DE3108810A1 - Dipeptidylagmatine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Dipeptidylagmatine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE3108810A1 DE3108810A1 DE19813108810 DE3108810A DE3108810A1 DE 3108810 A1 DE3108810 A1 DE 3108810A1 DE 19813108810 DE19813108810 DE 19813108810 DE 3108810 A DE3108810 A DE 3108810A DE 3108810 A1 DE3108810 A1 DE 3108810A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- agmatine
- dipeptidylagmatine
- prolyl
- proline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
- C07K5/06069—Ser-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
DR.STEPHAN G. BESZl=DES PATENTANWALT VNR: 101 265
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
3.103810
Knnlo-Nr. 1 308 7)
aparkosse Dachau Indaredorf (BLZ 700 51!»
(VIA Bayerische Landesbank
P 1 418
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGYESZEO?! GYAR R.T,
Budapest, Ungarn
betreffend
Dipeptidylagmatine» Verfahren
zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Dipeptidylagmatine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel,
insbesondere mit die Blutgerinnung hemmender Wirkung.
Es ist bekannt, daß die einfachen Acylderivate des Agmatines
(i-Amino-4—guanidino-n-butanes), zum Beispiel das
p-Toluolsulfonylagmatin iTosylagmatinl [i-(p-Toluolsulfonylamido)-4-guanidino-n-butan],
die eiweißspaltende beziehungsweise proteolytische Reaktion des Trypsines und des Thrombines zu hemmen vermögen (Lorand und Rule: Nature
190 [I96i], 722; Rule und Jx>rand: Biochem. Biophys.
Acta 8j1 [1964], 130). Nach Beobachtungen der genannten
Verfasser verzögert das p-Toluolsulfonylagmatin die Gerinnung
des Blutplasmas, das heißt daß es auch die Fibrinogen/Thrombin-Reaktion
bremsen kann. Eigene Untersuchungen ergaben jedoch, daß die auf die Fibrinogen/Thrombin-Reaktion
ausgeübte Wirkung des p-Toluolsulf onylagmatines außerordentlich gering ist: Es ist 0,7 mg p-Toluolsulfonylagmatin
erforderlich, um die Gerinnungszeit von 1 cmr
einer Lösung, die 1,25 mg Fibrinogen und 1,25 NIH-Einheiten
Thrombin ("Minimum Requirements of Dried Thrombin", 2nd rev. Div. Biol. Conf. Natl. Inst. Health, Bethesda,
Md, TJSA 1946) enthält, auf das 2-fache (von 15 Sekunden auf 30 Sekunden) zu erhöhen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik neue Agmatinderivate
mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere größerer die Blutgerinnung hemmender Wirkung,
ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
— 7 —
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
orraioht.
Gegenstand der Erfindung sind Dipeptidylagmatine der
allgemeinen Formel
X - Pro - Agm .
worin
X für einen durch einen Phenylrest oder eine, gegebenenfalls am und/oder im
Alkylteil auch 1 oder mehr Heteroatom(e) aufweisende, Phenylalkylsei-■
tenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) im Alkylteil substituierten,
D-dt-Aminosäurerest steht,
Pro einen Best von L-Prolin mit 1 gegenüber
dem Ir-Prolin fehlenden Wasserstoffatom
am Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe
bedeutet,
Agm einen Agmatinrest darstellt,
B für einen Säurerest steht und
η O1 1 oder 2 bedeutet,
wobei der Agmatinrest die Amidino-
gruppe am am Kohlenstoffatom in der 4—Stellung, bezogen auf die
Peptidbindung mit dem Rest von
L-Prolin, hängenden Stickstoffatom (an seinem nicht mit dem Eest von
L-Prolin verknüpften Stickstoffatom) aufweist.
Die in diesem Text gebrauchten Bezeichnungen der Aminosäuren sind die im Fachschrifttum üblichen (Biochenu J.
126 [1^72], 773).
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen,
bei welchen der D-c^-Aminosäurerest, für den X steht, durch
eine, gegebenenfalls am und/oder im Alkylteil auch 1 oder
mehr Heteroatom(e) aufweisende, Phenylalkylseitenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil substituiert ist,
bevorzugt.
Dabei ist es auch bevorzugt, daß die Phenylalkylseitenkette, durch welche der D-<*-Aminosäurerest, für den X
steht, substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist. Ferner
ist es bevorzugt, daß das Heteroatom beziehungsweise die Heteroatome, welches beziehungsweise welche die Phenylalkylseitenkette,
durch welche der D-tt-Aminosäurerest, für den X steht, substituiert sein kann, aufweisen kann,
Sauerstoff und/oder Schwefel ist beziehungsweise sind.
Besonders bevorzugt ist der D-t*- Amino saurere st, für
den X steht, ein D-Phenylalanyl-, D-Phenylglycyl- oder
[O-(Benzyl)]-D-serylrest.
Vorzugsweise ist der Säurerest, für den B steht, ein ßulzsäurereat.
. -Bevorzugt ist η 2.
Ganz besonders bevorzugt sind D-Phenylalanyl-L-prolyl-
-agmatin und seine Salze.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen, welches
dadurch, gekennzeichnet ist, daß in in der Peptidchemie
an sich bekannter Weise ein Ί,4—Diamino~n-butanderivat der
allgemeinen Formel
jj-C-C-C-C-N-A. (HBV II
<· tr tr τγ τι η
Hp Hp Hp Hp
- 10 -
worin
A für einen Best der Formel
II.
σ -
H N
I Il
Y-N-C- oder
in welchletzteren
Y und Q in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen
"bedeuten,
steht und
B und η wie oben festgelegt sind,
- 11 -
- 11 -
mi/t an der Aminogruppe geschütztem L-Prolin kondensiert
wird und das Kondensationsprodukt gegebenenfalls nach Abspalten der Schutzgruppe Q
am 1,4-Biamino-n~butanteil und Umsetzen
der freigewordenen Aminogruppe zur Guanidinogruppe, zweckmäßig nach Abspalten der Schutzgruppe der endständigen
Aminogruppe, mit der darauffolgenden an der Aminogruppe-geschützten D-C(-Aminosäure kondensiert
wird oder ein 1,4-Diamino-n-butanderivat der allgemeinen
Formel II mit einem an seiner endständigen Aminogruppe geschützten passenden L-Prolinpeptid kondensiert
wird und gegebenenfalls vom gegebenenfalls erhaltenen geschützten Dipeptidyl-1,4-diamino-n-
-butanderivat mit der Schutzgruppe Q am 1,4-Diaminobutanteil
diese abgespalten und die freigewordene Aminogruppe
zur Guanidinogruppe umgesetzt wird sowie vom erhaltenen geschützten Dipeptidylagmatinderivat die
Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe und die gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe Y der Guanidinogruppe
entfernt wird'beziehungsweise werden und
das freie Dipeptidylagmatin der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form eines Salzes desselben, isoliert
wird, worauf gegebenenfalls aus diesem die freie Dipeptidylagmatinbase der allgemeinen Formel I
freigesetzt wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann das geschützte L-Prolin beziehungsweise das geschützte L-Prolinpeptid
in in der Peptidchemie üblicherweise angewandten aktiven Formen, beispielsweise in Form von gemischten
Anhydriden oder aktiven Estern, eingesetzt werden.
- 12 -
- 12 -
._.. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, bei welchen X für einen D-Fhenylalanylrest
steht, werden nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Weise hergestellt,
daß aus [N-(Benzyloxycarbonyl)]—D-phenylalanyl-L-prolin
(Nikolaides und Mitarbeiter: J. Med. Chem. ·Τ1 [1968], ?4)
mit einem Chlorkohlensäurealkylester ein gemischtes Anhydrid
hergestellt und dieses mit Agmatinhydrochlorid (1,4-Diamino-n-butanderivat der allgemeinen Formel II mit
A = Rest der Formel
H N
Il σ
B » Chlor und η » 1) oder mit an seiner Guanidinogruppe
eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisendem Agmatin (1,4-Diamino-n-butanderivat der allgemeinen Formel II mit
A » Rest der Formel
I H N
I Il
T-N-C-
Y * Benzyloxycarbonylrest und η = 0) umgesetzt wird, vom
gebildeten geschützten Dipeptidylagmatin die Benzyloxycarbonylschutzgruppe(n) abgespalten wird beziehungsweise
werden und das D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin in Form
eines Salzes abgetrennt wird.
- 13 -
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird 4-(tert.-Butyloxycarbonylamido)~n- -but-1-ylamin (1,4-Diamino-n--butanderivat der allgemeinen
!Formel II mit A « Q « tert.-Butyloxycarbonylrest und
η -.« O) (Geiger: Liebigs Ann. Chem. 750 [1971], 165) in
an sich bekannter Weise (Fuchs und Mitarbeiter: Liebigs Ann. Chem. 1977, 602) mit [N-(Benzyloxycarbonyl)]-L-prolin
kondensiert, vom Kondensationsprodukt die tert.-Butyloxycarbonylgruppe
abgespalten, die freigewordene Aminogruppe zur Guanidinogruppe umgesetzt, vom erhaltenen
[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-prolyl-agmatin die Benzyloxycarbonylgruppe
entfernt und das erhaltene L-Prolyl-agmatin
mit der entsprechenden an der Aminogruppe geschützten D«-c^-Aminosäur·, zum Beispiel mit [N-(tert„-Butyioxycarbonyl)]-[O-(benzyl)]-D-serin
oder [N-(Benzyloxycarbonyl)]- -D-phenylglykokoll, gekoppelt und schließlich die Schutzgruppe
der endständigen Aminogruppe des geschützten Dipeptidylagmatines abgespalten und das erfindungsgemäße
freie Dipeptidylagmatin in Form eines Salzes isoliert
wird.
Ferner sind erfindungegemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln,
enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßeη Verbindungen haben nämlich wie
bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen,
insbesondere eine überlegene die Blutgerinnung hemmende Wirkung.
- 14 -
• β <
ϊη der unten folgenden Tabelle I ist die auf die ?ibrinogen/Thrombin-Reaktion
ausgeübte Wirkung von erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatinen der allgemeinen Formel I
und der bekannten anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz p-Toluolsulfonylagmatin gleicher Wirkungsrichtung
zusammengestellt. Die Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wird durch diejenige Substanzmenge, welche erforderlich
ist, um die Gerinnungszeit des Fibrinogenes auf das 2-fache zu verlängern, charakterisiert. Auch die
relative Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine, bezogen auf p-Toluolsulfonylagmatin (mit dem
Wert 1), ist in der unten folgenden Tabelle I zusammengestellt. Die Untersuchungen der Wirksamkeit wurden in
einem System der folgenden Zusammensetzung vorgenommen:
0,2 cnr 0,5%-iges Einderfibrinogen in einer
0,9%-igen Kochsalzlösung,
0,1 cnr tris-(Hydroxymethyl)-methylaminhydrochlorid/Salzsäure-Puffer
(pH-Wert « 7,4), der die zu untersuchende Verbindung enthielt, und
0,1 cnr menschliches Thrombin [US Standard Human
1 Thrombin] mit 5 NIH-Einheiten/cm .
Ohne zu untersuchende Verbindung gerann das System in 15 Sekunden.
- 15 -
- 15 Tabelle I
Ve 'Beispiel |
rbindung Bezeichnung |
Zur Verlängerung der Gerin nungszeit des Pibrinogenes auf das 2-fache erforderliche Menge in yug/Ansatz |
Relative "Wirksamkeit |
4. | D-Phenylglycyl-L-prolyl- -agmat in-dihydro chlorid |
1,4 | 200 |
5 I |
[O-(Benzyl)]-D-seryl-L-prolyl- -agmat in-dihydrochlorid |
0,7 | 400 |
1 oder 2 | D-Phenylalany 1-L-pr olyl- -agmatin-dihydroChlorid |
0,12 | 2 553 : |
I Vergleicha- siibstHnz |
p-Toluolsulfonylagmatin | 280 | Λ |
- 16 -
WW I \J
Aus der obigen Tabelle I geht eindeutig die viel größere die Blutgerinnung hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen
Dipeptidylagmatine als die der Vergleichssubstanz hervor.
Ferner wurde überraschenderweise festgestellt, daß die die Blutgerinnung hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen
Dipeptidylagmatine der allgemeinen Formel I durch das handelsübliche und in der Heilkunde angewandte Heparin noch
verstärkt wird. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten daher diese
auch Heparin als weiteren Wirkstoff.
Die Verstärkung der die Blutgerinnung hemmenden Wirkung der erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine kann in
gleicher Weise in vitro und in vivo nachgewiesen werden.
Bei den Versuchen in vitro wurde die Wirkung des erfindungsgemäßen
D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorides
(Verbindung der allgemeinen Formel I mit X =·D-Phenylalanylrest, B = Chlor und η = 2) und Heparin
in Systemen der im folgenden angegebenen Zusammensetzungen A und B untersucht.
- 17 -
- 17 -
System A Fibrinogen/Thrombin-Reaktionsgemisch
0,2 cm* 0,5%-iges Rinderf ibrinogen in 0,9%-iger
Kochsalzlösung,
0,1 cur tris-(Hydroxymethyl)-methylaminhydro-
chlorid/Salzsätire-Puffer (pH-Wert = 7 »4-)»
der das D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-
-dihydrochlorid und/oder das Heparin (132,2 E/mg U.S. Ph. XVII) enthielt, und
0,1 cm^ menschliches Thrombin [US Standard Human
Thrombin] mit 10 NIH-Einheiten/cnr ·
Ohne Hemmsubstanz gerann das System in 15 Sekunden.
System B Menschliches Citratplasma
0,2 cnr menschliches Citratplasma
0,1 cnr tris-(Hydroxymethyl)-methylaminhydro-
chlorid/Salzsäure-Puffer (pH-Wert - 7,4)ι
der das D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-
-dJhydrochlorid und/oder das Heparin
(132,2 E/mg, U.S. Ph. XVIl) enthielt, und
0,1 car menschliches Thrombin [US Standard Human Thrombin] mit 10 NIH-Einheiten/cm .
Ohne Hemmsubstanz gerann das System in 15 Sekunden.
- 18 -
- 18 -
In der folgenden Tabelle II ist die Wirkung der die Blutgerinnung hemmenden Substanzen auf die Gerinnungszeit der Systeme A und B bei ihrer Anwendung allein oder
zusammen gezeigt. Die Bezugsgrundlage der relativen Gerinnungszeit ist die ohne Hemmsubstanz gemessene Gerinnungszeit.
Für die Gerinnungszeit bei kombinierter Anwendung von menschlichem Thrombin [US Standard Human
Thrombin] und von Heparin sind neben den tatsächlich gemessenen Werten auch die auf Grund der Einzelwerte zu erwartenden
Summenwirkungswerte angegeben. Die Berechnung der letzteren ist wie folgt: Relative Gerinnungszeit mit
menschlichem Thrombin [US Standard Human Thrombin] allein + + relative Gerinnungszeit mit Heparin allein —1 (relative
Gerinnungszeit ohne Hemmsubstanz).
- 19 -
- 19 Tabelle II
Steigerung der die Blutgerinnung hemmenden Wirkung von
D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid durch Heparin
D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid durch Heparin
I System I I |
> | Menge von D-Fheny1alany1-L- -prolyl-agmatin- -dihydrochorid in /ug/Ansatz |
Menge von Heparin in ug/Ansatz |
Ee D-Phenylalanyl- -L-prolyl-agma- tin-dinydro- chlorid allein |
lative Geri ml Heparin allein |
.nnungszeit t D-Phenylal£ -agmatin-dj H Hep« gefunden |
myl-L-prolyl- .hy dro Chlorid h . irin ^i η Fimw&fv*ri τ»— |
0,10 | 0,05 | 2,5 | 1,1 | 4,0 | kupg berechiet | ||
0,10 | 0,10 | 2,5 | 1,5 | 6,0 ' | 2,6 | ||
A | 0,10 | 0,20 | 2,5 | 2,0 | 9,0 | 5,0 | |
0,20 | 0,05 | 4,0 | 1,1 | 7,5 | 5,5 | ||
0,20 | 0,10 | 4,0 | 1,5 | 15,0 | 4,1 | ||
0,20 | 0,20 | 4,0 | 2,0 | 22,0 | 4,5 | ||
.5,0 |
- 20 -
Fortsetzung der Tabelle II
! ■ 'System ι t I 1 |
B " |
i
I |
r Menge j von j D-Fhenylalanyl-L- -prolyl-agmatin- -dihydrochorid in /ug/Ansät ζ |
Menge von Heparin in Aig/Ansatz |
Re D-Phenylalanyl- -L-prolyl-agma- t in-dihydro- Chlorid allein |
lative Geri mi Heparin allein |
nnungszeit t D-Phenylale -agmatin-dj H Heps gefunden |
Lnyl-L-prolyl- .hydrochlorid irin al ff ftsniWWFlT" — |
I | 0,05 | 0,05 | 2,2 | 1,0 | 4,0 | kung berechnet | ||
i I |
0,05 | 0,10 | 2,2 | 2,0 | 6,2' | 2,2 | ||
0,05 | 0,20 | ■2,2 ■-■' | 3,8 | " 9,5 | 3,2 | |||
0,10 | 0,05 | 3,4 | 1,0 | 7,8 | 5,0 | |||
0,10 | 0,10 | 3,4 | 2,0 | 13,0 | 3,^ | |||
-21 -
u-.! Aus der obigen Tabelle II geht eindeutig die große
synergistische die Blutgerinnung hemmende Wirkung der Kombination von D-Phenylalanyl-L-prolyl~agmatin-dihydrochlorid
und Heparin hervor.
Bei den Versuchen in vivo wurden 2 bis 3 kg schweren
grauen Kaninchen subkutan folgende Substanzen verabreicht:
a) 5 mg/kg Heparin (132,2 E/mg, U.S. Ph. XVII)
b) 10 mg/kg D-Phenylalanyl-Ir-prolyl-agmatin-dihydrochlorid
beziehungsweise
c) 5 mg/kg Heparin +10 mg/kg D-Phenylalanyl-L-
-prolyl-agmatin-dihydrochlorid .
Nach der Verabreichung der Verbindungen wurde alle JO Minuten
der Ohrvene der Kaninchen eine Blutprobe entnommen und in einem Thrombelastograph die Gerinnungszeit des
Vollblutes bestimmt (H. Hartert: Zschr· f. elin. Med.
[1955], 423).
Aus den Versuchen ergab sich eindeutig, daß das Heparin
be ziehungsweise das D-Phenylalanyl-L-pr olyl-agmatin-
-dihydrochlorid allein in den eingesetzten Dosen [a) und b)] nur eine recht schwache Wirkung ausübten: Die Gerinnungszeit
des Vollblutes wurde auf kaum das i4-fache verlängert
(relative Gerinnungszeit höchstens 1,2 bis 1,5) und auch die Prothrombinaktivitat des Blutes änderte sich
nicht wesentlich. Bei gemeinsamer Verabreichung der beiden Hemmstoffe in den den Dosen bei ihrer alleinigen
- 22 -
\S I V W W 1
- 22 -
Verabreichung gleichen Dosen [c)] trat jedoch eine bedeutende Hemmung der Blutgerinnung ein. über 3 bis 4 Stunden
betrug die relative Gerinnungszeit das 4- bis 5-fache des
Wertes beim Blind- beziehungsweise Kontrollversuch. Die Prothrombinaktivität der zu verschiedenen Zeitpunkten entnommenen
Blutproben wurde nach Quick (J. Biol. Chem. 109 [1935]» 73 bestimmt. Bei Zugrundelegung des Wertes vor
der Behandlung als 100% verringerte sich die Prothrombinaktivität auf 20 bis 30%, was gemäß den Daten des Fachschrifttumes
als eine die Koagulation hemmende (antikoagulente) Wirkung von therapeutischem Wert anzusehen ist.
Die erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine der allgemeinen
Formel I werden in der Humanmedizin zweckmäßig in folgenden Dosen angewandt:
I) Bei intravenöser Infusion 50 bis 100 mg/Stunde, wobei die Infusion täglich 6 bis 12 Stunden dauert.
,
II) Bei subkutaner Injektion der erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine der allgemeinen Formel I in
Kombination mit Heparin 50 "bis" 60 mg Dipeptidylagmatin
+ 3 500 bis 4 500 E Heparin 3- bis 4-mal täglich.
Alle Werte gelten für Erwachsene.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die in diesen angegebenen Rf-Werte wurden
schichtchromatographisch an Silicagel (Kieselgel G, REANAL, Budapest) mit den folgenden Lösungsmittelgemischen
ermittelt:
- 23 -
Lo sungsmi tt elg emi S ell
Volumverhältnis
der Lösungsmittel
der Lösungsmittelgemische
1. Chloroform/Methanol 9 : 1
2. Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 240 : 20 : 6 :
3. Äthylacetat/Pyridln/Essigsäure/WasBer 60 s 20 : 6 :
4. Äthylacetat/Pyridin/Essigsä-ure/Wasser 30 : 20 : 6 :
D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid
(Formel I mit X » D-Phenylalanylrest
B = Chlor und η = 2)
1. Stufe
[N-(Benzyloxycart>onyl)]--D-ph.enylalanyl-
-Ii-pr oly l-[ N- ("benzy loxyoarbony 1) ] -agmatin
Es wurden 2 g (6 Millimol) [N -(Benzyloxyoarbonyl)]-
-agmatin-dihydrochlorid in 10 cnr Dimethylformamid gelöst.
Zur Lösung wurden 1,5 car Wasser und so viel Triethylamin
zugegeben, daß sich ein pH-Wert von 8 "bis 9 ergab (etwa
1,5'cnr Triathylamin). Dann wurde die Lösung auf -15°0 gekühlt
und zu einem durch Lösen von 2,4 g (6 Millimol) [N-(Benzyloxycarbonyl)]-D-phenylalanyl-L~prolin (Nikolaides
und Mitarbeiter: J. Med. Chem. 11_ [1968], 74) in 12 cm5
Dimethylformamid, Kühlen der Lösung auf -15°C und Versetzen
derselben bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit 0,66 cm* (6 Millimol) N-Methylmorpholin
und 0,8 cm* (6 Millimol) Chlorkohlensäureisobutylester sowie
10 Minuten langes Rühren beziehungsweise Schütteln des Gemisches hergestellten gemischten Anhydrid zugegeben. Der
pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde erforderlichenfalls mit Triäthylamin auf 8 bis 9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 Stunde lang bei -15°C und dann 1 Stunde lang bei O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt* Nach dem Eindampfen
wurde der Eindampfrückstand in einem aus 20 cur Wasser und 60 cnr eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat im
Volumverhältnis von 4 : 1 bestehenden Zweiphasengemisch gelöst. Die organische Phase wurde zunächst 2-mal mit je
20 cnr 1 Gew.-% N-Methylmorpholin enthaltendem Wasser, dann
2-mal mit je 20 cur einer 0,1 η Salzsäure und schließlich
2-mal mit je 20 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft.
So wurden 3,1 g (80% der Theorie) [N-(Benzyloxycarbonyl)
] -D-phenylalany 1-L-proly 1-[N -(benzyloxycarbonyl) ]-agmatin
mit einem Ri-Wert von 0,30 bis 0,35 erhalten.
31OSR 1 Π
- 25 -
2. Stufe D-phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid
Es wurden 3,1 6 (4,8 Millimol) wie in der vorstehenden
1, Stufe beschrieben erhaltenes [N-(Benzy3oxycarbonyl)]-
-D-phenylalanyl-L-prolyl-[J!J -(benzyloxycarbonyl)]-a£inat,iη
in 40 cur Methanol gelöst. Die Lösung vfurde mit 4,8 cm _
einer 2 η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Dann wurde der Katalysator
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Ruckstand wurde in 5 cmr Methanol gelöst und
die Lösung wurde mit 30 bis 40 cnr Aceton verdünnt. Die
ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.
So wurden als Produkt 2,05 6 (95% der Theorie)
D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 2190C, einem R^-Wert von
0,5 bis 0,6 und einem [<*]^°-Wert von -125,5°
(c = 1, 01 η Essigsäure) erhalten.
D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 2190C, einem R^-Wert von
0,5 bis 0,6 und einem [<*]^°-Wert von -125,5°
(c = 1, 01 η Essigsäure) erhalten.
Analyse:
Für C19H50O2N6 . 2 HCl . ^ H2O (Molekulargewicht =453,4)
Für C19H50O2N6 . 2 HCl . ^ H2O (Molekulargewicht =453,4)
berechnet: C » 50,32%, H = 7,26%, N = 18,53%, Cl = 15,6'-$;
-gefunden: C = 50,8%, H = 7,5%, N = 18,3%, Cl =15,6%.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte [K -(Benzyloxycarbonyr)]-agmatin-dihydrochlorid
ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
IUUU IU,
... Eg wurden 13,9 g (0,1 Mol) S-(IUgthyI)-Iisothioharnstoff-sulfat
in 50 cur V/asser gelöst. Die Lösung wurde auf
0 bis 5°C gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren
beziehungsweise Schütteln während etwa 20 Minuten mit 15 cnr (0,1 Mol) Chlorkohlensäurebenzylester und 50 cm^
einer 4 η Natronlauge versetzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, 5-mal mit je 50 cm* kaltem Wasser
und dann J-mal mit je 50 cnr n-Kexan gewaschen und
schließlich über Phosphorpentoxyd in einem Vakuumexsikkator
getrocknet.
So wurden 15,7 g (70% der Theorie) [N-(Benzyloxycarbonyl)
]-3-(methyl)-isothioharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 7^ bis 75°C und einem R^-Wert von 0,70 bis 0,75 ererhalten.
Analyse:
Für C10H12O2N2S (Molekulargewicht = 224,27)
Für C10H12O2N2S (Molekulargewicht = 224,27)
berechnet: C = 53,55%, H = 5,39%, N = 12,49%, S = 14,3%;
gefunden: C = 53,59%, H - 5,69%, N = 12,23%, S = 14,27%.
Es wurden 6,7 g (30 Millimol) [IT-(tert.-Butylo:xycarbonyl)]-1
^-diaminobutan-hydrochlorid (Geiger: Liebigs /mn.
Chem. 750 [1971], 165) und 6,7 g (30 Millimol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen [N-(Benzyloxycarbonyl)]-S-
-(methyl)-isothioharnstoffes in 15 cur Äthanol gelöst.
Nach der Zugabe von 4,2 cm^ (30 Millimol) Triäthylamin
wurde die Lösung 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Eindampfrückstand
wurde in einem Zweiphasengemisch aus 150 cur
- 27 -
Benzol und 50 cnr einer η Essigsäure gelöst. Die benzolische
Phase wurde mit 10 cnr Wasser gewaschen und unter vr rmindertem
Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in 30 bis 50 cnr auf etwa 100C gekühltem Benzol suspendiert,
die Suspension wurde filtriert und das Produkt wurde mit η-Hexan gewaschen.
So wurden 7,9 g (60% der Theorie) [N-(tert.-Butyloxycarbonyl)]-[N -(benzyloxycarbonyl)-agmatin mit einem
Schmelzpunkt von 99 "bis 1010C und einem R^-Wert von
0,60 bis 0,64 erhalten.
Analyse:
Für C^oH0OOy1N/, . CHxCOOH'. -f H-O (MoLskalazgewicht = 436,5)
Für C^oH0OOy1N/, . CHxCOOH'. -f H-O (MoLskalazgewicht = 436,5)
berechnet: C - 55,03%, H = 7,69%, N = 12,84%;
gefunden: C - 55,1%, H = 7,8%, N - 12,65%.
Es wurden 5,5 S (15 Millimol) des wie vorstehend beschrieben
erhaltenen [N-(tert.-Butyloxycarbonyl)]-[N -(benzyloxycarbonyl)-agmatines
in 10 cnr Äthylacetat suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren beziehungsweise
Schütteln und Eiskühlung mit 20 cur5 11 bis 15 Gew.-% Chlorwasserstoff enthaltendem Äthylacetat versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise
geschüttelt und dann mit 10 cnr Äthylacetat verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Äthylacetat
gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd bei Raumtemperatur getrocknet.
So wurden 4,3 g (83% der Theorie) [N&-(Benzyloxycarbonyl)]-agmatin-dihydrochlorid
-^Formel II mit A = Rest
- 28 -
O I \J U UJ U,
- 28 -
der, Formel
H if
I Il
Y-N-C
Y c Benzyloxycarbonylrest, B = Chlor und η = 2 χ mit einem
ο "4
Schmelzpunkt von 150 bis 153 C und einem R„-Wert von
0,49 bis 0,59 erhalten.
Analyse:
Für C15H20O2N^ . 2 HCl . 4 H2O (Molekulargewicht . 343,5)
Für C15H20O2N^ . 2 HCl . 4 H2O (Molekulargewicht . 343,5)
berechnet: C = 45,48%, H = 6,65%, N = 16,32%, Cl = 20,65%;
gefunden: C = 45,5%, H = 6,5%, N = 16,3%, Cl = 20,3%.
-· 29 -
D-Phenylalanyl-L-prolyl-aginatin-
-dihydrochlorid
(Formel I mit X = D-Phenylalanylrest,
B = Chlor und η = 2)
1. Stufe
[N-( Benzyloxycarbonyl) ] -D-phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorid
Es wurden 2,05 g (10 Millimol) Agmatin-dihydrochlorid
(Formel II mit A = Eest der Formel
B β Chlor und η ■ 2) in 15 cnr Dimethylformamid suspendiert.
Nach der Zugabe von 2 cnr Wasser und 1,4 cnr (10 Millimol) !Triethylamin wurde das Gemisch auf -150C
gekühlt und zu einem durch Lösen von 4 g (10 Millimol) [N-(Benzyloxycarbonyl) ]-D-phenylalanyl-L-prolin
(Nikolaides und Mitarbeiter: J. Med. Chem. I^ [1968], 74)
- 30 -
in 20 car Dimethylformamid, Kühlen der Lösung auf -150O
und Versetzen derselben bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit 1,11 cnr (10 Millimol)
N-Methylmorpholin und 1,52 cm^ (10 Millimol) Chlorkohlensäureisobutylester
sowie 10 Minuten langes Rühren beziehungsweise Schütteln des Gemisches hergestellten gemischten
Anhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei -150C und noch 1 Stunde ohne Kühlung gerührt
beziehungsweise geschüttelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in 100 cnr
einer 0,2 η Salzsäure gelöst und die Lösung wurde J-mal
mit je 20 cur Äthylacetat ausgeschüttelt. Der pH-Wert der
wäßrigen Phase wurde mit festem Natriumbicarbonat auf
8,0 bis 8,5 eingestellt. Dann wurde die Lösung 5-mal mit je 20 cm* Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen
wurden vereinigt, 2-mal mit je 10 cnr Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde
mit Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Diäthyläther gewaschen
und an der Luft getrocknet.
So wurden 4,1 g (73% cLer Theorie) [F-(Benzyloxycarbonyl)]-D-phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorid
mit einem Ri-Wert von 0,5 bis 0,6 erhalten.
2. Stufe D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid
* Es wurden 3,8 g (7 Millimol) des wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenen [N-(Benzyloxycarbonyl)]·
-D-phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorides in 50 cnr
- 31 -
108810 - 31
Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 3»5 cm* einer 2 η
Salzsäure versetzt und in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cnr Methanol gelöst
und die Lösung wurde mit 4-0 bis 60 car Aceton verdünnt.
Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.
So wurden als Produkt 2,95 g (95% der Theorie) D-Phenylalanyl-L-prolyl-agBiatin-dihydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 216 bis 219°C, einem IC-Wert von
0,5 bis 0,6 und einem [iX]j~0-Wert von -125,5°
(c = 1, 0,1 η Essigsäure) erhalten.
[0-(Benzyl)]-D-seryl-L-prolyl-agmatin- -dihydrοChlorid
(Formel I mit X » [0-(Benzyl)]-D-serylrest,
B = Chlor und η = 2)
1. Stufe
Ir-Prolyl-agmatin-dihydrochlorid
Ir-Prolyl-agmatin-dihydrochlorid
Es wurden 3,7 g (10 Millimol) [N-(Benzyloxycarbonyl)]·
-L-prolin-p-nitrophenylester (Goodman und Stueben: J. Am.
- 32 -
- 32 - .
Che,m. SOC. 81 [1959], 3 980) in einem Gemisch aus 10 cm5
Dimethylformamid und 5 cnr Pyridin gelöst und zur Lösung
wurden 2,03 g (10 Millimol) Agmatin-dihydrochlorid (Formel
II mit X = Rest der Formel
1
N
N
C-
B = Chlor und η = 2) sowie 1,4 cnr5 (10 Millimol) Triäthylamin
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 bis 20 Stunden
lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in
einem Zweiphasengemisch aus 50 cnr einer 0,1 η Salzsäure
und 20 cnr Äthylacetat gelöst. Die wäßrige Phase wurde 2-mal mit je 20 cnr Diäthyläther gewaschen, dann mit festem
Katriumbicarbonat neutralisiert uiid schließlich 5-mal mit
je 20 cnr Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen wurden vereinigt, 2-mal mit je 10 .cnr Wasser gewaschen und
unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene [N-(Benzyloxycarbonyl)]-L-prolyl-agmatin-hydrοchlorid
(R^-Wert = 0,32 bis 0,42) wurde in 40 cnT*
Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 10 cnr einer η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle
hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, mit Wasser gewaschen und das mit dem Waschwasser vereinigte FiI-trat
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, filtriert, mit
Diäthyläther gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet.
- 33 -
- 33 -
.„.So wurden 2,1 g (70% der Theorie) L-Prolyl-agmatin-
-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189°C,
einem R^-7/ert von 0,15 "bis 0,25 und einem [(λ]« -Wert von
-33,25° (c-i, Methanol) erhalten.
Analyse:
I1Ur C10H21ON2 . 2 HCl (Molekulargewicht = 300,2)
I1Ur C10H21ON2 . 2 HCl (Molekulargewicht = 300,2)
berechnet: C = 40,00%, H - 7,72%, N = 23,32%, Cl =23,62%;
gefunden: C * 40,0%, H = 7j7%t N = 23,0%, Cl =23,3% ·
2. Stufe
[O-(Benzyl)]-D-seryl-L-prolyl-agmatin-
-dihydrochlorid
Es wurden 1,5 g (5 Millimol) des wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenen L-Prolyl-agmatin-dihydrochlorides
in 5 cm^ Dimethylformamid suspendiert. Die
Suspension wurde mit-0,5 oroP Wasser und 0,7 cmr (5 Millimol)
Triäthylamin versetzt, auf -15°C gekühlt und zu einem durch Lösen von 1,5 g (5 Millimol) [N-(tert.-Butyloxycarbonyl]-[0-(benzyl)]-D-serin
(Otsuka und Mitarbeiter: Bull. Chem. Soc, Japan j59 [1966], 1 17-j) in 10 cm^ Dimethylfcrmamid,
Kühlen der Lösung auf -15°C und Versetzen derselben bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln
mit 0,6 cm^ (5 Millimol) N-Methylmorpholin und
0,7 cnr (5~Millimol) Chlorkohlensäureisobutylester sowie
- 34 -
— 34 ~
10,Minuten langes Rühren beziehungsweise Schütteln des Gemisches
hergestellten gemischten Anhydrid zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei -15°C und dann 1 Stunde lang bei O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt
und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Zweiphasengemisch aus
10 cnr Wasser und 50 cnr Chloroform gelöst. Die organische
Phase wurde 2-mal mit ^e 10 cm* Wasser und danach 2-mal
mit je 10 cm·' einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit
Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene
[N-(tert .-Butyloxycarbonyl) ]-[O-(benzyl) ]-D-seryl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorid
(R<-Wert = 0,4 bis 0,5) wurde in 5 cnr Äthylacetat suspendiert. Zur' Suspension wurden unter
Rühren beziehungsweise Schütteln und Eiskühlung 10 cnr ν 11 bis 15 Gew.-% Chlorwasserstoff enthaltendes Äthylacetat
zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise
geschüttelt und dann wurde das Produkt abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und in einem Vakuumexsikkator
über Kaliumhydroxyd getrocknet. Die Substanz wur-, de in 20 cm* Wasser gelöst und lyophilisiert.
So wurden als Produkt 1,62 g (65% der Theorie)
Γ0-(Benzyl)]-D-seryl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid mit
ο 4-
einem Schmelzpunkt von 110 bis 115 C, einem R--Wert von
0,56 bis 0,66 und einem [oC]^°-Wert von -47°
(c β 1, 0,1 η Essigsäure) erhalten.
- 35 -
- 35 Analyse:
Für Ο2ΟΗ32°3% * 2 HCl * H2° (Kolel!:ulareewi(:5ht » 49^,O)
Für Ο2ΟΗ32°3% * 2 HCl * H2° (Kolel!:ulareewi(:5ht » 49^,O)
berechnet: G = 48,48%, H = 7,32%, N = 16,96%, 01=1^31%;
gefunden: G = 48,4%, H - 7,4%, N = 16,85%, 01=14,3%.
D-Phenylglycyl-L-prolyl-agmatin-
-dihydrochlorid
(Formel I mit X = Diphenylglycylrest, B =' Chlor und η = 2)
1. Stufe
L-Prolyl-agmatin-dihydrochlorid
L-Prolyl-agmatin-dihydrochlorid
Es wurden·4,2 g (10 Millimol) ([lI-(Benzyloxycarbonyl)]-
-L-pr o3yl} - £[4-( tert. -bu ty loxycarbony lamido ) ] -n-but-1 -yl t l-
-amin (Fuchs und Mitarbeiter: Liebigs Ann. Chem. 1977, 602)
in 10 cnr Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Eiskühlung
20 cmr 11 bis 15 Gew.-% Chlorwasserstoff enthaltendes
A'thylacetat zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten
lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurde
die feste Substanz abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen
und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet.
Das Produkt (s|-Wert = 0,24 bis 0,34) wurde in 10 cur
Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit 2 g (10 Millimol)
1-Amidino-3»5-dimethyl-pyrazol-acetat versetzt« Es wurden
1,4 cnr (10 Millimol) Triethylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch
wurde 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Eindampfrückstand wurde mit Ithylacetat verrieben, abfiltriert,
mit A'thylacetat und Diäthylätlier gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene [N-(Benzyloxycarbonyl)]-L-
-prolyl-agmatin-hydrochlorid (RiJ-Wert = 0,3 bis 0,4) wurde
in 40 cnr Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 10 cnr
einer η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Eindampfrückstand wurde durch Verreiben mit Diäthyläther kristallisiert, abfiltriert, mit Diäthylather
gewaschen und an der Luft getrocknet.
So wurden 1,81 g (60% der Theorie) L-Prolyl-agmatin-
-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189°C
und einem Rf-Wert von 0,15 his 0,25 erhalten.
2. Stufe
D-Phenylglycyl-L-prolyl-agmatin-dihydro-
chlorid
Es wurde aus 1,43 g (5 Millimol) [N-(Benzyloxycarbonyl)
-D-phenylglykokoll (Wissmann und Mitarbeiter: Z. Physiol.
Chem. 355 [1974], 1 082) mit Chlorkohlensäureisobutylester
ein gemischtes Anhydrid hergestellt und mit 1,5 g (5
37 -
des wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenen
L-Prolyl-agmatin-dihydrochlorides umgesetzt. Das beim Aufarbeiten
des Reaktionsgemisches erhaltene [N-(Benzyloxycarbonyl)]-D-phenylglycyl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorid
(κΙ-vVert = 0,28 bis 0,34) wurde in 30 cmr5 Methanol gelöst.
Die Lösung wurde mit 5 cnr einer η Salzsäure versetzt und
in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator
wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und das mit der Waschflüssigkeit vereinigte iiltrat wurde unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläbher verrieben, abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen
und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet.
So wurden als Produkt 1,62 g (75% der Theorie) D-Phenylglycyl-Ir-prolyi-agmatin-dihydrochlorid
mit einem Rs-V/ert von 0,1 bis 0,2, einem R^-Wert von 0,4J "bis 0,50 und einem
° von -94° (c = 1, 0,1 η Essigsäure) erhalten.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-Amidino-3,5-d-imethyl-pyrazol-acetat
ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurden 20,1 g (100 Millimol) 1-Amidino-3,5-dimethyl
-pyrazolnitrat (Thiele und Dralle: Ann. 502 [1898], 294)
in 200 cnr Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit
110 cm^ einer η Natronlauge versetzt. Dann wurde die wäßrige
Phase abgetrennt und 2-mal mit $e 50 cm Methylenchlorid
auageechüttelt. Die Methylenohloridphasen wurden
vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, mit etwa 6 cm-''
Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde in
- 58 -
- 58 -
Diäthyläther suspendiert, dann abfiltriert, mit Diäthyläther
gewaschen und an der Luft getrocknet.
So wurden 18,25 g (92% der Theorie) 1-Amidino-5,5-
-dimethyl-pyrazol-acetat mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 1160C erhalten.
Analyse: Für C6H10N4 . CH^COOH (Molekulargewicht = 198,2)
berechnet: C - 48,4-7%» H - 7,12%, N . 28,27%;
gefunden: C - 48,6%, H * 7,1%, N - 28,5%.
Claims (9)
- PatentansprücheX für einen durch einen Phenylrest oder eine, gegebenenfalls am und/oder im Alkylteil auch 1 oder mehr Heteroatom(e) aufweisende, Phenylalkylseitenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) im Alkylteil substituierten, D-til-Aininosäurerest steht,Pro einen Rest von L-Prolin mit 1 gegenüber dem L-Prolin fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom außer dem *♦ Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe bedeutet,Agm einen Agmatinrest darstellt,B für einen Säurerest steht undη O, 1 oder 2 bedeutet,wobei der Agmatinrest die Amidino-gruppe am am Kohlenstoffatom in der 4-Stellung, bezogen auf die Peptidbindung mit dem Rest von L-Prolin, hängenden Stickstoffatom aufweist.
- 2.·) Dipeptidylagmatine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phenylalkylseitenkette, durch welche der D-ö(-Aminosäurerest, für den X steht, substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.
- 3.) Dipeptidylagmatine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Heteroatom beziehungsweise die Heteroatome, welches beziehungsweise welche die Phenylalkylseitenkette, durch welche der D-tf-Aminosäurerest, für den X steht, substituiert sein kann, aufweisen kann, Sauerstoff und/oder Schwefel ist beziehungsweise sind.
- 4·.) Dipeptidylagmatine nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der D-tf-Aminosäurerest, für den X steht, ein D-Phenylalanyl-, D-Phenylglycyl- oder [O-(Benzyl)]-D-serylrest ist.
- 5.) Dipeptidylagmatine nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Säurerest, für den B steht, ein Salzsäurerest ist.
- 6·) D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin.
- 7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in in der Peptidchemie an sich bekannter Weise ein 1,4—Diamino-n-butanderivat der allgemeinen Formel— Pt — ~%* HH2N -C-C-C-C-N-A . (HB)n II ,Ιλ.*"\ £Χ/*\ JjL/^ Π,λworinA für einen Rest der Formel
N Il H2N - σ H I H- N I IU T-N - σ in weichletzterenY und Q in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen bedeuten,steht undB und η wie im Anspruch 1 oder 5 festgelegt sind,mit an der Aminogruppe geschütztem L-Prolin kondensiert und das Kondensationsprodukt, gegebenenfalls nach Abspalten der Schutzgruppe Q am 1,4— Diamino-n-butanteil und Umsetzen der freigewordenen Aminogruppe zur Guanidinogruppe, zweckmäßig nach Abspalten der Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe, mit der darauffolgenden an der Aminogruppe geschützten D-i<-Amino säure kondensiert oder ein Λ,4-Diamino-n-butanderivat der allgemeinen Formel II mit einem an seiner endständigen Aminogruppe geschützten passenden L-Prolinpeptid kondensiert und gegebenenfalls vom gegebenenfalls erhaltenen geschützten Dipeptidyl-1,4~diamino-n- -butanderivat mit der Schutzgruppe Q am 1,4-Diaminobutanteil diese abspaltet und die freigewordene Aminogruppe zur Guanidinogruppe umsetzt sowie vom erhaltenen geschützten Dipeptidylagmatinderivat die Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe und die gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe Y der Guanidinogruppe entfernt und das freie Dipeptidylagmatin der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form eines Salzes desselben, isoliert, worauf man gegebenenfalls aus diesem die freie Dipeptidylagmatinbase der allgemeinen Formel I freisetzt. - 8·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.
- 9.) Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch Heparin als weiteren Wirkstoff enthalten,Beschreibung
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79GO1449A HU178398B (en) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3108810A1 true DE3108810A1 (de) | 1982-05-19 |
Family
ID=10996896
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19813108810 Withdrawn DE3108810A1 (de) | 1979-06-12 | 1981-03-09 | Dipeptidylagmatine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4346078A (de) |
JP (1) | JPS5764653A (de) |
AT (1) | AT384228B (de) |
AU (1) | AU535688B2 (de) |
BE (1) | BE887224A (de) |
CA (1) | CA1158641A (de) |
CH (1) | CH649561A5 (de) |
DE (1) | DE3108810A1 (de) |
DK (1) | DK150204C (de) |
FR (1) | FR2491463B1 (de) |
GB (1) | GB2085444B (de) |
HU (1) | HU178398B (de) |
IL (1) | IL62018A (de) |
IT (1) | IT1168107B (de) |
NL (1) | NL8100391A (de) |
SE (1) | SE452326B (de) |
SU (1) | SU1178322A3 (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5718096A (en) * | 1992-01-18 | 1998-02-17 | Thyssen Nordseewerke Gmbh | Box-shaped structures, such as buildings |
US6030972A (en) * | 1995-02-17 | 2000-02-29 | Basf Aktiengesellschaft | Dipeptide amidines as thrombin inhibitors |
US6455671B1 (en) | 1994-06-17 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Thrombin inhibitors, the preparation and use thereof |
US6740647B1 (en) | 1998-01-26 | 2004-05-25 | Abbott Gmbh & Co., Kg | Thrombin inhibitors |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE968808C (de) * | 1949-11-01 | 1958-04-03 | Hermann Schilling Dipl Ing | Baeuerliches Motorvielfachgeraet mit einachsigem Motorgrundgeraet |
US4088040A (en) * | 1977-01-03 | 1978-05-09 | Ross Myring Brian | 360° Cable actuating lever |
IT1219846B (it) * | 1988-02-24 | 1990-05-24 | Consiglio Nazionale Ricerche | Nuovi derivati guandinici ad attivita' ipotensia,composizione che li contengono e relativo procedimento di estrazione e purificazione da materiale botanico |
FR2656608B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-04-24 | Roussel Uclaf | Nouvelles polyamines benzoylees, leur procede de preparation et leur application comme fongicides. |
US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
IL99527A (en) * | 1990-09-28 | 1997-08-14 | Lilly Co Eli | Tripeptide antithrombotic agents |
US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5252566A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
US6534536B1 (en) | 1994-03-16 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors |
DE69431718T2 (de) * | 1993-04-30 | 2003-07-10 | Merck & Co Inc | Thrombin-inhibitoren |
US5783563A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-21 | Astra Aktiebolag | Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis |
SE9900043D0 (sv) * | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Astra Ab | New use |
US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
SE9301911D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptide derivatives |
SE9301912D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | Process for the production of aminoalkylguandines |
SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
GB9318637D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Ferring Res Ltd | Enzyme inhibitors |
US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5691356A (en) * | 1994-03-21 | 1997-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Disubstituted heterocyclic thrombin inhibitors |
US5561146A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
US5498724A (en) * | 1994-06-28 | 1996-03-12 | Aktiebolaget Astra | Pyrazoleamidine compounds |
SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
TWI238827B (en) * | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
US5811402A (en) * | 1996-03-22 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamides |
SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
JP2000514788A (ja) * | 1996-06-25 | 2000-11-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗凝固剤 |
US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
WO1999055355A1 (en) | 1998-04-24 | 1999-11-04 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors |
SE9804313D0 (sv) * | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
AU764121B2 (en) | 1999-01-13 | 2003-08-07 | Astrazeneca Ab | New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
US6528503B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
JP2004516286A (ja) | 2000-12-18 | 2004-06-03 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ベンジルアミン誘導体およびそれのトロンビン阻害薬としての使用 |
WO2002064559A2 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
AU2002316604A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-21 | Oregon Health And Science University | Peptides which modulate blood coagulation and methods of use thereof |
US7084134B2 (en) * | 2002-05-02 | 2006-08-01 | Merk & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
SE0201374D0 (sv) * | 2002-05-06 | 2002-05-06 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
US7795205B2 (en) * | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
CN102464701B (zh) | 2010-11-08 | 2015-10-21 | 上海医药工业研究院 | 一类新型化合物、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU177098B (en) * | 1979-01-04 | 1981-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a |
-
1979
- 1979-06-12 HU HU79GO1449A patent/HU178398B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-20 DK DK023981A patent/DK150204C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-20 SE SE8100302A patent/SE452326B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-01-26 FR FR8101362A patent/FR2491463B1/fr not_active Expired
- 1981-01-26 BE BE1/10111A patent/BE887224A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-01-28 CA CA000369572A patent/CA1158641A/en not_active Expired
- 1981-01-28 NL NL8100391A patent/NL8100391A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-01-29 AU AU66725/81A patent/AU535688B2/en not_active Ceased
- 1981-01-30 AT AT0043681A patent/AT384228B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-30 IL IL62018A patent/IL62018A/xx unknown
- 1981-02-26 CH CH1293/81A patent/CH649561A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-27 GB GB8106377A patent/GB2085444B/en not_active Expired
- 1981-03-04 IT IT20107/81A patent/IT1168107B/it active
- 1981-03-06 US US06/241,356 patent/US4346078A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-09 DE DE19813108810 patent/DE3108810A1/de not_active Withdrawn
- 1981-03-11 SU SU813254247A patent/SU1178322A3/ru active
- 1981-03-19 JP JP56038805A patent/JPS5764653A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5718096A (en) * | 1992-01-18 | 1998-02-17 | Thyssen Nordseewerke Gmbh | Box-shaped structures, such as buildings |
US6455671B1 (en) | 1994-06-17 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Thrombin inhibitors, the preparation and use thereof |
US6030972A (en) * | 1995-02-17 | 2000-02-29 | Basf Aktiengesellschaft | Dipeptide amidines as thrombin inhibitors |
US6740647B1 (en) | 1998-01-26 | 2004-05-25 | Abbott Gmbh & Co., Kg | Thrombin inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA43681A (de) | 1987-03-15 |
AU535688B2 (en) | 1984-03-29 |
US4346078A (en) | 1982-08-24 |
IL62018A0 (en) | 1981-02-27 |
AU6672581A (en) | 1982-04-22 |
SU1178322A3 (ru) | 1985-09-07 |
DK150204C (da) | 1987-10-19 |
AT384228B (de) | 1987-10-12 |
FR2491463B1 (de) | 1984-08-17 |
SE452326B (sv) | 1987-11-23 |
SE8100302L (sv) | 1982-04-08 |
IL62018A (en) | 1984-03-30 |
IT1168107B (it) | 1987-05-20 |
IT8120107A0 (it) | 1981-03-04 |
NL8100391A (nl) | 1982-05-03 |
CA1158641A (en) | 1983-12-13 |
DK150204B (da) | 1987-01-05 |
BE887224A (fr) | 1981-07-27 |
GB2085444B (en) | 1984-02-15 |
HU178398B (en) | 1982-04-28 |
DK23981A (da) | 1982-04-08 |
GB2085444A (en) | 1982-04-28 |
CH649561A5 (en) | 1985-05-31 |
FR2491463A1 (de) | 1982-04-09 |
JPS5764653A (en) | 1982-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3108810A1 (de) | Dipeptidylagmatine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
EP0185390B1 (de) | Tripeptidyl-argininaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie N-(Monoalkyl)- und N,N-Di-(alkyl)-Xxx-L-prolin-Dipeptide | |
DE3000225C2 (de) | ||
DE3200812C2 (de) | D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
EP0142739B1 (de) | Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0511347A1 (de) | Meta-substituierte phenylalanin-derivate | |
DE4115468A1 (de) | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien | |
WO1992016549A1 (de) | Para-substituierte phenylalanin-derivate | |
EP0508220B1 (de) | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel | |
EP1311473A2 (de) | NEUE VERBINDUNGEN, DIE FAKTOR Xa-AKTIVITÄT INHIBIEREN | |
WO2001058859A1 (de) | ARGININ-MIMETIKA ALS FAKTOR Xa-INHIBITOREN | |
DE3031791C2 (de) | ||
EP0278454B1 (de) | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung derselben sowie Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen | |
DE10029015A1 (de) | Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa | |
DE2842100A1 (de) | Omega -thiopropionamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2941288C2 (de) | ||
WO2002016315A1 (de) | AZA-AMINOSÄUREDERIVATE (FAKTOR Xa-INHIBITOREN 15) | |
EP1483285A1 (de) | HEMMSTOFFE DES GERINNUNGSFAKTORS Xa, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
CH630373A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer dihydro- und tetrahydro-iminothiazine. | |
DE60126046T2 (de) | Bizyklische Amino-Pyrazon Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2801478C2 (de) | ||
EP0013891B1 (de) | Dipeptide zur Verwendung bei der Heilung von Krankheiten, einige neue Stoffe aus dieser Verbindungsgruppe, Dipeptide enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung | |
DE60005154T2 (de) | S-nitrosothiole als agentien zur behandlung von fehlfunktionen des kreislaufs | |
DE2711149B2 (de) | ||
EP0504799B1 (de) | Gemischte Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäurediamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung derselben sowie Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8141 | Disposal/no request for examination |