DE2938807A1 - Fettemulsion und ihre verwendung - Google Patents
Fettemulsion und ihre verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Bei der Herstellung üblicher Fettemulsionen werden Emulgatoren,
wie nichtionische oberflächenaktive Verbindungen, Eigelb-Phospholipide und Sojabohnen-Phospholipide eingesetzt. Naturgemäß hängen die Eigenschaften einer Emulsion von der Art des
eingesetzten Emulgators oder der Emulgierhilfe ab. Bei Emulsionen,
die Nährinfusionen darstellen, ist es wünschenswert,
daß sie rasch nach ihrer Verabfolgung als Energiequelle in vivo verbraucht werden. Damit intravenös verabfolgtes .
Fett rasch durch Verbrennung im Körper abgebaut werden kann, ist es notwendig, daß das Fett nicht über eine längere Zeit
im Blut verbleibt und daß es im Rahmen des Stoffwechsels ohne Ablagerung und Anreicherung in Geweben oder in Organen,
20 wie Leber oder Milz, abgebaut wird.
Aus den vorstehend genannten Gründen stellte sich die Aufgabe,
Emulsionen zu entwickeln, bei denen die Teilchen gleichzeitig fein und ausreichend stabil sind. Die Lösung
dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß es
durch Zugabe bestimmter Emulgatoren und Emulgierhilfen in
bestimmten Zusammensetzungen zu einer üblichen Fettemulsion zur intravenösen Verabfolgung, die Sojabohnenöl, Wasser und
Eigelb-Phospholipide enthält, und durch anschließendes Homogenisieren
möglich ist, Fettemulsionen zu schaffen, die,
verglichen mit bekannten Emulsionen, weitaus feinere Teilchen enthalten und gleichzeitig stabiler sind und sich zudem
rascher als Energiequelle in vivo verwenden lassen. Diese Vorteile werden durch die erfindungsgemäßen Fettemul-
35 sionen bewirkt.
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Der Ausdruck (G/V) für die Prozentwerte kennzeichnet das
Gewicht einer gelösten oder dispergierten Phase pro Volumeneinheit der Emulsion.
5 Das in den erfindungsgemäßen Fettemulsionen eingesetzte Sojabohnenöl stellt ein hochgereinigtes Sojabohnenöl dar,
das beispielsweise durch Wasserdampfdestillation aus raffiniertem Sojabohnenöl (H.J. Lips, J. Am« Oil Chemist. Soc,
27, 4-22-423 (195O)) hergestellt wird. Die Reinheit dieses
hochgereinigten Sojabohnenöls beträgt mindestens 99j9#,
und zwar als Triglycerid-, Diglycerid- und Monoglycerid-Gehalt.
Das Gewichtsverhältnis von Sojabohnenöl zu Wasser unterliegt
keiner besonderen Beschränkung und beträgt im allgemeinen
0,05 bis 0,43, vorzugsweise 0,05 bis 0,2.
Die in den erfindungsgemäßen Fettemulsionen enthaltenen
Eigelb-Phospholipide können mittels üblicher Fraktionierverfahren mit einem organischen Lösungsmittel wie folgt her-
20 gestellt werden: Eine Lösung von I3O g rohen Eigelb-Phospholipiden
in einem gekühlten Gemisch von 200 ml η-Hexan und 100 ml Aceton wird nach und nach mit II70 ml kaltem Aceton
versetzt, wobei gerührt wird. Anschließend werden ungelöste Bestandteile abfiltriert und erneut in einem kalten Gemisch
25 von 260 ml η-Hexan und I30 ml Aceton gelöst. Die Lösung
wird gerührt und mit 1170 ml kaltem Aceton versetzt. Die
ungelösten Bestandteile werden abfiltriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 60 g
einer getrockneten Verbindung, die 7O bis 80% Phosphatidyl-
cholin, 12 bis 25% Phosphatidyläthanolamin sowie weitere Phospholipide, wie Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin,
Sphingomyelin und Lycophosphatidylcholin, enthält (D.J.
Hanahan et al., J. Biol. Chem., 192, 623-628 (1951))·
Die in den erfindungsgemäßen Fettemulsionen enthaltenen
Fettsäuren sind vorzugsweise freie Fettsäuren mit 12 bis
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ORIGINAL INSPECTED
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20 Kohlenstoffatomen, die in Arzneimitteln Anwendung finden,
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Spezielle Beispiele sind Stearinsäure, ölsäure, Linolsäure, Paimitinsäure
und Linolensäure sowie deren Kalium- oder Natriumsalze. Die Endkonzentration in den erfindungsgemäßen Emulsionen
beträgt 0,01 bis 0,30%, vorzugsweise 0,04- bis 0,07% (G/V).
Als Cholesterinderivate in den erfindungsgemäßen Fettemulsionen können solche eingesetzt v/erden, die sich bei der
medizinischen Behandlung intravenös verabfolgen lassen·, vorzugsweise
wird Cholesterin eingesetzt. Die Endkonzentration η den erfindungsgemäßen Emulsionen beträgt bis 0,50%
(G/V).
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsionen kann
das Homogenisieren in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Ultraschall oder Druckzerstäubung. Beispielsweise können
die erfindungsgemäßen Emulsionen mittels Durchleiten des flüssigen Gemisches (zehnmal) durch einen Manton-Gaulin-Homogenisierapparat
unter Anwendung eines Drucks von 500 kg/cm^ hergestellt werden (R.P. Geyer et al,, J.Am.Oil
Chem. Soc, 32, 365-370 (1955))·
Die erfindungsgemäßen Emulsionen können weiterhin Glycerin oder Glucose enthalten, damit sie isotonisch werden.
Verglichen mit den bekannten Fettemulsionen, bei denen Sojabohnen-Phospholipide,
nichtionische oberflächenaktive Mittel
und Eigelb-Phospholipide als Emulgatoren verwendet werden, weisen die erfindungsgemäßen intravenös injizierbaren
Fettemulsionen eine verbesserte physiko-chemische Stabilität auf und verursachen eine geringere Anzahl von Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäßen Fettemulsionen enthalten dispergierte
öltröpfchen mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,1 ja oder weniger. Keines der dispergierten
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1 Teilchen in den erfindungsgemäßen Fettemulsionen weist einen
Teilchendurchmesser von mehr als 1 p. auf, wobei der Zustand
der feinen Dispersion während einer langen Zeitdauer unverändert bleibt.
Die LD -Werte bei Ratten betragen bei einer lOprozentigen
Fettemulsion gemäß der Erfindung mindestens 200 ml pro kg Körpergewicht und bei einer 20prozentigen Fettemulsion gemäß
der Erfindung mindestens 150 ml pro kg Körpergewicht. Bei
10 normaler Zutropfgeschwindigkeit wird keine Hämolyse beobachtet.
Anweisung zur Verabfolgung der erfindungsgemäßen Fettemulsion:
Eine Dosis von 300 bis 1000 ml einer lOprozentigen Fettenulsion gemäß der Erfindung wird einmal pro Tag durch
intravenöses Zutropfen verabfolgt. Die Dosis wird dem Körpergewicht und den Symptomen angepaßt. Die Menge des
intravenös verabfolgten Fettes beträgt höchstens 2 g (20 ml der obigen Emulsion) pro Tag pro kg Körpergewicht.
Die Beispiele und die Vergleichsversuche erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 20,0 g gereinigtes Sojabohnenöl werden mit 2,4 g gereinigten
Eigelb-Phospholipiden, 0,05 g Natriumoleat und 0,04 g
Cholesterin versetzt. Das Gemisch wird zur Bildung einer Lösung auf 65 bis 75°C erhitzt. Die entstandene Lösung wird
mit 5»0 g Glycerin und 173 ml eines zur Injektion geeigneten
destillierten Wassers, das auf 65 bis 75°C erwärmt wurde, versetzt. Das entstandene Gemisch wird mittels eines
Homogenisiermischers grob emulgiert. Die entstandene Emulsion wird anschließend durch lOfaches Durchleiten durch
einen Manton-Gaulin-Homogenisierapparat fein emulgiert.
Hierbei beträgt der Druck in der ersten Stufe 120 kg/cm
und der Gesamt druck beträgt 500 kg/cm . Man erhält eine homo-
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1 genisierte und sehr fein dispergierte Fettemulsion.
Beispiel 2 40,0 g gereinigtes Sojabohnenöl werden mit 2,4 g gereinigten
Eigelb-Phospholipiden, 0,05 g Natriumoleat und 0,04 g Cholesterin
versetzt. Das Gemisch wird zur Bildung einer Lösung auf 65 bis 75°C erwärmt. Die entstandene Lösung wird mit
5,0 g Glycerin und 173 ml eines zur Injektion geeigneten
destillierten Wassers, das auf 65 bis 75°C erwärmt wurde,
versetzt. Das entstandene Gemisch wird mit einem Homogenisiermischer grob emulgiert. Die entstandene Emulsion wird
durch zehnfaches Hindurchleiten dxirch einen ilanton-Gaulin-Homogenisierapparat
fein emulgiert. Hierbei beträgt der
2
Druck in der ersten Stufe 120 kg/cm und der Gesamtdruck be-
Druck in der ersten Stufe 120 kg/cm und der Gesamtdruck be-
2
trägt 500 kg/cm . Man erhält eine einheitliche und feindis-
trägt 500 kg/cm . Man erhält eine einheitliche und feindis-
pergierte Fettemulsion.
Vergleichsversuch 1
Der Versuch dient dem Vergleich der Beziehung zwischen der Stabilität der Emulsion und der Zusammensetzung des Emulgators.
Die Emulsionsproben werden gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei vier verschiedene Emulgatorsysterne eingesetzt
werden: Gereinigte Eigelb-Phospholipide allein, eine Kombination von gereinigten Eigelb-Phospholipiden und Cholesterin,
eine Kombination von gereinigten Eigelb-Phospholipiden und einer freien Fettsäure oder eine (erfindungsgemäße)
Kombination von gereinigten Eigelb-Phospholipiden, Cholesterin und einer freien Fettsäure.
Die Teilchengröße jeder einzelnen Emulsion wird mit Hilfe
eines Elektronenmikroskops unmittelbar nach der Zubereitung gemessen, sodann nach einer 24monatigen Lagerung bei 4°C.
Das verwendete Elektronenmikroskop ist ein Modell JEM-TS7
der Firma Nippon Denshi Co. 35
Der durchschnittliche Teilchendurchmesser wird durch Auswer-
030046/0589
1 tung der aufgenommenen Photographic mit Hilfe der Carbon-Replica-Technik
bestimmt.
£s wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Fettemulsion,
die gereinigte Eigelb-Phospholipide, eine freie Fettsäure sowie Cholesterin enthält, eine einheitliche Beschaffenheit
auf v/eist und feine Teilchen enthält, die ohne merkliche Verschlechterung über eine lange Zeitdauer hindurch stabil bleiben.
Deshalb zeichnet sich die erfindungsgemäße Fettemulsion,
verglichen mit den weiteren drei Fettemulsionen aus der nachstehenden Tabelle I, durch die besten Eigenschaften aus.
030046/0589
ro
οι
Tabelle I
Teilchendurchnesser der Emulsion und Lagerfähigkeit
Teilchendurchnesser der Emulsion und Lagerfähigkeit
Probe-
Nr.
I
II
II
III
IV
IV
Emulgator
Gereinigte Eigelb-Phospholipide
Gereinigte Eigelb-Phospholipide und Cholesterin
Gereinigte Eigelb-Phospholipide und Fettsäure
Gereinigte Eigelb-Phospholipide, Cholesterin und Fettsäure (gemäß der Erfindung)
Teilchendurchmesser in der Fett emulsion (μ)
0,15 - 0,03 0,13 -0,03 0,09 - 0,02 0,08 - 0,02
Teilchendurchmesser in der Fettemulsion nach 24 Monaten Lage-
_ rung bei 4°C (μ)
0,25 - 0,06 0,20 - 0,03 0,13 - 0,03 0,11 - 0,03
1 Vergleichsversuch 2
Gemäß Vergleichsversuch 1 werden vier Fettemulsionen hergestellt,
jedoch enthalten die Emulsionen ein Sojabohnenöl
14
mit einer C markierten Linolsäure.
mit einer C markierten Linolsäure.
An vier Gruppen von männlichen Wistar-Ratten (150 g Körpergewicht
pro Rntte), denen zuvor 16 Stunden keine Nahrung zugeführt wurde, werden durch die Schwanzvenen jeivOils die
vorstehend erwähnten Emulsionen in einer Dosis von 20 ml pro kg Körpergewicht verabfolgt (d.h. 2 g Sojabohnenöl pro
kg Körpergewicht). Nach erfolgter Injektion wird die ausgeatmete iiul't jeder Ratte kontinuierlich über 6 Stunden gesammelt
und ihre Radioaktivität gemessen, um einen Vergleich
der einzelnen Emulsionen mit Fett als Energiequelle hinsichtlieh
der Geschwindigkeit des Fettstoffwechsels zu erhalten. Nach Durchführung des vorstehenden Versuches werden die Ratten
getötet und es wird eine Laparotomie zur Bestimmung der verbliebenen Radioaktivität im Plasma, der Leber, Milz und
Lunge durchgeführt.
20
20
In einem v/eiteren Versuchsansatz werden die vorstehenden Emulsionen in gleicher V/eise, wie vorstehend beschrieben,
Ratten in die Schwanzvenen injiziert. Aus dem Augenhintergrund
jeder Ratte werden nach 10, 15, 20, 30, 60, 90, 120
und 180 Minuten nach erfolgter Injektion Blutproben entnommen. Der neutrale Fettgehalt des durch Zentrifugieren abge-•
trennten Plasmas wird nach der Acetylaceton-Methode gemessen, um die Halbwertszeit (T^ des neutralen Fetts im Plasma zu
bestimmen. Die Ergebnisse des Vergleichsversuchs 2 sind in
30 der nachstehenden Tabelle II zusammengefaßt.
030046/0589
•ν» ο cn
| Probe- Nr. |
Halbwerts zeit (Ti) im Plas ma (Min) |
Nachgewiesene Radio aktivität in der wäh rend 6 Stunden nach Verabfolguug ausgeat meten Luft (% bezogen auf eingesetzte Dosis) |
Verteilung der Radioaktivität, 6 Stunden nach der Verabfolgung |
Plasma | Leber | Milz | Lunge |
| I II III IV |
18,5 28,3 34,4 35,2 |
20,1 + 2,5* 25,3 + 2»1 27,6 + 3,1 29,7 + 2,6 |
0,4 + 0,05* 1,3 + 0,2 1,6 + 0,2 1,5 + 0,1 |
46,1 + 6,4* 31,5 + 2,8 30,1 + 5,8 33,6 + 4,9 |
5,2 + 1,0* 2,4 + 0,4 1,8 + 0,3 2,2 + 0,5 |
2,3 + 0,1 1,8 + 0,2 1,5 i 0,1 1,8 + 0,03 |
Anmerkung: *Merklicher Unterschied gegenüber den Werten von Probe IV.
' Wie die vorstehenden Ergebnisse zeigen, enthalten die earfindungsgemaßen
Fett emulsionen, in denen eine freie Fettoaäure
mud. Cholesterin als Emulgierhilf en, zusammen mit Eigelb—
Fhospholipiden enthalten sind, verglichen mit Fett emulsionen,
in denen gereingte Eigelb-Phospholipide allein als Emulgatoren
enthalten sind, weitaus feiner dispergierte Teilchen, die wäharend einer längen Zeitdauer einheitlich bleiben und
die rascher in vivo als Energiequelle verwendet werden können,
Daraus ist zu ersehen, daß die erfindungsgem-äßem Emulsio-nert
ddesbezüglich den bekannten Fett emulsionen überlegen
sind.
Q3QUS/Q5··
Claims (8)
1. Fettemulsion, enthaltend
(a) 5 bis 50% (G/V) Sojabohnenöl,
(b) Eigelbphospholipide in einem Gewichtsverhältnis von 1/4 bis 1/25, bezogen auf das Sojabohnenöl,
(c) 0,01 bis 0,30% (G/V) einer Fettsäure mit 12 bis
Kohlenstoffatomen oder ihr Salz,
(d) 0,005 bis 0,50% (G/V) Cholesterin oder ein Cholesterinderivat und
(e) Rest Wasser.
2. Fettemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der durchschnittliche Teilchendurchmesser der emulgierten
Teilchen höchstens 0,1 μ beträgt.
3. Fettemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchmesser der emulgierten Teilchen höchstens
1 ^u beträgt. 35
030046/0589
1
4. Fettemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Gehalt an Fettsäure oder ihres Salzes 0,04 bis 0,07% (G/V) beträgt.
5 5· Fettemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als Fettsäure Stearinsäure, ölsäure, Linolsäure,
Palmitinsäure oder Linolensäure enthalten ist.
6. Fett emulsion nac^h Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
10 daß sie infolge Zusatz von Glycerin oder Glucose isotonisch ist.
10 daß sie infolge Zusatz von Glycerin oder Glucose isotonisch ist.
7· Nährlösung zur intravenösen Verabfolgung, bestehend aus
der Fettemulsion nach Anspruch 1 bis 15
8. Verwendung der Fett emulsionen nach Anspruch 1 bis 6 bei der Herstellung von Nährinfusionen.
030046/0589
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| Hellwig: Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1972, S. 1177-1179 |
| Hellwig: Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1972, S. 1177-1179, Heimann: Grundzüge der Lebensmittelchemie, Darmstadt 1976, S. 104 Abs. 6 * |
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