DE3126924A1 - 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel

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DE3126924A1
DE3126924A1 DE19813126924 DE3126924A DE3126924A1 DE 3126924 A1 DE3126924 A1 DE 3126924A1 DE 19813126924 DE19813126924 DE 19813126924 DE 3126924 A DE3126924 A DE 3126924A DE 3126924 A1 DE3126924 A1 DE 3126924A1
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dimethyl
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Walter Dr. Elger
Olaf Dr. Loge
Bernd Dr. Radüchel
Norbert Dr. Schwarz
Werner Dr. Skuballa
Michael-Harold Dr. 1000 Berlin Town
Helmut Prof. Vorbrüggen
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Description

9-Fluor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
j.
3126324
Die Erfindung betrifft neue 9-Fluor-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoga weiss man, dass diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich des Menschen, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse metabolisch abgebaut werden. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.
Durch die deutsche Offenlegungsschrift 26 28 364 sind Prostanderivate mit einem Fluoratom in 9-Stellung bekannt. Die in dieser Offenlegungsschrift beanspruchten Verbindungen enthalten als einzige Strukturvariante zu den natürlichen Seitenketten der Prostaglandine eine Alkylgruppe in der 15-Position.
Es wurde nun gefunden, dass durch weitere Strukturveränderungen in der unteren Seitenkette und/oder in der 1-Position der 9-Fluor-Prostaglandine eine längere Wirkungsdauer, grössere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.
Die Erfindung betrifft 9-Fluor-prostanderivate der allgemeinen Formel I,
B-W-D-E-R
(D
R1 den Rest CH3OH oder - C"^QR rait R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-,
Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R1 den Rest .0 X
-Ci^.XTiri:, mit R„ in der Bedeutung eines Säurerestes «η« - j
oder des Restes R_ und
A eine -CH2-CH2- oder cis-CHsCH-Gruppe,
B eine -CH2-CH2-, oder trans-CH-CH- oder eine -C=C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kann,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -CsC-Bindung oder eine -CR^=CR -Gruppe darstellt, wobei R/- und R_ sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
Rr eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygrup-
ein Wasser stoff atom,,
RtVeine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
Das Fluoratom in 9-Position der Formel I kann sowohl aals auch ß-ständig sein.
3128924
Als Alkylgruppen R3 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl., Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkylamino und Trialkylammonium, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamine, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy. ,Als bevorzugte Alkylgruppen R„ sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R„ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluorinethy 1 oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als heterocyclische Gruppen Τλ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, ä-Tetrazolyl u.a.
Als Säurerest R_ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigte, ungesättigte und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Garbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Xthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbönsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielswei-
se Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure , N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Hydroxygruppen in W und R^ können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei auch die abgewandelte Hydroxygruppe in W α- oder ß-ständig sein kann.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, oc-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethylsilyl-, tert.-Butyl-silyl- und Tribenzyl-sllylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R- genannt in Frage, namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl.
Als Alkylgruppen R_ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen.
Sind die Alkylgruppen R_ Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.
31 2 u ε 2 4
Die Cycloalkylgruppe R- kann im Ring 3-10» vorzugsweise 3-6 Köhlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R-kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppön mit jeweils 1-k C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Öhlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R- kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff ader Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyriraidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3~Thienylt u.a.
Als Alkylengruppe D,kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen,Difluorethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1.1-Difluoräthylen, 1-Fluoräthylen, 1-Methylteiramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-äthylen, 1-Methylen-tetramethylen.
312Ü324
si
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaiiumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris- (hydroxymethyl) -Diethylamin usw.
Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemassen 9-Fluor-prostanderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
worin die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, R1 die Bedeutung der Reste -CsCT'-^ oder -0^"^^,^ aufweist und
OK2 NHR3
A, B, D, E und R_ die obenangegebenen Bedeutungen haben und freie OH-Gruppen in R. und W geschützt sind, über einen intermediären Sulfonsäureester mit einem Tetraalkylamraoniumfluorid umsetzt und gegebenenfalls anschliessend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen verestert und/oder Doppelbindungen hydriert, veräthert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R1= -C^- )
1 —OR2
verseift und/oder eine Carboxylgruppe (IL=H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R2=H) in ein Amid (Rn= -C^^XTrm ) überführt und/oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe (R1= -C-C^ ) reduziert.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu einem Sulfonsäureester erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid oder Alkyl- oder Arylsulfonsäureanhydrid in Gegenwart eines Amins wie beispielsweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -6o C und + 1OÖ°C, vorzugsweise -20°C bis + 50°C. Die nucleophile Substitution des 9-Sulfonats durch ein Fluoratom erfolgt mit einem Tetraalkylammoniumfluorid, vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dieathoxyäthan, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphorsäuretriamid usw. bei Temperaturen zwischen O0C und 8o°C, vorzugsweise 20°C bis *t5°C.
Setzt man bei der intermediären SuIfonesterbildung und nachfolgenden nucleophilen Substitution einen Alkohol der allgemeinen Formel II mit einer ß-ständigen 9-Hydroxygruppe ein, so erhält man Verbindungen der allgemei nen Formel I mit 9-a-ständigem Fluoratom, setzt man einön Alkohol mit einer α-ständigen Hydroxygruppe ein,so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit 9-'ß-ständigem Fluoratom.
Die Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Rj in der Bedeutung einer -CHgOH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30 C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0 C. bis 30 C vorgenommen.
3126D24
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer organischen Saure, wie z.B; Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Äthanol," und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 C und 80°C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatisch^ Alkohole in Betracht, wie z.B. Methanol, Äthanol,Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze.
Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -IO C bis + 70 C, vorzugsweise bei + 25 C.
Die Einführung der Estergruppe -C-Cn- für R- , bei wel-
OK2 1
eher R0 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen
312bJ24 • ft.
/ο
erfolgt z.B. dadurch, dass man eine Lösung des Diazoköhlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind, entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden /Örg.Reactions Bd. 8t Seiten 389-39** (195*07·
Die Einführung der Estergruppe -C für R,, bei wel-
OR2
eher Rrt eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Ary!hydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin,DMAP, Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 C und + 50°C, vorzugsweise bei 10°C, durchgeführt.
Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-DoppeIbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.
Die Hydrierung der 516-Doppelbindung wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 1094 Palladium auf Kohle geeignet.
Werden sowohl die 5,6- als auch die I3,ΐΊ-Doppelbindung hydriert, so arbeitet man bei höherer Temperatur vorzugsweise bei etwa 20 C.
Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R0 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit
geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Forn an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Einführung der Amidgruppe -C-NHR- für R, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R0=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R~=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diraethoxyäthan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 C und + 60 C, vorzugsweise bei 0 C bis 30 C.
Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgrup-
pe -C—NHR_ für R1 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R0=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXI1
3126Ü24
O = C = N - R3 (III), worin R die obenangegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R2=H) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100 C, vorzugsweise bei 0 bis 30°C,vorgenommen werden.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, in dem man in an sich bekannter Weise ein Keton der allgemeinen Formel IV
B-W-D-E-R
(IV)
'3126Ü24
το
worin R- die Reste -C^C0R oder ~C"~-~NHR bedeutet und
2 3
A,B,D,E und R- die obenangegebeneil Bedeutungen haben und freie OH-Gruppen in R. und W geschützt sind, mit Natriumborhydrid , Lithium-tris(tert.-butoxy)aluminiumhydrid usw. reduziert und gebenenfalls anschliessend die epimeren 9a- und 9ß-ständigen Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II trennt.
Im Vergleich zu PGE-Derivaten zeichnen sich die neuen 9-Fluor-prostaglandine durch grössere Stabilität aus.
Die neuen 9-Fluor-prostanderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharraaka t da sie bei ähnlichem Wirkungssprektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Die neuen Prostaglandin-Analoga wirken stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteölyse benötigt man Wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen»
Auch zur Auslösung von Aborten, insbesondere nach oraler oder intravaginaler Applikation, sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostagländinanaloga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erförderlich.
Bei der Registrierung der isotönischen Ünteruskonträktion an der narkotisierten Ratte und aiii isolierten RÄttenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemässen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen langer anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Die neuen Prostaglandinderivate sind geeignet, nach einmaliger enteraler oder parenteraler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Kaninchen, Rindern, Pferden, Schweinen usw. Ferner eignen sich die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate zur Cervixdilatation als Vorbereitung für diagnostische oder therapeutische Eingriffe.
Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemässen antifertil wirksamen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine. Die erfindungsgemässen Substanzen wirken auch bronchospasmolytisch. Aus3erdem bewirken sie elfte Abschwellung der Nasenschleimhaut.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe hemmen die Magensäuresekretion, zeigen einen zytoprotektiven und ulcusheilenden Effekt und wirken damit den unerwünschten Folgen nichtsteroidaler Entzündungshemmstoffe (Prostaglandinäynthese - Inhibitoren) entgegen. Sie wirken ausserdem an der Leber und auch an der Bauchspeicheldrüse zytoprotektiv.
Einige der Verbindungen wirken blutdrucksenkend, regulierend by Herzrhythmusstörungen und hemmend auf die Plättchenaggregation mit den sich daraus ergebenden Einsatzmöglichkeiten. Die neuen Prostaglandine können auch in Kombination z.B. mit ß-Blockern und Diuretika verwendet werden.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (z.B. vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Ärosollösungen hergestellt.
3128924
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Für die vaginale Applikation sind z.B. Zäpfchen geeignet und üblich.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt oder zur Behandlung der Hypertonie dienen. Für diesen Zweck aber auch für die übrigen Anwendungen können die Präparate O1Ol - 50 mg der aktiven Verbindung enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass damit eine Begrenzung vorgenommen wird.
3126:324
Beispiel 1
(5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-Diliydroxy-9-fluor-l6-plienoxy-l?,l8,19, 20-tetranor-5il3-prostadiensäuremethylester
Zu einer Lösung von 3,7 g (5"Z,13E)-(9S,UR,15R)-9-Hydroxy-11,15-bie-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-plienoxy-17,18il9,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus der entsprechenden Säure in Methylenchlorid mit 0,5 molarer Diazomethanlösung bei 00C) in l8 ml Pyridin fügt man bei 00C 3i8 g p-Toluolsulfonsäurechlorid, rührt l6 Stunden bei Eisbadtemperatur und 48 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man mit 15 ml Wasser, rührt 3 Stunden bei 200C, verdünnt mit Äther, schüttelt nacheinander mit Wasser, 5/^iger Schwefelsäure, 5/6iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/Essigester (3+2) 5)2 g des 9-Tosylats als farbloses öl. IRi 295Ο, 2875, 1733, 1600, 1590, lA96i 1365, 12M), 9?Vcm.
Zu einer Lösung von 5»2 g des vorstehend erhaltenen 9-Tosylats in 75 ml abs. Dimethylsulfoxid fügt man 13g Tetrabutylammoniumfluorid (getrocknet durch mehrmaliges Einengen mit Toluol) und rührt die Lösung 1,5 Stunden bei 22°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Äther, schüttelt viermal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigester (9+1)
8 9 als Elutionsmittel erhält man zunächst die entsprechende Δ ' Verbindung sowie als polarere Komponente 0,72 g (5Z,13E)~(9R,HR> 15R)-Il,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-fluor-l6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester als farbloses
IR: 2955, 1733, 1600, 1588, 1A95, 970/cm.
Zur Schutzgruppenabspaltung rührt man 0,72 g der vorstehend erhaltenen 9ß-Fluorverbindung l6 Stunden bei 220C mit 2o ml einer Mischung aus Essigsäure,Wasser, Tetrahydrofuran (65+35+10) und dampft anschließend im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man
"' '" - 3126324 2k-
durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Äther als Elutionsmittel erhält man 370 mg der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 36OO, 3^30 (breit), 2952, 2930, 287O, 1730, I6OO, 1588, 970/cm.
Beispiel 2
(5Z,13E)-(9S,llfi,15R)-Il,15-Dihydroxy-9-fluor-lö-phenoxy-l?,l8, 19^O-tetranor-^^-prostadiensäuremethylester
Zu einer Lösung von ^,8 g (5Z,13E)-(SR,HR,15R)-9-Hydrpxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus der entsprechenden Säure in Methylenchlorid mit 0,5 molarer ätherischer Diazomethanlösung bei O0C) in 27 ml Pyridin fügt man bei 20°C 3,k g p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt 20 Stunden bei 200C. Anschließend ver-< setzt man mit 12 ml Wasser, rührt 3 Stunden bei 20°C, verdünnt mit Äther, schüttelt nacheinander mit Wasser, 5&iger Schwefelsäure, 5%lger Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 6,05 g des 9-Tosylats als farbloses öl.
IR: 2950, 2873, 1730, 1599, 1588, 3A95, 136O, 972/cm.
Zu einer Lösung von 6,05 g des vorstehend erhaltenen 9-Tosylats in I80 ml abs. Tetrahydroruran fügt man 13,3 g Tetrabutylammoniumfluorid (getrocknet durch mehrmaliges Einengen mit üoluol) und kocht die Lösung 1 Stundeam Rückfluß unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Äther, schüttelt viermal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Äther (7+3) erhält man 2,2 g (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9~fIuor-l6-phenoxy-17,l8,19 »20-tetranor-5,13-prostadi ensäuremethylester als farbloses öl.
IR: 2956, I73I, 1599, 1588, nA95, 972/cm.
3 1 26C24
Zur Schutzgruppenspaltung rührt man 2,2 g der vorstehend erhalterien 9a-Fluorverbindung 16 Stunden mit 90 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65+35+lQ) bei 20°C und dampft anschließend im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Äther alSi-Elutionsmittel erhält man 1,^5 g der Titelverbindung als farbloses öl. IU: 36OO, 3420 (breit), 2930, 2860, 1730, I6OO, 1589, 970/cm.
Seispiel 3
(13E)- (9H, HR, 15R)-H, 15-Dihydroxy-9-f Iuor-l6-phenoxy-17,18,19, 20-tetranor-13-prostensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2,5 g (13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenoxy-17,18,19, 20-tetranor-13-prostensäure-methylester 0,39 g (13E)-(9R,11R,15R)-11,15-Bis-(t etrahydropyran-2-yloxy)-9-fIuor-l6-phenoxy-17, l8,19, 20-tetranor-13-prostansäuremethylester als farbloses öl. IS: 2956, I732, 16OO, I588, 1^95, 970/cm.
Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 0,2^g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 36OO, 3H0 (breit), 2953, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 970/cm.
Beispiel k
(13E)-(9S1IlB,15R)-Il,ii-Dihydroxy-g-fluor-ie-phenoxy-17,13,19, 20-tetranor-13-prostensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 2,1 g (13E)-(9R,HR,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenoxy-17,l8,19, 20-tetranor-13-prostensäuremethylester 0,9 g (13E)-(9S,11R,15R)-ll,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-flii&r-l6-phenoxy-17,l8,19, 2Ö-tetranor-l3-prostensäuremethylester als farbloses öl. IR: 2955, 1732, 1599, I588, ]A95, 971/cm.
3126G24
Nach Abspaltung der Schutzgruppen, gemäß Beispiel 1 erhalt man 0,52 g der TitelVerbindung als farbloses öl.
IR: 3600, 3^50 (breit), 2930, 286O1 173I1 1600, 1589, 1^, 970/cm.
Beispiel 5
(5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-Dihydroxy-l6,l6-diraethyl-9-fluor-5,13-prostadiensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2,9 g (5Z,13E)-(9S,11R, 15R)-Il,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-9-hydroxy-' 5,13-prostadiensäuremethylester 0,35 g (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor-5il3-prosta»- diensäuremethylester als farbloses öl.
IR: 296O, 2855, 1732, 97Vcm.
Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 0,23 g der TitelVerbindung als farbloses öl.
IR: 36IO, 3^00 (breit), 29^0, 286O, 1732, 97Vcm.
Beispiel 6
(5Z,13E)-(9S,HR,15R)-Il,15-Dihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor-5,I3-prostadiensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man. aus 1 g (5 Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Hydroxy-ll,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6il6-dimethyl-5,13-prostadiensäuremethylester O,kk g (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-Hil5-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-9-flu.or-5,13-prOsta_ diensäuremethylester als öl.
IR: 296O, 2856, I73I, 97Vom.
Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 2 erhält man 0,28 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 36OO, 3VfO (breit), 2935, 2860, 1732, 97Vcm.
312dü24
•a?.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
6a) (5Z,13E)-(9R,llK,15E)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-5,13-pfostadiensäuremethylester
Zu einer Lösung von 18g (5Z,13E)-(IlR,15R)-Il,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-9-oxo-5,13-prO6tadien'-säuremethylester in *t-00 ml Methanol fügt man bei 0°C 6,5 g Natriumborhydrid und rührt JO Minuten bei 0 C. Anschließend verdünnt man mit Äther, schüttelt viermal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Äther/Hexan (Ή-1) als Elutionsmittel erhält man zunächst 6,8 g der entsprechenden 9«-Hydroxyverbindung sowie als polarere Komponente 6,05 g der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 36OO, 3^20 (breit), 296O, 2855, 1731, 972/cm.
Beispiel 7
(13E)-(9R1IlR,15R)-Il, 15-Mhydroxy-l6,l6-dimethyl-9-f luor-13-prostensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,5 g (13E)-(9S,11R,15R)* ll,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-9-hydroxy-13-prostensäuremethylester I80 mg (13E)-(9R,HR,15R)-H,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-9-fluor-13-prostensäure- methylester als Öl.
IR: 2962, 2855, 1731, 972/cm.
Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 105 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 36OO, 3MfO (breit), 2935, 2860, 1731, 972/cm.
3126S24
• Qg-
Beispiel 8
(5Ζ,13E)-(9H1IlR,16RS)-Il,l^a-Dihydroxy-9-fIuor-l6-methyl-5r13-prostadiensauremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 3 g (5Z,13E)-(9S,11R, l6RS)-ll,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-hydroxy-l6-nietl3.yl-5,13-prostadiensäuremethylester 0,53 g (5Z,13E)-(9R,llR,l6RS)-11,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-fluor-l6-methyl-5,13-prostadiensäuremethylester als farbloses Öl. IR: 2965, 2855, I732, 970/cm.
Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 0,2 g der Titelverbindung als öl.
IR: 36ΟΟ, 3^30 (breit), 2935, 2860, 1732,. 97%m.
Beispiel 9
(5Zr13E)-(9S,llR,16RS)-Il,15a-Dihy droxy-9-f Iuor-l6-methyl-5,,13-prostadiensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 1,3 g (5Z,13E)-(9R,11R, l6RS)-llt15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-hydroxy-l6-methyl-5,13-prostadiensäuremethylester 0,58 g (5Z,13E)-(9ST11R,16RS)-ll,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-fluor-l6-methyl-5i13-prostadiensäuremethylester als farbloses öl. IR: 2966r 2858r I732, 971/cm.
Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 2 ei?hält man 0Λ5 g der Tit el verbindung als öl.
IR: 36OOf 3^0 (breit), 2935, 286Ο, 1732, 97l/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindüng wird wie folgt hergestellt:
1 Zöü/4
9a) (5Z,13E)-(9R,HR,16RS)-Il,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) 9-hydroxy-l6-methyl-5,13-prostadiensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 6a erhält man aus 7g (5Z, l6RS)-ll,l5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methyl-9-oxo-5,13-prostadiensäuremethylester 2,4 g der Titelverbindung als öl.
IR: 3610-, 3VtO (breit), 2960, 2856, 1732, 97l/cm.
Beispiel 10
(5Z,13E)-(9R,llR,15R,l6RS)-ll,15-Mhydroxy-9,l6-difluor-5,13-prostadiensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus k,2 g (5Z,13E)-(9S,11R, I5R,16RS)-Il,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-hydroxy-l6-fluor-5,13-prostadiensäuremethylester J+90 mg (5Z,13E)-(9S,11R,15R,16RS)-11,15-Bis-(-tetrahydropyr an-2-yloxy)-9,16-difluor-5,13·* prostadiensäuremethylester als öl.
IR: 296Ο, 1735, 976/cm.
Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 285 mg der Titelverbindung als Öl.
iRi 36ΟΟ, 3^30 (breit), 2930, 2857, 1731N 976/cm.
Beispiel 11
(5Z,13E)-(9S,11R,15R,16RS)-Il,15-Dihydroxy-9,l6-difluor-5,13-prostadiensäuremethylester
Ih Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,8 g (5Z,13E)-(9R,11R, I5R,16RS)-H,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-hydroxy-l6-fluor-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus dem entsprechenden 9-Keton gemäß Beipsiel 6a) 0,37 g (5Z,13E)-(9S,llR,15R,l6RS)-11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-hydroxy-l6-fluor-5,13-prostadiensäuremethylester als farbloses öl.
IR: 2958, 173^, 97Vcm.
• r *
4 4
•30
Nach Abspaltung der Schutz gruppen gemäß Beispiel 2 erhält man 2A-0 mg der Titelverbindung als öl.
IR: -5600, 3^0 (breit), 2932, 2856, 1732, 97Vom.
Beispiel 12
(5Z,13E)-(9R,11R,16ES)-Il,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-5,13,18-prostatriensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man 2,8 g (5Z,13E)-(9SrlIR,l6ES)· ll,15cc-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,19-dimethyl-9-hydroxy-5,13,18-prostatriensäuremethylester 0,38 g (5Z,13E)-(9B,11K,16RS)· 11,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l^-dimethyl-g-fluor-5,13, 18-prostatriensäuremethylester als farbloses öl. IR: 296Ο, 1731, 972/cm.
Nach Abspaltung der Schrtzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 0,29 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3Mt-O (breit), 2935, 2855, 1731» 972y/cm.
Beispiel 13
(5Z,13E)-(9S1IlR,16RS)-Il,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-5,13,18-prostatriensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,6 g (5Zr13E)-(9R,HR, 16RS)-Il,15a-Bis-(tetrahydropyrane 2-yloxy)-l6,19-dimethyl-9-hydroxy-5,13,18-prostatriensäuremethylester 0,24 g (5Z,13E)-(9S, HR,16RS)-ll,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,19-dimethyl-9-fluor-5,13,18-prostatriensäuremethylester als farbloses öl. IR: 2962, 1732, 970/cm.
Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 1^0 mg der Titelverbindung als öl.
IR: 36ΟΟ, 3^20 (breit), 2935, 2856, 1731, 970/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung v/ird wie folgt hergestellt:
13a) (5Z,13E)-(9R,HR,16ES)-Il,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
In Analogie zu Beispiel 6a erhält man aus k,2 g (5Z,13E)-(HR,16RS)-Il,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,19-dimethyl-9-oxo-5,13,18-prostatriensäuremethylester (hergestellt aus der entsprechenden Säure" mit ätherischer Diazomethanlösung bei O C) 1,7 g der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 36OO, 3I+2O (breit), 2965, 2855, 1733, 970/cm.
Beispiel 14
(l3E)-(9S,llR,l6RS)-ll,15a-Dihydroy-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,l8-pröstadiensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,3 g (13E)-(9S,llR,l6RS)-11,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,19-dimethyl-9-hydroxy-13,18-prostadiensäuremethylester 170 mg (13E)-(9R,HR,16RS)-Il,15a-Bis-(tetrahydropyran-2.yloxy)-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,l8-prostadiensäuremethylester als farbloses Öl.
IR: 2962, 173O, 971/cm.
Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhalt man 95 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 36IO, 3^50 (breit), 2937, 2855, 1730, 97l/cm.
Beispiel 15
(13E)-(9S,llR,l6RS)-ll,15a-Eihydroxy-l6,l9-dimethyl-9-fluor-13,l8-prostadiensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,9 g (13E)-(9R,11R,16RS)-ll,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,19-dimethyl-9-hydroxy-13, 18-prostadiensäuremethylester 0,38 g (13E)-(9S,HR,16RS)-Il,5a-Bis-(tetr-ahydrppyran-2-yloxy)-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,l8-prosta-
." " 3126024 •3Q-
diensäuremethylester als farbloses öl. IR: 296Ο, 1731, 970/cm.
Nach. Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 2 erhält man 220 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 36ΟΟ, 3MtO (breit), 2936, 2855, 1731, 970/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
15a) (13E)-(9E,HE,16RS)-Il,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,19-dimeth.yl-9-hydroxy-13,l8-prostadiensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 6a erhält man aus 5,1 g l6RS)-ll,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,19-dimethyl-9-oxo-13,l8-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus der entsprechenden Säure mit ätherischer Diazomethanlösung .bei 00C) 2,2 g der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 36ΟΟ, 3MK) (breit), 2963, 2855, 1732, 9?0/cm.
Beispiel l6
(5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-fluor-l6,l6,19-trimethyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2,9 g (5Z,13E)-(9S,11R, 15R)-Il,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-*9-hydroxy-l6,16,19-trimethyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester 350 mg (5Z,13E)-(9R, HR, 15R)-H, 15-Bis- (t etrahydropyran-2-yloxy ) -9-f luor-16, l6,19-trimethyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester als farbloses öl. IR: 296O, 2855, 1732, 97Vom.
Nach. Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 190 mg der Titelverbindung als öl«
IR: 36OO, 3MfO (breit), 29^2, 285O, 1732, 973/cm.
3126024 •33·
Beispiel 1?
(5Z,13E)-(9fi,HR,15R)-Il,15-Dihydroxy-9-fIuor-l6-phenoxy-17,18, 19,20-1etranor-5,13-prostadi ensäur e
350 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Methylesters rührt man 5 Stunden mit 10 ml einer Lösung aus Kaliumhydroxid in Ä'thanol und Wasser (Herstellung: Man löst 2g Kaiiumhydroxid in 75 ml Äthanol und 25 ml Wasser). Anschließend säuert man mit 10$6iger Zitronensäurelösung auf pH1* an, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/lsopropanol (9+1) als Elutionsraittel erhält man 300 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3580, 3*+00 (breit), 2925, 2863, 17IO, I598, I588, 1^93, 970/cm.
Beispiel l8
(5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17,l8, 19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,^2 g des nach Beispiel 2 hergestellten Methylesters 0,3*ν g der Titelverbindung als öl. IR: 3590, 31^lO (breit), 2925, 2865, 1708, 1598, 1588, 1^93, 970/cm.
Beispiel 19
(13E)-(9R,11R,15R)-Il,^-Dihydroxy-g-fluor-lo-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13-prostensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,26 g des nach Beispiel 3 hergestellten Methylesters 0,20 g der Titelverbindung als farblose Kristalle (F.98-99°C).
IR: 36OO, 3^00 (breit), 292*f, 286^, 1709, 1599, 1588, 1^93, 971/cm.
•3if·
Beispiel 20
(l3E)-(9S,llR,15R)-ll,15-r>ihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17,l8,19, 20-tetranor-13-prostensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,32 g des nach Beispiel k hergestellten Methylesters 0,26 g der Titelver bindung als farbloses Kristalle (F.86-87°O.
IR: 3590, 3^00 (breit), 292*f, 2865, 1708, 1598, 1588, 1^93, 970/cm.
Beispiel 21
(5Z,13E)-(9R,11R,15R)-Il,IS-Di 5,13-prostadiensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,15 g des nach Beispiel 5 hergestellten Methylesters 0,11g der Titelverbindung als öl. IR: 36OO, 3*t05 (breit), 2952, 2860, 17IO, 97Vcm.
Beispiel 22
(5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-I>ihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor-5,13-prostadiensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,15 g des nach Beispiel 6 hergestellten Methylesters 0,10 g der Kielverbindung als öl. IR: 36OO, 3if05 (breit), 2950, 2858, I710, 975/cm.
Beispiel 23
(13E)-(9R, HR, 15R)-H, 15-Dihydroxy-l6, l6-dimethyl-9-f luor-13-prostensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,2 g des nach Beispiel 7 hergestellten Methylesters 0,l6g der Titelverbindung als öl. IR: 36OO, 32HO (breit), 2952, 2862, I708, 97 V™.
Beispiel Zh
(5Z,13E)-(9R,HR,16RS)-Il,15a~Dihydroxy-9-fluor-l6-methyl-5,13-prostadiensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,2 g des nach Beispiel 8 hergestellten Methylesters 0,16 g der TiCelverbindung als öl. IR: 3600, 3if05 (breit), 29^5, 28Λ8, 1710, 976/cm.
Beispiel 25
(5Z,13E)-(9S,HR,16RS)-Il,15<x-:Dihydroxy-9-fluor-l6-methyl-5,13-prostadiensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,2 g des nach Beispiel 9 hergestellten Methylesters 0,17 g der Titelverbindung als öl. IR: 36ΟΟ, 3^05 (breit), 2950, 2852, I710, 976/cm.
Beispiel 26
(5Z, 13E) - (9R, HR, 15R, I6RS) -11,15-Dihy dr oxy-9,16- di f luor-5,13-prostadiensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhalt man aus 0,15 g des nach Beispiel Io hergestellten Methylesters .0,12 g der Titelverbindung als öl. IR; 36ΟΟ, 3^10 (breit), 2955, 2860, 1708, 976/cm.
Beispiel 27
(5Z,13E)-(9S,HR,I5R,16RS)-Il,15-Dihydroxy-9,l6-difluor-5,13-prostadiensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,15 g des nach Beispiel 11 hergestellten Methylesters 0,11 g der Titelverbindung als öl. IR: 36ΟΟ, 3^05 (breit), 295^, 2858, I708, 97Vcm.
1 <, ♦ «
* α £ β
Beispiel 28
(5Ζ,13E)-(9R,HK,16RS)-Il,15a-Dihydfoxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-5113 ,18-prostatriensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 0,30 g des nach. Beispiel 12 hergestellten Methylesters 0,26 g der Titelverbindung als öl. Iß: 3600, JiflO (breit), 2938, 2856, 1710, 976/cm.
Beispiel 29
(5Z, 13E)- (9S1IlR, 16RS)-Il ^a-Dihydröxy-lo, 19, -dijnethyl-9-f luor-5,13 >18-prostatriensäure
In Analogie zn Beispiel 17 erhält man aus 90 mg des nach Beispiel 15 hergestellten Methylesters 75 mg der Titelverbindung als öl. IR: 36OO, 3^10 (breit), 29^0, 2856, 1710, 97Vcm.
Beispiel 3O
(13E)- (9R, HR, I6RS )-ll, 15ct-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-f luor-13,18-prostadiensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 80 mg des nach Beispiel Ik hergestellten Methylesters 50 mg der Titelverbindung als öl. IR: 3600, 3^05 (breit), 2952, 28*Κ), l?10,
Beispiel 31
prostadifensäüre
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus I50 mg des nach Beispiel 15 hergestellten Methylesters HO mg der Tüfcelverbindung als öl. IR: 36ΟΟ, 3^05 (breit), 29^0, 2862, I7IO, 9?Vcm.
3126G24
Beispiel 32
(5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-i)ihydroxy-9-fluor-l6,l6,19-trimethyl-5,131l8-prostatriensäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 100 mg des nach Beispiel l6 hergestellten Methylesters 70 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3^00 (breit), 2958, 2850, 1710, 976/cm.
Beispiel 33
(13E)-(9R,HR,15R)-9-Fluor-l,11,15-trihydroxy-l6-phenoxy-17,18, 19,20-tetranor-13-prosten
Zu einer Lösung von 200 mg (13E)-(9R,11R,15R)-H,15-Dihydroxy-9*fluor-l6-phenoxy-17^18,19,20-tetranor-13-prostensäuremethylester (hergestellt nach Beispiel 3) in- 10 ml Tetrahydrofuran fügt man bei O0C unter Rühren protionsweise 300 mg Lithiumaluminiumhydrid und rührt anschließend 30 Minuten bei 25°C. Man zerstört den Reagenzüberschuß bei 00C durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügt 2 ml Wasser und 60 ml Äther zu und rührt intensiv 3 Stunden bei 25°C. Man filtriert, wäscht den Rückstand mit Äther, trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Essigester /Hexan (.k:l) erhält man I50 mg der Tibelverbindung als öl.
IR: 36OO, 3^20 (breit), 29^2, 2860, I6OO, 1588, 1^98, 976/cm.
Beispiel
(13E)-(9S,11R,15R)-9-Fluor-l,11,15-trihydroxy-l6-phenoxy-17,18, 19 ^O-tetranor-^-prosten
In Analogie zu Beispiel 33 erhält man aus 200 mg (13E)-(9S,11R, 15R)-ll,15-Dihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13-prostensäuremethylester (hergestellt nach Beispiel k) 16O mg der Titelverbindung als öl.
IR: 36OO, 3^20 (breit), 29W, 2860, I6OO, I588, 1^95, 975/cm.
■··■■-■ '-■ : "3Ϊ26924 ZS-
Beispiel 35
(5Z,13E)-(9R,11R,15R)-l6,l6-Diraethyl-9-fluor-1,11,15-trihydroxy-5,13-prostadien
In Analogie zu Beispiel 33 erhält man aus 100 mg (5Z,13E)-(9R, HR,15R)-Il,15-Dihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor-5,13-prostadiensäureraethylester (hergestellt nach Beispiel 5) 70 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3^-10 (breit), 2952, 2858, 978/cm.
Beispiel 36
(13E)-(9R,HR,16RS)-16,19-Dimethyl-9-fluor-1,11,15cc-trihydroxy-13,18-prostadien
In Analogie zu Beispiel 33 erhält man aus 100 mg (13E)-(9R,11R,
säuremethylester (hergestellt nach Beispiel l't) 72 mg der Titelverbindung als öl.
IR: 3600, 3^20 (breit), 2962, 28^0, 97Vcm.
Beispiel 37
(13E)-(9R,Hß, 15R)-Il, ^-Dihydroxy-S-fluor-lö-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 200 mg (l3E)-(9R,HR,15R)-H,15-I>ihydröxy-9-fIuor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13~prostensäure (hergestellt nach Beispiel 19) in 5 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 90mg Ghlorameisensäureisobutylester und 70 mg Triäthylamin. Nach 30 Minuten gibt man 300 mg des Natriumsalzes.von Methyleülfonamid (hergestellt aus Methylsulfonamid und Natriummethylat) und 2 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zu und rührt 5 Stunden bei 20 C. Anschließend verdünnt man mit Citratpuffer (pH4), extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rück-
3126024
Standes an Kieselgel mit Methylenchlorid erhält man 150 mg der Titelverbindung als öl.
IB: 3600, 3^05, 295Ο, 2856, I718, I6OO, 1588, 978/cra.
Beispiel 38
(13E)-(9S,11R,15R)-Il,lS-Dihydroxy-g-fluor-ie-phenoxy-17,18,19, 20-tetranor-13-prostensäure-methylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 37 erhält man aus 100 mg (13E)-(9S,11R, 15R)-Il,15-Dihydroxy~9-fluor-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure (hergestellt nach Beispiel 20) 60 mg der Titelverbindung als öl.
IR: 36ΟΟ, 3^10, 2950, 2856, 1720, I6OO, 1588, 978/cm.
Beispiel 39
(13E)-(9R,11R,16RS)-Il,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,18-prostadiensäure-methylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 37 erhält man aus 100 mg (13E)-(9R,11R, l6RS)-ll,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,l8-prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 30) 65 mg der Titelverbindung als öl. IR: 36ΟΟ, 3*f20, 2958, 2852, I720, ]A80, 976/cm.
Beispiel
(l3E)-(9R,llR,15R)-ll,15-I>ihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13-prostensäure-isopropylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 37 ·, wobei man aber an Stelle des Hatriumsalzes von Methylsulfonamid das Natriumsalz von lsopropylsulfonamid verwendet, erhält man aus I50 mg (13E)-(9R,11R,15R)-H,15*- Dihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17.18,19,20-tetranor-13-prostensäure (hergestellt nach Beispiel 19) IO5 mg der Titelverbindung als öl. IR: 36ΟΟ, 31HO, 2955, 2848, I717, I6OO, 1588, 976/cm.
3 12 b 9 ζ A
Beispiel hl
(13E)- (9ß, HR, 15R)-H, 15-Dihydroxy-9-f Iuor-l6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-13-prostensäure-acetylamid
Eine Lösung von 600 mg (13E)-(9R,HR,15R)-Il,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-fluor-l6-phenoxy-17,18»19,20-tetranor-13-prostensäure-methylester (hergestellt nach Beispiel 3) in 10 ml Methanol wird mit 2,5 ml 2N Natronlauge 5 Stunden unter Argon gerührt. Man engt im Vakuum ein, verdünnt mit Sole, säuert mit Citronensäure auf pH k,5 an und extrahiert einige Male mit Essigester. Der organische Extrakt wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand 560 mg (l3E)-(9R,HR,15R)-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-fluor-l6-phenoxy-17,18,19 ^O-tetranor-^-prostensäure. Zur Bildung des Acetylamids löst man die Säure in 15 ml Acetonitril, versetzt mit 135 mg Triäthylamin und tropft bei 00C eine Lösung von 106 mg Acetylisocyanat in 10 ml Acetonitril zu. Nach 2 Stunden bei 20°C wird mit Citratpuffer (pH 4) verdünnt, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den Rückstand mit 15 ml Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/IO) k Stunden bei 40°C und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid unter Zusatz von 0,2-1/6 Isopropylalkohol chromatographiert. Man erhält 250 mg der Titelverbindung als öl.
IE: 36ΟΟ, 31HO, 2952, 2858, 1712, I6OO, 1588, 976/cm.
Beispiel
(13E)-(9R, HR ,15R)-H, 15-Dihydroxy-9-f luor-lo-phenoxy-l? ά8,19, 20-tetranor-13-prostensäure-amid
Zu einer Lösung von 200 mg (13E)-(9B,HR, 15R)-Il, 15-Dihydrc-xy-9-fluor-l6-phenoxy-17sl8,19,20-tetranor-13-prostensäure (hergestellt nach Beispiel 19) in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man 80 mg Chlorameisensäureisobutylester und 60 mg Triäthylamin und .rührt Stunde bei 0°C, leitet dann bei O0C 15 Minuten Ammoniakgas ein und
■ι
läßt 1 Stunde bei 25 C stehen. Anschließend verdünnt man mit Wasser, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Reinigung wird an Kieselgel mit Methylenchlorid (0,2-1$ Isopropylalkohol ehrοmatοgraphiert. Man erhält 3A.5 mg der Titelverbindung als öl.
IR.i 36ΟΟ, 3505, 31HO, 2955, 2848, I67O, 1605, 1590, 978/cm.
Beispiel kj>
(5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-r>ihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17,l8,19, 20-tetranor-5jl3-prostadiensäure-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz
Zu einer Lösung von 200 mg (5Z,13E)-(9R,HR,15R)-H,15-Dihydroxy-9-fIuor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-5113-prostadiensaure (hergestellt nach Beispiel 17) in 35 ml Acetonitril gibt man bei 65 C eine Lösung von 60 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 0,2 ml Wasser. Unter Rühren läßt man auf 200C abkühlen, dekantiert vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man erhält 180 mg der Titelverbindung als zähes öl.

Claims (1)

  1. Pat entansprüche
    worm o
    R1 den Rest CH0OH oder - C^__o mit R0 in der Bedeutung
    eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R1 den Rest
    "*■*■* RT *~n der Be^eu*unS eines Säurerestes
    oder des Restes-R„
    A eine -CH0-CH0- oder cis-CHsCH-Gruppe, B eine -CH0-CH0-, oder trans-CH-CH- oder eine -C=C-
    Gruppe, ζ/
    W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
    D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
    D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kann,
    E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -C=C-Bindung oder eine -CR^=CR -Gruppe darstellt, wobei R/- und R_ sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
    Ri eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
    3126324
    I ein Wasserstoffatoig, 2
    Rj-Yeine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe und falls R0 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
    2) Verfahren zur Herstellung von 9-Fluor-prostanderivaten der all/Meinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    OH Λ - D - E R W κι \ ,..- ^ -R5 I
    (ID
    worin die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, R. die Bedeutung der Reste -C^0R oder "0^NHR aufweist und
    A, B, D, £ und Rg. die obenangegebenen Bedeutungen haben und freie OH-Gruppen in R. und W geschützt sind, über einen intermediären Sulfonsäureester mit einem Tetraalkylamraoniutnfluorid umsetzt und gegebenenfalls anschliessend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen verestert und/oder Doppelbindungen hydriert, verethert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R1= -C\_._ )
    1 OR2
    verseift und/oder eine Carboxylgruppe (Ep=H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R2=H) in ein Amid (R,= -C^T,-.,-. ) überführt und/oder eine freie o<*er verester-
    te Carboxylgruppe (R1= ~c-^oR ^ reduziert.
    3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    h) (5Z,13E)-(9R,llR,15E)-ll,15-Dihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17,l8, . 19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
    5) (5Z, 13E)- (9S, 11R, 15R)-11,15-I>ihydroxy-9-fIuor-l6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
    6) (13E)- (9R,HR, 15R)-H, 15-Dihydroxy-9-fIuor-l6-phenoxy-17,18, 19 ^O-tetranor-rj-prostensäuremethylester
    7) (13E)-(9S,HR,15R)-H,15-Dihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17,18, 19 i20-tetranor-13-prostensäuremethylester
    8) (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-Il,lS-Di
    5,13-prostadiensäuremethylester
    9) (5Z, 13E)- (9S,HR, 15R)-H, 15-Dihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor-5,13-prostadiensäuremethylester
    10) (l3E)-(9R,HR,15R)-H,15-Dihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor-13-prostensäuremethylester
    Π) (5Z, 13E)-(9R,HR, 16RS)-H, 15oc-Dihydroxy-9-fIuor-l6-methyl-5,13-prostadiensäuremethylester
    12) (5Z,13E)-(9S,llR,l6RS)-H,15a-Dihydroxy-9-fluor-l6-methyl-5,13-prostadiensäuremethylester
    13·) (5Z,13E)-(9R,HR,15K,l6RS)-H,15-Dihydroxy-9,l6-difluor-5,13 prostandiensäuremethylester
    Ik) (5Z,13E)-(9S,11R,15R,16RS)-Il,15-Mhydroxy-9,l6-difluor-5,13 prostadiensäur emethylester
    31263-24
    15) (5Z,13E)-(9R,llR,l6RS)-ll,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-5,13118-prostatrienEäuremetliylester
    16) (5Z,13E)-(9S1IlR,16ES)-Il,15α-Dihydroxy-16,19-dimethy1-9-fluor-5,13118-prostatriensäuremethylester
    17) (13E)-(9S,HR, 16RS)-H, 15<x-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,18-prostadiensäureinethylester
    18) (13E)-(9S,HR,16RS)-Il,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,18-prostadiensäuremeth.ylester
    19) (5Z, 13E)- (9R,HR, 15R)-H, 15-Dihydroxy-9-fluor-16,l6,19-trimethyl-5,13»18-prostatriensäuremethylester
    20) (5Z,13E)-(9R,HR,15R)-H,15-Diliydroxy-9-fluor-l6-ph.enoxy-17, l8,19 ί 20-tetranor-5,13-prostadiensäure
    21) (5Z,13E)-(9S,HR,15R)-Il,15-Dibydroxy-9-fIuor-l6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure
    22) (l3E)-(9R,llR,15R)-ll,15-r>ihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17,l8, 19,ZO-tetranor-rj-prostensäure
    23) (I3E)-(9S,HR,15R)-Il,15-Dihydroxy-9-fIuor-l6-phenoxy-17,l8, 19 ^O-tetranor-^-prostensäure
    2k) (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-H,15-Dihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor 5τ13-prostadiensäure
    25) (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-Il,15-Dihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor-5,13-prostadiensäure
    26) (l3E)-(9R,llR,15R)-ll,15-Diliydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor-13-prostensäure
    3126024
    27) (5Z,13E)-(9R,llE,l6RS)-ll,15a-Dihydroxy-9-fluor-l6-methyl-5,13 prostadiensäure
    28) (5Z,13E)-(9S,HR,16RS)-11,15a-Dihydroxy-9-fIuor-l6-methyl-5,13-prostadiensäure
    29) (5Z,13E)-(9R,llR,15R,l6RS)-ll,15-Dihydroxy-9,l6-difluor-5,13 ßrostadiensäure
    30) (5Z,13E)-(9S,HR,15R,l6RS)-ll,15-I>ihydro3!:y-9,l6-difluor-5,13-prostadiensäure
    3D (5Z,13E)-(9R,HR, 16RS)-Il, 15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-5,13,l8-prostatriensäure
    32) (5Z,13E)-(9S,11R,16RS)-Il,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-5,131l8-prostatriensäure
    33) (13E)-(9R5IlR,l6ES)-ll,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,l8-prostadiensäure
    3k) (l3E)-(9S,llR,l6RS)-ll,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,l8-prostadiensäure .
    3$) (5Z, 13E)-(9R1IlR,15R)-H,15-Mhydroxy-9-fluor-l6,l6,19-trimethyl-5,13,l8-prostatriensäure
    36) (l3E)-(9R,llR,15R)-9-i'luor-l,ll,15-trihydroxy-l6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-13-prosten
    37) (13E)-(9S,HR,15R)-9-Fluor-l,Π,15-trihydroxy-l6-phenoxy-17♦18, l9,20-tetranor-13-prosten
    38) (5Z,13E)-(9R,HR,15R)-l6,l6-Dimethyl-9-fluor-l,ll,15-trihydroxy-5,13-prostadien
    3126S24
    39) (13E)- (9H,11H, 16HS)-l6,19-Dime.thyl-9.-fluor-1,11,15a-trihydroxy-131 l8-prostadien
    kO) (13E)-(9H,11E,15E)-Il,lS-Dihydroxy^-fluor-lö-phenoxy-iy,18, 19,20-tetranor-13-prostensäure-methylBulfpnajnid
    kl) (13E)- (9S, HR,I5E)-H, 15-Dihydroxy.-9-fluor-lo-plienoxy-l?,l8, 19 ,20-tetranor-13-prostensäure-methyl.sulf onamid
    k2) (13E)-(9R1IlS,l6ßS)-ll,15a-Dihydroxy-l6,19-dimethyl-9-fluor-13,18-prostadiensäure-methylsulf.oiiamid
    43) (13E)-(9E,HR,15R)-Il,15-Dihydroxy-9-fIuor-l6-phenoxy-17,l8, 19 ,20-tetran.or-13-prostensäure-isopropylsulf onamid
    kk) (13E)-(9R1IlR, 15R)-Il,l^-Mhydroxy-S-fluor-lo-phenoxy-17,18, 19 ,ZO-tetranor-^-prostensäure-aeetylamid
    (l3E)-(9R,llR,15R)-ll,15-Dihydro.xy-9-fluor-l6-pli&iioxy-17,l8, 19,20-t etranor-13-piOst ensäure-amid
    (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-fluor-l6-plieiioxy-17,l8, 19,20-tetranor-5,13~prostadiensäure-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz
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