DE3011916A1 - 2-benzoxepin und seine pharmakologisch akzeptablen saeureadditionssalze sowie arzneimittel - Google Patents

2-benzoxepin und seine pharmakologisch akzeptablen saeureadditionssalze sowie arzneimittel

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DE3011916A1
DE3011916A1 DE19803011916 DE3011916A DE3011916A1 DE 3011916 A1 DE3011916 A1 DE 3011916A1 DE 19803011916 DE19803011916 DE 19803011916 DE 3011916 A DE3011916 A DE 3011916A DE 3011916 A1 DE3011916 A1 DE 3011916A1
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acid addition
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benzoxepine
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addition salts
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John Michael Mccall
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Pharmacia and Upjohn Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Description

  • 2-Benzoxepin und seine pharmakologisch akzeptablen Säure-
  • additionssalze sowie Arzneimittel Beschreibung Die Erfindung betrifft ein neues 2-Benzoxepin und seine pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze sowie deren Verwendung als Psychopharmaka.
  • Neben ihrer Psychosen unterdrUckenden oder abbauenden Wirkung besitzen das neue 2-Benzoxepin und seine pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze auch noch weitere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, nämlich Depressionen abbauende oder unterdrUckende Wirkungen. Folglich können sie auch auf solchen Indikationsgebieten zum Einsatz gelangen.
  • 1-substituierte Isochromane können bekanntlich auf den verschiedensten Einsatzgebieten zum Einsatz gelangen. So ist es beispielsweise aus der US-PS 3 467 675 bekannt, Isochromane zur Behandlung physiologisch/psychologischer Zustände, insbesondere endogener Depressionen, heranzuziehen.
  • Aus der JP-PS J 51 125-287 (Derwent 94938X) und der NL-PS 7605-36 (Derwent 50610Y) sind ebenfalls Isochromane bekannt. Gemäß den Lehren der JP-PS sollen die aaO beschriebenen Isochromane als Antidepressiva, Analgetika, Diuretika, entzundungshemmende oder -widrige Mittel, Hypotensiva und Mittel zur Behandlung von Bronchialasthma verwendbar sein.
  • Aus der BE-PS 871 702 sind Isochromane, Isothiochromane, 2-Benzoxepine und 2-Benzothiepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Mittel zur Bekämpfung von Psychosen und als Mittel zur Blutdrucksenkung bekannt.
  • Gegenstand der Erfindung sind eine Verbindung der Formel: und deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung und deren Salze zeigen eine unerwartet gute Aktivitätsaufteilung zwischen einer antipsychotischen und einer blutdrucksenkenden Wirkung. Die Verbindung und ihre Salze zeigen eine hohe antipsychotische und eine niedrige blutdrucksenkende Wirkung. Diese Aktivitätsaufspaltung ermöglicht eine hervorragende Verwendbarkeit der betreffenden Verbindung und ihrer Salze bei der Behandlung von an Psychosen leidenden Säugetieren und Menschen, bei denen keine Blutdrucksenkung stattfinden darf.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze erhält man gemäß der DE-OS 2 846 043.
  • Als Psychopharmaka (Antipsychotika) und Neuroleptika können die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze in Form einer oralen oder injizierbaren Zubereitung in einer Dosierung von 5 bis 600, vorzugsweise 10 bis 200 mg/d verabreicht werden. Die genauen Mengen hängen vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Orale und inJizierbare Zubereitungen lassen sich gemäß der DE-OS 2 846 043 formulieren und verabreichen.
  • Das folgende Herstellungsbeispiel und das folgende Beispiel sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
  • Bei dem hinsichtlich einer neuroleptischen (antipsychotischen) Aktivität akzeptierten Test einer Inhibierung der Amphetamin-Aggregationstoxizität (vgl. Weaver und Kerley in "J. Pharm. and Exp. Therap.", Band 135, Seite 240 (1962)) stellt die zur Inhibierung des Tods von 50% der Versuchstiere, die vorher eine Amphetamingabe erhalten haben, erforderliche Dosis ein Maß für die Aktivität des jeweils zu testenden Mittels dar. Je geringer die erforderliche Dosis ist, desto stärker ist das zu testende Mittel. Die als Versuchstiere verwendeten Mäuse erhalten eine subkutane Injektion des zu testenden Mittels. Eine Inhibierung bei einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht wird als signifikant angesehen. Die wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen bereits bei einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht oder darunter den gewünschten Grad von Todesinhibierung.
  • Bei anderen akzeptierten Tests bezüglich einer antipsychotischen Aktivität, z.B. bei der Umkehr einer durch Oxotremorine bedingten Hypothermie, zeigen wiederum die stark wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung eine Umkehr bei einer Dosis von unter 15 mg/kg (eine Umkehr bei einer Dosis von 40 mg/kg wird als signifikant angesehen).
  • HerstellungsbeisDiel 7,8-DimethoTy-1-chlorEthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin: 19,86 g (0,149 Mol) AlCl3 in 200 ml CH2C12 werden mit 14,20 ml (0,149 Mol) 3-Chlorpropionylchlorid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 15 min lang unter Stickstoffatmosphäre gerUhrt wird. Danach werden innerhalb von 15 min aus einem Tropftrichter 38,00 g (0,0992 Mol) des 3-chlorpropionats von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol in 200 ml CH2Cl2 zugegeben. Nach 30-minUtigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch noch 3,6 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekUhlt und solange mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, bis das Entweichen von Gas aufhört. Die organische Schicht wird durch Natriumsulfat filtriert und zur Trockene eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird unter Verwendung eines 20% Äthylacetat enthaltenden Gemischs aus isomeren Hexanen als Eluiermittel chromatographiert.
  • Eine Lösung von etwa 40 g 2-Chlor-4',5'-dimethoxy-3'-t3-(3-chlorpropionoxy )-propyl j-propiophenon in Tetrahydrofuran wird in ein eisgekühltes Gemisch von 7,3 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran eintropfen gelassen. Nach 20-minUtigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 7,3 ml Wasser, 7,3 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und 21 ml Wasser behandelt. Danach wird die erhaltene Suspension durch ein handelsübliches Filterhilfsmittel filtriert. Die Salze werden mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird schließlich mit Salzlake (gesättigter Natriumchloridlösung) extrahiert. Die organische Phase wird durch Natriumsulfat filtriert und eingeengt.
  • Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat reagieren gelassen. Nach 10-minUtigem Rühren wird die erhaltene blaugrüne Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake extrahiert. Die organische Schicht wird durch Natriumsulfat filtriert und zur Trockene eingedampft. Beim Chromatographieren auf Silicagel unter Verwendung eines 20% Äthylacetat enthaltenden Gemischs aus isomeren Hexanen erhält man 14,7 g 7,8-Dimethoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin.
  • Beispiel 1-(2-hl orphenyl)-4-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1 -yl ) -äthyl j-piperazin, Monohydrochlorid: Ein Gemisch aus 5,00 g (0,0185 Mol) 7,8-Dimethoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin, 3,67 g (0,0185 Mol) 1-(2-Chlorphenyl)-piperazin, 3,22 ml (0,0185 Mol) Diisopropyläthylamin und 200 ml Äthylenglycol wird 43 h lang bei einer Temperatur von 70°C verrührt, worauf es mit Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert wird. Die organische Schicht wird durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und eingeengt, wobei in 61%iger Ausbeute 4,9 g 1 - (2-Chlorphenyl)-4 [2(1 3,4, 5-tetrahydro-7, 8-dimethoxy-2-benzoxepin-1 -yl ) -äthyl ]-piperazin erhalten Werden. Durch Eernresonanzspektralanalyse wird bestätigt, daß dem erhaltenen Reaktionsprodukt die zugewiesene Struktur zukommt. Das Monohydrochlorid (Salz) erhält man unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure in absoluter äthanolischer Lösung. Letztlich erhält man 4,43 g 1-(2-Chlorphenyl)-4- [2(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1 -yl)-äthyl]-piperazin, Monohydrochlorid eines Fp von 2210 bis 2220C.
  • Die Elementaranalyse der Verbindung C24H31ClN203.HCl ergibt folgende Werte: berechnet: C 61,66 H 6,90 N 5,99 Cl 15,17 gefunden: C 61,61 H 7,00 N 6,07 Cl 15,12.

Claims (4)

  1. Patentansprüche 1. 2-Benzo2epin der Formel: und seine pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze.
  2. 2. 1 - (2-chlorphenyl)-4 L2- (1,3>4, 5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-äthyl]-piperazin.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2 in Form ihres Monohydrochlorids.
  4. 4. Arzneimittel, enthaltend 2-Benzoxepin oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz desselben.
DE19803011916 1979-04-04 1980-03-27 2-benzoxepin und seine pharmakologisch akzeptablen saeureadditionssalze sowie arzneimittel Withdrawn DE3011916A1 (de)

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