile miteinander vermischt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Lipoidbestandteil, den Micellbildner und den bzw. die in Wasser schwer oder unlöslichen Wirkstoff(e) in einem organischen Lösungsmittel, in welchem die zu lösenden Komponenten hinreichend löslich sind, löst, hierauf das organische Lösungsmittel abdampft und dann Wasser, die isotonisierenden Zusätze sowie gegebenenfalls in Wasser lösliche Pharmaka und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe zugibt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein niederes Alkanol verwendet.
4. Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthanol verwendet.
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ORIGINAL INSPECTED
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man ungefähr einen molaren Teil Micellbildner, ungefähr einen molaren Teil Lipoidbestandteil und ungefähr 50 bis 250 molare Teile Wasser sowie den bzw. die in Wasser schwer oder unlöslichen Wirkstoff(e) intensiv rührt bis das Gemisch homogen erscheint, worauf das Wasser, die isotonisxerenden Zusätze sowie gegebenenfalls in Wasser lösliche Pharmaka und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden bis die gewünschte Verdünnung bzw. Konzentration erreicht wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart von ungefähr 2% eines organischen Lösungsmittels gearbeitet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Aethanol ist.
8. Verfahren gemäss Ansprüchen 5-7,
dadurch gekennzeichnet, dass man zu Beginn ohne den bzw. die in Wasser schwer oder unlöslichen Wirkstoff(e) arbeitet und den oder diese Wirkstoffe erst am Schluss in der micellaren Lösung solubilisiert.
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-W-
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Micellbildner Gallensäure-Derivate verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Gallensäurederivate Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R,, R- und R3 Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R. eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure verknüpfte Carboxygruppe bedeuten,
im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon oder Salze solcher Verbindungen verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure-Derivate Cholsäure, Glycocholsäure, Taurocholsäure, Deoxycholsäure, Glycodeoxycholsäure, Taurodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Glycochenodeoxycholsäure öder Taurochenodeoxycholsäure oder Salze davon sind.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze Natriumsalze sind.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatidylcholine, Glycerinäther-Phosphatide, Phosphatidyläthanolamin, Phos-
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phatidylinositol, Phosphatidylserine, Sphingomyelin, Plasmalogene, Cardiolipin, Sulfatide oder Monoglyceride sind.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatide sind.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphatide Phosphatidylcholine sind.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die isotonisierenden Zusätze physiologische Glucose- oder Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Citratpuffer, Glycinpuffer, Citrat-Phosphat-Mischpuffer oder Tris-Puffer sind.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Arzneimittel Benzodiazepine verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Benzodiazepine Diazepam, Clonazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam, Medazepam oder Bromazepam sind.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzodiazepin Diazepam ist.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Arzneimittel Vitamin A-Derivate, Vitamin K-Derivate oder in Wasser schwer oder unlösliche Neuroleptika, Antidepressiva, Antiinfektiva oder Steroide verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass
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dass das Vitamin K-Derivat Vitamin K. ist.
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22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen! dem Lipoidbestandteil und dem Micellbildner 0,1:1 bis 2:1 beträgt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil von Lipoidbestandteil plus Micellbildner 50-300 mg/ml beträgt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23,
dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des Arzneimittels 0,1-20 mg/ml beträgt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als pharmazeutische Hilfsstoffe Antioxydantien verwendet.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als Antioxydans Natriumascorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit verwendet.
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27. Injektionslösungen auf wässeriger Basis, dadurch gekennzeichnet, dass sie Micellbildner, lipoide Substanzen, eines oder mehrere in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka, isotonisierende Zusätze sowie gegebenenfalls in Wasser lösliche Pharmaka und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
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28. Injektionslösungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Micellbildner Gallensäure-Derivate enthalten.
29. Injektionslösungen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Gallensäurederivate Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R,, R- und R, Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R4 eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure verknüpfte Carboxygruppe bedeuten,
im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon oder Salze solcher Verbindungen enthalten.
30. Injektionslösungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure-Derivate Cholsäure, Glycocholsäure, Taurocholsäure, Deoxycholsäure, Glycodeoxycholsäure, Taurodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Glycochenodeoxycholsäure oder Taurochenodeoxycholsäure oder Salze davon sind.
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31. Injektionslösungen nach Anspruch 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze Natriumsalze sind.
32. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatidylcholine, •Glycerinäther-Phosphatide, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserine, Sphingomyelin, Plasmalogene, Cardiolipin, Sulfatide oder Monoglyceride sind.
33. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatide sind.
34. Injektionslösungen nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphatide Phosphatidylcholine sind.
35. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 27 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die isotonisierenden Zusätze physiologische Glucose- oder Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Citratpuffer, Glyclnpuffer, Citrat-Phosphat-Mischpuffer oder Tris-Puffer sind.
36. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 27 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Arzneimittel Benzodiazepine enthalten.
37. Injektionslösungen nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Benzodiazepine Diazepam, Chlonazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam, Medazepam oder Bromazepam sind.
38. Injektionslösungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzodiazepin Diazepam ist.
39. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 27 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittel Vitamin A-Derivate, Vitamin K-Derivate oder in Wasser schwer oder unlösliche Neuroleptika, Antidepressiva, Antiinfektiva oder steroide sind. 709883/0831
40. Injektionslösungen nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass das Vitamin K-Derivat Vitamin K, ist.
41. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 27 bis 40,
dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen dem Lipoidbestandteil und dem Micellbildner 0,1:1 bis 2:1 beträgt.
42. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 27 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil von Lipoidbestandteil plus Micellbildner 50-300 mg/ml beträgt.
43. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 27 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des Arzneimittels
O,1-20 mg/ml beträgt.
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44. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 27 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass sie als pharmazeutische Hilfsstoffe Antioxydantien enthalten.
45. Injektionslösungen nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Antioxydans Natriumascorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit enthalten.
***
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