DE3138094A1 - Mittel zur verbesserung der blutzirkulation - Google Patents

Mittel zur verbesserung der blutzirkulation

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DE3138094A1
DE3138094A1 DE19813138094 DE3138094A DE3138094A1 DE 3138094 A1 DE3138094 A1 DE 3138094A1 DE 19813138094 DE19813138094 DE 19813138094 DE 3138094 A DE3138094 A DE 3138094A DE 3138094 A1 DE3138094 A1 DE 3138094A1
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DE19813138094
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Hiroshi Maeda
Katsuhide Kumamoto Nishi
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Maeda Hiroshi Nishi Katsuhide Kumamoto Jp
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel, die die periphere Durchblutung erleichtern oder eine schlechte Durchblutung verbessern, das Auftreten von Kreislaufschwäche verhindern, die Plasmazellen stabilisieren, die Blutkoagulation hemmen und die Wirksamkeit verschiedener Vorrichtungenen für einen extrakorporalen Kreislauf verbessern.
Im Blut von physiologisch gesunden Manschen und Tieren sind mehr als 50 % unlösliche Bestandlteile, hauptsächlich Plasmazellen, enthalten. Diese Blutbestandteile strömen mit hoher Geschwindigkeit durch die Kapillaren, deren Durchmesser (Kaliber) weniger als 5 μΐη ist, obwohl der Durchmesser von Plasmazellen, wie Erythrocyten oder Leucocythen 5-10 μια/ und häufig größer ist als derjenige der Kapillaren. Folglich ist, um einen glatten Durchgang des Blutes durch die kleinen Kapillaren zu ermöglichen, eine Ausdehnung der Kapillarwände sowie eine Verformung der Plasmazellen erforderlich. Es hat sich gezeigt, daß die Reibung zwischen den Plasmazellen und den Gefäßwänden einen der wichtigen Faktoren darstellt, um den Blutkreislauf in den Kapillaren (Mikrozirkulation) aufrecht zu erhalten. Daraus wurde der Schluß gezogen, daß verschiedene pathologische Zustände oder Erkrankungen durch eine mangelnde Gleitfähigkeit der Zellen hervor-
/2
gerufen bzw. verschlechtert werden können und zwar periphere Trombosen, Phlebo-Trombosen, cerebrale Trombosen, ischämische Herzerkrankungen, Plasmazellschlammbildung, ausgestreute intravaskuläre Koagulation, andere Schaden des mikrozirkulatorischen Systems, AgglutinationsSymptom von Blutblättchen oder Blutersymptom, verursacht durch exzessive Hämolyse bei Krebspatienten während der Behandlung mit Antitumormitteln. Ferner führen die feinen Röhrchen in Vorrichtungen für einen extrakorporalen Kreislauf bei geringer "Schmierung" und ündehnbarkeit häufig zu Problemen aufgrund einer begleitenden Hämolyse, selbst nach einer kurzen Anwendung.
Es wurde lange Zeit nach Verfahren oder Behandlungsmöglichkeiten gesucht,um eine Beschädigung der Blutzellen während des Durchgangs durch die Kapillaren zu vermeiden, indem man ihren Durchgang erleichtert, wodurch eine Therapiemöglichkeit für die betreffenden Krankheiten gegeben wäre. In der JP-OS 37 187/78 ist ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Proteinlösung und in der JP-OS 15 213/81 sind Substanzen zur Verbesserung der peripheren Durchblutung unter Verwendung von Glycoprotein angegeben.
Es hat sich nun gezeigt, daß Gelatine oder solubilisiertes (löslich gemachtes) Collagen einen Einfluß haben auf das Auftreten von Koagulation, Agglutination und Hämolyse der festen Bestandteile des Blutes wie der Erythrocyten und Leucocyten, wodurch die Filtration und der Durchgang des Blutes durch die Kapillaren,künstliche Membranen (z.B. Membranen aus Nitrocellulose, Celluloseacetat, Teflon usw.), feine künstliche Röhrchen für einen extrakorporalen Kreislauf und Hilfsvorrichtungen für einen extrakorporalen Kreislauf erleichtert wird und
gleichzeitig das Stauen des Blutes in Mikroporen verhindert oder verringert wird sowie die Plasmazellmembranen stabilisiert und der Mikrokreislauf der Blutbestandteile erleichtert wird. Aufgrund dieser Feststellung wurde die vorliegende Erfindung entwickelt. Die Erfindung betrifft Sibstanzen zur Verbesserung der peripheren Durchblutung enthaltend Gelatine oder solubilisiertes Collagen als wirksamen Bestandteil.
10
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert.
Fig. 1 zeigt die durch Gelatine hervorgerufene Verbesserung der Filtrierbarkeit von Erythrocyten durch Mikroporen sowie die bei der Filtration auftretende Hämolyse. Diese Wirkungen wurden verglichen mit denjenigen anderer Substanzen.
Fig. 2 zeigt die Wirkung von sulubilisiertem Collagen auf die Filtration von Erythrocyten und die Hc molyse. Diese Wirkungen wurden ebenfalls mit denjenigen anderer Substanzen verglichen.
Fig. 3 zeigt Kurven, die die Verbesserung der Filtrierbarkeit und (Verringerung) der HJirnolyse von Erythrocyten in Abhängigkeit von der Konzentration an Gelatine angeben und
Fig. 4 zeigt Kurven, in denen die Abhängigkeit der Verbesserung der Filtrierbarkeit und Hämolyse der Erythrocyten in Abhängigkeit von der Konzentration an solubilisliertem Collagen angegeben ist.
Gelatine und Collagen, die die wirksamen Bestandteile der erfindungsgemäßen Mittel darstellen, sind an sich bekannte Substanzen (siehe z.B. Haurowits, "The Chemistry and Function of Proteins"; 212-217 (1963, Academic Press, N.Y.)). Diese Substanzen können leicht erhalten werden aus Haut-(cautenous) Geweben, Knochen, Häuten usw. von Tie-
ren nach Solubilisieren. Ferner können handelsübliche Gelatine oder Collagen erfindungsgemäß angewandt werden, wenn sie die entsprechende Reinheit besitzen. Im Falle von unlöslichem Collagen kann dessen Löslichkeit erhöht werden, indem man das Collagen chemischen Modifizierungen unterwirft, wie z.B. einer Maleylierung, Succinylierung, Citraconylierung, Formylierung usw. oder einer partiellen Hydrolyse wie einer Behandlung im Autoklaven, einer Behandlung mit Salzsäure, mit flüssigem Ammoniak, Cyanogenbromid, Collagenase, Elastase usw. So kann ursprünglich unlösliches Collagen löslich gemacht werden.
Diese Substanzen, die wirksam sind, um die Durchblutung zu verbessern, bzw. die Blutzirkulation zu erleichtern, können allgemein angewandt werden als Bestandteil von Injektionslösungen. Der erfindungsgemäße Bestandteil von Injektionslösungen kann in Kombination mit verschiedenen anderen Bestandteilen von Injektionslösungen angewandt werden wie physiologischer Kochsalzlösung, Nährlösungen, Arzneimitteln, Blutersatzstoffei und Blut zur Transfusion usw. Erfindungsgemäß kann Gelatine, solubilisiertes Collagen oder ein Gemisch von beiden zu verschiedenen anderen Lösungen zur intravenösen oder intraarteriellen Injektion zugesetzt werden. Die gewünschten Erfolge können üblicherweise bei Konzentrationen von 0,01 bis 1,0 % erzielt werden.
Gelatine und/oder solubilisiertes Collagen können erfindungsgemäß auch zugesetzt werden zu Blut oder Blut-' zellsuspensionen, Serum, Blutplasma, künstlichen Nährlösungen, Plasmaexpander, Zellsuspensionen und Erythrocytenkonzentrafc zur Transfusion usw. in Konzentrationen von 1 mg/ml bis zu 200 mg/ml. Die erfindungsgemäßen Mittel können auch als Lösung für verschiedene Hilfsvor-
vorrichtungen für einen extrakorporalen Kreislauf angewandt werden.
Die Mittel können dem Kreislauf*zugeführt werden zur Vorbeugung gegen Schädigungen der Erythrocyten und Koagulation während des extrakorporalen Kreislaufs. Die erfindungsgemäßen Mittel können in Dosen von 0,1 bis TOg ein-bis dreimal pro Tag an einen Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg verabreicht werden. Es können jedoch auch größere Mengen verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäß angewandten Mittel in eine lokale cerebrale Mikroarterie verabreicht werden, ist es bevorzugt, sie in Einzeldosen von 0,01 bis 1,0 g einbis zehnmal täglich zu verabreichen je nach dem Zustand des Patienten. * im Rahmen einer Vorbehandlung
Die Erfindung wird durch die folgenden Versuche näher erläutert.
Versuch 1
Herstellung von solubilisiertem collagen.
Methode 1 (Succinylierung von collagen):
10 ml Wasser oder wäßrige 7 %-ige Natriumbicarbonatlösung wurden zu 1 g unlöslichem Collagen gegeben und das Gemisch 30 bis 120 min im Autoklaven bei 1200C behandelt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatür wurde der pH-Wert auf 8,0 eingestellt und 1 g pulverförmiges Bernsteinsäureanhydrid sehr langsam zugegeben, um eine ausreichende Reaktionszeit zu ermöglichen. Die Reaktion wurde innerhalb von 2 - 3 h unter entsprechender pH-Einstellung mit Hilfe eines pH-Stats durchgeführt. Die Reaktion läuft jedoch ebenfalls bei einem pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 9,5 ab. Nach Abschluß der Reaktion wurde
das Produkt zentrifugiert (2000 UpM) und die überstehende Flüssigkeit gegen destilliertes Wasser dialysiert. Das Produkt wurde lyophilisiert. Man erhielt • ungefähr 500 mg succinyliertes collagen (Probe 1), Ausbeute ungefähr 50 Gew.-%,
Methode II (Teilweise Hydrolyse und Succinylierung von collagen)
Zu 2 g unlöslichem Collagen wurden 20 ml 6 η Salzsäure gegeben und das Gemisch 2 bis 3 h bei Raumtemperatur behandelt. Dann wurde das Gemisch gekühlt und durch Zugabe von 50 %-iger wäßriger Natronlauge neutralisiert. Das Produkt wurde abzentrifugxert (2000 UpM) und die überstehende Flüssigkeit gegen destilliertes Wasser dialysiert. Während der Dialyse bildeten sich Niederschläge. Es wurde jedoch nur die überstehende Flüssigkeit lyophilisiert. Man erhielt ungefähr 330 mg (Probe 2) Die während der Dialyse entstandenen Niederschläge wurden entsprechend Methode I behandelt, d.h. succinyliert. Man erhielt ungefähr 440 mg (Probe 3).
Wenn konzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure anstelle von 6 η Salzsäure bei dem oben angegebenen Verfahren angewandt wurde , erhielt man ähnliche Ergebnissse in kürzerer Zeit als oben erwähnt.
Versuch 2
Erleichterung des Durchgangs von Erythrocyten durch Membranfilter.
i) Wirkung von Gelatine
Ein Gemisch aus einem Teil menschlichen Blut und einem Teil (Vol/Vol) Natriumeitratpuffer enthaltend Glucose als
Konservierungsmittel wurde vier- bis fünfmal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und dann eine 2 %-ige (Vol.) Lösung (Suspenion) von Erythrocyten in physiologischer Salzlösung hergestellt. Anschließend wurden physiologische Kochsalzlösungen enthaltend 0,05 % Gelatine, 0,1 % <=£-1-Säureglycoprotein, 0,1 % Polyäthylenglykol, 0,1 % ^Globulin, 0,1 % Ovomucoid, 0,1 % Dextran, 0,1 % Dextransulfat, 0,1 % Chondroitinsulfat oder physiologische Kochsalzlösung allein mit einem gleichen Volumen der Erythrocytensuspension vermischt und das Gemisch 30 min bei 370C leicht bewegt. Anschließend wurde 1 ml jedes Gemisches durch eine Nitrocellulosemembran (13 mm Durchmesser, mittlere Porengröße 5 μπι der Sartorius Co.) bei 370C unter einem Druck von 106,4 mbar (pro cm2,) filtriert. Das Filtrat wurde sofort 2 min mit 1500 UpM zentrifugiert und in der überstehenden Flüssigkeit wurde/ Während der Filtration aufgetretene Kimolyse berechnet aufgrund der Lichtabsorption bei 420 nm. Um die auf dem Filter verbliebenen Erythrocyten zu be-0 stimmen, wurden die auf der Membran verbliebenen Erythrocyten mit 5 ml entionisiertem Wasser in ein Reagenzglas gespült und die durch Hypotonicis auftretende Hämolyse erlaubte eine Messung der Absorption bei 420 im,um die Menge
der-.'durch die Membran hindurchgegangenen llrvthrocyten. zu berechne! 25
Man erhielt die in Fig. 1 angegebenen Ergebnisse. Wie aus diesen Ergebnissen hervorgeht, gingen bei dem Kontrollversuch (nur physiologische Kochsalzlösung) keine Erythrocyten durch das Filter hindurch. Andererseit nahm bei der Salzlösung enthaltend 0,05 % Gelatine die Menge an hindurchgehenden Erythrocyten deutlich zu und die Hämolyse wurde verringert. Bei Versuchen mit anderen Substanzen konnten die Blutkörperchen nur schwer durch die Membran hindurchgehen. Nur «=t--1-Säure-Glykoprotein zeigte eine ähnliche Aktivität bezüglich der Beschleunigung des Durchgangs von Erythrocyten durch Mikroporen
/8
(s. Maeda, Nishi & Mori; "Life Sciences", Bd. 27, Nr. 2, S-. 157-162, 1980) .
Die Untersuchung der Hämolyse, die bei der oben angegebenen Filtration auftrat, zeigte, daß ungefähr 25 bis 30% der Erythrocyten im Falle von physiologischer Kochsalzlösung hämolysiert waren. Bei Verwendung von Human-fglobulin und Dextransulfat waren es ebenfalls 25 bis 30 %. Bei Verwendung von Gelatine und°^-1-Säureglykoprotein trat nur 5 bis 7 % Hämolyse ein.
Die Ergebnisse zeigen, daß Gelatine den Durchgang von Erythrocyten durch Mikroporen wesentlich erleichtert und das Auftreten von Hämolyse verhindert. 15
ii) Wirkung von solubilisiertem Collagen.
Schaf-Erythrocyten wurden entsprechend verdünnt, um eine 2 %-ige (Vol/VoJ) Suspension in physiologischer Kochsalzlösung (pH 7,2) ( gepuffert mit 0,01 m Nä-Phoshat zu erhalten. Für den Versuch wurde ein Membranfilter mit einer mittleren Porengröße von 3 μπι und einen Durchmesser von 13 mm angewandt. Ein Teil der physiologischen Kochsalzlösung enthaltend als Proben 1,2 und 3, Gelatine, Dextran, «^...-Säure-Glykoprotein und Serumalbumin in Konzentrationen von jeweils 0,05 % oder reine Salzlösung wurden mit 1 Teil der oben erwähnten 2 %-igen Suspension von Erythrocyten vermischt. Das Gemisch wurde 30 min bei 370C geschüttelt. Anschließend wurde jeweils 1 ml des Gemisches durch das angegebene Membranfilter unter einem Druck von 106,4 mbaxf/cm2) filtriert. 0,5 ml des Filtrats wurden mit 1500 UpM 2 min zentrifugiert und die Stärke der Hämolyse durch Messung der Absorption bei 420 nm bestimmt. Die auf der Membran zurückgehaltenen Erythrocyten wurden wie oben beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind
in Pig» 2 uinjo<jobcm. Mb dicotan Rtciobiiioyen cjcähL hervor, daß der Zusatz von solubilisiertem Collagen in einer Menge von 0,05 % den Durchgang von Schaf-Erythrocyten durch die Mikroporen erleichtert und die Hämolyse auf ungefähr 30 bis 40 % der bei dem Vergleich erhaltenen Werte verringert. Das zeigt, daß das erfindungsjernäße Arzneimittel als Gleitmittel wirkt und die Zellmembran der Erythrocyten stabilisiert und damit den Durchgang der Erythrocyten durch Mikroporen (bzw. Kapillaren) erleichtert und die während des Durchgangs auftretende Hämolyse verringert.
Versuch 3
Wirkung von Gelatine auf die Mikrozirkulation (Kapillardurchblutung) in vivo.
Ein Kaninchen wurde^mit Urethan)anästhisiert. Die Bauchhöhle wurde geöffnet, um das Mesenterium freizulegen und die Durchblutung der Mikrogefäße bzw. Kapillaren unter dem Mikroskop beobachtet. Der Blutstrom und der Durchgang von Erythrocyten durch die Kapillaren waren bei normalen Blutdruck gut. Wenn der Blutdruck jedoch durch Blutverlust oder durch Verabreichung von Pentobarbital herabgesetzt wurde, wurde bei einem arteriellen Blutdruck von 79,8 bis 106,4 mbai^cm2) eine Verringerung desDurchgangs von Erythrocyten und eine Stagnation der Erythrocyten beobachtet. Wenn der arterielle Blutdruck auf 53,2 bis 79,8 mbar verringert wurde, blieben nahezu alle Erythrocyten in den Mikrokapillaren stecken und die Bildung einer"Geldrollen'förmigen1 Anordnung (rouleau formation) und eine Abtrennung des Plasmas von den Blutzellen wurde beobachtet.
Eine kontinuierliche intraarterielle Transfusion oder intravenöse Injektion von Gelatine in Dosen von 0,1 bis
1 g/kg Körpergewicht verhinderte ein Steckenbleiben der Erythrocyten, die geldrollenförmige Anordnung der Erythrocyten und die Trennung des Plasmas von den Blutkörperchen in den feinen Kapillaren, die bei niederem arteriellen Blutdruck beobachtet wurde. Selbst bei einem arteriellen Blutdruck von 53,2 bis 79,8 mbar bewegten sich die Erythrocyten glatt durch die Mikrokapillaren, obwohl ihre Geschwindigkeit geringer war.· Andere Substanzen wie Dextransulfat, Immunoglobulin oder reines Albumin zeigten keinerlei Wirkung auf die MikroZirkulation, wie sie bei Gelatine beobachtet wurde.
Aus den oben angegebenen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß Gelatine eine Wirkung auf die Mikrozirkulation in vivo besitzt und die Bildung von Thromben in den kleinen Blutgefäßen verhindern kann.
Versuch 4
0 Zusammenhang zwischen der Menge an Gelatine und der Filtration und Hämolyse.
i) Bei einer Arbeitsweise entsprechend Versuch 2 mit der Ausnahme, daß die Konzentration an Gelatine 0 bis 2,0 mg/ml betrug/ -wardendie Wirkung von Gelatine auf die Filtration der Erythrocyten durch das Membranfilter und die Stärke der Hämolyse bei verschiedenen Konzentrationen untersucht. Man erhielt die in Fig. 3 angegebenen Ergebnisse. Bei 0,5 mg/ml erreichte die Kurve ein PIateau (blieb die Menge an hindurchgegangenen bzw. zurückgehaltenen Erythrocyten konstant). Eine Erhöhung der Konzentration verbesserte das Filtrationsverhältnis nicht.
ü) Entsprechend Versuch 2, jedoch bei Konzentrationen
von 0 bis 1,0 mg/ml an solubilisiertem Collagen, wurde die Wirkung von solubilisiertem Collagen auf die Filtration von Erythrocyten durch ein Membranfilter bei verschiedenen Konzentrationen der Substanz untersucht.. Wie aus Fig. 4 hervorgeht, erreicht das Filtrationsverhältnis der Erythrocyten ein Maximum bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml solubilisiertem Collagen.
Versuch 5
Toxizität von Gelatine und solubilisiertem Collagen.
Die Ergebnisse von Untersuchungen der akuten Toxizität von Gelatine und solubilisiertem Collagen sind in den folgenden Tabellen 1,2 und 3 zusammengefaßt. Diese Ergebnisse zeigen, daß die akute Toxizität dieser Substanzen sehr gering ist und diese Mittel daher sehr sicher als Arzneimittel für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandt werden können. Gelatine zeigte selbst keine anti-. gene Aktivität.
Tabelle 1 (LD5.Q. von Gelatine)
Tier LD
5o
Verabreichungsart
Ratte
Schaf
>' 1000
1000
intravenös, intraperitoneal, subcutan
intravenös, intraperitoneal, subcutan
Tabelle 2 (LD50 von solibilisiertem Collagen) Tier LD50 (m?/ml) Verabreichungsart
Maus > 1000 intraperitoneal,
subcutan
Ratte > 1000 intraperitoneal,
subcutan
Kaninchen y 1000 intraperitoneal,
subcutan
Tabelle 3 (Toxizität von Gelatine gegenüber Zellkulturen)
Zellart Toxizität (50 % Wachstumshemmung)
HeLa S3 > 100 μg/IIll
Lungen-fibroblasten von
menschlichen Embryos ■> 100 μg/Inl
2Q EB Virus-transformierte
Lymphoblastoid-zellen P3HR-1 >100 μg/ml
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
25
Beispiel 1
Eine intraarterielle Injektionslösung wurde hergestellt durch Lösen von 10 mg solubilisiertem Collagen in 10 ml einer physiologischen Kochsalzlösung enthaltend 50 % Maltose.
Beispiel 2
Eine intravenöse Injektionslösung wurde hergestellt durch
Lösen von 100 mg solubilisiertem Collagen in 50 ml einer wäßrigen 0,1 %-igen Natriumbicarbonatlösung enthaltend 5 % Glucose.
Beispiel 3
Eine intravenöse Injektionslösung zur Tropfinfusion wurde hergestellt durch Lösen von 1,0g solubilisiertem Collagen in 50 ml einer 5 %-igen Maltose-Ringer's Lösung.
Beispiel 4
Eine Lösung, die zur Bluttransfusion angewandt wurde, wurde hergestellt durch Lösen von 0,1 g solubilisiertem Collagen in 200 ml ganzem Blut zur Transfusion.
Beispiel 5
Eine Lösung zur Bluttransfusion wurde hergestellt durch Lösen von 1,0 g solubilisiertem Collagen in 100 ml einer Lösung bzw. Suspension zur Transfusion von Erythrocytenkon ζ entrat.
Beispiel 6
Eine Ringer's-Lösung enthaltend 5 bis 20 g/l solubilisiertes Collagen kann angewandt werden zur Vorbehandlung einer Vorrichtung bei Anwendung für den extrakorporalen Blutkreislauf.
Beispiel 7 .
Eine 10 %-ige wäßrige Lösung von solubilisiertem Collagen kann angewandt werden als Mittel zur Erhöhung der Gleitfähigkeit und zum Schutz von Blutkörperchenmembranen. Sie kann mit Hilfe eines 3-Wege-Hahns in eine Vor-
zufür den extrakorporalen. Kreislauf eingeleitet werden.
Beispiele 8 bis 14
5
Es wurden entsprechende Mittel hergestellt, wobei jedoch Gelatine anstelle von solubilisierteiti Collagen verwendet wurde.
6255

Claims (4)

P a tentansprüche
1. Mittel zur Verbesserung der Blutzirkulätion, dadurch gekennzeichnet , daß es als wirksame Komponente Gelatine oder solubilisiertes Collagen enthält.
'
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Injektionslösung bzw.-suspension vorliegt.
10 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es neben dem Wirkstoff einen pharmakologisch verträglichen Träger enthält.
4. Anwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 3 zur 15 Vorbehandlung oder während der Anwendung von Vorrichtungen für den extrakorporalen Kreislauf.
6255
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