DE3026368A1

DE3026368A1 - Naehrloesung fuer die vollstaendige parenterale ernaehrung und fuer gesteigerte energieproduktion

Info

Publication number: DE3026368A1
Application number: DE19803026368
Authority: DE
Inventors: Karl Dr. Eggersdorf Groke; Stojan Dr. Ljubljana Jeretin; Horst-Eberhard Dr. Graz Musil
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Leopold Pharma Gesmbh Graz At
Priority date: 1980-07-11
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1982-02-18
Also published as: DE3167687D1; US4434160A; EP0046167B1; JPS5748907A; DE3026368C2; ATE10707T1; EP0046167A1

Description

Lentia Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Chem. u. pharm.Erzeugnisse - Industriebedarf
Schwanthalerstraße 39, 8000 München 2

Nähriösung für die vollständige parenteraie
Ernährung und für gesteigerte Energieproduktion

Die parenteraie Ernährung von Patienten, die aus irgendwelchen Gründen keine Nahrung zu sich nehmen können, gewinnt immer mehr an Bedeutung. Dabei ist man bestrebt, nicht nur den Kohlenhydratbedarf des Körpers zu decken, sondern auch durch Zufuhr von Aminosäuren die Funktions- und Strukturproteine zu erhalten.

Gerade bei Patienten in der Postaggressionsphase, d.h. also nach Unfällen, oder im postoperativen Zustand, ist zur Kompensation der gesteigerten Proteolyse ein hoher Bedarf an Aminosäuren, z.B. von 1,5 - 2 g Aminosäuren pro kg Körpergewicht und Tag gegeben. Verabreicht man aber einfach Aminosäuren in dieser Menge, ist deren Einbau in das körpereigene Protein nicht gewährleistet, da dazu Energie, nämlich für den Einbau von 1 g Stickstoff 120 - 200 kcal, erforderlich ist, die gerade bei schwerkatabolen Patienten nicht zur Verfügung steht.

Dieser Situation Rechnung tragend, ist es daher schon bekannt, daß zusätzlich zu den Aminosäuren Energieträger verabreicht werden müssen, siehe z.B. H.Förster, Internist 19, 2-19 (1978). Als solche Energieträger dienen Kohlenhydrate, Fette und Alkohol, wobei meist Kombinationen eingesetzt werden, da jeder der drei Energieträger, vor allem in zu hoher Dosierung, nachteilig wirkt.

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So ist z.B. Glucose als allgemeiner Energieträger nur dann wirksam, wenn mehr verabreicht wird als der Glucosebedarf der ausschließlich glucoseabhängigen Körpergewebe ausmacht. Dieser beträgt üblicherweise 120 -150 g, maximal 200 g/Tag. Als Energielieferant müssen also mehr als 200 g Glucose/ Tag gegeben werden. Derart hohe Dosen können aber, vor allem bei Patienten in der Postaggressionsphase, zu einer Hyperglykämie und zur Ausscheidung von Glucose über den Harn bzw. auch zur Erhöhung der Laktatkonzentration im Blut führen. Besser verträglich sind höhere Mengen an Fructose, doch kann auch deren Verabreichung die Erhöhung der Laktatkonzentration zur Folge haben. Sorbit verhält sich ähnlich wie Fructose und ist zudem in hoher Konzentration osmotisch wirksam. Allen Ersatzzuckern (Fructose, Sorbit, Xylit) ist die erhöhte Phosphorylierungsrate mit Abfall der Serumphosphatkonzentration sowie ein möglicher Anstieg der Serum-Harnsäurekonzentration gemeinsam.

Der Hauptenergieträger ist daher in den Fetten zu suchen, deren Verabreichung aber auch nicht komplikationslos möglich ist. Sie führt z.B. zu Störungen in der Fettverwertung, die wiederum die Ursache für einen starken Anstieg der Fettkonzentration im Serum ist, die eine Leberschädigung und Blockade des res nach sich ziehen kann.

Äthylalkohol als Energiequelle einzusetzen, ist überhaupt problematisch und bei Leberschäden kontraindiziert, obwohl er ohne Zweifel einen hohen Energiegehalt besitzt'. Der Hauptnachteil besteht im hohen osmotischen Druck, der wiederum zu Thrombophlebitiden führen kann. Es gab also für die Energieversorgung bei der parenteralen Ernährung noch keine befriedigende Lösung, sondern es mußten oft gravierende Nachteile in Kauf genommen werden.

Es ist andererseits bekannt, daß der Naturstoff Carnitin, nämlich ß-Hydroxy-/^trimethylammonium-butyrobetain neben anderen pharmakologisch auswertbaren Wirkungen auch eine Wirkung auf den Fettstoffwechsel in der Weise besitzt, daß damit die Lipidkonzentration in Blut gesenkt wird. Diese Wirkung beruht darauf, daß Carnitin den Transport von Fettsäuren in die Mitochondrien begünstigt. Carnitin wurde daher schon zur Bekämpfung von Fettleibigkeit eingesetzt, andererseits diente es zur Verhütung von Degenerationserscheinun-

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gen, wie Arteriosklerose, die eine Folge einer erhöhten Konzentration von Lipiden im Blut ist (US-PS 3,810.994). Für diesen Zweck wurde es auch zusammen mit fettspaltenden Agentien eingesetzt (DE-OS 23 23 906). Andererseits diente es auch schon zur Verbesserung der Verwertung von parenteral verabreichten Fettemulsionen, siehe BE-PS 639.532 und DE-OS 29 21 312.

Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß es möglich ist, für die vollständige parenterale Ernährung, insbesondere in der Postaggressionsphase, Gesamtnährlösungen zu schaffen, die eine optimale Ausnutzung der verabreichten Aminosäuren ermöglichen, weil gleichzeitig die nötige Energiemenge vorhanden ist, ohne daß die oben geschilderten Nachteile in Kauf genommen werden müssen. Diese Lösungen enthalten also keine Fettemulsionen und Glucose oder Glucoseersatzstoffe nur in jenem Ausmaß, als sie zur Kohlenhydratversorgung des Körpers notwendig sind. Daß trotzdem durch die erfindungsgemäßen Lösungen die für den Einbau der Aminosäuren nötige Energie bereitgestellt wird, beruht darauf, daß pro Gewichtsteil Aminosäuren eine gewisse Menge an L-Carnitin zugegen ist, das vor allem in der Postaggressionsphase in der Lage ist, die körpereigenen Fettdepots zu mobiliseren und durch deren Abbau die nötige Energie bereit zu stellen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine Nährlösung für die vollständige parenterale Ernährung und für gesteigerte Energieproduktion, insbesondere zur ausreichenden Aminosäureversorgung in der Postaggressionsphase, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in wäßriger Lösung auf 25 Gewichtsteile eines Aminosäuregemisches, bestehend aus den essentiellen und gegebenenfalls auch einer oder mehreren nichtessentiellen Aminosäuren, maximal 50 Gewichtsteile Glucose und/oder Giucoseersatzstoffe, wie Fructose und Zuckeralkohole und 0,8 - 1,2 Gewichtsteile L-Carnitin in Form des inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes sowie gegebenenfalls Elektrolyte enthält.

Bei der Wahl der Zusammensetzung des Aminosäuregemisches in der erfindungsgemäßen Nährlösung ist zweckmäßig darauf zu achten, daß die essentiellen Aminosäuren möglichst in jenen Mengenverhältnissen zueinander stehen, die dem Bedarf des Körpers entsprechen. Über diesen Bedarf existieren

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verschiedene Meinungen, und es liegt durchaus im Rahmen der vorliegenden Erfindung, der erfindungsgemäßen Nährlösung jenes der bekannten Aminosäuremuster (z.B. jenes nach Rose oder nach Knauff) zugrunde zu legen, das am geeignetesten erscheint. Für die Postaggressionsphase, wo spezielle Stoffwechselverhältnisse bestehen, hat sich ein Aminosäuregemisch, das folgenden angegebenen Grenzen entspricht, besonders bewährt.

0,2, - 1,05
1,4-1,5
1,4- 1,65
0,5-1,2
1,25 - 1,*
0,7 - 1,05
0,35 - 0,375
1,0-1,5
2,0 - 2,8
1,0-1,5
3,5-M
0,35 - 0,55
0,1

2,0 - 2,25
1,5-2,3
0 - 0,625
2,2 - 2,8

Gewichtsteile

L-Isoleucin

L-Leucin

L-Lysin

L-Methionin

L-Phenylalanin

L-Threonin

L-Tryptophan

L-VaI in

L-Arginin

L-Histidin

L-Alanin

L-Asparaginsäure

L-Cystein

L-Glutaminsäure

Glycin

L-Ornithin

L-Prolin

L-Serin

L-Tyrosin.

Die Angabe der Bereiche ist so zu verstehen, daß die Mengen der einzelnen Aminosäuren innerhalb der angegebenen Grenzen gewählt werden, wobei aber darauf Bedacht zu nehmen ist, daß insgesamt 25 g an Aminosäuregemisch resultieren müssen.

Die erfindungsgemäße Nährlösung kann in jeder, aufgrund der Löslichkeitsverhäitnisse möglichen Konzentration formuliert sein, d.h. sie kann als 3%ige, 4%ige, ebensogut aber auch als 10%ige Lösung, berechnet in bezug auf den

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Aminosäuregehalt, vorliegen. Die 10%ige Lösung enthält also dann pro Liter 100 g Aminosäuren sowie 3,2 - 4,8 g Carnitin. Wesentlich ist bei allen Konzentrationsstufen nur, daß die erfindungsgemäße Relation von 25 Gew.Teilen Aminosäuregemisch auf 0,8 - 1,2 Gew.Teile Carnitin erfüllt ist. Die Lösiichkeitsverhältnisse können u.a. auch dadurch verbessert werden, daß z.B. die schwerlöslichen Aminosäuren Tyrosin und Cystein in Form von leichter löslichen Derivaten, z.B. als Acylderivate und insbesondere als Acetylderivate in der erfindungsgemäßen Lösung enthalten sind.

Als pharmazeutisch verträgliches Salz des Carnitins, das verabreicht werden kann, sind z.B. das Hydrochlorid, das Acetat und das Malat zu nennen.

Die erfindungsgemäße Grenze an Glucose und/oder Glucoseersatzstoffen mit maximal 50 Gewichtsteilen pro 25 Gewichtsteilen Aminosäuregemisch ist so berechnet, daß die Menge in 1 1 einer 10%igen Lösung, bezogen auf Aminosäuregehalt, gerade jenen Mengen entspricht, die als Maximalwert für den körpereigenen Bedarf pro Tag der nur mehr unter Ausnahmebedingungen zutrifft, entspricht, bzw. daß sie den normalen körpereigenen Bedarf sicher überschreitet. Dies wurde deshalb gemacht, da es gerade in der Postaggressionsphase wesentlich ist, daß die glucoseabhängigen Organe ausreichend mit diesem Stoff versorgt werden. Natürlich kann die Glucosemenge bzw. die Menge an Glucoseersatzstoffen auch niedriger gehalten werden, wobei die Menge zweckmäßig den verschiedenen Indikationen angepaßt werden kann. Ebenso ist jede beliebige Variation zwischen der Wahl von Glucose, Fructose oder Zuckeralkoholen, wie Sorbit oder Xylit, oder aber von Gemischen dieser Substanzen möglich.

Es kann gerade in der Postaggresionsphase, vor allem zur Aufrechterhaltung der Homöostase, günstig sein, gleichzeitig mit der Nährlösung auch Elektrolyte zuzuführen. Sie dienen einerseits z.B. der Aufrechterhaltung des Säure-Basengleichgewichtes, andererseits ist Kalium für den Proteinaufbau unbedingt erforderlich. Daneben bestehen natürlich auch noch eine Reihe anderer bekannter Vorteile.

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Zweckmäßig enthält die erfindungsgemäße Lösung pro 25 Gew.Teile Aminosäu- , · ren 2,5 Gew.Teile an Elektrolyten. Bevorzugt sind Na⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Zn⁺⁺- und K⁺ sowie Chlorion und Acetation enthalten.

Die erfindungsgemäße Nährlösung ist nicht nur als Nährlösung gedacht, sondern ist auch in einer Weise zusammengesetzt, die eine Besserung des Allgemeinzustandes des Patienten, vor allem in der Postaggressionsphase, also nach Unfällen, Verbrennungen, Operationen usw. ermöglicht, sodaß damit auch eine Behandlung dieses Zustandes gegeben ist. Diese Besserung wird dadurch erzielt, daß durch den erfindungsgemäßen Carnitingehalt freie Fettsäuren in die Mitochondrien eingeschleust werden und damit der Umsatz an Triglyceriden erhöht wird. Dadurch wird ein erhöhter Energieanfall erzielt und außerdem werden durch die Zufuhr von Aminosäuren, die wegen des gleichzeitigen, ausreichenden Energieanfalles vom Körper auch sinnrichtig verwertet werden können, ausreichend Substrate für den energieliefernden Citratcyclus bereitgestellt. Da die allgemeine Energieversorgung durch die Mobilisierung der Fettdepots erfolgt, steht die zugeführte Glucose vollständig dem Bedarf der glucoseabhängigen Gewebe zur Verfügung. Alles dies trägt zur rascheren Wiederherstellung des Patienten bei. Bei der parenteralen Ernährung ist grundsätzlich die Substitution von Phosphat notwendig. Dies kann zweckmäßig dadurch geschehen, daß die erforderliche Phosphatmenge der jeweiligen Infusion zugesetzt wird, wobei die Höchstdosierungsgrenzen für Phosphat zu beachten sind.

Die erfindungsgemäße Lösung ist daher als Infusionslösung zur parenteralen Ernährung und Behandlung von Patienten in der Postaggressionsphase überall dort angezeigt, wo der Patient noch über körpereigene Fettdepots verfügt, die mobilisiert werden können. Fehlen diese Fettdepots, so kann die erfindungsgemäße Lösung ihre Wirkung natürlich nicht entfalten. Gerade in der Behandlung nach Unfällen, Verbrennungen und anderen traumatischen Zuständen kann aber mit dem Vorhandensein solcher Fettdepots gerechnet werden, sodaß gerade in solchen Fällen, die für die bisher übliche parenterale Ernährung wegen der Stoffwechseientgleisung (Lipolyse, Glucoseverwertungsstörung usw.) besonders kritisch sind,' die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Lösung besonders angezeigt ist_o

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.Oj.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese beschränken zu wollen.

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Beispiel 1:

Es wird eine Nährlösung mit einer Aminosäurekonzentration von 10 % aus folgenden Aminosäuren bereitet:

L-Isoleucin 4,200 g

L-Leucin 5,600 g

L-Lysin 5,600 g

L-Methionin 4,SOO g

L-Phenylalanin 5,600 g

L-Threonin 2,800 g

L-Tryptophan 1,400 g

L-Valin 4,200 g

L-Arginin 11,200 g

L-Histidin 4,200 g

L-Aianin 14,000 g

L-Asparaginsäure 1,400 g

L-Cystein 0,390 g

L-Glutaminsäure 8,000 g

Glycin 9,200 g

L-Prolin 11,200 g

L-Serin 5,600 g

Diese Aminosäuren werden zusammen mit 4,000 g L-Carnitin unter Rühren in 750 ml warmem aqua ad infundi gelöst, wobei das L-Cystein als N-Acetyl-L-cystein entsprechend der oben angegebenen Cysteinmenge und L-Lysin in der entsprechenden Menge als L.-Lysin-L-glutamat-H-O eingesetzt wurde. Dieser Lösung wurden 75,000 g Glucose und 75,000 g Fructose sowie folgende Elektrolyte

NaCl 2,338 g

Na-Acetat.3H₂O 5,443 g

CaCl₂.2H₂O 0,588 g

MgCl₂.6H₂O 1,084 g

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KCl 0,720 g

ZnCl₂ 0,009 g

zugesetzt. Nachdem der pH-Wert der Lösung mit L-Äpfelsäure auf 4,5 - 5,0 eingestellt war, wurde mit aqua ad infundi auf ein Volumen von 1 1 aufgefüllt. Die Lösungen wurden bei einer Temperatur von 8O⁰C sterilisiert.

Diese Lösung kann auch als Lösung mit 4 % Aminosäuregehalt formuliert werden, indem 40 % aller Bestandteile in Wasser gelöst und auf 1 1 aufgefüllt werden.

Beispiel 2:

Wie in Beispiel i beschrieben wird eine Nährlösung folgender Zusammensetzung bereitet, die ebenfalls bei 80⁰C sterilisiert wird. Das Tyrosin wird als Acetyi-L-tyrosin eingesetzte

L-Isoleucin	3,500 g
L-Leucin	6,000 g
L-Lysin	6,500 g
L-Methionin	1,900 g
L-Phenylalanin	5,000 g
L-Thr eonin	4,200 g
L-Tryptophan	1,500 g
L-Valin	6,000 g
L-Arginin	8,000 g
L-Histidin	6,000 g
L-Alanin	16,000 g
L-Asparaginsäure	2,100 g
L-Cystein	0,390 g
L-Glutaminsäure	9,000 g
Glycin	6,000 g
L-Ornithin	2,500 g
L-Prolin	9,000 g
L-Serin	4,500 g

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-/ti-

L-Tyrosin	1,500 g
L-Carnitin	4,000 g
Fructose	150,000 g
NaCi	2,165 g
Na-Acetat.sH₂O	5,850 g
CaCl₂.2H₂O	0,5OG g
MgCl₂.6H₂Ö	0,932 g
ZnCl₂	0,008 g
KCl	0,770 g
Äpfelsäure zur Einstellung
des pH-Wertes
aqua ad infundi auf 1 000 ml.

Beispiel 3:

Analog Beispiel 1 wird eine Lösung mit 4 % Aminosäuregehalt hergestellt, die bei 120⁰C sterilisiert wird und folgende Zusammensetzung hat:

L-Isoleucin	MOO g
L-Leucin	2,WO g
L-Lysin	2,600 g
L-Methionin	0,760 g
L-Phenylalanin	2,000 g
L-Threonin	' 1,680 g
L-Tryptophan	0,600 g
L-Valin	2,W0 g
L-Arginin	3,200 g
L-Histidin	2,WO g
L-Alanin	6,400 g
L-Asparaginsäure	0,8*0 g
L-Cystein	0,390 g
L-Glutaminsäure	3,600 g
Glycin	2,WO g
L-Ornithin	1,000 g
L~Prolin	3,600 g

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L-Serin	1,800 g
L-Tyrosin	0,600 g
L-Carnitin	1,600 g
Sorbit	60,000 g
NaCl	2,766 g
Na-Acetat.3H₂O	*,680 g
CaCl₂.2H_oO	0,353 g
MgCl₂.6H₂O	0,651 g
ZnCl₂	0,006 g
KCl	0,537 g
L-Äpfelsäure zur
pH-Einstellung

aqua ad inf undi ad 1 000 ml.

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Claims

Patentansprüche

1. Nährlösung für die vollständige parenterale Ernährung und für gesteigerte Energieproduktion, insbesondere zur ausreichenden Aminosäureversorgung in der Postaggressionsphase, dadurch gekennzeichnet, daß sie in wäßriger Lösung auf 25 Gewichtsteile eines Aminosäuregemisches, bestehend aus den essentiellen und gegebenenfalls auch einer oder mehreren nichtessentiellen Aminosäuren, maximal 50 Gewichtsteile Glucose und/oder Glucoseersatzstoffe, wie Fructose und Zuckeralkohole und 0,8 - 1,2 Gewichtsteile L-Carnitin in Form des inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes sowie gegebenenfalls Elektrolyte enthält.

2„ Nährlösung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich die 25 Gew.Teile des Aminosäuregemisches zusammensetzen aus

0,8- ■ 1,05 Gewichtsteilen L-Isoleucin 1,4- ■1,5 Gewichtsteilen L-Leucin M- • 1,65 Gewichtsteilen L-Lysin 0,5- 1,2 Gewichtsteilen L-Methionin 1,25 -M Gewichtsteilen L-Phenylalanin 0,7- • 1,05 Gewichtsteilen L-Threonin 0,35 - 0,375 Gewichtsteilen L-Tryptophan 1,0- 1,5 Gewichtsteilen L-Valin 2,0- 2,8 Gewichtsteilen L-Ar ginin 1,0- 1,5 Gewichtsteilen L-Histidin 3,5- 4,0 Gewichtsteilen L-Alanin 0,35 -0,55 Gewichtsteilen L-Asparaginsäure 0,1 Gewichtsteilen L-Cystein 2,0- 2,25 Gewichtsteilen L-Glutaminsäure 1,5- 2,3 Gewichtsteilen Glycin 0-0 ,625 Gewichtsteilen L-Ornithin 2,2^ 2,8 Gewichtsteilen L-Prolin 1,1- 1,4 Gewichtsteilen L-S er in 0- 1 ,5 Gewichtsteilen L-Tyrosin,

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wobei die Aminosäuren L-Tyrosin und L-Cystein in der Lösung in Form von Acylderivaten vorliegen.

3. Nährlösung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich rund 2,5 Gewichtsteile an Elektrolyten enthält.

k. Nährlösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyte Na⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ _S Zn⁺⁺, K⁺, Chlorion und Acetation sind.

* 7 1980 Lentia Gesellschaft mit beschränkter Haftung

Chem, u. ph^rnu Erzeugnisse - Industriebedarf

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