DE3028978A1 - Angiotensin-converting-enzym-inhibitoren und ihre verwendung bei der bekaempfung von bluthochdruck - Google Patents

Angiotensin-converting-enzym-inhibitoren und ihre verwendung bei der bekaempfung von bluthochdruck

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DE3028978A1
DE3028978A1 DE19803028978 DE3028978A DE3028978A1 DE 3028978 A1 DE3028978 A1 DE 3028978A1 DE 19803028978 DE19803028978 DE 19803028978 DE 3028978 A DE3028978 A DE 3028978A DE 3028978 A1 DE3028978 A1 DE 3028978A1
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "Arylrest", wie er in der Beschreibung entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe bezeichnet wird, bedeutet eine Phenylgruppe oder eine durch 1 bis 3 Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, SuIfamyl-, Hydroxyl-, Il
Alkyl-C-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Carboxylgruppen substituierte
Phenylgruppe. Der bevorzugte Arylrest ist die Phenylgruppe. 15
Der Ausdruck "Alkyl-" und "Alkoxyreste" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Reste mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
20
Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Beispiele für heterocyclische Reste Rfi sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl- und Piperazinylgruppe,
Die Verbindungen der Erfindung können aus den entsprechenden Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel III oder IV
L J
130009/0771 BAD ORIGINAL
Rc R. O CH9 (CH9) O
I5 I4 Il I 2 I 2nH
HS- (CH) -CH-C-N CH C—OR, ,
In R_ R. O N CH0 O
Is ι* »I I »
HS-(CH) -CH-C-N CH C—OR1 (IV)
.m J-
hergestellt werden. Diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US-PSen 4 IO5 776 und 4 154 935 beschrieben.
Bei der Umsetzung der Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel III oder IV mit einem Hitril der allgemeinen Formel V
τ? _π^τα· (7)
wird der entsprechende Iminoäther der allgemeinen Formel VI oder VII erhalten.
NH Rc R„ 0 CH„ (CH„) 0 If I5 I4 /I I 2 I 2^ Il
R.-C-S-(CH) -CH-C-N CH C-OR1
6 m -
NH R1- R, O N CH, · O
Il I5 I4 H I I * Il
R^-C-S-(CH) -CH-C-N CH-C-OR1 (VII)
6 m ±
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie
L J
130009/0771
Dichlormethan oder Chloroform, oder einem Äther, durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft glatt in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoff.
Die Umsetzung des Iminoäthers der allgemeinen Formel VI oder VII mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, liefert die entsprechenden Endprodukte der allgemeinen Formel I oder II. Zweckmäßig wird eine Suspension oder Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII mit Schwefelwasserstoff gesättigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II können auch durch Umsetzung des Nitrils der allgemeinen Formel V mit einer Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel VIII
Rc R. O
I5 I4 Ii nrrm
HS-(CH) -CH-C-OH ^VXXX;
ItI
zu einem Dithioester der allgemeinen Formel IX 20
S R1- R. O Ii I5 I4 Il
R6-C-S-(CH)1n-CH-C-OH (IX)
in gleicher V/eise wie bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV mit dem Nitril der allgemeinen Formel V hergestellt werden. 25
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX werden dann mit einem Aminosäureester der allgemeinen Formel X oder XI kondensiert.
(XI)
130009/0771
R1,. bedeutet einen Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylrest. Es werden die Endprodukte der allgemeinen Formel I oder II erhalten. Beispielsweise kann ein Dithioester der allgemeinen Formel IX vor seiner umsetzung mit einem Ester der allgemeinen Formel X oder XI durch Bildung beispielsweise eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids oder aktiven Esters aktiviert werden. Diejenigen Verbindungen der Erfindung, in denen Rx. ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Verseifung der entsprechenden Ester hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung besteht in der Alkylierung einer Dithiosäure der allgemeinen Formel XII
S
R6 C fa Kg
in der R„ ein Wasserstoffatom oder ein Kation, beispielsweise ein Ammonium- oder Alkalimetallion bedeutet, mit der entsprechenden Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel XIII oder XIV.
RRO 9H2 Wn0
?5 f 4 S I 2 I 2 n //
Rn- (CH)1n-CH-C-N CH C-ORn
"9 vw 'm
35
Rc R, 0 N
I5 I4 Il I
RQ-(CH)m-CH-C-N CH C-OR, (XIV)
L J
130009/0771
γ _9_ 3Q28978-1
Rq bedeutet ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe. Die Herstellung der Dithiosäuren der allgemeinen Formel XII ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 9» 1955, und in Barton und Ellis, Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 3, 1979, "beschrieben.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung besteht in der Umsetzung der Mercaptοverbindung der allgemeinen Formel III oder IV mit einem Thiocarbonsäurechlorid der allgemeinen Formel XV
R bedeutet ein Chlor- oder Bromatom.
Die Verbindungen der Erfindung bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Basen Salze. Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, F-Methyl-D-glucamin oder Hydrabamin, oder Salze mit Aminosäuren, wie Arginin.und Lysin. Die ungiftigen,physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, doch sind auch andere Salze brauchbar, beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung der Produkte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Dementsprechend können die Verbindungen in stereoisomeren Formen oder als racemische Gemische vorliegen. Die vorstehend beschriebenen Verfahren können vom Racemat oder einem der Enantiomeren als Ausgangsverbindung ausgehen. Bei Verwendung der Racemate können die Stereoisomeren durch übliche fraktionierende Kristallisation der diastereomeren Salze beispiels-
L J
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γ _10_ 3Q28978-1
weise mit einem optisch aktiven Amin gespalten werden. Die Aktivität der Racemate beruht überwiegend auf dem L-Isomer des Aminosäureteils des Moleküls. Dementsprechend sind diese Isomere bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II sind Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin) —^ Angiotensin I —ϊ Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin-Converting-Enzym blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form üblicher Arzneipräparate vorzugsweise oral, jedoch auch parenteral, wie subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, gegeben werden.
Die Verbindungen der Erfindung können ferner zusammen mit einem Diuretikum zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden. Beispiele für verwendbare Dinretika sind Diuretika der Thiazidreihe, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiasid, Hydroglumethiazid, Bendroflumethiazid, Methychlothiazia, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, sowie Ethacryninsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musoliuain, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie Salze dieser Verbindungen.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
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Beispieli
(S )-1-/2-Methyl-1-oxo-3-/rphenylthioxomethyl )-thio7-propyl7-L-prolin
Eine Lösung von 4,4 g (0,02 Mol) 1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin und 5 g (etwa 0,05 Mol) Benzonitril in 50 ml Methylenchlorid wird auf 00C abgekühlt, mit Chlorwasserstoff gesättigt und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther digeriert. Das Lösungsmittel wird dekantiert.
Der Rückstand wird mit 50 ml Pyridin versetzt und das Gemisch kräftig gerührt und auf 00G abgekühlt. Während 3 Stunden wird in das Gemisch Schwefelwasserstoffgas eingeleitet.
Hierauf wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand vird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 2,1 g der Titelverbindung vom F. 157 "bis 158°C erhalten.
C16H19NO3325 ' 0" H H
ber.: 56,95 5,68 4,15
gef.-: 57,10 5,78 4,34 25
Beispiel 2
(S )-1-/3-/2r^-I'luorphenyl )-thioxomethyl7-thio7-2-methyl-1-oxopropyl7-L-proiin
Eine Lösung von 4,4- g (0,02 Mol) 1-(3-Mercapto-2-methyl-1-
oxopropyl)-L-prolin und 5 S (etwa 0,04 Mol) p-Fluorbenzonitril in 50 ml Methylenchlorid wird auf 00C abgekühlt, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter
Vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit1 35
Petroläther digeriert. Das Lösungsmittel wird dekantiert.
L J
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BAD ORlL*if\:AL
Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Pyridin versetzt und unter kräftigem Rühren auf O0C abgekühlt. Sodann wird Schwefelwasserstoff 3 Stunden in das Gemisch eingeleitet. Hierauf wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 2,2 g der Titelverbindung vom F. 114 bis 115°C erhalten. O16H18PHO3S2; C H IT
ber. : 54,06 5,10 3,94 gef.: 54,22 5,26 3,98
Beispiel3
(S )-1-/2-Methyl-1-oxo-3-/t2-thienylthioxomethyl )-thio7-propyl7-L-prolin
Eine Lösung von 4,4 g (0,02 Mol) 1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin und 5 g (0,05 Mol) 2-Thiophencarbonitril in 50 ml Methylenchlorid wird auf 00C abgekühlt, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Pe-
troläther digeriert. Das Lösungsmittel wird dekantiert. 25
Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Pyridin versetzt und das Gemisch unter kräftigem Rühren auf 00C abgekühlt. Sodann wird Schwefelwasserstoff 3 .Stunden in das Gemisch eingeleitet. Hierauf wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 3,5 g der Titelverbindung vom F. 149 bis 1500C erhalten. 3S3; CHN
ber. : 4-8,95 4,99 4,08
gef.: 49,15 5,13 4,21 j
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Beispiel4
(S)-1-/2-Methyl-1-oxo-3-/Ti-thiooxoäthyl)-thio7~propyl7- ' L-prolin
Eine Lösung von 2,2 g 1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin, 5,1 ml Acetonitril und 20 ml Methylenchlorid wird mit 2 g Chlorwasserstoffgas versetzt. Hierauf wird die erhaltene Lösung etwa 16 Stunden stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand einmal mit Petroläther gewaschen. Sodann wird der Rückstand mit 50 ml Pyridin versetzt und in das Gemisch 3 Stunden Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Danach wird das erhaltene Gemisch auf Eis gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend mit A'thylacetat extrahiert. Die IthyIacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der sich beim Digerieren mit kaltem Diäthyläther verfestigt. Es werden 1,1 g der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt die Verbindung bei 123 bis 125°C.
O11H1JJO S2; CHN
ber.: 47,97 6,22 5,09 gef.: 48,16 6,09 5,26
Beispiel 5 (S)-1-/2-Methyl-1-oxo-3-/(1-thioxooctadecyl)-thig/-propyl/-L-prolin
Eine Lösung von 2,2 g (0,01 Mol) 1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin und 5,2 g (0,02 Mol) Stearonitril in 70 ml Methylenchlorid wird auf O0C abgekühlt, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther digeriert. Das Lösungsmittel wird dekantiert.
Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Pyridin versetzt und das Gemisch unter kräftigem Rühren auf O0C abgekühlt.
L · J
130009/0771
Sodann wird Schwefelwasserstoff 3 Stunden in das Gemisch eingeleitet. Hierauf wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Es werden 1,7g der Titelverbindung
vom P. 50 bis 51°C erhalten.
10
30 35
L -I
130009/0771

Claims (3)

VOSSIUSVOSSIUSTAUCHrJER ■ H EU N EIVl Λ NN · RAUH SI E B ERTSTRASS E 4- · 8OO O MÜNCHEN 86 · PHONE: (O 8 9) 47 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN ■ TELEX 5-29 453 VOPAT D 5 u.Z.: P 719 (Vo/H) ;] f:# M)g8n Gase: V-61?29-S E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A. 10 "Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck" Priorität: 30. Juli 1979, V.St.A., Nr. 61 729 15 Pat entansprüche
1. Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren der allgemeinen 20 Formeln I und II ,
R. O CH„ (CH0) O 4 il ι 2 j 2 η μ
25 6 % 'm
R^-C-S-(CH) -CH- C— N CH C-OR1 (I)
farn J-
S Rc R, O N CH0 O 30 Il (5 14 ,ι ι ι 2 κ
R,-C-S- (CH) -CH-C—N CH-C-OR1
6 ra J
und ihre Salze mit Basen, in denen
IU . ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aryl-35 alkylrest,
Wasserstoffatom und E, ein Wasserstoff- oder
L 130009/0771 J
oder 1 Halogenatom, eine Hydroxylgruppe^ einen Alkoxyrest
bedeuten oder Rp un£i R* zusammen ein Carbonylsauerstoffatom oder die Gruppe -X-(CHp).-X- darstellen, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und 5 t den Wert 2 oder 3 hat,
R^, ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest, Br ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe,
Rg einen C^p^y-Alkylrest, einen Aryl- oder Arylalkyl-10 rest oder einen 5- oder Sgliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schliefelatomen im Ring und R einen Arylrest bedeuten,
m den Wert 0, Λ oder 2 und
15 η den Wert 1 oder 2 hat.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Pormel I
90 S Rk Ra °, 9^, (CEU O
20 /I |5 |4 ii ι 2 ι 2 η ,ι
R^—C—S—(CH) -CH—C—N CH C—OR1
6 m 1
und ihre Salze mit Säuren.
25
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II
S Rc R. O W^ CH0 O
Ii I 5 I 4 Il I j 2 κ
Rc—C-S-(CH) —CH-C—N CH-C—OR1 (II)
ο m J.
und ihre Salze mit Basen.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R^, ein Wasserstoff
atom darstellt.
35
L J
130009/0771
Γ _3_ 302837δπ
5· Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R_ ein Wasserstoffatom und R, ein 'Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R„ und R5, zusammen ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten.
7· Verbindungen nach Anspruch 2, wobei Rp und R3, zusammen
die Gruppe -X-(GH2)^-X- bedeuten. 10
8. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R^ und R,- jeweils ein Wasser st off atom bedeuten und m den V/ert 1 hat.
9. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R einen Alkyl-, Aryl- oder Aryialkylrest bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei Rg einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen im Ring bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei η den Wert 1 hat.
12. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R- ein Wasserstoffatom bedeutet.
13· Verbindungen nach Anspruch 3» wobei R eine Phenylgruppe bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 3» wobei R^ und R1- Wasserstoff atome bedeuten und m den Wert 1 hat.
15· Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R^ einen Alkyl-, Aryl- oder Aryialkylrest bedeutet.
16. Verbindungen nach Anspruch 3* wobei R einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen im Ring bedeu-
L tet· J
130009/0771
r _4_ 3028378-1
1 17· (S)-1-^2-Methyl-1-oxo-3-Zrplienylthioxoinethyl)-thiq7-propyl7-L-prolin.
18. (S)-1-/3-/7(Illuorpheny 1 )-thioxomethyl7-thia7-2-methyl-5 1-oxopropyl7-L-piOlin.
19. (S )-1-/2^-Methyl-1-oxo-3-/(2-thienylthioxomethyl )-thig7-propyl7-L-prolin.
10 20. (S)-1-/2-Methyl-1-oxo-3-/(1-tiiioxoäthyl)-thio7-propy^- L-prolin.
21. (S )-1-/2-Methyl-1-oxo-3-^(1-thioxooctadecyl )-thio7-
propyl7-L-prolin. 15
22. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 21 bei der Bekämpfung von Bluthochdruck.
130009/0771
DE19803028978 1979-07-30 1980-07-30 Angiotensin-converting-enzym-inhibitoren und ihre verwendung bei der bekaempfung von bluthochdruck Ceased DE3028978A1 (de)

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