DE3119460A1 - Pharmazeutische zusammensetzung aus l-karnitin und/oder l-acylkarnitin und verwendung der zusammensetzung gegen diabetes mellitus bei jugendlichen - Google Patents

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HOFFMANN · EITIJ3 & l'AKTNER

PAT E N TAN WALTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · DIPL-ING. W.EITLE · D R.RER. NAT. K.HOFFMANN . DIPL.-ING. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 MÖNCHEN 81 ■ TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-29ί19 (PATHE)

34 915 o/wa

SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A. ROM / ITALIEN

Pharmazeutische Zusammensetzung aus L-Karnitin und/oder L-Acylkarnitin und Verwendung der Zusammensetzung gegen Diabetes Mellitus bei Jugendlichen

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen aus L-Karnitin und/oder L-Acylkarnitin und die Verwendung dieser Verbindungen gegen jugendliche Diabetes Mellitus.

Es ist bekannt, dass hinsichtlich der Schwere der nicht ausreichenden Insulinsekretion Personen, die an Diabetes Mellitus erkrankt sind, in eine der beiden folgenden Kategorien fallen:

Patienten, die von Ketoacidosis befallen sind und Patienten, bei denen dies nicht der Fall ist. Patienten, die zu Ketoacidosis neigen, sind Diabetiker, die unter jugendlicher Diabetes Mellitus neigen (im allgemeinen tritt die Diabetes vor dem 25. Lebensjahr auf) und sind insulinabhängig (zur Vermeidung einer Ketoacidosis) während ihres gesamten Lebens. Solche Diabetiker sind offensichtlich besonders betroffen und ihr gesamtes Leben und die sozialen und beruflichen Aktivitäten werden durch die Krankheit erheblich beeinflusst. Bei solchen Patienten besteht nicht nur die vollständige Abhängigkeit nach einer täglichen Insulinverabreichung, sondern sie müssen auch ständig auf der Hut gegenüber zwei Zuständen sein und zwar die beiden E^^reme, die sich aus einer nicht ausreichenden Insulinsekretion ergeben: einem Ketoacidosiskoma (bei welchem sofortige Insulinverabreichung erforderlich ist) und einem Insulinschock (Hypoglykämie), wie er durch eine Übe rc ^j. s Insulin verursacht wird» Deshalb sollte nicht nur der Patient selbst, sondern <~ nen, die mit ihm zusammenleben, angewiesen werden, schnell die Symptome der vorerwähnten Zustände zu erkennen und eine geeignete und sofortige Gegenbehandlung einzuleiten, insbesondere im Falle einer Hypoglykämie.

Es ist auch bekannt, dass keine der zahlreichen oral verabreichbaren Arzneimittel (SuIfony!harnstoffverbindungen, Talbutamid, Chlorpropamid, Acetohexamid und Tolazamid; Biguanidine: Phenformin) die im letzten Jahrzehnt für die Behandlung von milderen Formen der Diabetes (weil ihre Anwendbarkeit tatsächlich auf die Behandlung einer begrenzten Anzahl ausgewählter Patienten beschränkt

ist, entwickelt wurden, in keiner Weise Insulin bei Patienten ersetzen kann, welche zu einer Ketoacidosis neigen. Obwohl der Wirkungsmechanisitius dieser oralen Arzneimittel bisher noch nicht vollständig bekannt ist, steht bereits fest, dass diese Arzneimittel keine oralen Verabreichungsformen von Insulin sind. Da es auch unmöglich ist, genau die biologische Halbwertszeit im Anschluss an eine orale Verabreichung zu messen, bleibt die Wahl der Dosis und der Verabreichungsintervalle ungewiss und in gewisser Hinsicht Glücksache.

Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach einer Substanz, die nach Möglichkeit oral verabreichbar ist und welche wenigstens zum Teil Insulin zu ersetzen vermag und eine Ketoacidosis inhibiert für die therapeutische Behandlung von Patienten, die an jugendlicher Diabetes Mell-cus erkrankt sind und zu Ketoacidosis neigen.

Das auf der Welt vorhandene Problem der Insulinbeschaffung, insbesondere aufgrund der bisherigen Unmöglichkeit, dieses wichtige Hormon im Industriemassstab synthetisch herzustellen und die Vorteile, die man hätte, wenn man die tägliche Insulindosis vermindern könnte und damit auch die Häufigkeit an Insulininjektionen und wobei man auch das Risiko eines hypoglykämischen Schocks vermeiden könnte, sind nur einige der Gründe, warum es wichtig wäre, eine solche Ersatzsubstanz zur Verfügung zu haben. Alle Bemühungen, einen Ersatz für oral zu verabreichendes Insulin zu finden, haben bisher zum Auffinden einiger SuIfonylharnstoffverbindungen und Biguanidine (die, wie bereits dargelegt, in jedem Fall für die Behandlung von

Ketoacidosis bei jugendlichen Diabetikern ungeeignet sind) geführt, wobei diese Forschungen auf mögliche Inhibitoren der Fettsäureoxidation und deshalb auf mögliche Inhibitoren von L-Karnitin im Besonderen gerichtet waren. Dies wird sehr gut von S. Muntoni in "Inhibition of Fatty Acid Oxidation by Biguanidines: Implications for Metabolie Physiopatology" aus Advances in Lipid Research, Bd. 12, 311-377 (1974), Academic Press, beschrieben. Der Autor sagt dort auf den Seiten 367 und 368 folgendes: "Biguanidine wirken hauptsächlich durch Unterdrückung der Fettsäureoxidation in den am meisten gebrauchten Geweben, wie den gestreiften Muskeln und der Leber. Inhibierung der Fettsäureoxidation und der Acetyl-CoA-Erzeugung induziert folgendes: eine Erhöhung des Glukosedurchsatzes unter Oxidation; eine Inhibierung der häpatischen Glukoneogenesis auf dem Niveau von Pyruvatcarboxylase; eine Erhöhung des peripheren Glukoseverbrauchs und bei der Kohlehydrattoleranz ... unter Potentierung von endogenem und exogenem Insulin. Die Wirkungen auf Insulinämie und auf den Laktatmethabolismus können direkt und zum Teil auch indirekt vom gleichen Mechanismus abhängig sein. ...

Der Versuch, einen einzigen Mechanismus aufzufinden, der auch in der Lage ist, diese Wirkungen zu induzieren, führt zu der Hypothese einer allgemeineren Inhibierung des Fettsäuretransports zu und von den zellförmigen metabolischen Kammern (cellular metabolic compartments) mit den entsprechenden Konsequenzen auf sowohl die Fettsäureoxidation und -synthese. Das karnitinabhängige Transportsystem könnte vermutlich der Eingriffspunkt von Biguanidinen sein". (Unterstreichungen zugefügt)

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Diese Vermutung wurde wiederholt von Sharon G- Boots et al in "Synthesis and Biological Evaluation of Potential Hypoglycemic Agents I: Carnitine Analogs", Journal of Pharmaceutical Science, Bd. 64, n. 12, Dezember 1975, 1949-1952. Diese Autoren stellen fest: "Eine Möglichkeit für die Behandlung von Diabetes Mellitus könnte die Entwicklung von Mitteln sein, durch welche die hohe Rate der Fettsäureoxidation vermindert und die Glukoseoxidation erhöht wird".

Nachdem man festgestellt hatte,dass der langkettige Fettsäure-CoA-Komplex die mitochondrische Membran nicht ohne ein geeignetes Transportsystem, das von der Gegenwärt von linksdrehender !Carnitin- und Acylkarnitintransferase abhängt, kreuzen kann, stellen die Autoren fest: "Die Ziele der vorliegenden Untersuchungen bestanden deshalb in der Entwicklung und Synthese von Karnitinanalogen, die als Inhibitoren in diesem Transportsystem wirken".

Kürzlich haben Bekaert und Deltour die in Annales d'Endocrinologie, Bd. 18, 218-229 (1957) die vorteilhafte,Wirkung von Karnitinkarnitat (Bikarnesin) bei der Verminderung der täglichen Insulindosis bei der Behandlung von Diabetikern beschrieben hatten, in "Effect de la carnitine sur 1'hiperlipidemie diabetiques", Clin. Chim., Bd. 5 (1960) erklärt, dass "die Wirkung von Karnitin auf die Glykoregulierung praktisch nicht vorhanden ist und dass deshalb die benötigte tägliche Insulindosis gleich bleibt". Dieser von diesen Autoren gezogene Schluss stimmt mit dem überein, was sie in Annales d'Endocrinologie, loc.

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3119/, GO

cit. festgestellt hatten, wonach die vorteilhafte Wirkung von Karnitinkarnitinat auf der parasympathomimetischen Wirkung dieser Verbindung beruht. Bekanntlich hat L-Karnitin diese Wirkung überhaupt nicht. Siehe hierzu E. Strack et al. Acta biol. med. germ., j35_, 645-656 (1976).

Unter Berücksichtigung dieses Standes der Technik ist es deshalb überraschend und völlig unerwartet, dass gerade L-Karnitin und einige Acylderivate davon, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

Or

worin R Acetyl, Pröpiqnyl, Butyryl oder Hydroxybutyryl bedeutet und pharmakologisch annehmbare Salze davon, die parenteral oder oral v^^abreichbar sind, 20 bis annähernd 50 % der täglichen xnsulindosis, die erforder¹ich wäre, um eine bestimmte glukoseerniedrigende Wirkung . len, mit der gleichen glukoseerniedrigenden Wirkun., ^±- setzen kann. Darüber hinaus sind die vorerwähnten Verbindungen starke Inhibitoren einer Ketoacidosis. L-Karnitin und alle derartigen L-Acylkarnitine sind als starke Aktivatoren der Fettsäureoxidation bekannt. Im Gegensatz zu den Sulfony!harnstoffverbindungen und Biguanidinen sind L-Karnitin und die vorerwähnten L-Acylkarnitine und deren pharmakologisch annehmbaren Salze wirksame Insulinersatzstoffe bei der Behandlung von insulinabhängigen Patienten, die von jugendlicher Diabetes Mellitus befallen sind und zu einer Ketoacidosis neigen.

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Die Erfindung betrifft somit: Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend L-Karnitin und/oder L-Acylkarnitin der allgemeinen Formel

(CH₃)₃N-CH₂-CH-CH₂-COO~ OT

worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Hydroxybutyryl bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und Insulin als aktiven Bestandteil, zusammen mit pharmakologisch annehmbaren Trägermaterialien.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von L-Karnitin und L-Acylkarnitin der allgemeinen Formel

(CH₃)₃N.CH₂-CH-CH₂-COO" OR

worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Hydroxybutyryl bedeutet oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon als Mittel gegen jugendliche Diabetes Mellitus, wobei durch dieses Mittel Insulin zum Teil ersetzt wird und eine Ketoacidosis inhibiert wird.

Einbezogen in die Erfindung ist auch folgendes:

(a) L-Karnitin und L-Acylkarnitin der allgemeinen Formel

+
₃N-CH₂-CH-CH₂-COO

OR

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3 11 9 Λ 6.0

worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Hydroxybutyryl bedeutet und dessen pharmakologisch annehmbaren Salze als Mittel, die zum Tei¹. Insulin ersetzen und die eine Ketoacidosis inhibieren bei der therapeutischen Behandlung von insulinabhangigen Patienten, die unter jugendlicher Diabetes Mellitus leiden.

(b) Oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen für die therapeutische Behandlung von insulinabhangigen Patienten, die an jugendlicher Diabetes Mellitus leiden, enthaltend:

(1) eine Menge an L-Karnitin oder L-Acylkarnitin der allgemeinen Formel

+
(CH₃)₃N.CH₂-CH-CH₂-COO

OR

worin R Acetyl, Propi· ,yl, Butyryl oder Hydroxybutyryl bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehrubaren Salzes davon, die ausreicht;· um einen Teil der Insulindosis zu ersetzen, die man dem Patienten verabreichen müsste, um normale Glykämie wiederherzustellen und um eine Ketoacidosis zu inhibieren, und

(2) einem pharmakologisch annehmbaren Träger.

(c) Ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von insulinabhangigen.Patienten, die unter jugendlicher

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Diabetes Mellitus leiden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

(1) den Patienten eine verminderte tägliche Dosis an Insulin, die um etwa 20 bis 50 % unter der täglichen Dosis, die erforderlich ist um normale Glykämiewerte zu erzielen, verabreicht, und

(2) orale oder parenterale Verabreichung an die Patienten einer täglichen Dosis von L-Karnitin oder L-Acylkamitin der allgemeinen Formel

(CH₃). ₃§-CH₂-CH

OR -

worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Hydroxybutyryl oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist und wobei die Menge ausreicht, um in Kombination mit der vorerwähnten verringerten Menge an Insulin normale Glykämiewerte herzustellen und eine Ketoacidosis zu inhibieren.

Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis zwischen etwa 5 und etwa 50 mg L-Karnitin oder einer äquivalenten Menge an L-Acylkarnitin oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon, pro kg Körpergewicht verabreicht.

Von den L-Acylkarnitinen wird L-Propionylkarnitin besonders bevorzugt.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung

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ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine flüssige, subkutan injizierbare, die pro ml Zusammensetzung enthält;

(a) . etwa 20 bis etwa 30 U Insulin,

(b) etwa 0,2 bis etwa 1 g L-Karnitin oder eine äquivalente Menge eines Acylkarnitins der allgemeinen Formel

(CH₃) S-CH₂-CH-OR

worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Hydroxybutyryl bedeutet oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon, und

(c) ein pharmakologisch annehmbares flüssiges Exzipients.

Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform x_>c die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung eine subkutan injizierbare flüssige Zusammensetzung, die pro ml der Zusammensetzung enthält:

(a) etwa 20 bis etwa 30 U langsamwirkendes Insulin,

(b) etwa 0,1 bis etwa 0,5 g L-Karnitin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmakologisch annehmbaren Salzes,

(c) etwa 0,1 bis etwa 0,25 g eines Acy!derivates

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von L-Karnitin mit einer biologischen Halbwertszeit von etwa 6 bis 12 Stunden, und

(d) etwa O,1 bis etwa 0,25 g eines Acy!derivates von L-Karnitin mit einer biologischen Halbwertszeit von etwa 12 bis 24 Stunden.

Biologische Versuche

In Beispielen werden die mit L-Karnitin und L-Propionylkarnitin erzielten Ergebnisse beschrieben. Die Versuchstiere waren streptozotocindiabetische Ratten (65 mg/kg i.p.) Die Ergebnisse werden in den Tabellen I, II, III, IV und in dem Diagramm wiedergegeben.

In Tabelle I werden die Veränderungen in dem Blutglukoseniveau aufgrund der Verabreichungen von (a) Kochsalzlösung, (b) Insulin, (c) L-Karnitin und (d) Insulin + L-Karnitin gezeigt.

Tabelle II zeigt die Ergebnisse die man erhält, indem man L-Propionylkarnitin anstelle von L-Karnitin verwendet. Die Ergebnisse in diesen Versuchen zeigen, dass L-Karnitin und L-Propionylkarnitin die Glykämie von diabetischen Ratten nicht verändert, dagegen erheblich die Hypoglykämie einleitende Wirkung von Insulin verstärken.

Tabelle III zeigt die verstärkende Wirkung von L-Karnitin gegenüber der Wirkung von Insulin bei der Reduktion von Ketokörpern.

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31194SO

In der Zeichnung werden glykämische Kurven gezeigt, und zwar: für eine erste Gruppe von diabetisehen Ratten
(Gruppe A), die mit einer Insulindosis (0,25 U/100 g) behandelt worden waren, die eindeutig nicht ausreicht, um eine merkliche Verminderung des Blutglukosewertes zu
erzielen; bei einer zweiten Gruppe von diabetischen Ratten (Gruppe B), die mit einer Insulindosis (0,76 U/100 g) behandelt worden waren, die ausreicht, um eine merkliche Verminderung des Blutglukosewertes zu erzielen; und
bei einer dritten Gruppe von diabetischen Ratten (Gruppe C)' , die mit der gleichen nicht ausreichenden Insulindosis wie die Gruppe A plus 25 mg/kg Körpergewicht L-Karnitin (per os) behandelt worden waren.

Die Ergebnisse zeigen, dass durch L-Karnitin die hypoglykämieeinleitende Wirkung von Insulin, soweit der Minimalwert an Glykämiewert durch die Insulindosis allein erzielt wird, um das dreifache verstärkt wird.

Tatsächlich ist der Wert bei der Gruppe C signifikant bei 1 % gegenüber dem Wert bei der Gruppe B nach 1 und Stunden und bei 5 % nach 2 Stunden, während die Werte der Gruppe B und C konstant signifikant sind bei 1 % gegenüber der Gruppe A.

Darüber hinaus ist die hypoglykämieexnleitende Wirkung, wie man sie in Gegenwart von L-Karnitin erhält, länger andauernd, wie aus dem kleineren Winkel in dem Diagramm zwischen den Zeiten zwischen 2 und 4 Stunden bei Gruppe C im Vergleich zu Gruppe B ersichtlich wird.

Tabelle IV beschreibt die Ergebnisse, wie sie in weiteren

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Versuchen in folgender Weise erzielt wurden:

Eine erste Gruppe aus 13 streptozotocin-diabetischen Ratten erhielt L-Karnitin in einer Menge von 250 mg/kg täglich, als Einzeldosis p.o. während 15 Tagen.

Eine zweite Gruppe von 8 streptozotocin-diabetischen Ratten erhielt kein L-Karnitin. Alle Tiere konnten ad libitum essen und trinken.

Jeden Tag wurde die Gewichtszunahme und die Nahrungs- und Wasseraufnahme überprüft. Am 16. Tag wurde die Serumglukose, die Gesamtketonkorper und freies Karnitin gemessen. Die Ergebnisse werden im Vergleich zu einer Gruppe von 5 gesunden, nicht behandelten Ratten mit dem gleichen Körpergewicht wie die Versuchstiere, in Tabelle IV verglichen.

Es ist offensichtlich, dass eine erhebliche Wirkung von L-Karnitin hinsichtlich der Nahrungs- und Wasseraufnähme (die durch die Streptozotocinbehandlung zuvor erhöht worden war) vorliegt und dass wie erwartet eine Verminderung der Glykämie und der Ketonämie bei der Wiederherstellung der Karnitinämie auf normale Werte erfolgte.

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■ Tabelle I

Blutglukose (mg/100 ml) bei der Verabreichung von Kochsalz, Insulin, L-Karnitin und Insulin plus L-Karnitin an streptozotocin (STZ)-diabetische Ratten

	mg/	48 Stunden nach STZ- Ve rab re i chung.	.1. .	Behandlungstage	3	4	η =	13
Kochsalz	g S.C.	317+ 8	324+14		294+ 9	321+13	η =	17
L-Karnitin (250 kg p.o. χ 2)	mg/ Insu- .C.	306+10	J29+12		296+15	275+10	η =	14
Insulin (2U/100 Lente ® Insulin x2)	312+11	175+23		157+12	143+18	η =	16
L-Karnitin (250 kg p.o. χ 2) + lin (2U/100 g s χ 2)	302+11	116+19		137+14	118+15
		2
332+17
-.08+14
135+21
99+14

ro O

CjO -Ο* Φ O

Tabelle II

Blutglukose (mg/100 ml) bei der Verabreichung von Kochsalz, Insulin, L-Propionylkarnitin und L-Propionylkarnitin + Insulin bei streptozotocin(STZ)-diabetischen Ratten

	48 Stunden nach STZ- Verabre lehmig '	Behandlungstage	. ".1 .'. .	... 2.	3	4	η = 13 η = 17 η = 14 η = 16
Kochsalz L-Propionylkarni tin (250 mg/kg p.o. x2) Insulin (2U/100 g Lente ® Insulin s.c. x2) L-Propionylkarnitin (250 mg/kg p.o. x2) + Insulin (2U/100 g s.c. x2)	317+ 8 306+10 312+11 302+11			296+ 9 290+16 130+11 110+12	299+12 270+10 145+19 120+16
340+12 322+14 160+24 110+18	322+17 298+16 128+20 89+16

to O

Tabelle ΊΙΙ

Acetoacetat, ß-Hydroxybutyrat (ß-OH) und Gesamtketokörper (SKB) bei der Verabreichung
von Kochsalz, Insulin, L-Karnitin und Insulin + L-Karnitin bei streptozotocin-diabetischen Ratten

	. Ac.e.toac.e.tat. . .	ß-OH	SKB
Kochsalz	83+13	1371+21	1454+31
L-Karnitin (250 mg/kg p.o. x2)	68+ 5	1353+15	1422+19
Insulin (2U/100 g Lente ® Insulin s.c« χ 2)	40 +4	527+10	567+15
Insulin (2U/100 g s.c. χ 2) + L-Karnitin (250 mg/kg p.o. x2)	21+ 4^	473+ 8^	494+13^

£ - P^1 % - N = 8 pro Gruppe. Die Testtiere wurden getötet und die Massnahmen wurden am*5₀ Tag nach Behandlungsbeginn durchgeführt.

Tabelle IV

Wirkung von L-Karnitin (2.50 mg/kg pro Tag p.o.) auf gewisse physiologische und biochemische Parameter bei streptozotocin-diabetischen Ratten

	streptozotocin-diabetische Ratten	mit L-Karni tin behandel te Ratten	Gesunde Ratten
	nicht mit L-Karni tin behandelte . Ratten. ..'..'.., .....	239+10 (137	Vergleichswerte
Körpergewicht (g)	230+6 (8)"	126+5A (137	357+8 (5)
Wasseraufnahme (ml/Tag/ Ratte)	168+6 (8)"	34,7+0,9^ (13)	31,3+0,6 (5)
Nahrungsaufnahme )g/Tag/ Ratte)	38,8+0,9 (13)"	229+23 (137	28,5+0,5 (5)
Serumglukose (mg/dl)	359+19 (8)"	416,6+81 ,00 (13)	72,4+3,2 (5) "
Gesamtketonkorper ( UM)	747,6+151,3 (8)	49,1 9+4,90/\ (13)	73,0+7,12 (5)
Freies Karnitin ( juM)	22,50+1,10^ (8)	35,05+1,20 (5)

Anzahl der Tiere in Klammern • p<0,05 Δ Ρ<0,02 i p<0,001

N) N)

CD ■Ρ-CD Q

Klinische Versuche

Klinische Versuche wurden in einem 12 Monats-Zeitraum bei 30 Diabetikern im Alter■zwischen 22 und 63 Jahren durchgeführt. Diese Diabetiker erhielten eine übliche Diät, die ihrem jeweiligen Zustand, dem Alter, dem Gewicht usw., angepasst war. Die Kalorien in der Diät variierten zwischen 2000 und 3000 täglich, je nach der Beschäftigung der Patienten.

Klinische Untersuchungen, Überwachung des Körpergewichtes und Urinanalysen wurden alle 2 Wochen bei allen Patienten vorgenommen'und die Blutwerte wurden alle 4 bis 5 Wochen untersucht. Dabei wui n. Glykämie, Cholesterin, Gesamtlipide und -ketone bei jedem Patienten gemessen»

Vor Beginn der klinischen Untersuchungen waren alle Patienten allein mit ^T: salin behandelt worden. Die Insulindosen wurden reduziert und es wurden 400 bis ""^ n.o. L-Karnitin täglich verabreicht.

Bei 70 % der Fälle wurde festgestellt, dass die L-Karnitinverabreichung eine Verminderung der täglichen Insulinaufnahme um 21 bis 52 % ermöglichte.

Ketonämie blieb bei den Normalwerten auch in den Fällen, in denen zuvor bei alleiniger Insulintherapie gewisse
Anzeichen einer Ketoacidosis vorlagen.

Es ist weder erforderlich noch beabsichtigt, sich an
irgendeine theoretische Interpretation des biochemischen

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Mechanismus zu halten, der dafür verantwortlich ist, dass die therapeutische Aktivität von L-Karnitin und L-Acylkarnitin gemäss der Erfindung und die Fähigkeit dieser Verbindungen wenigstens zum Teil Insulin bei der Behandlung von jugendlicher Diabetes und zur Inhibierung der Ketonformation vorliegt Jedoch kann man der nachfolgenden Interpretation zumindest Gründe für die Inhibierungsaktivität einer Ketogenese folgern.

Unter Bezug auf das nachfolgende Schema und bei Verwendung von L-Propionylkarnitin als Beispiel ist diese Substanz in der Lage, unmittelbar die mitochondrische Membran zu durchdringen. In dem Mitochondrion wirkt L-Propionylkarnitin mit CoA unter Bildung von Propionyl-CoA+Karnitin. Das letztere kann das Mitochondrion verlassen und seine bekannte Funktion als "Träger" für die Acylreste der freien Fettsäuren durch die mitochondrische Membran ausüben.

Propionyl-CoA wird in Succinyl-CoA umgewandelt, das in Gegenwart von Acetoacetat (AcAc) eine erhöhte Bildung von AcAcCoA und Succinat ergibt. Letzteres wird in Oxalacetat umgewandelt, das wiederum in Zitrat überführt wird, dessen antiketogene Wirkung gut bekannt ist.

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MITOCHONDRISCHE MEMBRAN

CYTOPLASMA

PROPIONYLKARNITIN MITOCHONDRION
PROPIONYLKARNITIN + CoA CARNITIN + PROPIONYL-CoA

SUCCINYL-CoA

+ AcAc

AcAcCoA + SUCCINAT

.OXALACETAT

ZITRAT

ι ^5<Κ Leerseite

Claims (1)

1. 3119 Λ 6 O

   HOFFMANN · EITIJE & PARTNER

   PAT E N TAN WÄLT E

   DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . Dl PL-I N G. W. EITLE · DR.RER. NAT. K. H O FFMAN N · DlPL.-ING.W. LEHN

   DIPL.-ING. K.FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 - D-8000 M 0 N CH EN 81 . TE LEFON (0S9) 911087 · TE LEX 05-29619 (PATHE )

   34 915 o/wa

   SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A., ROM / ITALIEN

   Pharmazeutische Zusammensetzung aus L-Karnitin und/oder L-Acylkarnitin und Verwendung der Zusammensentzung gegen Diabetes Mellitus bei Jugendlichen

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend L-Karnitin und/oder L-Acylkarnitin der allgemeinen Formel

   (CH₃)₃N-CH₂-CH-CH₂-COO~ OR

   worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Hydroxybutyryl bedeutet oder ein pharmazeutisches Salz davon, und Insulin als aktivem Bestandteil, zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger.

   — 2 —

   311946 O

   2. Pharmazeutische Zusammensetzung geinäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass sie oral oder parenteral verabreichbar ist.

   3. Pharmazeutische Zusammensetzung geinäss Ansprüchen oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass sie weniger als die für die Wiederherstellung einer normalen Glykämie und zum Inhibieren einer Ketoacidose erforderliche Dosis enthält.

   4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1,2 oder 3, dadurch gekennzeich net, dass die Menge an L-Karnitin oder L-Acylkarnitin der allgemeinen Formel

   (CH₃)₃N-CH₂-CH-CH₂-COO~ OR

   in welcher R Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Hydroxybutyryl bedeutet oder ein pharmaceutisch annehmbares Salz davon, ausreicht, um einen Teil der Insulindosis zu ersetzen, die man verabreichen würde, um Glykämie auf normale Werte wiederherzustellen und um eine Ketoacidose zu inhibieren.

   5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 für die therapeutische Behandlung von insulinabhängigen Patienten, die an jugendlicher Diabetes Mellitus leiden.

   6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der

   vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass die Insulindosis um etwa 20 bis 50 % der täglichen Dosis geringer ist, die erforderlich ist, um Glykämie auf normale Werte einzustellen.

   7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass die Dosis an L-Karnitin oder L-Acylkarnitin etwa 5 bis etwa 50 mg L-Karnitin oder einer äquivalenten Menge von L-Acylkarnitin oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon pro kg Körpergewicht beträgt.

   ο Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass sie subkutan injizierbar ist und pro ml Zusammensetzung enthält:

   (a) etwa 2O bis etwa 30 ü Insulin,

   (b) etwa 0,2 bis etwa 1 g L-Karnitin oder, eine äquivalente Menge an Acylkarnitin der allgemeinen Formel

   (CH₃) ₃i!i-CH₂-CH-CH₂-COO~ OR

   worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl bedeutet oder ein. pharmazeutisch annehmbares Salz davon,

   - 4

   -A-

   (c) einen pharmakologisch annehmbaren flüssigen Träger.

   9. Flüssige pharmakologische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie subkutan injizierbar ist und pro ml der Zusammensetzung enthält:

   (a) etwa 20 bis etwa 30 U langsam wirkendes Insulin,

   (b) etwa 0,1 bis etwa 0,5 g L-Karnitin oder eine äquivalente Mente eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon,

   (c) etwa 0,1 bis etwa 0,25 g eines Acylderivat'i-: von L-Karnitin, gekennzeichnet durch eine biologische Halbwertszeit von etwa 6 bis 12 Stunden, und

   (d) etwa 0,1 bis etwa 0,25 g eines Acylderivates von L-Karnitin, gekennzeichnet durch eine biologische Halbwertszeit von etwa 12 bis 24 Stunden.

   10. Verwendung von L—Karnitin und L-Acylkarnitin der allgemeinen Formel

   (CH₃)₃N-CH₂-CH-CH₂-COO" OR

   worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Hydroxybutyryl

   — 5 —

   bedeutet oder eines pharraakologisch annehmbaren Salzes davon, als Mittel gegen jugendliche Diabetes Mellitus, wobei durch das Mittel ein Teil des Insulins ersetzt wird und eine Ketoacidosis inhibiert wird.