DE3108810A1 - Dipeptidylagmatine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Dipeptidylagmatine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel

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DE3108810A1
DE3108810A1 DE19813108810 DE3108810A DE3108810A1 DE 3108810 A1 DE3108810 A1 DE 3108810A1 DE 19813108810 DE19813108810 DE 19813108810 DE 3108810 A DE3108810 A DE 3108810A DE 3108810 A1 DE3108810 A1 DE 3108810A1
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Dániel Dr. Bagdy
Sándor Dr. Bajusz
geb. Nagy Zsuzsanna Budapest Mohai
geb. Hasenöhrl Erzsébet Széll
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
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Description

DR.STEPHAN G. BESZl=DES PATENTANWALT VNR: 101 265
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
3.103810
DACHAU BEI MÖNCHEN1 POSIfACH 11 f,H MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 P-natachfirkkiinto München (BlZ 700 KH) mn
Knnlo-Nr. 1 308 7)
BankkontoNr. 906370 bei der Kreis und Siuilt
aparkosse Dachau Indaredorf (BLZ 700 51!»
(VIA Bayerische Landesbank
Glro7iTittale, München)
P 1 418
Patentansprüche und Beschreibung
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGYESZEO?! GYAR R.T,
Budapest, Ungarn
betreffend
Dipeptidylagmatine» Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Dipeptidylagmatine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit die Blutgerinnung hemmender Wirkung.
Es ist bekannt, daß die einfachen Acylderivate des Agmatines (i-Amino-4—guanidino-n-butanes), zum Beispiel das p-Toluolsulfonylagmatin iTosylagmatinl [i-(p-Toluolsulfonylamido)-4-guanidino-n-butan], die eiweißspaltende beziehungsweise proteolytische Reaktion des Trypsines und des Thrombines zu hemmen vermögen (Lorand und Rule: Nature 190 [I96i], 722; Rule und Jx>rand: Biochem. Biophys. Acta 8j1 [1964], 130). Nach Beobachtungen der genannten Verfasser verzögert das p-Toluolsulfonylagmatin die Gerinnung des Blutplasmas, das heißt daß es auch die Fibrinogen/Thrombin-Reaktion bremsen kann. Eigene Untersuchungen ergaben jedoch, daß die auf die Fibrinogen/Thrombin-Reaktion ausgeübte Wirkung des p-Toluolsulf onylagmatines außerordentlich gering ist: Es ist 0,7 mg p-Toluolsulfonylagmatin erforderlich, um die Gerinnungszeit von 1 cmr einer Lösung, die 1,25 mg Fibrinogen und 1,25 NIH-Einheiten Thrombin ("Minimum Requirements of Dried Thrombin", 2nd rev. Div. Biol. Conf. Natl. Inst. Health, Bethesda, Md, TJSA 1946) enthält, auf das 2-fache (von 15 Sekunden auf 30 Sekunden) zu erhöhen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik neue Agmatinderivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere größerer die Blutgerinnung hemmender Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
— 7 —
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung orraioht.
Gegenstand der Erfindung sind Dipeptidylagmatine der allgemeinen Formel
X - Pro - Agm .
worin
X für einen durch einen Phenylrest oder eine, gegebenenfalls am und/oder im Alkylteil auch 1 oder mehr Heteroatom(e) aufweisende, Phenylalkylsei-■ tenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) im Alkylteil substituierten, D-dt-Aminosäurerest steht,
Pro einen Best von L-Prolin mit 1 gegenüber dem Ir-Prolin fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe bedeutet,
Agm einen Agmatinrest darstellt,
B für einen Säurerest steht und
η O1 1 oder 2 bedeutet,
wobei der Agmatinrest die Amidino-
gruppe am am Kohlenstoffatom in der 4—Stellung, bezogen auf die Peptidbindung mit dem Rest von
L-Prolin, hängenden Stickstoffatom (an seinem nicht mit dem Eest von L-Prolin verknüpften Stickstoffatom) aufweist.
Die in diesem Text gebrauchten Bezeichnungen der Aminosäuren sind die im Fachschrifttum üblichen (Biochenu J. 126 [1^72], 773).
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei welchen der D-c^-Aminosäurerest, für den X steht, durch eine, gegebenenfalls am und/oder im Alkylteil auch 1 oder mehr Heteroatom(e) aufweisende, Phenylalkylseitenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil substituiert ist, bevorzugt.
Dabei ist es auch bevorzugt, daß die Phenylalkylseitenkette, durch welche der D-<*-Aminosäurerest, für den X steht, substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist. Ferner ist es bevorzugt, daß das Heteroatom beziehungsweise die Heteroatome, welches beziehungsweise welche die Phenylalkylseitenkette, durch welche der D-tt-Aminosäurerest, für den X steht, substituiert sein kann, aufweisen kann, Sauerstoff und/oder Schwefel ist beziehungsweise sind.
Besonders bevorzugt ist der D-t*- Amino saurere st, für den X steht, ein D-Phenylalanyl-, D-Phenylglycyl- oder [O-(Benzyl)]-D-serylrest.
Vorzugsweise ist der Säurerest, für den B steht, ein ßulzsäurereat.
. -Bevorzugt ist η 2.
Ganz besonders bevorzugt sind D-Phenylalanyl-L-prolyl- -agmatin und seine Salze.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen, welches dadurch, gekennzeichnet ist, daß in in der Peptidchemie an sich bekannter Weise ein Ί,4—Diamino~n-butanderivat der allgemeinen Formel
jj-C-C-C-C-N-A. (HBV II
<· tr tr τγ τι η
Hp Hp Hp Hp
- 10 -
worin
A für einen Best der Formel
II.
σ -
H N
I Il
Y-N-C- oder
in welchletzteren
Y und Q in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen "bedeuten,
steht und
B und η wie oben festgelegt sind,
- 11 -
- 11 -
mi/t an der Aminogruppe geschütztem L-Prolin kondensiert wird und das Kondensationsprodukt gegebenenfalls nach Abspalten der Schutzgruppe Q am 1,4-Biamino-n~butanteil und Umsetzen der freigewordenen Aminogruppe zur Guanidinogruppe, zweckmäßig nach Abspalten der Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe, mit der darauffolgenden an der Aminogruppe-geschützten D-C(-Aminosäure kondensiert wird oder ein 1,4-Diamino-n-butanderivat der allgemeinen Formel II mit einem an seiner endständigen Aminogruppe geschützten passenden L-Prolinpeptid kondensiert wird und gegebenenfalls vom gegebenenfalls erhaltenen geschützten Dipeptidyl-1,4-diamino-n- -butanderivat mit der Schutzgruppe Q am 1,4-Diaminobutanteil diese abgespalten und die freigewordene Aminogruppe zur Guanidinogruppe umgesetzt wird sowie vom erhaltenen geschützten Dipeptidylagmatinderivat die Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe und die gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe Y der Guanidinogruppe entfernt wird'beziehungsweise werden und das freie Dipeptidylagmatin der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form eines Salzes desselben, isoliert wird, worauf gegebenenfalls aus diesem die freie Dipeptidylagmatinbase der allgemeinen Formel I freigesetzt wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann das geschützte L-Prolin beziehungsweise das geschützte L-Prolinpeptid in in der Peptidchemie üblicherweise angewandten aktiven Formen, beispielsweise in Form von gemischten Anhydriden oder aktiven Estern, eingesetzt werden.
- 12 -
- 12 -
._.. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen D-Fhenylalanylrest steht, werden nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Weise hergestellt, daß aus [N-(Benzyloxycarbonyl)]—D-phenylalanyl-L-prolin (Nikolaides und Mitarbeiter: J. Med. Chem. ·Τ1 [1968], ?4) mit einem Chlorkohlensäurealkylester ein gemischtes Anhydrid hergestellt und dieses mit Agmatinhydrochlorid (1,4-Diamino-n-butanderivat der allgemeinen Formel II mit A = Rest der Formel
H N
Il σ
B » Chlor und η » 1) oder mit an seiner Guanidinogruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisendem Agmatin (1,4-Diamino-n-butanderivat der allgemeinen Formel II mit A » Rest der Formel
I H N
I Il
T-N-C-
Y * Benzyloxycarbonylrest und η = 0) umgesetzt wird, vom gebildeten geschützten Dipeptidylagmatin die Benzyloxycarbonylschutzgruppe(n) abgespalten wird beziehungsweise werden und das D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin in Form eines Salzes abgetrennt wird.
- 13 -
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 4-(tert.-Butyloxycarbonylamido)~n- -but-1-ylamin (1,4-Diamino-n--butanderivat der allgemeinen !Formel II mit A « Q « tert.-Butyloxycarbonylrest und η -.« O) (Geiger: Liebigs Ann. Chem. 750 [1971], 165) in an sich bekannter Weise (Fuchs und Mitarbeiter: Liebigs Ann. Chem. 1977, 602) mit [N-(Benzyloxycarbonyl)]-L-prolin kondensiert, vom Kondensationsprodukt die tert.-Butyloxycarbonylgruppe abgespalten, die freigewordene Aminogruppe zur Guanidinogruppe umgesetzt, vom erhaltenen [N-(Benzyloxycarbonyl)-L-prolyl-agmatin die Benzyloxycarbonylgruppe entfernt und das erhaltene L-Prolyl-agmatin mit der entsprechenden an der Aminogruppe geschützten D«-c^-Aminosäur·, zum Beispiel mit [N-(tert„-Butyioxycarbonyl)]-[O-(benzyl)]-D-serin oder [N-(Benzyloxycarbonyl)]- -D-phenylglykokoll, gekoppelt und schließlich die Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe des geschützten Dipeptidylagmatines abgespalten und das erfindungsgemäße freie Dipeptidylagmatin in Form eines Salzes isoliert wird.
Ferner sind erfindungegemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßeη Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine überlegene die Blutgerinnung hemmende Wirkung.
- 14 -
• β <
ϊη der unten folgenden Tabelle I ist die auf die ?ibrinogen/Thrombin-Reaktion ausgeübte Wirkung von erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatinen der allgemeinen Formel I und der bekannten anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz p-Toluolsulfonylagmatin gleicher Wirkungsrichtung zusammengestellt. Die Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wird durch diejenige Substanzmenge, welche erforderlich ist, um die Gerinnungszeit des Fibrinogenes auf das 2-fache zu verlängern, charakterisiert. Auch die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine, bezogen auf p-Toluolsulfonylagmatin (mit dem Wert 1), ist in der unten folgenden Tabelle I zusammengestellt. Die Untersuchungen der Wirksamkeit wurden in einem System der folgenden Zusammensetzung vorgenommen:
0,2 cnr 0,5%-iges Einderfibrinogen in einer 0,9%-igen Kochsalzlösung,
0,1 cnr tris-(Hydroxymethyl)-methylaminhydrochlorid/Salzsäure-Puffer (pH-Wert « 7,4), der die zu untersuchende Verbindung enthielt, und
0,1 cnr menschliches Thrombin [US Standard Human 1 Thrombin] mit 5 NIH-Einheiten/cm .
Ohne zu untersuchende Verbindung gerann das System in 15 Sekunden.
- 15 -
- 15 Tabelle I
Ve
'Beispiel
rbindung
Bezeichnung
Zur Verlängerung der Gerin
nungszeit des Pibrinogenes
auf das 2-fache
erforderliche Menge
in
yug/Ansatz
Relative
"Wirksamkeit
4. D-Phenylglycyl-L-prolyl-
-agmat in-dihydro chlorid
1,4 200
5
I
[O-(Benzyl)]-D-seryl-L-prolyl-
-agmat in-dihydrochlorid
0,7 400
1 oder 2 D-Phenylalany 1-L-pr olyl-
-agmatin-dihydroChlorid
0,12 2 553 :
I
Vergleicha-
siibstHnz
p-Toluolsulfonylagmatin 280 Λ
- 16 -
WW I \J
Aus der obigen Tabelle I geht eindeutig die viel größere die Blutgerinnung hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine als die der Vergleichssubstanz hervor.
Ferner wurde überraschenderweise festgestellt, daß die die Blutgerinnung hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine der allgemeinen Formel I durch das handelsübliche und in der Heilkunde angewandte Heparin noch verstärkt wird. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten daher diese auch Heparin als weiteren Wirkstoff.
Die Verstärkung der die Blutgerinnung hemmenden Wirkung der erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine kann in gleicher Weise in vitro und in vivo nachgewiesen werden.
Bei den Versuchen in vitro wurde die Wirkung des erfindungsgemäßen D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorides (Verbindung der allgemeinen Formel I mit X =·D-Phenylalanylrest, B = Chlor und η = 2) und Heparin in Systemen der im folgenden angegebenen Zusammensetzungen A und B untersucht.
- 17 -
- 17 -
System A Fibrinogen/Thrombin-Reaktionsgemisch
0,2 cm* 0,5%-iges Rinderf ibrinogen in 0,9%-iger Kochsalzlösung,
0,1 cur tris-(Hydroxymethyl)-methylaminhydro-
chlorid/Salzsätire-Puffer (pH-Wert = 7 »4-)» der das D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin- -dihydrochlorid und/oder das Heparin (132,2 E/mg U.S. Ph. XVII) enthielt, und
0,1 cm^ menschliches Thrombin [US Standard Human Thrombin] mit 10 NIH-Einheiten/cnr ·
Ohne Hemmsubstanz gerann das System in 15 Sekunden.
System B Menschliches Citratplasma
0,2 cnr menschliches Citratplasma
0,1 cnr tris-(Hydroxymethyl)-methylaminhydro-
chlorid/Salzsäure-Puffer (pH-Wert - 7,4)ι der das D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin- -dJhydrochlorid und/oder das Heparin (132,2 E/mg, U.S. Ph. XVIl) enthielt, und
0,1 car menschliches Thrombin [US Standard Human Thrombin] mit 10 NIH-Einheiten/cm .
Ohne Hemmsubstanz gerann das System in 15 Sekunden.
- 18 -
- 18 -
In der folgenden Tabelle II ist die Wirkung der die Blutgerinnung hemmenden Substanzen auf die Gerinnungszeit der Systeme A und B bei ihrer Anwendung allein oder zusammen gezeigt. Die Bezugsgrundlage der relativen Gerinnungszeit ist die ohne Hemmsubstanz gemessene Gerinnungszeit. Für die Gerinnungszeit bei kombinierter Anwendung von menschlichem Thrombin [US Standard Human Thrombin] und von Heparin sind neben den tatsächlich gemessenen Werten auch die auf Grund der Einzelwerte zu erwartenden Summenwirkungswerte angegeben. Die Berechnung der letzteren ist wie folgt: Relative Gerinnungszeit mit menschlichem Thrombin [US Standard Human Thrombin] allein + + relative Gerinnungszeit mit Heparin allein —1 (relative Gerinnungszeit ohne Hemmsubstanz).
- 19 -
- 19 Tabelle II
Steigerung der die Blutgerinnung hemmenden Wirkung von
D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid durch Heparin
I
System
I
I
> Menge
von
D-Fheny1alany1-L-
-prolyl-agmatin-
-dihydrochorid
in
/ug/Ansatz
Menge
von
Heparin
in
ug/Ansatz
Ee
D-Phenylalanyl-
-L-prolyl-agma-
tin-dinydro-
chlorid
allein
lative Geri
ml
Heparin
allein
.nnungszeit
t
D-Phenylal£
-agmatin-dj
H
Hep«
gefunden
myl-L-prolyl-
.hy dro Chlorid
h .
irin
^i η Fimw&fv*ri τ»—
0,10 0,05 2,5 1,1 4,0 kupg berechiet
0,10 0,10 2,5 1,5 6,0 ' 2,6
A 0,10 0,20 2,5 2,0 9,0 5,0
0,20 0,05 4,0 1,1 7,5 5,5
0,20 0,10 4,0 1,5 15,0 4,1
0,20 0,20 4,0 2,0 22,0 4,5
.5,0
- 20 -
Fortsetzung der Tabelle II
!

'System
ι
t
I
1
B " i
I
r
Menge j
von j
D-Fhenylalanyl-L-
-prolyl-agmatin-
-dihydrochorid
in
/ug/Ansät ζ
Menge
von
Heparin
in
Aig/Ansatz
Re
D-Phenylalanyl-
-L-prolyl-agma-
t in-dihydro-
Chlorid
allein
lative Geri
mi
Heparin
allein
nnungszeit
t
D-Phenylale
-agmatin-dj
H
Heps
gefunden
Lnyl-L-prolyl-
.hydrochlorid
irin
al ff ftsniWWFlT" —
I 0,05 0,05 2,2 1,0 4,0 kung berechnet
i
I
0,05 0,10 2,2 2,0 6,2' 2,2
0,05 0,20 2,2 ■-■' 3,8 " 9,5 3,2
0,10 0,05 3,4 1,0 7,8 5,0
0,10 0,10 3,4 2,0 13,0 3,^
-21 -
u-.! Aus der obigen Tabelle II geht eindeutig die große synergistische die Blutgerinnung hemmende Wirkung der Kombination von D-Phenylalanyl-L-prolyl~agmatin-dihydrochlorid und Heparin hervor.
Bei den Versuchen in vivo wurden 2 bis 3 kg schweren grauen Kaninchen subkutan folgende Substanzen verabreicht:
a) 5 mg/kg Heparin (132,2 E/mg, U.S. Ph. XVII)
b) 10 mg/kg D-Phenylalanyl-Ir-prolyl-agmatin-dihydrochlorid beziehungsweise
c) 5 mg/kg Heparin +10 mg/kg D-Phenylalanyl-L- -prolyl-agmatin-dihydrochlorid .
Nach der Verabreichung der Verbindungen wurde alle JO Minuten der Ohrvene der Kaninchen eine Blutprobe entnommen und in einem Thrombelastograph die Gerinnungszeit des Vollblutes bestimmt (H. Hartert: Zschr· f. elin. Med. [1955], 423).
Aus den Versuchen ergab sich eindeutig, daß das Heparin be ziehungsweise das D-Phenylalanyl-L-pr olyl-agmatin- -dihydrochlorid allein in den eingesetzten Dosen [a) und b)] nur eine recht schwache Wirkung ausübten: Die Gerinnungszeit des Vollblutes wurde auf kaum das i4-fache verlängert (relative Gerinnungszeit höchstens 1,2 bis 1,5) und auch die Prothrombinaktivitat des Blutes änderte sich nicht wesentlich. Bei gemeinsamer Verabreichung der beiden Hemmstoffe in den den Dosen bei ihrer alleinigen
- 22 -
\S I V W W 1
- 22 -
Verabreichung gleichen Dosen [c)] trat jedoch eine bedeutende Hemmung der Blutgerinnung ein. über 3 bis 4 Stunden betrug die relative Gerinnungszeit das 4- bis 5-fache des Wertes beim Blind- beziehungsweise Kontrollversuch. Die Prothrombinaktivität der zu verschiedenen Zeitpunkten entnommenen Blutproben wurde nach Quick (J. Biol. Chem. 109 [1935]» 73 bestimmt. Bei Zugrundelegung des Wertes vor der Behandlung als 100% verringerte sich die Prothrombinaktivität auf 20 bis 30%, was gemäß den Daten des Fachschrifttumes als eine die Koagulation hemmende (antikoagulente) Wirkung von therapeutischem Wert anzusehen ist.
Die erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine der allgemeinen Formel I werden in der Humanmedizin zweckmäßig in folgenden Dosen angewandt:
I) Bei intravenöser Infusion 50 bis 100 mg/Stunde, wobei die Infusion täglich 6 bis 12 Stunden dauert. ,
II) Bei subkutaner Injektion der erfindungsgemäßen Dipeptidylagmatine der allgemeinen Formel I in Kombination mit Heparin 50 "bis" 60 mg Dipeptidylagmatin + 3 500 bis 4 500 E Heparin 3- bis 4-mal täglich.
Alle Werte gelten für Erwachsene.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die in diesen angegebenen Rf-Werte wurden schichtchromatographisch an Silicagel (Kieselgel G, REANAL, Budapest) mit den folgenden Lösungsmittelgemischen ermittelt:
- 23 -
Lo sungsmi tt elg emi S ell
Volumverhältnis
der Lösungsmittel
der Lösungsmittelgemische
1. Chloroform/Methanol 9 : 1
2. Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 240 : 20 : 6 :
3. Äthylacetat/Pyridln/Essigsäure/WasBer 60 s 20 : 6 :
4. Äthylacetat/Pyridin/Essigsä-ure/Wasser 30 : 20 : 6 :
Beispiel 1
D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid
(Formel I mit X » D-Phenylalanylrest B = Chlor und η = 2)
1. Stufe
[N-(Benzyloxycart>onyl)]--D-ph.enylalanyl- -Ii-pr oly l-[ N- ("benzy loxyoarbony 1) ] -agmatin
Es wurden 2 g (6 Millimol) [N -(Benzyloxyoarbonyl)]- -agmatin-dihydrochlorid in 10 cnr Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden 1,5 car Wasser und so viel Triethylamin zugegeben, daß sich ein pH-Wert von 8 "bis 9 ergab (etwa
1,5'cnr Triathylamin). Dann wurde die Lösung auf -15°0 gekühlt und zu einem durch Lösen von 2,4 g (6 Millimol) [N-(Benzyloxycarbonyl)]-D-phenylalanyl-L~prolin (Nikolaides und Mitarbeiter: J. Med. Chem. 11_ [1968], 74) in 12 cm5 Dimethylformamid, Kühlen der Lösung auf -15°C und Versetzen derselben bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit 0,66 cm* (6 Millimol) N-Methylmorpholin und 0,8 cm* (6 Millimol) Chlorkohlensäureisobutylester sowie 10 Minuten langes Rühren beziehungsweise Schütteln des Gemisches hergestellten gemischten Anhydrid zugegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde erforderlichenfalls mit Triäthylamin auf 8 bis 9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei -15°C und dann 1 Stunde lang bei O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt* Nach dem Eindampfen wurde der Eindampfrückstand in einem aus 20 cur Wasser und 60 cnr eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat im Volumverhältnis von 4 : 1 bestehenden Zweiphasengemisch gelöst. Die organische Phase wurde zunächst 2-mal mit je 20 cnr 1 Gew.-% N-Methylmorpholin enthaltendem Wasser, dann 2-mal mit je 20 cur einer 0,1 η Salzsäure und schließlich 2-mal mit je 20 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
So wurden 3,1 g (80% der Theorie) [N-(Benzyloxycarbonyl) ] -D-phenylalany 1-L-proly 1-[N -(benzyloxycarbonyl) ]-agmatin mit einem Ri-Wert von 0,30 bis 0,35 erhalten.
31OSR 1 Π
- 25 -
2. Stufe D-phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid
Es wurden 3,1 6 (4,8 Millimol) wie in der vorstehenden 1, Stufe beschrieben erhaltenes [N-(Benzy3oxycarbonyl)]- -D-phenylalanyl-L-prolyl-[J!J -(benzyloxycarbonyl)]-a£inat,iη in 40 cur Methanol gelöst. Die Lösung vfurde mit 4,8 cm _ einer 2 η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ruckstand wurde in 5 cmr Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 30 bis 40 cnr Aceton verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.
So wurden als Produkt 2,05 6 (95% der Theorie)
D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 2190C, einem R^-Wert von
0,5 bis 0,6 und einem [<*]^°-Wert von -125,5°
(c = 1, 01 η Essigsäure) erhalten.
Analyse:
Für C19H50O2N6 . 2 HCl . ^ H2O (Molekulargewicht =453,4)
berechnet: C » 50,32%, H = 7,26%, N = 18,53%, Cl = 15,6'-$; -gefunden: C = 50,8%, H = 7,5%, N = 18,3%, Cl =15,6%.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte [K -(Benzyloxycarbonyr)]-agmatin-dihydrochlorid ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
IUUU IU,
... Eg wurden 13,9 g (0,1 Mol) S-(IUgthyI)-Iisothioharnstoff-sulfat in 50 cur V/asser gelöst. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln während etwa 20 Minuten mit 15 cnr (0,1 Mol) Chlorkohlensäurebenzylester und 50 cm^ einer 4 η Natronlauge versetzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, 5-mal mit je 50 cm* kaltem Wasser und dann J-mal mit je 50 cnr n-Kexan gewaschen und schließlich über Phosphorpentoxyd in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
So wurden 15,7 g (70% der Theorie) [N-(Benzyloxycarbonyl) ]-3-(methyl)-isothioharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 7^ bis 75°C und einem R^-Wert von 0,70 bis 0,75 ererhalten.
Analyse:
Für C10H12O2N2S (Molekulargewicht = 224,27)
berechnet: C = 53,55%, H = 5,39%, N = 12,49%, S = 14,3%; gefunden: C = 53,59%, H - 5,69%, N = 12,23%, S = 14,27%.
Es wurden 6,7 g (30 Millimol) [IT-(tert.-Butylo:xycarbonyl)]-1 ^-diaminobutan-hydrochlorid (Geiger: Liebigs /mn. Chem. 750 [1971], 165) und 6,7 g (30 Millimol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen [N-(Benzyloxycarbonyl)]-S- -(methyl)-isothioharnstoffes in 15 cur Äthanol gelöst. Nach der Zugabe von 4,2 cm^ (30 Millimol) Triäthylamin wurde die Lösung 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in einem Zweiphasengemisch aus 150 cur
- 27 -
Benzol und 50 cnr einer η Essigsäure gelöst. Die benzolische Phase wurde mit 10 cnr Wasser gewaschen und unter vr rmindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in 30 bis 50 cnr auf etwa 100C gekühltem Benzol suspendiert, die Suspension wurde filtriert und das Produkt wurde mit η-Hexan gewaschen.
So wurden 7,9 g (60% der Theorie) [N-(tert.-Butyloxycarbonyl)]-[N -(benzyloxycarbonyl)-agmatin mit einem Schmelzpunkt von 99 "bis 1010C und einem R^-Wert von 0,60 bis 0,64 erhalten.
Analyse:
Für C^oH0OOy1N/, . CHxCOOH'. -f H-O (MoLskalazgewicht = 436,5)
berechnet: C - 55,03%, H = 7,69%, N = 12,84%; gefunden: C - 55,1%, H = 7,8%, N - 12,65%.
Es wurden 5,5 S (15 Millimol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen [N-(tert.-Butyloxycarbonyl)]-[N -(benzyloxycarbonyl)-agmatines in 10 cnr Äthylacetat suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Eiskühlung mit 20 cur5 11 bis 15 Gew.-% Chlorwasserstoff enthaltendem Äthylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann mit 10 cnr Äthylacetat verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd bei Raumtemperatur getrocknet.
So wurden 4,3 g (83% der Theorie) [N&-(Benzyloxycarbonyl)]-agmatin-dihydrochlorid -^Formel II mit A = Rest
- 28 -
O I \J U UJ U,
- 28 -
der, Formel
H if
I Il
Y-N-C
Y c Benzyloxycarbonylrest, B = Chlor und η = 2 χ mit einem
ο "4
Schmelzpunkt von 150 bis 153 C und einem R„-Wert von
0,49 bis 0,59 erhalten.
Analyse:
Für C15H20O2N^ . 2 HCl . 4 H2O (Molekulargewicht . 343,5)
berechnet: C = 45,48%, H = 6,65%, N = 16,32%, Cl = 20,65%; gefunden: C = 45,5%, H = 6,5%, N = 16,3%, Cl = 20,3%.
-· 29 -
Beispiel 2
D-Phenylalanyl-L-prolyl-aginatin- -dihydrochlorid
(Formel I mit X = D-Phenylalanylrest, B = Chlor und η = 2)
1. Stufe
[N-( Benzyloxycarbonyl) ] -D-phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorid
Es wurden 2,05 g (10 Millimol) Agmatin-dihydrochlorid (Formel II mit A = Eest der Formel
B β Chlor und η ■ 2) in 15 cnr Dimethylformamid suspendiert. Nach der Zugabe von 2 cnr Wasser und 1,4 cnr (10 Millimol) !Triethylamin wurde das Gemisch auf -150C gekühlt und zu einem durch Lösen von 4 g (10 Millimol) [N-(Benzyloxycarbonyl) ]-D-phenylalanyl-L-prolin (Nikolaides und Mitarbeiter: J. Med. Chem. I^ [1968], 74)
- 30 -
in 20 car Dimethylformamid, Kühlen der Lösung auf -150O und Versetzen derselben bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit 1,11 cnr (10 Millimol) N-Methylmorpholin und 1,52 cm^ (10 Millimol) Chlorkohlensäureisobutylester sowie 10 Minuten langes Rühren beziehungsweise Schütteln des Gemisches hergestellten gemischten Anhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei -150C und noch 1 Stunde ohne Kühlung gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in 100 cnr einer 0,2 η Salzsäure gelöst und die Lösung wurde J-mal mit je 20 cur Äthylacetat ausgeschüttelt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit festem Natriumbicarbonat auf 8,0 bis 8,5 eingestellt. Dann wurde die Lösung 5-mal mit je 20 cm* Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen wurden vereinigt, 2-mal mit je 10 cnr Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet.
So wurden 4,1 g (73% cLer Theorie) [F-(Benzyloxycarbonyl)]-D-phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorid mit einem Ri-Wert von 0,5 bis 0,6 erhalten.
2. Stufe D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid
* Es wurden 3,8 g (7 Millimol) des wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenen [N-(Benzyloxycarbonyl)]· -D-phenylalanyl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorides in 50 cnr
- 31 -
108810 - 31
Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 3»5 cm* einer 2 η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cnr Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 4-0 bis 60 car Aceton verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.
So wurden als Produkt 2,95 g (95% der Theorie) D-Phenylalanyl-L-prolyl-agBiatin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 219°C, einem IC-Wert von 0,5 bis 0,6 und einem [iX]j~0-Wert von -125,5° (c = 1, 0,1 η Essigsäure) erhalten.
Beispiel 3
[0-(Benzyl)]-D-seryl-L-prolyl-agmatin- -dihydrοChlorid
(Formel I mit X » [0-(Benzyl)]-D-serylrest, B = Chlor und η = 2)
1. Stufe
Ir-Prolyl-agmatin-dihydrochlorid
Es wurden 3,7 g (10 Millimol) [N-(Benzyloxycarbonyl)]· -L-prolin-p-nitrophenylester (Goodman und Stueben: J. Am.
- 32 -
- 32 - .
Che,m. SOC. 81 [1959], 3 980) in einem Gemisch aus 10 cm5 Dimethylformamid und 5 cnr Pyridin gelöst und zur Lösung wurden 2,03 g (10 Millimol) Agmatin-dihydrochlorid (Formel II mit X = Rest der Formel
1
N
C-
B = Chlor und η = 2) sowie 1,4 cnr5 (10 Millimol) Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 bis 20 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Zweiphasengemisch aus 50 cnr einer 0,1 η Salzsäure und 20 cnr Äthylacetat gelöst. Die wäßrige Phase wurde 2-mal mit je 20 cnr Diäthyläther gewaschen, dann mit festem Katriumbicarbonat neutralisiert uiid schließlich 5-mal mit je 20 cnr Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen wurden vereinigt, 2-mal mit je 10 .cnr Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene [N-(Benzyloxycarbonyl)]-L-prolyl-agmatin-hydrοchlorid (R^-Wert = 0,32 bis 0,42) wurde in 40 cnT* Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 10 cnr einer η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, mit Wasser gewaschen und das mit dem Waschwasser vereinigte FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet.
- 33 -
- 33 -
.„.So wurden 2,1 g (70% der Theorie) L-Prolyl-agmatin- -dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189°C, einem R^-7/ert von 0,15 "bis 0,25 und einem [(λ]« -Wert von -33,25° (c-i, Methanol) erhalten.
Analyse:
I1Ur C10H21ON2 . 2 HCl (Molekulargewicht = 300,2)
berechnet: C = 40,00%, H - 7,72%, N = 23,32%, Cl =23,62%; gefunden: C * 40,0%, H = 7j7%t N = 23,0%, Cl =23,3% ·
2. Stufe
[O-(Benzyl)]-D-seryl-L-prolyl-agmatin- -dihydrochlorid
Es wurden 1,5 g (5 Millimol) des wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenen L-Prolyl-agmatin-dihydrochlorides in 5 cm^ Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wurde mit-0,5 oroP Wasser und 0,7 cmr (5 Millimol) Triäthylamin versetzt, auf -15°C gekühlt und zu einem durch Lösen von 1,5 g (5 Millimol) [N-(tert.-Butyloxycarbonyl]-[0-(benzyl)]-D-serin (Otsuka und Mitarbeiter: Bull. Chem. Soc, Japan j59 [1966], 1 17-j) in 10 cm^ Dimethylfcrmamid, Kühlen der Lösung auf -15°C und Versetzen derselben bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit 0,6 cm^ (5 Millimol) N-Methylmorpholin und 0,7 cnr (5~Millimol) Chlorkohlensäureisobutylester sowie
- 34 -
— 34 ~
10,Minuten langes Rühren beziehungsweise Schütteln des Gemisches hergestellten gemischten Anhydrid zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei -15°C und dann 1 Stunde lang bei O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Zweiphasengemisch aus 10 cnr Wasser und 50 cnr Chloroform gelöst. Die organische Phase wurde 2-mal mit ^e 10 cm* Wasser und danach 2-mal mit je 10 cm·' einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene [N-(tert .-Butyloxycarbonyl) ]-[O-(benzyl) ]-D-seryl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorid (R<-Wert = 0,4 bis 0,5) wurde in 5 cnr Äthylacetat suspendiert. Zur' Suspension wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Eiskühlung 10 cnr ν 11 bis 15 Gew.-% Chlorwasserstoff enthaltendes Äthylacetat
zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurde das Produkt abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Die Substanz wur-, de in 20 cm* Wasser gelöst und lyophilisiert.
So wurden als Produkt 1,62 g (65% der Theorie)
Γ0-(Benzyl)]-D-seryl-L-prolyl-agmatin-dihydrochlorid mit
ο 4-
einem Schmelzpunkt von 110 bis 115 C, einem R--Wert von
0,56 bis 0,66 und einem [oC]^°-Wert von -47° (c β 1, 0,1 η Essigsäure) erhalten.
- 35 -
- 35 Analyse:
Für Ο2ΟΗ32°3% * 2 HCl * H2° (Kolel!:ulareewi(:5ht » 49^,O)
berechnet: G = 48,48%, H = 7,32%, N = 16,96%, 01=1^31%; gefunden: G = 48,4%, H - 7,4%, N = 16,85%, 01=14,3%.
Beispiel 4
D-Phenylglycyl-L-prolyl-agmatin- -dihydrochlorid
(Formel I mit X = Diphenylglycylrest, B =' Chlor und η = 2)
1. Stufe
L-Prolyl-agmatin-dihydrochlorid
Es wurden·4,2 g (10 Millimol) ([lI-(Benzyloxycarbonyl)]- -L-pr o3yl} - £[4-( tert. -bu ty loxycarbony lamido ) ] -n-but-1 -yl t l- -amin (Fuchs und Mitarbeiter: Liebigs Ann. Chem. 1977, 602) in 10 cnr Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Eiskühlung 20 cmr 11 bis 15 Gew.-% Chlorwasserstoff enthaltendes A'thylacetat zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurde die feste Substanz abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen
und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Das Produkt (s|-Wert = 0,24 bis 0,34) wurde in 10 cur Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit 2 g (10 Millimol)
1-Amidino-3»5-dimethyl-pyrazol-acetat versetzt« Es wurden 1,4 cnr (10 Millimol) Triethylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit Ithylacetat verrieben, abfiltriert, mit A'thylacetat und Diäthylätlier gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene [N-(Benzyloxycarbonyl)]-L- -prolyl-agmatin-hydrochlorid (RiJ-Wert = 0,3 bis 0,4) wurde in 40 cnr Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 10 cnr einer η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde durch Verreiben mit Diäthyläther kristallisiert, abfiltriert, mit Diäthylather gewaschen und an der Luft getrocknet.
So wurden 1,81 g (60% der Theorie) L-Prolyl-agmatin- -dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189°C
und einem Rf-Wert von 0,15 his 0,25 erhalten.
2. Stufe
D-Phenylglycyl-L-prolyl-agmatin-dihydro-
chlorid
Es wurde aus 1,43 g (5 Millimol) [N-(Benzyloxycarbonyl) -D-phenylglykokoll (Wissmann und Mitarbeiter: Z. Physiol. Chem. 355 [1974], 1 082) mit Chlorkohlensäureisobutylester ein gemischtes Anhydrid hergestellt und mit 1,5 g (5
37 -
des wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenen L-Prolyl-agmatin-dihydrochlorides umgesetzt. Das beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhaltene [N-(Benzyloxycarbonyl)]-D-phenylglycyl-L-prolyl-agmatin-hydrochlorid
(κΙ-vVert = 0,28 bis 0,34) wurde in 30 cmr5 Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 5 cnr einer η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und das mit der Waschflüssigkeit vereinigte iiltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläbher verrieben, abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet.
So wurden als Produkt 1,62 g (75% der Theorie) D-Phenylglycyl-Ir-prolyi-agmatin-dihydrochlorid mit einem Rs-V/ert von 0,1 bis 0,2, einem R^-Wert von 0,4J "bis 0,50 und einem
° von -94° (c = 1, 0,1 η Essigsäure) erhalten.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-Amidino-3,5-d-imethyl-pyrazol-acetat ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurden 20,1 g (100 Millimol) 1-Amidino-3,5-dimethyl -pyrazolnitrat (Thiele und Dralle: Ann. 502 [1898], 294) in 200 cnr Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 110 cm^ einer η Natronlauge versetzt. Dann wurde die wäßrige Phase abgetrennt und 2-mal mit $e 50 cm Methylenchlorid auageechüttelt. Die Methylenohloridphasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, mit etwa 6 cm-'' Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde in
- 58 -
- 58 -
Diäthyläther suspendiert, dann abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet.
So wurden 18,25 g (92% der Theorie) 1-Amidino-5,5- -dimethyl-pyrazol-acetat mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 1160C erhalten.
Analyse: Für C6H10N4 . CH^COOH (Molekulargewicht = 198,2)
berechnet: C - 48,4-7%» H - 7,12%, N . 28,27%; gefunden: C - 48,6%, H * 7,1%, N - 28,5%.

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    X für einen durch einen Phenylrest oder eine, gegebenenfalls am und/oder im Alkylteil auch 1 oder mehr Heteroatom(e) aufweisende, Phenylalkylseitenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) im Alkylteil substituierten, D-til-Aininosäurerest steht,
    Pro einen Rest von L-Prolin mit 1 gegenüber dem L-Prolin fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom außer dem *♦ Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe bedeutet,
    Agm einen Agmatinrest darstellt,
    B für einen Säurerest steht und
    η O, 1 oder 2 bedeutet,
    wobei der Agmatinrest die Amidino-
    gruppe am am Kohlenstoffatom in der 4-Stellung, bezogen auf die Peptidbindung mit dem Rest von L-Prolin, hängenden Stickstoffatom aufweist.
  2. 2.·) Dipeptidylagmatine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phenylalkylseitenkette, durch welche der D-ö(-Aminosäurerest, für den X steht, substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.
  3. 3.) Dipeptidylagmatine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Heteroatom beziehungsweise die Heteroatome, welches beziehungsweise welche die Phenylalkylseitenkette, durch welche der D-tf-Aminosäurerest, für den X steht, substituiert sein kann, aufweisen kann, Sauerstoff und/oder Schwefel ist beziehungsweise sind.
  4. 4·.) Dipeptidylagmatine nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der D-tf-Aminosäurerest, für den X steht, ein D-Phenylalanyl-, D-Phenylglycyl- oder [O-(Benzyl)]-D-serylrest ist.
  5. 5.) Dipeptidylagmatine nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Säurerest, für den B steht, ein Salzsäurerest ist.
  6. 6·) D-Phenylalanyl-L-prolyl-agmatin.
  7. 7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in in der Peptidchemie an sich bekannter Weise ein 1,4—Diamino-n-butanderivat der allgemeinen Formel
    — Pt — ~%* H
    H2N -C-C-C-C-N-A . (HB)n II ,
    Ιλ.*"\ £Χ/*\ JjL/^ Π,λ
    worin
    A für einen Rest der Formel
    N Il H2N - σ H I H- N I IU T-N - σ
    in weichletzteren
    Y und Q in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen bedeuten,
    steht und
    B und η wie im Anspruch 1 oder 5 festgelegt sind,
    mit an der Aminogruppe geschütztem L-Prolin kondensiert und das Kondensationsprodukt, gegebenenfalls nach Abspalten der Schutzgruppe Q am 1,4— Diamino-n-butanteil und Umsetzen der freigewordenen Aminogruppe zur Guanidinogruppe, zweckmäßig nach Abspalten der Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe, mit der darauffolgenden an der Aminogruppe geschützten D-i<-Amino säure kondensiert oder ein Λ,4-Diamino-n-butanderivat der allgemeinen Formel II mit einem an seiner endständigen Aminogruppe geschützten passenden L-Prolinpeptid kondensiert und gegebenenfalls vom gegebenenfalls erhaltenen geschützten Dipeptidyl-1,4~diamino-n- -butanderivat mit der Schutzgruppe Q am 1,4-Diaminobutanteil diese abspaltet und die freigewordene Aminogruppe zur Guanidinogruppe umsetzt sowie vom erhaltenen geschützten Dipeptidylagmatinderivat die Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe und die gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe Y der Guanidinogruppe entfernt und das freie Dipeptidylagmatin der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form eines Salzes desselben, isoliert, worauf man gegebenenfalls aus diesem die freie Dipeptidylagmatinbase der allgemeinen Formel I freisetzt.
  8. 8·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.
  9. 9.) Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch Heparin als weiteren Wirkstoff enthalten,
    Beschreibung
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