DE2904445C2 - N↓1↓-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N↓1↓-methyl-N↓2↓-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin, seine Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung - Google Patents

N↓1↓-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N↓1↓-methyl-N↓2↓-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin, seine Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung

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DE2904445C2 DE2904445A DE2904445A DE2904445C2 DE 2904445 C2 DE2904445 C2 DE 2904445C2 DE 2904445 A DE2904445 A DE 2904445A DE 2904445 A DE2904445 A DE 2904445A DE 2904445 C2 DE2904445 C2 DE 2904445C2
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    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/12—Antihypertensives
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    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

sowie seine Salze mit anorganischen und organischen pharmazeutisch geeigneten Säuren.
15 2. Verfahren zur Herstellung des N!-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-Nrmethyl-N2-(2-tetrahydro-
ruroyl)-0-propandiamins nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise ein 4-Amino-2-halogen-6.7-dimethoxychinazolin der allgemeinen Formel II
NH2
in der X ein Halogenatom bedeutet
mit NrMethyl-N2-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin der Formel III
i—N—CO-/ Λ
HN -(CHa-Ν—CO—< (ΙΠ)
I H \S
CH3
35 umgesetzt wird.
3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch Ni-^-Amino-oJ-dimethoxy-^-chinazolyO-N^methyl-N2-(2-tetrahydrofuroyi)-1.3-propandianiin brw. eines seiner pharmazeutisch geeigneten Salze nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
40
Die Erfindung betrifft ein neues Chinazolinderivat und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen und insbesondere pharmazeutisch geeigneten Säuren, ferner seine Herstellung sowie pharmazeutische 45 Mittel mit dieser Verbindung als Wirkstoff.
Aus der DE-OS 27 20 545 sind Chinazolinderivate der allgemeinen Formel
H3C-O VI N—(CH2)„ — N — CO — R
so T if T R2 R3
R = u. a. Phenyl oder Furyl,
R2 = H oder Cr bis Q-Alkyl,
R3 = CH3 oder C2H3 und
60 η = 2, 3 oder 4
und ihre Salze bekannt, die als Antihypertensiva pharmakologisch verwendbar sind.
Diese Verbindungen werden u. a. durch Kondensation eines entsprechenden 2-halogenierten Chinazolins mit dem entsprechenden Alkylendiaminderivat hergestellt.
65 Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Chinazolinderivat mit noch verbesserter antihypertensiver Wirksamkeit, seine Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Mittel bereit zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße N|-(4-Arnino-6.7-dirnethoxy-2-chinazolyl)-N|-rnethyl-N2-(2-tetrahydrofuroyI)-1.3-propandiamin gelöst, welches die Formel I
H,C —O
H1C-O
CH3
σ)
NH2
besitzt. ίο
Eingeschlossen sind Salze mit anorganischen und organischen und insbesondere pharmazeutisch geeigneten
Säuren.
Die erfindungsgemaße Verbindung besitzt insbesondere kardiovaskuläre Wirksamkeit und ist entsprechend
als Antihypertensivum, vorteilhaft anwendbar.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I ist nach an sich bekannten Verfahrensweisen herstellbar, ins- 15
besondere (vgl. die DE-OS 27 20 545) durch Umsetzung eines 4-Amino-2-haIogen-6.7-dimexhoxychinazolins
der allgemeinen Formel II
H1C-O
H1C-O
NH2
worin X ein Halogen, insbesondere ein Chloratom bedeutet,
mit Ni-Methyl-N2-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin der Formel III
CH3
Die Ausgangsverbindung der Forme! III ist nach folgendem Reaktionsschema zugänglich:
NC-CH2-CH2-NH
CH3 3-MethylaminopropionitriI
O
HOOC-/ Ί
Tetrahydrofuran-2-carbonsäure
O NC-CH2-CH2-N-CO—ζ I
ι \y
CH3 2-Cyano-N-methyl-N-(2-tetrahydrofuroyi)-ethylamin
Reduktion und Umlagerung O
(Π)
(ΠΙ)
HN-CH CH2-CH1-N-CO-/ J (IH)
ι η \y
CH, N|-Methyl-Nr(2-tetrahydrofuroyl)-l.3-propandiamin.
Die lirHndung wird im folgenden anhand des folgenden Ausführungsbeispiels niiher erläutert. Die Struktur der Verbindung wurle durch Analysen sowie IR- und NMR-Spektren bestätigt.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
(Ni-^-Amino-oJ-dimethoxy^-chinazolyO-Ni-methyl-N2-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin) und ihres Monohydrochlorids
34,8 g (0,3 mol) Tetrahydrofuran-2-carbonsäure (hergestellt nach dem Verfahren von Kaufman und Adams (J. Am. Chem. Soc. 45 (1923) 3029); Kp. 84°C/13,3 Pa (84°C/0,l Torr)) und 30,3 g (0,3 mol) Triethylamin werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5°C werden 32,4 g (0,3 mol) Ethylchlorformiat tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird noch eine Viertelstunde gerührt, worauf langsam eine Lösung von 25,2 g (0,3 mol) 3-Methylaminopropionitril in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wird. Das Gemisch wird 1 h auf einer Temperatur unterhalb 5°C gehalten, worauf über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Im Anschluß daran wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft und der Rückstand destilliert. Auf diese Weise wird 2-Cyano-N-methyl-N-(2-tetrahydrofuroyl)-ethyiamin erhalten; Kp. 118 bis 120°C/6,7 Pa (118 bis IS 120°C/0,05 Torr).
9,1 g dieses Nitrils werden bei 400C unter einem Wasserstoffüberdruck von 5 MPa (50 atü) in Lösung in 100 ml
Ethanol mit einem Gehalt von 10% Ammoniak sowie in Gegenwart von 10 g Rhodium auf Aluminiumoxid hydriert. Nach Beendigung der wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abnitriert, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert wird. Es wird NrMethyl-N2-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin erhalten; Kp. 114 bis 116°C/9,3 Pa (114 bis 116°C/0,07 Torr).
Das IR-Spektrum zeigt das Fehlen der Bande, die der ON-Gruppe entspricht.
Anschließend wird eine Suspension von 3,7 g (0,02 mol) des obigen Amins und 4,8 g (0,02 mol) 4-Amino-2-chlor-6.7-dimethoxychinazolin in 35 ml Isoamylalkohol zum Rückfluß erhitzt. Man hält 7 h am Sieden, worauf das Gemisch eine Nacht stehengelassen wird; im Anschluß daran wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Ethylacetat sowie danach mit Ether gewaschen.
Die Mutterlaugen der Filtration werden zur Trockne eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand mit Aceton verrieben wird. Es wird ein Niederschlag erhalten, der mit dt>rn obigen ersten Niederschlag vereinigt wird, worauf dieses Produkt aus einem Ethanol-Ether-Gemisch kristallisiert wird.
Auf diese Weise wird N|-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N|-methyl-N2-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin-hydrochlorid erhalten; F. 235°C (Zersetzung).
Pharmakologische Eigenschaften
Für die erfindungsgemäße Verbindung ergab sich anhand einer Reihe pharmakologischer Untersuchungen, daß sie interessante kardiovaskuläre Wirkungen besitzt und insbesondere antihypertensiv wirksam ist.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an männlichen Ratten (CD 1, Charles River) von 100 bis 120 g Körpergewicht ermittelt, die 18 h nüchtern gehalten worden waren. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt, wobei zum Vergleich zwei Verbindungen der DE-OS 27 20 545 herangezogen sind.
Tabelle 1
•*5 Untersuchte Verbindung DLsn (mg/kg)
P- o.
Erfindungsgemäße Verbindung 1900
(Hydrochlorid)
Verbindung Nr. der DE-OS 27 20 545:
1 >1000
4 >1000
Blutdrucksenkende Wirkung
Die blutdrucksenkende Wirksamkeit wurde an wachgehaltenen hypertensiven Ratten, nach dem Verfahren von Gerald und Tschirky (Arzneimittelforschung 18 (1968) 1285) ermittelt. Der systolische Druck wurde durch Aufnahme des Pulses in Höhe der Caudalarterie gemessen. Die Verringerung des systolischen Drucks wurde als Maß für die antihypertensive Wirksamkeit herangezogen.
Als Vergleichsverbindungen wurden wiederum die Verbindungen I und 4 der DE-OS 27 20 545 sowie das handelsübliche Prazosin verwendet.
Die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die erilndungsgernäße Verbindung den strukturell am nächsten kommenden Verbindungen 1 und 4 der DE-OS 27 20 545 wirkungsmäßig überlegen ist und ferner mit Prazosin vergleichbare Wirksamkeit aufweist, also eine pharmakologisch günstige Alternative zu vergleichbaren herkömmlichen Wirkstoffen darstellt.
Tabelle 2
Untersuchte Verbindung Dosis
(mg/kg)
p. o. 		Antihypertensive
nach
2 h 4 h 		-11
-30		 Wirksamkeit (%)
24 h
Erfindungsgemäße Verbindung
(Hydrochlorid)		 3
10		 -23
-30		 -9
-15		 - 5
Verbindung Nr. der DE-OS 27 20
1
4		 545
10
10		 -13
-20		 -19
-20
-32		 3
Prazosin 1
3
10		 -18
-23
-33		 + 5
- 6
-12
Nebenwirkungen
Zum pharmakologischen Vergleich mit Prazosin ist festzustellen, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei λ
gleicher Dosierung insofern erheblich günstiger ist, als sie im Gegensatz zu Prazosin keine unerwünschten J
Nebenwirkungen wie etwa orthostatische Hypotension hervorruft. Die erfindungsgemäße Verbindung weist fer- h
ner eine direkte vasodilatorische Wirksamkeit auf, während Prazosin eine derartige Wirksamkeit nicht besitzt. 25 H
Die erfindungsgemäße Verbindung führt ferner im Vergleich zu Prazosin zu einem gleichmäßigeren Blutdurch- j
satz. ;;■
Direkte vasodilatorische Wirkung 4
Die direkte vasodilatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde in vitro anhand der Inhibie- :■ j
rung der durch Kaliumchlorid bzw. Calciumchlorid hervorgerufenen Kontraktion isolierter Aorten und Lungen- ή
arterien von Hasen sowie isolierter Femoralarterien von Hunden untersucht. 'ß
Als Vergleichsverbindung wurde Papaverin eingesetzt. \-\
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Fig. 1 und 2 dargestellt. 35 M
In F i g. 1 ist die prozentuale Inhibierung der Kontraktion in Abhängigkeit von der Wirkstoffkonzentration dar- y
gestellt, wobei Fig. 1A die Kontraktion der Aorten und Fig. 1B die Kontraktion der Lungenarterien von Hasen ;,i
und Fig. IC die Kontraktion der Femoralarterie von Hunden, jeweils nach Verabreichung von Kaliumchlorid £;
(30 mmol), betreffen. F i g. 2 A betrifft die Kontraktion der Aorta und F i g. 2B die Kontraktion der Lungenarterie ||
von Hasen, jeweils nach Verabreichung von Calciumchlorid (3 mmol). 40 ||
Die Ergebnisse zeigen, daß die dosisabhängige direkte myorelaxierende Wirkung der erfindungsgemäßen ':|
Verbindung im gesamten Dosisbereich erheblich geringer ist als bei Papaverin und im üblichen Dosisbereich i:
etwa 1/20 der myorelaxierenden Wirkung von Papaverin entspricht. «.
Unter den gleichen experimentellen Bedingungen ist Prazosin vollkommen unwirksam. j
Wirkung auf die Änderung des Aortadrucks bei Lageveränderung ..·.]
Da die orthostatische Hypotension bei Antihypertensiva eine unerwünschte Nebenwirkung darstellt, wurde f{
die Beeinflussung der Änderung des Aortadrucks bei abrupter Lageänderung aus horizontaler in die vertikale i^
Lage an nüchternen Hunden mit normalem Blutdruck untersucht. 50 'J1
Als Vergleichsverbindung zur erfindungsgemäßen Verbindung diente Prazosin. ,-1
Die Hunde wurden bei den Versuchen zunächst mindestens 1 min ruhig und unbeweglich auf ihren vier Pfo- ||
ten gehalten und danach 2 min mit gegen den Experimentator gelehntem Rücken auf ihre beiden Hinterpfoten ||
gestellt (Tilt-Stellung) und danach wieder mindestens 1 min auf alle vier Pfoten gestellt. f|
Der Aortadruck wurde kontinuierlich mit einem Druckaufnehmer gemessen, der entweder durch einen Aor- 55 g
takatheter über die Carotisarterie oder durch Punktierung der Carotisarterie, die zuvor in eine Hautmanschette 3
(Carotismanschette) eingeführt worden war, eingebracht wurde. Ij
Nach Verifizierung gleichbleibender Druckreaktionen in der Tilt-Stellung erhielten die Versuchstiere in
einem Abstand von 8 Tagen die erfindungsgemäße Verbindung (0,3 mg/kg, p. o.) bzw. Prazosin in einer äquiva- |
lenten antihypertensiven Wirkung entsprechender Dosis (0,1 mg/kg, p. o.) verabreicht. Danach wurde wie- 60 |
derum das Ansprechen auf die Tilt-Stellung 30 min sowie 1,2,3 und 4 h nach der oralen Verabreichung gemes- ja·
sen. I
Die maximalen Wirkungen auf das Ansprechen auf die Tilt-Stellung wurden 2 h nach der oralen Verabrei- Jj'
chung erzielt, d.. h. bei maximaler hypotensiver Wirksamkeit der Verbindungen. 3
Die erhaltenen Ergebnisse sind in F i g. 3 dargestellt, in der der mittlere Aortadruck bei schnellem Übergang 65 I
von der horizontalen in die vertikale Stellung vor und 2 h nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbin- a
dung bzw. von Prazosin eingetragen ist sj
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung, obgleich sie die Druckantwort auf die Tilt- !g
10
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Stellung verringert, keine Hypotension hervorruft, und die Tiere eine rasche Druckkompensation zeigen. Im Gegensatz dazu wird die durch die Tilt-Stellung hervorgerufene Druekreaktion durch Prazosin stark unterdrückt, wobei die kompensierende hypertensive Wirkung im Kontrollversuch in eine erhebliche Verringerung des Aortadrucks übergeht.
Die erfindungsgemäße Verbindung führt 2 h vor den Versuchen in der Tilt-Stellung zu einer leichten Verringerung der Stärke der kompensatorischen hypertensiven Wirksamkeit, ohne diese umzukehren. Unter den gleichen experimentellen Bedingungen führt Prazosin bei gleicher antihypertensiver Wirkung entsprechender Dosis zu einer starken Verringerung des Aortadrucks während der Tilt-Stellungen, wobei die kompensierende Hypertension in eine Hypotension übergeht.
Aus den Ergebnissen der pharmakologischen Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung günstige kardiovaskuläre Wirksamkeit besitzt und beispielsweise als blutdrucksenkendes Mittel bzw. in blutdrucksenkenden Mitteln verwendbar ist. Der erfindungsgemäße Wirkstoff eignet sich insbesondere zur Behandlung aller Formen essentiellen oder sekundären Bluthochdrucks.
Die Erfindung umfaßt demgemäß auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindung der Formel I als Wirkstoff zusammen mit pharmakologisch üblichen Excipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten, die insbesondere zur oralen Verabreichung, jedoch auch zur endorektalen oder parenteralen Darreichung geeignet sind. Durch die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ist eine parenteral Darreichung besonders leicht möglich.
Zur oralen Verabreichung können sämtliche hierfür geeigneten, üblichen Darreichungsformen herangezogen werden, beispielsweise Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Kapseln, Beutel oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, wobei die Dosiereinheit des Wirkstoffs zwischen 1 und SO mg und die tägliche Dosierung zwischen 5 und 100 mg variieren können.
Zur endorektalen Verabreichung werden Suppositorien herangezogen, die aus einer Dispersion des Wirkstoffs in einer üblichen Suppositoriengrundmasse bestehen, wobei die Wirkstoffmenge sowie die Tagesdosis ähnlich wie im Fall der oralen Darreichungsformen sind.
Zur parenteralen Verabreichung werden gepufferte physiologische Lösungen herangezogen, die 0,5 bis 10 mg pro Dosiereinheit enthalten, wobei die Tagesdosis 1 bis 50 mg beträgt.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1 Ni^Amino-öJ-dimethoxy^-chinazolylJ-Npmethyl-^^-tetrahydroruroyiyU-propandiamin der Formel I
    O
    H3C-O
    H3C-O
    NH2
DE2904445A 1978-02-06 1979-02-06 N&darr;1&darr;-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N&darr;1&darr;-methyl-N&darr;2&darr;-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin, seine Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung Expired DE2904445C2 (de)

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SE (1) SE449360B (de)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2466462A2 (fr) * 1978-02-06 1981-04-10 Synthelabo Derives d'alkylenediamines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0105838B1 (de) * 1982-09-30 1989-06-21 William John Louis 3-Aminopropoxyphenyl-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
JPS6093016A (ja) * 1983-10-25 1985-05-24 Natl House Ind Co Ltd クランプ搬送装置
FR2570275B1 (fr) * 1984-09-14 1986-11-21 Synthelabo Compositions pharmaceutiques a base de diltiazem et d'alfusozine
FR2577803B1 (fr) * 1985-02-26 1987-04-03 Synthelabo Compositions pharmaceutiques a base de nifedipine et d'alfuzosine
FR2577804B1 (fr) * 1985-02-26 1987-03-27 Synthelabo Compositions pharmaceutiques a base de verapamil et d'alfuzosine
EP0189336A1 (de) * 1985-01-18 1986-07-30 Synthelabo Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Gehalt an einem alpha-Blocker und an einem Calcium-Antagonisten
FR2582513B1 (fr) * 1985-05-28 1988-08-05 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine
LU86672A1 (fr) * 1986-11-19 1988-06-13 Oreal Composition pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer la chute a base de derives d'alkylene diamino quinazoline
YU70890A (en) * 1989-04-21 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for obtaining quinazoline derivatives
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
FR2694495B1 (fr) * 1992-08-05 1994-09-23 Synthelabo Préparation pharmaceutique transdermique contenant de l'alfuzosine.
JPH07206857A (ja) * 1993-12-28 1995-08-08 Synthelabo Sa アルフゾシン塩酸塩の二水和物
FR2717388B1 (fr) * 1994-03-21 1996-11-22 Synthelabo Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine.
US6313294B1 (en) 1998-02-04 2001-11-06 Development Center For Biotechnology Process for preparing amides
CN1572299A (zh) 1998-09-30 2005-02-02 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
WO2001068615A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Chemrx Advanced Technologies, Inc. Quinazoline synthesis
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US20030229001A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
KR20070091049A (ko) 2002-12-13 2007-09-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20050267096A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pfizer Inc New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals
US20050288270A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-29 Pfizer Inc New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals
ES2305848T3 (es) * 2004-09-16 2008-11-01 Hetero Drugs Limited Base cristalina de alfuzosina.
JP2008533193A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 ファイザー・リミテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
ES2313626T3 (es) * 2005-03-21 2009-03-01 Pfizer Limited Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
WO2007017752A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20070066824A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-22 Anumula Raghupathi R Preparation of alfuzosin
US20070105880A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of alfuzosin
US20090069562A1 (en) * 2005-12-26 2009-03-12 Joseph Prabahar Koilpillai Process for the preparation of alfuzosin
CN101190890B (zh) * 2006-11-30 2011-04-27 江苏豪森药业股份有限公司 5-[(2r)-[2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺
US20100092556A1 (en) * 2006-12-11 2010-04-15 Kristin Arnold Alfuzosin formulations, methods of making, and methods of use
WO2008073388A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Alfuzosin formulations, methods of making and methods of use
WO2008152514A2 (en) 2007-05-04 2008-12-18 Actavis Group Ptc Ehf Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof
WO2009001369A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Alembic Limited An improved process for the preparation of alfuzosin hydrochloride
WO2009007987A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Alembic Limited An improved process for the preparation of alfuzosin and its novel polymorph
US8716476B2 (en) * 2007-08-02 2014-05-06 Cipla Limited Process for the preparation of alfuzosin hydrochloride
US20090076043A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched alfuzosin
US20100183717A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Kristin Arnold Controlled-release formulations
CN107998090A (zh) * 2017-12-30 2018-05-08 威海贯标信息科技有限公司 一种阿夫唑嗪片组合物
CN113801069B (zh) * 2020-06-15 2024-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物
CN114573569B (zh) * 2022-03-30 2023-07-04 邦恩泰(山东)生物医药科技集团股份有限公司 一种异喹啉类化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635979A (en) * 1969-09-29 1972-01-18 Pfizer Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
FR2362630A1 (fr) * 1976-08-24 1978-03-24 Synthelabo Derives d'alkylenediamines
FR2350101A1 (fr) * 1976-05-07 1977-12-02 Synthelabo Nouvelles guanidines cyclisees
DK140695C (da) * 1976-05-07 1980-05-12 Synthelabo Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazolinderivater eller syreadditionssalte heraf
FR2389613A2 (en) * 1977-05-05 1978-12-01 Synthelabo Antihypertensive 4-amino-6,7-di:methoxy-quinazolyl alkylene di:amine - prepd. from a 2-halo-quinazoline and an alkylene di:amine

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Publication number Publication date
NZ189553A (en) 1981-05-01
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