DE3027013A1

DE3027013A1 - Mittel zur behandlung von colitis ulcerosa, enteritis regionalis crohn (morbus crohn), chronischer unspezifischer colitis und divertikulitis sowie verwendung von salicylazobenzoesaeure, zur herstellung von derartigen mitteln

Info

Publication number: DE3027013A1
Application number: DE19803027013
Authority: DE
Inventors: Hartmut Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. 1000 Berlin Rokos
Original assignee: Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
Current assignee: Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
Priority date: 1980-07-17
Filing date: 1980-07-17
Publication date: 1982-02-18
Also published as: DE3163206D1; EP0045006B1; JPH0131486B2; JPS5742626A; US4455305A; ATE7107T1; EP0045006A1

Description

Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa, Enteritis regionalis Crohn (Morbus Crohn), chronischer unspezifischer Colitis und Divertikulitis sowie Verwendung von Salicylazobenzoesäure, zur Herstellung von derartigen Mitteln

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa, Enteritis regionalis Crohn (Morbus Crohn), chronischer unspezifischer Colitis und Divertikulitis, enthaltend als Wirkstoff Salicylazobenzoesäure sowie übliche Hilfsstoffe. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der Salicylazobenzoesäure zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung dieser Erkrankungen .

Das Standardpräparat zur Behandlung dieser Krankheiten ist bisher Salazosulfapyridin. Diese Verbindung wird meist oral verabreicht und wahrscheinlich im Dickdarm bakteriell in die beiden Metaboliten 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin gespalten. Anscheinend ist die wirksame Komponente der Metabolit 5-Aminosalicylsäure, während die häufig beobachteten Nebenwirkungen auf den Metaboliten Sulfapyridin zurückzuführen sind; vergleiche KHAN, et al. Lancet 2, 892 (1977). Da 5-Aminosalicylsäure instabil ist und auf oralem Weg praktisch nicht bis in den Dickdarm

transportiert werden kann, wurde bereits von KHAN, loc. cit. die Möglichkeit erwogen, eine neue Substanz zu synthetisieren, die diese Nachteile des bekannten Salazosulfapyridins nicht aufweist.

Es wurde jetzt gefunden, daß Salicylazobenzoesäure ausgezeichnet geeignet ist, das Salazosulfapyridin zu ersetzen. Es wurde weiter gefunden, daß die Spaltung der Salicylazo-

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ORIGINAL INSPECTED

benzoesäure durch Darmbakterien etwa doppelt so schnell erfolgt wie die des Salazosulfapyridin, so daß der wirksame Metabolit 5-Aminosalicylsäure sehr rasch an der gewünschten Stelle freigesetzt wird. Der zweite Metabolit, 4-Aminobenzoesäure, ist offensichtlich weniger toxisch als Sulfapyridin und führt somit nicht zu den bekannten Nebenwirkungen des Salazosulfapyridins. Salicylazobenzoesäure wird vergleichbar dem Salazosulfapyridin im Dünndarm praktisch nicht resorbiert, so daß es unverändert bis in den Dickdarm mit seiner Bakterienflora transportiert wird.

Salicylazobenzoesäure ist eine bekannte Substanz, die als Farbstoff zur analytischen Bestimmung von Magnesium, Aluminium und Beryllium verwendet wurde, vergleiche

I. M. Korenman, E. I. Levina, Azo dyes-derivates of chromotropic and salicylic acids as the reagents for magnesium, üchenye Zapiski Gor'kovsk. Gosudarst. Univ. im. Ni. I. Lobachevskogo, Ser. Khim. 1958, No. 32, 149 - 160. N. Appala Raju, K. Neelakantam, Azo dyes as analytical reagents for aluminium and beryllium. Current Sei. (India) 29, 52-3 (1960).

Trotz des Bekanntseins der Substanz ansich war nicht vorherzusehen, daß sie ausgezeichnet geeignet ist als Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa, Enteritis regionalis Crohn (Morbus Crohn), chronischer unspezifischer Colitis

und Divertikulitis, . Erst durch die jetzt durchgeführten Untersuchungen wurde festgestellt, daß Salicylazobenzoesäure in analogerweise durch Darmbakterien in den Wirkstoff Aminosalicylsäure und einen untoxischen und unwirksamen Metaboliten 4-Aminobenzoesäure gespalten wird. Weiterhin wurde erst jetzt gefunden, daß diese Spaltung etwa doppelt so schnell verläuft, wie die des bekannten Wirkstoffes Salazosulfapyridin. Keinesfalls vorhersehbar

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war, daß auch diese relativ niedermolekulare Substanz im Dünndarm praktisch nicht resorbiert wird und daher nur lokal im Dickdarm und Enddarm zur Wirkung kommen kann. Dies ist besonders überraschend, da die Löslichkeit der Salicylazobenzoesäure in Wasser höher

ist als die des Salazosulfapyridins. Die höhere Wasserlöslichkeit hingegen erweist sich als weiterer Vorteil bei der Herstellung von Arzneimitteln, da beispielsweise bei der Herstellung von Klysmen wesentlich höhere Konzentrationen pro Volumeneinheit Klysma eingeführt werden können und bei der Herstellung von Tabletten und Dragees der Wirkstoffgehalt pro Gewichtseinheit Tablette oder Dragee sehr hoch gewählt werden kann, ohne daß dadurch die Auflösung der Tablette im Darmtrakt beeinträchtig wird.

Da die Spaltung der erfindungsgemäß verwendeten Salicylazobenzoesäure sowieso erst im Dickdarm und Enddarm erfolgen soll, sind die erfindungsgemäßen Tabletten und Dragees vorzugsweise dünndarmlöslich. Hierzu wählt man z.B. eine Rezeptur, bei der die Stoffe nur im alkalischen Milieu des Dünndarms aufgelöst werden. Einfacher erreicht man dieses Ziel jedoch durch Überziehen der Tabletten oder Dragees mit einem dünndarmlöslichen Film.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel können alle üblichen Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten und Dragees zur Anwendung kommen. Zu diesen üblichen Hilfsstoffen zählen Talkum, Stärke, Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpolypyrrolidon, Magnesiumstearat, etc.. Für die Herstellung von dünndarmlöslichen Rezepturen eignen sich insbesondere Polycarbonsäuren und andere Polymere, die nur im Alkalischen gespalten oder gelöst werden. Auch die üblichen dünndarmlöslichen

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Filmüberzüge bestehen meist aus derartigen sauren Polymeren, die erst im alkalischen Milieu des Dünndarms gelöst oder gespalten werden.

Die erfindungsgemäßen Tabletten oder Dragees enthalten im allgemeinen 0,3 bis 1 g Salicylazobenzoesäure. Für die Behandlung akuter entzündlicher Prozesse werden Erwachsenen täglich 1 bis 6 g Salicylazobenzoesäure oral verabreicht. Zur Rezidivprophylaxe in der Dauertherapie reichen 1 bis 4g inmehreren Einzeldosen über den Tag verteilt. Da die bisher beobachteten Nebenwirkungen bei der Therapie mit Salazosulfapyridin bei den erfindungsgemäßen Mitteln nicht beobachtet werden, kann erfindungsgemäß auch höher als bisher dosiert werden.

Die Therapie erfolgt im allgemeinen oral, wobei bevorzugt dünndarmlösliche Tabletten oder Filmdragees zur Anwendung kommen. Unter besonderen Umständen, insbesondere wenn die Verweilzeit im Darm stark reduziert ist, können auch magenlösliche Tabletten und Dragees zur Anwendung kommen.

Insbesondere bei stationärer Behandlung kommt anstelle der oralen Therapie auch die Einführung von Klysmen in Frage, wobei ein- oder mehrmals pro Tag bis zu 100 ml Klysma eingeführt werden können. Ein derartiges Klysma sollte 1 bis 6, vorzugsweise 3 g Salicylazobenzoesäure in 100 ml Lösung enthalten. Vorbereitete Klysmen sollten somit 10 - 60, vorzugsweise 30 g Salicylazobenzoesäure pro Liter Klysma enthalten.

Toxizitätsuntersuchungen der Salicylazobenzoesäure auch im Vergleich zum bisher verwendeten Salazosulfapyridin haben folgendes ergeben:

Im Arnes-Test konnte keine mutagene Wirkung der Salicylazobenzolsäure festgestellt werden.

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Die Salicylazobenzoesäure ist nach repetitiver rektaler Verabreichung am Kaninchendarm verträglich. Es wurden keine primären Hautreizungen und keine primären Schleimhautreizungen festgestellt. Die akute Toxizitätsprüfung nach oraler Applikation an der Ratte bis zu 10 g/kg ergab keine Mortalitäten, keine Hinweise auf Unverträglichkeiten und keine Abweichungen von Normalbefunden. Die Untersuchung der Resorption der Salicylazobenzoesäure in der abgebundenen Darmschlinge des Jejunum der Ratte ergaben, daß die Substanz im Dünndarm nicht resorbiert wird, im Gegensatz zu anderen Azoderivaten der Salicylsäure

Die Azospaltungder Salicylazobenzoesäure in einer Kot-Suspension ergab, daß die Substanz bereits nach 60 Minuten nicht mehr nachweisbar ist, während Salazosulfapyridin erst nach 120 Minuten nicht mehr nachweisbar ist. Die Halbwertzeiten der Azospaltung betrugen bei der Salicylazobenzoesäure nur 15 Minuten, während sie beim Salazosulfapyridin 27 Minuten betragen.

Aus diesen Untersuchungen der Resorption und Spaltung geht eindeutig hervor, daß Salicylazobenzoesäure einen erheblich günstigeren therapeutischen Index aufweist als das bisher verwendete Salazosulfapyridin.

Die Herstellung der Salicylazobenzoesäure erfolgt nach ansich bekannten Methoden durch Diazotierung von p-Aminobenzoesäure und Kupplung mit Salicylsäure. Eine typische Herstellungsweise sowie typische Beispiele für die Her-Stellung erfindungsgemäßer Mittel gehen aus den folgenden Beispielen hervor. .

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Herstellung der Salicylazobenzoesäure 230 g 4-Aminobenzoesäure werden in 1200 ml Wasser und 1 kg Eis suspendiert und mit 410 ml konz. Salzsäure versetzt. Unter zusätzlicher äußerer Kühlung werden 117 g Natriumnitrit, gelöst in 700 ml Wasser, unter Rühren langsam zugegeben; die Temperatur wird dabei zwischen -5 C und 0 C gehalten.

240 g Salicylsäure werden in 4500 ml kalter 2 mol/1 Natronlauge gelöst. Unter starker äußerer Kühlung und starkem Rühren wird obige Diazoniumsalzlösung zugegeben; die Temperatur sollte dabei ca. 0⁰C betragen. Nach vollständiger Zugabe der Diazoniumlösung wird ohne weitere Kühlung noch 2 Stunden nachgerührt.

Die Salicylazobenzoesäure wird durch langsame Zugabe verdünnter Salzsäure ausgefällt, bis der pH-Wert der Lösung ca. 2,5 beträgt. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. 423 g, Ausbeute 87 %. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt in verdünntem Ammoniak gelöst, mit Aktivkohle behandelt, abgesaugt und wieder mit verdünnter Salzsäure ausgefällt.

Analyse: (	^:14^H1	IO 2	°5	H	3	,52	0	27	,94
Ber.	C	58,	74	H	3	,64	0	27	,67
Gef.	C	58,	62

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Beisgiel_2 Filmdragees
1. Zusammensetzung pro Kern

mg Salicylazobenzoesäure (100 %ig, wasserfrei) 50 mg Cellulosepulver, DAB 8 20 mg Polyvinylpolypyrrolidon 20 mg Polyvinylpyrrolidon 10 mg Mg-Stearat

mg

2. Herstellung

50 kg Salicylazobenzoesäure 5 kg Cellulosepulver

1 kg Polyvinylpolypyrrolidon

2 kg Polyvinylpyrrolidon

werden homogen gemischt. Unter Zusatz von gerein.

Wasser (EAB) wird granuliert und bei 50° C getrocknet.

1 kg Polyvinylpolypyrrolidon 1 kg Mg-Stearat

werden untergemischt. Es wird zu Drageekernen von 600 mg Gewicht verpresst.

Die Kerne werden wahlweise mit einem üblichen FiImcoating-Verfahren mit einem dünndarmlöslichen oder magenlöslichen Film überzogen.

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Klysma

Zur Herstellung eines Klyma werden in 1000 ml Wasser gelöst bzw. suspendiert:

30 g Salicylazobenzoesaure 9 g Natriumchlorid 5 g Carbopol 934 ^ (mit Natr/onlauge neutralisiert) (Carboxyvinyl-Polymer)

2 g Methylcellulose 25 (wasserlöslicher Celluloseäther) 1g Tween 80 ^ (Polyoxyäthylen-sorbetan-monooleat) 0,5 g Ascorbinsäure

0,4 g Benzalkoniumchlorid (50%ige Lösung) (Benzyldimethylalkylammoniumchlorid)

Jeweils 100 ml werden in Flaschen abgefüllt und verschlossen.

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Claims

VON KREISLER SCHÖNWALD CISIIOLD FLJ VON KREISLER KELLER SELTING WERNER W10 Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk Komturstr. 19-20 1000 Berlin 42 PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler t 1973 Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF D-5000 KÖLN 1 W/Pf 16. Juli 1980 Patentansprüche

1. Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa, Enteritis regionalis Crohn (Morbus Crohn), chronischer unspezifischer Colitis und Divertikulitis enthaltend Salicylazobenzoesäure sowie übliche Hilfsstoffe.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

sie 0,3 bis 1 g Salicylazobenzoesäure in Form von Tabletten oder Dragees enthalten.

3. Mittel gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten oder Dragees dünndarmlöslich sind.

4. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 10 bis 60 g Salicylazobenzoesäure in gelöster oder suspendierter Form pro Liter Klysma enthält.

5. Verwendung von Salicylazobenzoesäure zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Colitis ulcerosa, Enteritis regionalis. Crohn (Morbus Crohn), chronischer unspezifischer Colitis und Divertikulitis.

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6. Verwendung gemäß Anspruch 5, zur Herstellung von Tabletten oder Dragees enthaltend 0,3 bis 1 g Salicylazobenzoesäure .

7. Verwendung gemäß Ansprüchen 5 und 6, zur Herstellung von dünndarmlöslichen Tabletten oder Dragees, enthaltend 0,3 bis 1 g Salicylazobenzoesäure.

8. Verwendung gemäß Anspruch 5, zur Herstellung von Klysmen, enthaltend 10 bis 60 g gelöster oder suspendierter Salicylazobenzoesäure pro Liter Klysma.

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