DE2938041A1 - Verfahren zur herstellung von retinoylhydroxysaeurederivaten und arzneimittel, das diese verbindungen enthaelt - Google Patents

Verfahren zur herstellung von retinoylhydroxysaeurederivaten und arzneimittel, das diese verbindungen enthaelt

Info

Publication number
DE2938041A1
DE2938041A1 DE19792938041 DE2938041A DE2938041A1 DE 2938041 A1 DE2938041 A1 DE 2938041A1 DE 19792938041 DE19792938041 DE 19792938041 DE 2938041 A DE2938041 A DE 2938041A DE 2938041 A1 DE2938041 A1 DE 2938041A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
retinoyl
retinoylcarbamic
phenyl
retinoylthiocarbamic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792938041
Other languages
English (en)
Inventor
Eugene J Van Scott
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scott eugene Jvan
YU RUEY J
Original Assignee
Scott eugene Jvan
YU RUEY J
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scott eugene Jvan, YU RUEY J filed Critical Scott eugene Jvan
Publication of DE2938041A1 publication Critical patent/DE2938041A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

J. RB1TSTÖTTBR W. KINZEBACH
PROF. DR. DR. DIPU. INC. DR. PHIU DIPL. CHEM.
W. BUNTE (1958-1976)
DR. ING.
K. P. HÖLLER
DR. RKR. NAT. DIPL. CHEM.
TELEFON! (OBO) 37 65 83 TELBXi B21B2O8 ISAR D
BAUEHSTRASSB 22. SOOO MÜNCHEN
München, 20. September 1979 M/20 296
Ruey J. YU, Ph.D.
4 Lindenwold Avenue
Ambler, Pennsylvania 19002/USA
und
Eugene J. VAN SCOTT, M.D. 1138 Sewell Lane
Rydal, Pennsylvania 19046/USA
Verfahren zur Herstellung von Retinoylhydroxysäurederivaten und Arzneimittel, das diese Verbindungen enthält
0300U/0797
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung der Symptome von Psoriasis. Das Arzneimittel dient zur topischen Anwendung und kann als Lösung, Gel, Lotion, Creme oder Salbe vorliegen, wobei es als hauptsächlich wirksamen Bestandteil einen oder mehrere Retinoyl-Verbindungen enthält. Hierbei handelt es sich um Retinoylester einer Hydroxysäure, eines Hydroxyamids oder eines Hydroxysäureesters, oder ein Retinoylcarbamin-: Säurederivat oder Retinoylthiocarbaminsäurederivat. Das erfin- \ dungsgemäße Arzneimittel kann einen einzigen der obigen aktiven Bestandteile enthalten und zwar in einer Gesamtmenge von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel, oder es kann auch mehrere aktiv? Bestandteile enthalten, die dann in einer bevorzugten Konzentration von 0,02 bis 2 Gew.-% des Gesamtmittels vor 1 ie gen.
Bekanntlich ist Retinsäure brauchbar zur Behandlung von Akne; vgl. US-PS 3 729 568. In der US-PS 3 932 665 der Anmelderin ist offenbart, daß Retina! zur Behandlung von Akne brauchbar ist, ohne daß eine Verschlechterung des Zustands oder eine Reizung oder ein Abschälen der Haut erfolgt, so wie das bei der Verwendung von Retinsäure beobachtet wird.
In der US-Patentanmeldung Serial Nr. 869 351, eingereicht am 13. Januar 1978 der Anmelderin ist offenbart, daß v-Hydroxyretinsäuren, <y-Ketoretinsäuren und deren Mischungen brauchbar sind zur Behandlung von Epithelgewebe» das hinsichtlich der Keratinisierung eine Störung aufweist. Diese Verbindungen sind als wirksam zur Behandlung von Zuständen wie trockener Haut, Ichthyose, Schuppen, Akne, Psoriasis, Ekzem, fungoider Mycose beschrieben, und sie sind selbst zur Linderung der Symptome von Hautkrebs brauchbar.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß bestimmte zusätzliche Verbindungen, die allgemein als Retinoylderivate bezeichnet werden
0300U/0797
können, durch topische Applikation bei der Behandlung von Psoriasis wirksam sind. Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam die Symptome der Psoriasis lindern können, ohne daß unannehmbare oder schmerzhafte Hautreizungen, Brennen oder dergleichen auftritt. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der zur topischen Applikation brauchbaren Dosierungshöhe relativ untoxisch.
Erfindungsgemäß sind die Retinoyl-Verbindungen, welche in therapeutische Mittel zur topischen Anwendung zur Linderung der Symptome von Psoriasis eingebracht werden, zwei Klassen zugehöri g.
Bei der ersten Klasse von Verbindungen handelt es sich um Retinoylester einer Hydroxysäure, eines Hydroxyamids oder eines Hydroxysäureesters, insbesondere der allgemeinen Formel:
0 *2
R1-C-O-C-COA 1 I
wori η:
R1 = Retinoyl, C20H27O;
R2 = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen; A = OH, NH2 oder Alkoxy mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Retinoyihydroxysauren und deren Derivate, die zur topisc.hen Behandlung von Psoriasis brauchbar sind, sind nach- j stehend aufgeführt: <
1. Methylretinoylglykol at I
2. Äthylretinoylglykolat !
3. Retinoylglykolsäure
0300U/0797
4. Retinoyllactamid
5. Äthylretinoyl lactat
6. Diäthylretinoyl tartrat
7. Triäthylretinoylcitrat
8. Äthylretinoylmandel at
9. Isoamylretinoylmandelat
10. Retinoylphenylmilchsäure
11. Retinoylsalicylsäure
12. Methylretinoylsalicylat
13. Retinoylsalicylamid.
Bei der zweiten Klasse von Retinoylverbindungen handelt es sich um Carbaminsäurederivate oder Thiocarbaminsäurederivate, wie durch die nachstehende chemische Struktur dargestellt ist:
0 j*3 B
R1-C-N-C-OH
worin:
R1 = Retinoyl, C20H27O;
R3 = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; und B=O oder S.
Diese Retinoylcarbamin- oder thiocarbaminsäuren können in die Arzneimittel entweder in Form der freien Säuren, der Säureamide oder der mit organischen Basen oder anorganischen Alkalien gebildeten Salze eingebracht werden.
i Repräsentative Retinoylcarbamin- oder thiocarbaminsäuren, die j
zur topischen Behandlung von Psoriasis brauchbar sind, sind j nachstehend aufgeführt: j
030014/0797
1. N-Methy 1-N-retinoylcarbaminsäure
2. N-Äthy1-N-retinoy!carbaminsäure
3. N-Propyl-N-retinoylcarbaminsäure
4. N-Butyl-N-retinoylcarbaminsäure
5. N-AlIyI-N-retinoy!carbaminsäure
6. N-P henyl-N-retinoy!carbaminsäure
7. N-Octadecyl-N-retinoy!carbaminsäure
8. N-m-Chlorphenyl-N-retinoyl-carbaminsäure
9. N-p-Tolyl-N-retinoylcarbaminsäure
10. N-m-Tolyl-N-retinoy!carbaminsäure
11. N-o-Tolyl-N-retinoylcarbaminsäure
12. N-Methy1-N-retinoy!thiocarbaminsäure
13. N-Äthy1-N-retinoy!thiocarbaminsäure
14. N-Butyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
15. N-AlIyI-N-retinoylthiocarbaminsäure
16. N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
17. N-Cyclohexyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
18. N-Cyc 1 ohexy1-N-retinoyl-N'-eye Iohexy!carbaminsäureamid.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, Retinoyl-Verbindungen zu schaffen, die in einem pharmazeutisch brauchbaren Träger zur topischen Applikation wirksam sind, um die Symptome von Psoriasis beim Menschen zu lindern. Es soll eine Klasse von Verbindungen geschaffen werden, die in einen pharmazeutisch verträglichen Träger eingebracht werden können, so daß nach topischer Anwendung auf die Läsionen von Psoriasis deren Symptome gelindert werden. Es soll die Behandlung der Psoriasis mit Retinoylestern von Hydroxysäuren, Hydroxyamiden oder Hydroxysäureestern, mit Retinoylcarbaminsäure- oder thiocarbaminsäure bzw. deren Derivaten in einem pharmazeutisch verträglichen Träger durch topische Applikation ermöglicht werden. Schließlich soll ein Verfahren zur Herstellung von Retinoylestern von Hydroxy säuren, Hydroxyamiden und von Retinoylcarbaminsäuren oder -thiocarbaminsäuren bzw. deren Derivaten, die zur topischen
030014/0797
to
Applikation bei der Behandlung von Psoriasis brauchbar sind, geschaffen werden.
Herstellung der Arzneimittel
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird mindestens eine der genannten Retinoyl-Verbindungen zuerst in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Aceton, aufgelöst. Die so hergestellte Lösung kann auf übliche Weise anschließend mit allgemein erhältlichen Creme- oder Salbengrundlagen, beispielsweise hydrophiler Salbe (USP) oder Petrolatum (USP) vermischt werden. Die Konzentration an Verbindung liegt im Bereich von 0,01 bis 5,0 Gew.-% des Gesamtmittels. Der bevorzugte Konzentrationsbereich liegt jedoch zwischen 0,02 bis ungefähr 2 %.
Gewünschtenfalls können zwei oder mehr der zuvor genannten Verbindungen wie zuvor beschrieben vermischt werden, um ein erfindungsgemäßes Arzneimittel zu bilden. In diesem Fall ist ! es bevorzugt, daß die Konzentration der Verbindungen nicht mehr I als ungefähr 2 Gew.-% des Gesamtmittels ausmacht.
Das als Lösungsmittel verwendete Äthanol oder Aceton, die zuerst zur Auflösung der erfindungsgemäßen Retinoyl-Verbindung(en) gebraucht wurden, können eine Konzentration von 1 bis 20 VoIumen-% des Gesamtmittels aufweisen.Deren bevorzugte Konzentration beträgt jedoch ungefähr 5 Volumen-%, bezogen auf das Gesamtmittel.
Die wie zuvor beschrieben hergestellten erfindungsgemäßen j therapeutischen Salben können in Salbentöpfen gelagert werden.
j Die erfindungsgemäßen Retinoyl-Verbindungen können auch in j Form einer Lösung, eines Gels oder einer Lotion angewendet werden. Eine typische Lösung unter Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt mindestens eine der zuvor genannten Ver-
030014/0797
A4
bindungen, unmittelbar aufgelöst in einer Mischung aus Wasser, Äthanol und Propylenglykol in einem Volumenverhältnis von vorzugsweise 20:60:20. Das Verhältnis eines jeden Trägers kann variieren, jedoch sollten die bevorzugten Konzentrationen an Wasser und Propylenglykol nicht mehr als 50 % bzw. 30 % ausmachen. Wenn erfindungsgemäß Lösungen formuliert werden, kann die Konzentration an Verbindung 0,01 bis 5,0 Gew.-% betragen, wie dies zuvor der Fall war. Darüber hinaus ist eine Konzentration von 0,1 bis 2,0 % bevorzugt. Man kann auch eine oder mehrere Verbindungen zu einer Gesamtkonzentration vermischen, die nicht mehr als ungefähr 2,0 Gew.-5£ ausmacht.
Eine typische erfindungsgemäße Gelzubereitung gebraucht minde- , stens eine der obigen Verbindungen, unmittelbar aufgelöst in einer Mischung aus Wasser, Äthanol und Propylenglykol in einem j Volumenverhältnis von 20:70:10. Dann gibt man unter Rühren zur i Mischung ein Geliermittel, beispielsweise Hydroxyäthylcellulose^ Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose. Die j Konzentration an Geliermittel kann zwischen 0,1 und 5 Gew.-% c'.es Gesamtmittels ausmachen. Die bevorzugte Konzentration beträgt jedoch 0,5 bis 2 %.
Eine typische Lotion, welche die erfindungsgemäßen Retinoyl-Verbindungen enthält, kann wie folgt hergestellt werden: Man löst mindestens eine Retinpyl-Verbindung in Äthanol auf und vermischt die Lösung mit einer Lotion, die aus Mineralöl, Baumwollsamenöl, Isopropylmyristat und Wasser zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie Sorbitsesquioleat, hergestellt wurde.
Alternativ lassen sich die erfindungsgemäßen Mittel so herstellen, daß man eine der zuvor genannten Retinoyl-Verbindungen , gemäß der vorliegenden Erfindung direkt in das Mittel einarbei-i tet, ohne daß man ein Lösungsmittel zum Auflösen der Verbindung einsetzt.
0300U/0797
M/20 296 -
2938Q41 "7.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Formulierung erfindungsgemäßer Mittel. Obgleich in den Beispielen eine genau bezeichnete Verbindung verwendet wird, sollen diese Beispiele nicht auf die dort genannte spezifische Verbindung beschränkt sein. Jedes Glied der zuvor genannten Gruppen von Retinoyl-Verbindungen oder eine jegliche Kombination können stattdessen eingesetzt werden, ohne daß der Rahmen der Erfindung verlassen wird.
Bestimmte all-trans-Retinsäureester und -amide sind in der US-PS 4 055 659 beschrieben. Diese Materialien werden als brauch bar zur Behandlung von Akne oder anderen Störungen der Haut '■ beschrieben. Die Druckschrift beschreibt auch Verfahren zur , Herstellung dieser Verbindungen. Nachfolgend ist ein Verfahren ' zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.; Ebenso ist die Formulierung therapeutischer Mittel, welche !
die Verbindungen enthalten, erläutert. Retinsäure kann auch j als 3,7-Di methyl-9-(2,6 ,6-trimethy 1-1-eyeIohexen-1-yl)-2 ,4,6,8-nonatetraensäure bezeichnet werden (vgl. The Merck Index, 1968,
Beispiel 1_ Synthese von Äthylretinoyl1actat
Die nachfolgende Arbeitsweise kann zur Herstellung sämtlicher Retinoyisäurederivate angewendet werden:
Man löst 1 g all-trans-Retinsäure in 150 ml wasserfreiem Benzol und gibt 5 ml Äthyllactat zur Lösung. Während man weiter rührt leitet man trockenen Chlorwasserstoff in die obige Reaktionsmischung ein, bis die Lösung mit HCl-Gas gesättigt ist (angenähert 20 Minuten). Die orange-rote Mischung wird mit einem Stopfen verschlossen und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wäscht man die Reaktionsmischung der Reihe nach mit 200 ml Wasser, 200 ml 5 %-iger Natriumbicarbonat·
0300U/0797
5 g
10 g
15 g
10 g
10 g
42 ml
5 ml
3 g
lösung und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Die Benzolschicht, welche das Produkt enthält, wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 35°C im Vakuum eingedampft, wodurch man 0,9 g rötlichen Sirup erhält. Das so hergestellte Rthylretinoyllactat ist praktisch rein, was sich aus Infrarotspektroskopie und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0,87 bei einem Lösungsmittel system von Methanol :Benzol 1:3, ergibt.
Beispiel 2 Eine Wasser-in-öl-Creme wird wie folgt hergestellt:
Teil A: Sorbitsesquioleat Petrolatum Mineral öl Bienenwachs Isopropylmyristat
Teil B: Wasser
Propylenglykol Sorbit
Man erhitzt Teil A auf 750C und erhitzt Teil B auf 800C. Man gibt Teil B langsam unter Rühren zu Teil A. Man rührt weiter, bis die Mischung fest wird.
B e i s ρ i e 1
Die nachfolgende Arbeitsweise kann zur Herstellung sämtlicher j N-Al kyl-N-retinoyl carbarn ins au re η und N-Aryl -N-retinoylcarbamin-j säuren anqewendet werden. '
0300U/0797
Synthese von N-Phenyi-N-retinoylcarbaminsäure
Man löst 1 g al 1-trans-Retinsäure in 5 ml Dimethylsulfoxid und gibt 1 ml Phenylisocyanat zur Lösung. Nach 16-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur gießt man die Mischung langsam in 500 g kaltes Wasser. Der auf diese Weise gebildete gelbliche Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Alkohol gewaschen. Man kristallisiert das Produkt aus Aceton und Wasser um. Die Ausbeute beträgt 0,8 g.
Die so hergestellte N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure ist prak- ; tisch rein, was durch Infrarotspektroskopie und Dünnschicht- ' Chromatographie mit einer Mobilität von 0,92 bei einem Lösungsmittelsystem von Methanol:Benzol, 1:3, gezeigt wird. j
Man kann die N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure auch aus Retin-
säure und Phenylisocyanat in Dimethylformamid anstelle von | Dimethylsulfoxid herstellen. Das Produkt ist chemisch identisch! wie sich aus Infrarotspektroskopie und Dünnschichtchromatographie ergibt.
Beispiel
Die nachfolgende Arbeitsweise kann zur Herstellung sämtlicher N-Alkyl-N-retinoylthiocarbaminsäuren bzw. N-Aryl-N-retinoylthiocarbaminsäuren angewendet werden.
Synthese von N-Phenyl-N-retinoyithiocarbaminsäure
1 g al 1-trans-Retinsäure wird in 5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst und 1,2 ml Phenylisothiocyanat werden zur Lösung zugegeben. Nach 16-stündiger Reaktion bei 45°C wird die Mischung langsam in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Der auf diese Weise gebildete gelbliche Feststoff wird filtriert und mit Wasser
030014/0797
gewaschen.
Die auf diese Weise hergestellte N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure ist praktisch rein. Dies ergibt sich aus der Infrarotspektroskopie und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0,93 bei einem Lösungsmittelsystem aus Methanol :Benzol , 1 :3.
Beispiel
Eine 0,2 %ige Creme mit Äthyl retinoyl 1 actat wird wie folgt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Athyllactat nach Beispiel 1 hergestelltes Äthylretinoyllactat wird in einer Menge von 0,2 g in 2 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 98 g hydrophiler Salbe USP vermischt. Man vermischt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist. Die auf diese Weise formulierte therapeutische Creme kann in Salbentöpfen gelagert werden.
Beispiel
Eine Creme mit 0,5 % Äthylretinoylglykolat wird wie folgt hergestellt:
Aus all-trans-Retinsäure und Äthylglykolat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestelltes Äthylretinoylglykolat wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird mit 95 g hydrophiler Salbe USP vermischt, Das Mischen wird fortgesetzt, bis man eine gleichmäßige Konsistenz erzielt hat.
030014/0797
M/20 296 -Vf- 29380A1
Beispiel 7
Eine Wasser-in-Dl-Creme mit 0,5 % Diäthylretinoyltartrat wird
wie folqt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Diäthyltartrat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestelltes Diäthylretinoyltartrat
wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird mit 95 g Wasser-iη-öl-Creme, die nach Beispiel 2 hergestellt wurde, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis
eine gleichmäßige Konsistenz erzielt wurde.
Beispiel 8 ι
ι Eine Creme mit 0,5 % Triäthylretinoylcitrat wird folgendermaßen j
formuliert: ·
Aus al 1-trans-Retinsäure und Triäthylei trat nach der in Beispiel; 1 beschriebenen Methode hergestelltes Triäthylretinoylcitrat j wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Mi- ' schung wird mit 95 q hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das ! Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz er- , zielt wurde.
B e i spiel
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 0,5 % Methylretinoylglykolat wird
wie folgt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Methylglykolat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestelltes Methyl retinoylglyko·
lat wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die
0300U/0797
Mischung wird mit 95 g nach Beispiel 2 formulierter Wasser-in-Cl Creme vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt wurde.
Beispiel 10
Eine Creme mit 0,2 % Äthylretinoylmandelat wird wie folgt hergestelIt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und fithylmandelat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestelltes Kthylretinoylmandelat wird in einer Menge von 0,2 g in 2 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 98 g hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Beispiel 1J_
Eine Creme mit 0,5 % Methylretinoylsalicylat wird wie folgt hergestelIt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Methyl salicylat nach der Methode des Beispiels 1 hergestelltes Methylretinoylsalicylat wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 95 g hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Beispiel 12
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 0,5 % Isoamylretinoylmandelat wird wie folgt hergestellt:
0300U/0797
Aus al 1 -trans-Retinsäure und Isoamyimandelat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestelltes Isoamylretinoylmandelat wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelbst Die Mischung wird mit 95 g Wasser-in-öl-Creme, die nach Beispiel 2 formuliert wurde, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
' Beispiel 13
: Eine Wasser-in-01-Creme mit 0,2 % Retinoyllactamid wird wie ! folgt hergestellt:
Aus al1-trans-Retinsäure und Lactamid nach der Methode des Beispiels 1 hergestelltes Retinoyllactamid wird in einer Menge von 0,2 g in 2 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 98 g Wasser-in-öl-Creme, die nach Beispiel 2 formuliert wurde, j vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Beispiel 1_4
Eine Creme mit 0,5 % Retinoylglykolsäure wird wie folgt herge stellt:
Aus all-trans-Retinsäure und Glykolsäure nach der in Beispiel 1 beschriebenen, modifizierten Methode hergestellte Retinoylglykolsäure wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 95 g hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
0300U/0797
Beispiel 1_5
Eine Creme mit 0,5 % Retinoylphenylmi Ichsäure wird wie folgt herqestelIt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und ß-PhenylmiIchsäure nach der in Beispiel 1 beschriebenen modifizierten Methode hergestellte Retinoyl phenylmiIchsäure wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 95 g hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Beispiel 16
Eine Creme mit 0,5 % Retinoylsalicylsäure wird wie folgt hergestellt:
Aus all-trans-Retinsäure und Salicylsäure nach der in Beispiel 1 beschriebenen modifizierten Methode hergestellte Retinoylsalicyl säure wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird mit 95 g hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erziel t i st.
Beispiel 1_7
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 0,5 % Retinoylsalicylamid wird wie folgt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Salicylamid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestelltes Retinoylsalicylamid wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung
0300U/0797
M/20 296 -VF-
wird mit 95 g Wasser-in-ül-Creme, formuliert gemäß Beispiel 2, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Beispiel 18
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 1 % N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure wird wie folgt hergestellt:
Aus all-trans-Retinsäure und Phenylisocyanat nach Beispiel 3 hergestellte N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure wird in einer Menge von 1 g unmittelbar mit 99 g nach Beispiel 2 hergestellter1 Wasser-in-ül-Creme vermischt. Man setzt das Mischen fort, bis I eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist. j
Beispiel 19 ;
Eine Lotion mit 0,5 % N-Äthyl-N-retinoylcarbaminsäure wird wie ' folgt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Äthylisocyanat nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellte N-Rthyl-N-retinoyl- ι carbaminsäure wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Äthanol aufgelöst. Man vermischt die Losung mit 95 g einer aus Mineralöl, Baumwollsamenöl, Isopropylmyristat und Wasser mit einem ober- ; flächenaktiven Mittel, wie Sorbitsesquioleat, hergestellten j Lotion. Die Bestandteile der Lotion liegen in einer Menge von i 15:15:10:55:5 Gewichtsteilen vor. '■
0300U/0797
Beispiel 20
Ein Gel mit 1 % N-AlIyI-N-retinoylcarbaminsäure wird wie folgt hergestelIt:
Aus al1-trans-Retinsäure und Allylisocyanat nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellte N-AlIyI-N-retinoylcarbaminsäure wird in einer Menge von 1 g in 70 ml Äthanol aufgelöst. Man vermischt die Lösung mit 17 ml Wasser und 10 ml Propylenglykol. Man gibt 2 g Hydroxypropylcellulose unter Rühren zur Mischung. Man setzt das Rühren fort, bis ein gleichmäßiges Gel gebildet ist.
Beispiel 21
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 1 % N-Phenyl-N-retinoylthiocarbamin-j säure wird wie folgt hergestellt: !
Aus all-trans-Retinsäure und Phenylisothiocyanat nach der Methode des Beispiels 4 hergestellte N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure wird in einer Menge von 1 g unmittelbar mit 99 g einer nach Beispiel 2 formulierten Wasser-in-öl-Creme vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Beispiel 22
N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-cyclohexylcarbaminsäureamid kann wie folgt hergestellt werden:
1 g all-trans-Retinsäure und 1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid i werden in 7 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst. Man erhitzt die Mi- j
030014/0797
schung 1 Stunde lang auf 5O0C. Die auf diese Weise gebildeten gelblichen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen. Man erhält 1,4 g N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-eyelohexylearbaminsäureamid, das nach Infrarotspektroskopie und .Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0,89 bei einem Lösungsmittel system aus Methanol:Benzol , 1:9, chemisch rein ist. !
Beispiel 23
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 1 % N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-eyelohexylearbaminsäureamid wird wie folgt hergestellt:
1 g nach Beispiel 22 hergestelltes N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-eyelohexylearbaminsäureamid wird unmittelbar mit 99 g nach Beispiel 2 formulierter Wasser-in-öl-Creme vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erhielt ist.
Therapeutische Ergebnisse
Zur Bewertung der erfindungsgemäßen Retinoyl-Verbindungen wurdeji insgesamt mehr als 25 Patienten mit Psoriasis wie folgt mit den erfindunpsgemäßen Mitteln behandelt:
Es wurden therapeutische Mittel aus Retinoyl hydroxysäuren, Retinoylcarbaminsäure und Retinoylthiocarbaminsäure in Form einer Lösung, eines Gels, einer Lotion, einer Creme oder einer Wasser-in-01-Creme, hergestellt nach den vorstehenden Beispielen, topisch an Patienten mit Psoriasis verabreicht.
Die behandelten Bereiche wurden auf einer zur topischen Applikation günstigen minimalen Größe gehalten: Kreise mit einem Durchmesser von 4 cm, markiert durch einen Kunststoffring die-
0300U/0797
ser Größe, der mit Hilfe eines Stempelkissens mit Tinte versehen war. Die medizinischen Cremes oder Salben wurden topisch an den Patienten in einer Menge verabreicht (üblicherweise ungefähr 0,1 mm3), die ausreichte, um den Behandlungsbereich zu bedecken. Die Applikationen erfolgten dreimal täglich. Es wurden keine abdeckenden Verbände verwendet. Die Applikationszeiten überstiegen nicht 2 Wochen, und die Applikationen wurden sofort unterbrochen, wenn die klinische Beurteilung ergab, daß die Heilung der Läsion am Behandlungsort vollständig war.
Im allgemeinen war bereits weniae Tage nach der topischen Behandlung die mit Psoriasis befallene Haut weniger schuppig und weniger erithematös. Die schuppigen und erithematösen Läsionen heilten üblicherweise nach 1 bis 2-wöchiger Behandlung zu einem im wesentlichen normal erscheinenden Hautbild ab. Die schuppenfreien LäsiDnsorte hatten üblicherweise 2 Wochen nach der anfänglichen Behandlung einen verbesserten Zustand, der normaler Haut vergleichbar war. Die Ergebnisse mit den an Psoriasis leidenden Patienten sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt, j
0300U/0797
TABELLE I
Beeinflussung der Psoriasis bei topischer Behandlung mit Retinoylhydroxysäuren und deren Derivaten
Anzahl Therapeutische Verbindungen Patienten Wirksamkeit
Äthylretinoyllactat Äthylretinoylglykolat DiäthyIretinoyltartrat Methylretinoylglykolat Triäthylretinoylcitrat Methyl retinoy1sa1icylat j Isoamylretinoylmandelat Äthyl retinoy!mandel at Retinoyl1actamid Retinoylglykolsaure
3+: Verschwinden der Schuppen von den Lä'sionen 4+: Wiederherstellung zu normal aussehender Haut
4 3 +
4 3 +
4 3 +
4 3 +
6 4 +
4 3 +
6 4 +
4 3 +
3 4 +
4 3 +
030014/0797
M/20 296
2Γ
TABELLE II
Beeinflussung der Psoriasis bei topischer Behandlung mit Retinoylcarbaminsäure, Reti noylthiocarbaminsäure und deren Derivaten
Verbindungen
Anzahl Therapeutische Patienten Wirksamkeit
N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure N-AlIyI-N-retinoylcarbaminsäure N-Äthyl-N-retinoylcarbaminsäure N-Propyl-N-retinoylcarbaminsäure N-m-Chlorphenyl-N-re tinoylcarbaminsäure N-Butyl-N-retinoylcarbaminsäure N-Allyl-N-retinoylthiocarbaminsäure N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-cyclohexyl carbaminsäure amid
7 4 +
6 3 +
6 3 +
6 3 +
4 3 +
4 3 +
3 3 +
3 3+
3 +
3+: Verschwinden der Schuppen von den Läsionen 4+: Wiederherstellung zu normal aussehender Haut
21/V.
0300U/0797

Claims (12)

  1. M/20296 y 29380A1
    Patentanspr U c h e
    Verfahren zur Herstellung von Retinoylhydroxysäurederivaten der allgemeinen Formel:
    0 1
    R1-C-O-COA
    1 I
    worin:
    R1 - Retinoyl, c 20H27°*
    R? = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen; und A = OH, NH2 oder Alkoxy mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man al 1-trans-Retinsäure in wasserfreiem Benzol auflöst und eine Hydroxysäure, ein Hydroxyamid oder einen Hydroxysäureester mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in einer Menge zugibt, daß die Materialien in einem Verhältnis von 1 g all-trans-Retinsäure zu 150 ml wasserfreiem Benzol und 5 ml der Hydroxysäure, des Hydroxyamids bzw. des Hydroxysäureesters vorliegen, die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas sättigt, die Reaktionspartner bei Raumtemperatur ungefähr 16 Stunden lang reagieren läßt | und schließlich das Reaktionsprodukt wäscht und isoliert. j
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mischung mit ungefähr 200 ml Wasser, 200 ml Natriumbicarbonatlösung und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung ; auf jedes Gramm all-trans-Retinsäure, gelöst in wasserfreiem Benzol , wäscht.
    0300U/0797
  3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt durch Verdampfen des Benzols aus der Mischung isoliert.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man al 1-trans-Retinsäure in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylsulfoxid und/oder Dimethylformamid in Gegenwart von Phenylisocyanat auflöst, wobei man ein Verhältnis von 1 g al 1-trans-Retinsäure zu 5 ml Lösungsmittel und 1 ml Phenylisocyanat wählt und die Mischung bei Raumtemperatur umsetzt und anschließend die Reaktionsmischung langsam zur Kristallisation der |
    N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure in kaltes Wasser gießt und die kristalline Säure isoliert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristalle durch Filtrieren isoliert und anschließend mit Masser und Alkohol wäscht.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man all-trans-Retinsäure in Dimethylsulfoxid auflöst und Phenylisocyanat zugibt, so daß das Verhältnis der Bestandteile 1 g all-tran: Retinsäure zu 5 ml Dimethylsulfoxid und 1,2 ml Phenylisocyanat ausmacht, die Mischung zur Bildung von N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure umsetzt, zur Kristallisation die Mischung in kaltes Wasser gießt und die Kristalle isoliert.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ι die Reaktion während ungefähr 16 Stunden bei ungefähr ' 45°C verlaufen läßt.
  8. 8. Arzneimittel zur topischen Anwendung beim menschlichen Kör-j
    per, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen ! Formel: '
    0300U/0797
    M/20 296 - 3 -
    2938Q41
    O ^2
    R1-C-O-C-COA 1 ι
    worin :
    R1 = Retinoyl, C20H27O;
    R2 = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen; und A = OH, NH2 oder Alkoxy mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen;
    und/oder mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel :
    0 ?3 B
    Il ■ Il
    R1-C-N-C-OH
    worin:
    R1 = Retinoyl , C20H27O;
    R3 = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; und B=O oder S;
    in einem pharmazeutisch verträglichen Träger zur topischen Appli kation.
  9. 9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) im Träger in einer gegen Psoriasis wirksamen I Menge vorliegt (vorliegen). !
  10. 10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, vorliegt (vorliegen).
  11. 11. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es mehrere Verbindungen umfaßt, die in einer Konzentration
    0300U/0797
    M/20 296
    2338041
    von 0,02 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, vor-1ieqen.
  12. 12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) ausgewählt ist (sind) unter:
    Methylretinoylglykolat, Äthylretinoylglykolat, Retinoylglykolsäure, Retinoyl1actamid , Äthylretinoyllactat, Diäthylretinoyltartrat, Triäthylretinoylcitrat, Äthylretinoylmandelat, Isoamylretinoylmandelat, RetinoylphenylmiIchsäure , Retinoylsalicylsäure, Methylretinoylsalicylat, Retinoylsalicylamid, N-Methyl-N-retinoylcarbaminsäure , N-Äthyl-N-retinoy!carbaminsäure, N-Propyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-Butyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-AlIyI-N-retinoylcarbaminsäure, N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-Octadecyl-N-
    retinoylcarbaminsäure, N-m-Chlorphenyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-p-Tolyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-m-Tolyl-N-re- i tinoylcarbaminsäure, N-o-Tolyl-N-retinoylcarbaminsäure , j N-Methyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, N-Äthyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, N-Butyl-N-retinoylthiocarbaminsäure , ; N-Allyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, N-Cyclohexyl-N-retinoylthiocarbaminsäure ; und/oder N-Cyclο hexyl-N-retinoyl-N'-cyclο hexy!carbaminsäure-; amid. \
    0300U/0797
DE19792938041 1978-09-22 1979-09-20 Verfahren zur herstellung von retinoylhydroxysaeurederivaten und arzneimittel, das diese verbindungen enthaelt Withdrawn DE2938041A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/944,980 US4216224A (en) 1978-09-22 1978-09-22 Methods and compositions for treating psoriasis with retinoyl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2938041A1 true DE2938041A1 (de) 1980-04-03

Family

ID=25482419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792938041 Withdrawn DE2938041A1 (de) 1978-09-22 1979-09-20 Verfahren zur herstellung von retinoylhydroxysaeurederivaten und arzneimittel, das diese verbindungen enthaelt

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4216224A (de)
DE (1) DE2938041A1 (de)
FR (1) FR2436602A1 (de)
GB (1) GB2033747A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991001128A1 (en) * 1989-07-25 1991-02-07 Eastman Kodak Company Skin composition to repair the efffects of photoaging

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4385175A (en) * 1982-03-22 1983-05-24 Bristol-Myers Company Esters of retinoic acid and azetidinone derivatives
US4529600A (en) * 1982-09-09 1985-07-16 Sri International Pentadeuterioretinoids
US4464389A (en) * 1982-10-20 1984-08-07 Sri International Esters of retinoic acid and pentaerythritol and monobenzal acetals thereof
US5641475A (en) * 1987-05-15 1997-06-24 Tristrata, Inc. Antiodor, antimicrobial and preservative compositions and methods of using same
US5643949A (en) * 1987-05-15 1997-07-01 Tristrata, Inc. Phenyl alpha acyloxyalkanoic acids, derivatives and their therapeutic use
US6054479A (en) * 1987-05-15 2000-04-25 Tristrata, Inc. (A Delaware Corporation) Preservative compositions and methods for using the same
US5258391A (en) * 1987-05-15 1993-11-02 Scott Eugene J Van Phenyl alpha acyloxyalkanoic acids, derivatives and their therapeutic use
US4885311A (en) * 1987-06-29 1989-12-05 Molecular Design International Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases
FR2644459B1 (fr) * 1989-03-16 1994-10-28 Oreal Esters retinoiques de l-cladinose, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US5086060A (en) * 1989-07-25 1992-02-04 Eastman Kodak Company Compound and method for treating skin for acne or psoriasis
FR2718022B1 (fr) † 1994-04-01 1996-04-26 Roussel Uclaf Compositions cosmétiques ou dermatologiques et leur préparation.
FR2728793A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
IT1276459B1 (it) * 1995-06-30 1997-10-31 Khodor Ammar Composizioni cosmetiche con proprieta' antimicotiche, efficaci contro la psoriasi e la caduta dei capelli e metodo cosmetico per la
US6180670B1 (en) * 1995-07-20 2001-01-30 Avon Products, Inc. Retinoid conjugate compounds useful for the treatment of aging skin
US5776915A (en) * 1997-08-12 1998-07-07 Clarion Pharmaceuticals Inc. Phosphocholines of retinoids
US6403123B1 (en) 2000-09-19 2002-06-11 Eugene J. Van Scott Method for topical treatment of anthralin-responsive dermatological disorders
US6528076B2 (en) * 2001-07-06 2003-03-04 Magic Herb Corp. Topical compositions and methods for treating pain
AU2002325614A1 (en) * 2001-08-16 2003-03-03 Pharmacon-Forschung Und Beratung Gmbh Compounds containing lactic acid elements, method for the production and use thereof as pharmaceutically active substances
CA2513586A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing toxicity of retinoids
AU2005282789A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Trustees Of Boston University Use of thyroid hormone conversion inhibitors
US20080139518A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Concert, Llc Topical compositions for treatment of skin conditions
US8846723B2 (en) * 2010-07-29 2014-09-30 Eastman Chemical Company Esters of O-substituted hydroxy carboxylic acids and preparations thereof
US8613940B2 (en) 2010-09-03 2013-12-24 Eastman Chemical Company Carbonate derivatives as skin care
EP3068495B1 (de) * 2013-11-15 2019-02-27 PCR Technology Holdings, LC Doppelkonjugierte retinoidverbindungen, zusammensetzungen daraus und verfahren zur behandlung von hauterkrankungen
US11020334B2 (en) 2017-02-17 2021-06-01 Illustris Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and use thereof
WO2018217873A1 (en) * 2017-05-23 2018-11-29 The Regents Of The University Of Michigan Dimethyl-nonatetraenyl-trimethyl-cyclohexyl compounds and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991001128A1 (en) * 1989-07-25 1991-02-07 Eastman Kodak Company Skin composition to repair the efffects of photoaging

Also Published As

Publication number Publication date
GB2033747A (en) 1980-05-29
US4216224A (en) 1980-08-05
FR2436602A1 (fr) 1980-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2938041A1 (de) Verfahren zur herstellung von retinoylhydroxysaeurederivaten und arzneimittel, das diese verbindungen enthaelt
DE3205504C2 (de) Äußerlich anwendbares, Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
EP0188749B1 (de) Fumarsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2634900B1 (de) 3-trihydroxygermylpropionsaeure, ihre salze und verfahren zu deren herstellung
DE2850483C2 (de)
EP0369263A2 (de) Präparate zur topischen Behandlung von Hautkrankheiten
DE3323585A1 (de) Komposition zur reduktion der sebumsekretion
DE2438399C3 (de) a-substituierte Benzhydrolderivate und ihre Salze, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
DE60110897T2 (de) Der duale inhibitor der cholesterylester und wachsester synthese avasimibe zur behandlung von erkrankungen des talgdrüse
DE60224145T2 (de) Suplatasttosilat-kristall
CH641678A5 (de) Entzuendungshemmendes und zur behandlung der benignen prostatahypertrophie geeignetes arzneimittel.
DE2328060A1 (de) Benzo- eckige klammer auf b eckige klammer zu -thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3709552A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
DE2318784A1 (de) N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure
DE2803592A1 (de) Therapeutisches mittel
DE3600561C2 (de) Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE2401446A1 (de) Pharmazeutische zubereitungen zur linderung von hautproliferationserkrankungen
DD202028A5 (de) Verfahren zur herstellung von 17,18-dehydroapovincamino-3&#39;,4&#39;,5&#39;-trimethoxybenzoat
DE3524801A1 (de) Pharmazeutisches mittel, enthaltend 1,8-dihydroxy-10-phenyl-9-anthron
DE2828200A1 (de) Verwendung von tetramisole oder levamisole oder deren salzen bei der bekaempfung von scabies (kraetze)
EP0207421B1 (de) Verwendung eines Retinoids zur Herstellung eines antikeratinisierenden Arzneimittels
DE2302125C3 (de) Dianthranil-(1,1&gt;,8,8&gt;,9,9&gt;)diphosphat
DE3642247A1 (de) Mono-, di- und tri-ester von 1,8-dihydroxy-10-phenyl-9-anthron oder 9-anthranol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- oder veterinaermedizin sowie als kosmetikum
DE2428201A1 (de) Anthranilsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
DE2047049B2 (de) Calciumsalz der 6-(N-Acetylamino)hexansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel mit einem GeKaIt an diesem Salz

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee