DE2925943A1 - 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl3,4,5-trihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
1-alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl3,4,5-trihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich , _n
Patente, Marken und Lizenzen Jo/bc/c 26"· *^!
1-Alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere gegen Diabetes, Hyperlipoproteinämie,
Atherosklerose und Adipositas.
Es ist bereits bekannt geworden, daß N-Alkyl- und N-Alkenyl-Derivate
des 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidins potente Inhibitoren für Ac -Glukosidhydrolasen
sind. Darüber hinaus ist bekannt geworden, daß N-Alky1-derivate
dieser Verbindungen mit Alkylresten mittlerer Kettenlänge (C5 bis C..) die Lipidabsorption aus dem
Darm hemmen (Europäische Qffenlegungsschrift 947) . Die
letztgenannten Verbindungen weisen aber eine gegenüber dem 1-Methyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin
abgeschwächte Wirkung auf die ^/-Glukosidhydrolasen auf.
Es wurden nun neue Derivate des 2-Hydroxymethy1-3,4,5-trihydroxypiperidins
gefunden, die maximale Wirkung
030065/0084
auf .\ -Glukosidhydrolasen und Lipidabsorption in sich
vereinigen. Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel (I)
HOCH2
HO-
HO-
HO
HO
worin
η eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist.
Verbindungen der Formel (I) erhält man, wenn man 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin
(1-Desoxynojirimycin)
in Gegenwart eines Wasserstoffdonors mit einem Aldehyd der Formel (II)
OCH-(CH=CH)2-(CH2Jn-CH3 (II)
in der
η die oben angegebene Bedeutung hat,
reduktiv alkyliert.
Die neuen Verbindungen erhält man weiterhin, wenn man 1-Desoxynojirimycin mit Alkylhalgeniden der Formel (III)
03006B/008*
X-CH2-(CH=CH)2-(CH2Jn-CH3 (III)
in der
η die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder
Jod bedeutet,
zur Reaktion bringt.
Setzt man 1-Desoxynojirimycin mit Sorbindaldehyd und
NaCNBH- als Wasserstoffdonor um, se tionsablauf wie folgt formulieren:
NaCNBH- als Wasserstoffdonor um, so läßt sich der Reak-
HOCH2
H0 -1\L--NH , NaCKBH
in >^—«n + OCH-(CH=CH)2-CH
HO ^-^T^i
^+ OCH(CHCH)2CH3
HO —^-^T^i MeOH
HO
HOCH2
HO
Mit 1-Desoxynojxrimycin und 1-Brom-hexadien-2,4 ergibt
sich folgendes Reaktionsschema:
030065/0084
ORIGINAL INSPECTED
HOCH2 HO—γ^ΝΉ
HO
+ BrCH2-(CH=CH)2-CH3
Ag2O/DMF/H2O n
oder K2 CO3/DMF'
HOCH2
HO H-^N>
CH2-(CH=CH)2CH3
HO Λ-^-"Τ*4
HC
1-Desoxynojirimycin und die Aldehyde der Formel(II)bzw.
Halogenide der Formel (III) sind literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.
Für die reduktive Alkylierung werden als Wasserstoffdonor-Reduktionsmittel
Alkalxmetallcyanoborhydride, Dialkylaminoborane und Alkalimetallborhydride verwendet.
Besonders bevorzugt in dieser Verfahrensvariante ist die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid. Die Reaktion
wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -2O0C und Raumtemperatur durchgeführt. Es kann aber auch günstig
sein, auf Rückflußtemperatur zu erhitzen.
Das Verfahren wird üblicherweise in einem inerten ΜΙ 5 sungsmittel durchgeführt. Obwohl wasserfreie aprotische
Lösungsmittel eingesetzt werden können (z.B. Tetrahydrofuran, wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran
ist), wird gewöhnlich doch ein protisches Lösungsmittel verwendet. Als solches eignet sich besonders ein niederes
Alkanol. Es kann aber auch Wasser oder ein wäß-
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riges niedriges Alkanol (z.B. wäßriges Methanol oder Ethanol) oder andere wäßrige Lösungsmittelsysteme,
wie z.B. wäßriges Dimethylformamid, wäßriges Hexamethylphosphorsäuretriamid,
wäßriges Tetrahydrofuran oder wäßriger Ethylenglykoldimethylether verwendet werden.
Das Verfahren wird gewöhnlich in einem pH-Bereich von 1 bis 11 durchgeführt, bevorzugt ist ein pH-Bereich zwischen
4 und 7.
Die Umsetzung von 1-Desoxynojirimycin mit den Alkylhalogeniden
wird in polaren, protischen oder aprotischen Lösungsmitteln zweckmäßigerweise in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Als säurebindende Mittel werden insbesondere Alkali- und Erdalkalihydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate,
Silberoxid, Ammoniak und organische Amine wie Triethylamin oder Pyridin eingesetzt.
Bevorzugt wird die Reaktion in Dimethylformamid/Wasser mit Ag-O als säurebindendem Mittel oder in Dimethylformamid
mit Kaliumcarbonat als Säurefänger durchgeführt.
Als Wirkstoffe seien N-Hexadien-2,4-yl-1-desoxynojirimycin,
N-Heptadien-2,4-yl~1-desoxynojirimycin, N-Octadien-2,4~yl-1-desoxynojirimycin,
N-Nonadien-2,4-yl-1-desoxynojirimycin
und N-Decadien-2,4-yl-1-desoxynojirixnycin
genannt.
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030065/O084
ORIGINAL IN
2S25943
Es sei darauf hingewiesen, daß jeder der genannten Wirkstoffe 4 stereoisomere Verbindungen bezüglich der Anordnung
der Substituenten an den beiden Doppelbindungen erfaßt. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen
Stereoisomeren als auch Gemische derselben.
Die erfindungsgemäßen Inhibitoren eignen sich als Therapeutica für folgende Indikationen bei Mensch und Tier:
Prädiabetes, Gastritis, Obstipation, Karies, Infektionen des Gastro-Intestinaltraktes, Meteorismus, Flatulenz,
Hypertension, und besonders Atherosklerose, Adipositas, Diabetes und Hyperlipoproteinämie.
Zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums kann es sich
empfehlen, Inhibitoren für Glycosidhydrolasen, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung ergänzen, zu kombinieren,
sei es, daß es sich um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren untereinander oder um Kombinationen
der erfindungsgemäßen Inhibitoren mit bereits bekannten handelt.
Vorteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren mit bekannten oralen
Antidiabetica (ß-cytotrope SuIfony!harnstoffderivate
und/oder blutzuckerwirksame Biguanide) sowie mit blutlipid-senkenden Wirkstoffen wie z.B. Clofibrat,
Nicotinsäure, Cholestyramin und anderen.
Die Verbindungen können ohne Verdünnung, z.B. als Pulver oder in einer Gelatinehülle oder in Kombination
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G3CG65/0G84
mit einem Trägerstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung
appliziert werden.
Pharmazeutische Zubereitungen können eine größere oder kleinere Menge des Inhibitors enthalten, z.B. 0,1 %
bis 99,5 %, in Kombination mit einem pharmazeutisch
verträglichen nicht-toxischen, inerten Trägerstoff, wobei der Trägerstoff eine oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe
und/oder nicht-toxische, inerte und pharmazeutischverträgliche Formulierungshilfsmittel enthalten
kann. Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor,
d.h. physikalisch-diskreten, eine bestimmte Menge des Inhibitors enthaltenden Einheiten, die einem Bruchteil
oder einem Vielfachen der Dosis entsprechen, die zur Herbeiführung der gewünschten Hemmwirkung erforderlich
sind. Die Dosierungseinheiten können 1, 2, 3, oder mehr Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer
Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine genügende Menge Wirkstoff, um bei einer
Applikation gemäß eines vorher bestimmten Dosierungsschemas einer oder mehrerer Dosierungseinheiten die
gewünschte Hemmwirkung'zu erzielen, wobei eine ganze, eine halbe, oder ein Drittel oder ein Viertel der
Tagesdosis gewöhnlich zu allen Haupt- ur.d Nebenmahlselten
am Tage verabreicht wird.
Andere therapeutische Mittel können acrh singen
werden. Obgleich die Dosierung und da-= Dosierv.r"js-
Ty* λ 19 724
' ~" ~~~™ '3 3 0 0 S δ / 0 0 8 4
INSPECTED
2825943
—θ—
schema in jecem Fall sorgsam abgewogen werden sollte,
unter Anwendung gründlichen fachmännischen Urteils und unter Beachtung des Alters, des Gewichts und des
Zustands des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, wird die Dosierung gewöhnlich in einem
Bereich zwischen etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag liegen. In manchen Fällen
wird man dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung mit einer geringeren Dosis erreichen, während
in anderen Fällen eine größere Dosis erforderlich sein wird.
Der Europäischen Offenlegungsschrift 947 kann entnommen werden, in welcher Weise die erfindungsgemäßen
Verbindungen formuliert und appliziert werden.
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5/0064
INSPECTED
Herstellungsbeispiele ■
N-Hexadien-2,4-yl-1-desoxynoj irimycin
HOCH2
ho i
HO f HO
Eine Lösung von 5 g 1-Desoxynojirimycin in 100 ml Methanol
und 4,5 ml Eisessig wird bei O0C mit 4,4 ml Hexadienal und 3 g Natriumcyanoborhydrid versetzt.
Nach einstüdigem Rühren bei O0C wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
"SO Es wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in
Wasser aufgenommen und auf eine 120 cm lange und 3,5 cm weite Säule aufgetragen, die als stationäre Phase
Cellulose und als mobile Phase Aceton enthält.
Zuerst wird mit Aceton, dann mit Aceton, dem schritt-"'5
weise bis zu 30 % Wasser zugefügt ist, eluiert." Die einseinen Funktionen werden dünnschichtchromatographisch
überprüft, jene mit dem gewünschten Produkt zusammengefaßt und eingeengt.
Man erhält nach Kristallisation mit Aceton 4 g der gesuchten Verbindung mit einem RF-Wert von 0,55
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"~ ~~ " Q300BS/GQ84
(Fließrait: .,1: Chloroform/Methanol /wäßriger Ammoniak
4:3:';. l; -Wert für I-Desoxynojiriraycin: 0,21.
Analog Herstellurxgsbeispiel Kr. 1 wurde erhalten:
:i-Hep-adien-2 ,4-yI-1 -desoxyno j irimycin
HOCH2 L
x
VCH2 - (CH=CK) 2 -CH2 -CH3
VCH2 - (CH=CK) 2 -CH2 -CH3
RF-Wert: 0,57;
RF-iiert für 1-Desoxyno j irimycin: 0,2'
P.P.: 135 - 137°C.
Le A 19724
__ 0 3üG367Gü8
ORIGINAL INSPECTED
Claims (7)
1) Verbindungen der Formel
HOCH2
HO cJ^—
\ -(CH=CH) 2 -( CH2 ) -CH3
HO T
HO
worm
η eine ganze Zahl zwischen O und 4 ist.
2) Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
HOCH2
HO —t^-vi—-"-"Nv*.
\ \ CH2 — \ CH=CH j 2 -CH3
HO —i—^f*4
HO
3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Desoxynojirimycin
in Gegenwart eines Wasserstoffdonors mit einem Aldehyd der Formel
OCH-(CH=CH)2-(CH2)n-CH3
worin
η eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist,
reduktiv alkyliert.
030065/0084
ORIGINAL INSPECTED
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen ge
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,- d..ß ir.an "
Desoxynojiriruycin mit Alky!halogeniden der Fc
X-CH0-(CH=CH)_-(CH-) -CK
in aer
η eine ganze Zahl zwischen O und 4 ist und
X ein Halogen bedeutet,
zur Reaktion bringt.
5) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemä3 Anspruch " und gsgeber
enfalls pharmazeutisch geeigneten Zusatzstoffen
6) Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur "Beeinflussung des Kchlenhydrat- und/cder Lipidstof
fv;echsels.
7) Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei
der Behandlung vcn Adipositas, Di&bstes, Kyρer- !
iipoproteinär.ie und Atherosklerose. ;
030065/0084 ORfGiNAL INSPECTHO
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