DE3144683A1 - Oele und oelloesliche substanzen enthaltende mikrokapseln und ihre herstellung - Google Patents

Oele und oelloesliche substanzen enthaltende mikrokapseln und ihre herstellung

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    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/08—Simple coacervation, i.e. addition of highly hydrophilic material

Description

.:. .ϊ.*:..: J. 3H4683
Damon Corporation. Needham Heights, MA o2 194 V.St.A.
Öle und öllösliche Substanzen enthaltende Mikrokapseln und ihre Herstellung
Die Erfindung betrifft Öle und öllösliche Substanzen enthaltende Mikrokapseln, insbesondere Mikrokapseln, die die Vitamine A, D und/oder E enthalten, sowie ein Verfahren zur Einkapselung von ölen und öllöslichen Substanzen, insbesondere der Vitamine A, D und/oder E, ohne Verwendung von Gelatine. Die Erfindung betrifft insbesondere nichttoxische, für den mensch! Lehen Genuß cjeeiqnete Mikrokapseln, die aus einer Matrix aus einein im wesentlichen wasserunlöslichen, formbeständigen Alginatgel bestehen, das durch Salzbrücken zwischen den Carboxylgruppen des Alginats zusammengehalten wird, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung.
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Zur Einkapselung öllöslicher bzw oleophiler Substanzen sind bereits zahlreiche Verfahren bekannt. Die Einkapselung öllöslicher Vitamine ist beispielsweise in den üS-PSen 2 183 053, 2 218 591, 2 643 209, 2 650 895,
2 897 119, 3 058 728, 3 099 602, 3 202 731, 3 293 132,
3 608 083, 3 749 799, 3 819 838 und 3 143 475 angegeben. Bei der überwiegenden Mehrheit dieser sowie anderer bekannter Verfahren zur Vitamineinkapselung wird Gelatine verwendet, die um Tröpfchen von Vitaminölen durch rasche Temperaturabsenkung und nachfolgende Dehydratation verfestigt wird.
Obgleich einige der in den obigen US-PSen angegebenen Verfahren beträchtliche kommerzielle Bedeutung erlangt haben, treten bei diesen Verfahren bei der raschen Einleitung der Verfestigung des Einkapselungsmaterials in vielen Fällen Schwierigkeiten auf. Hinzu kommt, daß normalerweise erhebliche Wärmezufuhr bei den Verfahren erforderlich ist, bei denen Gelatine verwendet wird, um die Gelatine in wirksamer Weise aufzulösen und die hergestellten Kapseln anschließend zu dehydratisieren.
Der Erfindung liegt entsprechend die Aufgabe zugrunde, Mikrokapseln, die Öle bzw öllösliche Substanzen wie etwa Vitamine enthalten, sowie ein entsprechendes Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben, bei dem die bei der raschen Gelbildung auftretenden Schwierigkeiten, auch in Gegenwart von Füllstoffen, vermieden werden und keine erhebliche Wärmezufuhr zur Auflösung der Bestandteile oder zur Entwässerung der resultierenden Mikro-
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kapseln erforderlich ist, wobei das Verfahren zugleich für eine wirksame Verkapselung von ölen und öllöslichen Substanzen unter Erzielung eines wirksamen Oxidationsschutzes geeignet und zugleich relativ billig sein soll und die resultierenden Mikrokapseln leicht handhabbar sein sollen.
Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst eine Emulsion erzeugt, die aus einer kontinuierlichen Phase aus einem Alkalimetallalginal und ygf einor wasserlöslichen, alkoholunlöslichen Substanz, die als Extender bzw Füllstoff für das Alginat dient, sowie einer dispersen Ölphase besteht.
Erfindungsgemäß ist besonders vorteilhaft, daß keine Emulgatoren verwendet werden müssen, da das Alginat in wirksamer Weise diese Funktion übernimmt. Aus der Emulsion werden anschließend diskrete Tröpfchen erzeugt, die in eine alkoholische Lösung eingebracht werden, die mehrwertige Kationen enthält, um die Tröpfchen in formbeständige, im wesentlichen wasserunlösliche Alginat-Mikrokügelchen umzuwandeln. Typischerweise wird eine alkoholische Lösung verwendet, die Calciumionen enthält, die beispielsweise aus Calciumchlorid stammen.
Im Rahmen der Erfindung wurde festgestellt, daß bei Verwendung eines Füllstoffs trotz des Vorliegens des sich bildenden Alginatgels der Füllstoff innerhalb der Alginatmatrix ausgefällt wird. Die Verwen-
dung der Lösung auf Alkoholbasis bei diesem Verfahrensschritt fördert neben dem Umstand, daß die alkoholische Lösung als Fällungsmittel für den Füllstoff wirkt, die Dehydratation der erzeugten Mikrokapseln. Die Kapseln können anschließend zur Entfernung von Salzen sowie zur Förderung der weiteren Trocknung in frischem Alkohol gewaschen werden. Die Kapseln werden schließlich zur Entfernung noch verbliebenen Alkohols getrocknet.
Die so erhältlichen Mikrokapseln stellen eine mechanisch stabile Zusammensetzung dar, die wie ein kristalliner Feststoff handzuhaben ist. Die Kapselwandungen bestehen aus einer Matrix aus einem wasserunlöslichen, mehrwertige Kationen enthaltenden Gel sowie ggf dem Füllstoff. Innerhalb der Matrix befinden sich zahlreiche Compartments, die Öltröpfchen enthalten, die gegenüber der Atmosphäre abgeschirmt sind.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht der Füllstoff aus einem wasserlöslichen, alkoholunlöslichen Polysaccharid wie etwa einem Dextran. Erfindungsgemäß wird ferner vorzugsweise für die alkoholische Lösung ein flüchtiger Alkohol wie etwa Methanol oder Äthanol verwendet. Das Erfindungskonzept eignet sich ferner vorzugsweise für die Verwendung eines Öls, das ein für den menschlichen Genuß geeigneter Nährstoff ist oder Nährstoffe bzw Substanzen wie etwa die Vitamine A, D und/oder E gelöst enthält.
Das erfindungsgemäße Verfahrenskonzept umfaßt die
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wirksame Mikroverkapselung unter Erzeugung trockener Granulatkörner, die mehrere diskrete Tröpfchen einer oleophilen Substanz enthalten, die vollständig von einer als Schutzmantel dienenden Alginatschicht umgeben sind. Das Erfindungskonzept eignet sich demgemäß insbesondere zur Herstellung stabiler, im wesentlichen trockener Pulver, die eine Dispersion fettlöslicher Vitamine enthalten, wobei das Pulver im wesentlichen wasserunlöslich ist, jedoch von Säugetieren und Menschen leicht eingenommen werden kann.
Ein wichtiger Vorteil der Erfindung liegt darin, daß die Verwendung von Gelatine nicliL erforderlich ist. Das Erfindungskonzept eignet sich ferner insbesondere zur Einkapselung von Vitaminen, wobei eine rasche Gelbildung der Kapselmatrix ohne rasche Temperaturabsenkung möglich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt eine Mikroverkapselung, bei der die Auflösung der Bestandteile und die Trocknung des Produkts gegenüber bisherigen Verfahren mit erheblicher Energieeinsparung durchgeführt werden können.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Alkalimetallalginat, typischerweise Natriumalginat, bei Raumtemperatur in Wasser zu einer Lösung gelöst, die 1 bis 4 Gew.-% Alginat enthält. Diese Lösung wird anschließend mit einer Lösung eines wasserlöslichen,
alkoholunlöslichen Füllstoffs bzw Gelextenders vereiner dünnt, die beispielsweise aus/O bis 30-%igen wäßrigen Lösung eines Polysaccharids wie etwa eines Dextrans besteht. Andere geeignete Füllstoffe sind beispiels-
weise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Dextrine sowie einige lösliche Stärken. Bei Verwendung von Dextran wird vorzugsweise eine 20- bis 30-gew.-%ige Lösung hergestellt. Das Vermischen gleicher Volumina der Dextranlösung und der Alginatlösung führt zu einer Mischlösung, die etwa 0,5 bis 2,0 Gew.-% Alginat und 0 bis 15 % und vorzugsweise 10 bis 15 % Polysaccharid enthält. Besonders günstige Ergebnisse werden mit Lösungen erzielt, die 0,8 bis 1,2 % Natriumalginat und 12 % Dextran enthalten.
Je mehr die Alginatkonzentration in der Lösung unter etwa 0,5 % liegt, desto weniger eignen sich entsprechende Lösungen zur Herstellung fehlerfreier Mikrokapseln. Andererseits führt ein Alginatgehalt über etwa 2 %, obgleich praktisch durchaus möglich, zu Lösungen mit einer Viskosität, bei der die Tröpfchenerzeugung schwierig wird. Allgemein sollte die Konzentration der einzusetzenden Alginatlösung mit Er-. höhuny der einzukapselnden Ölmenge ansteigen.
Im nächsten Schritt wird ein Vitamin oder ein anderes öl, das in die Mikrokapseln einzubringen ist, zu der wäßrigen Lösung, typischerweise in einer Menge von größenordnungsmäßig 1 bis 10 Gew.-% und optimalerweise 3 bis 6 Gew.-%, zugesetzt. Als fettlösliche Substanzen mit Vitaminwirkung eignen sich erfindungsgemäß vitaminhaltige Öle, Provitamine sowie reine oder im wesentlichen reine, natürliche und/oder synthetische Vitamine oder deren chemische Derivate, rohe Extrakte,
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die diese Substanzen enthalten, sowie Gemische dieser Materialien.
Die Erfindung erlaubt die Herstellung freifließender Pulver, die beispielsweise Vitamin A, Vitamin D und Vitamin E bzw Substanzen mit entsprechender Wirkung sowie etwa Vitamin K, carotin udgl oder Gemische solcher Materialien enthalten. Präparationen dieser Art sind im Handel erhältlich und enthalten typischerweise pharmazeutisch geeignete Antioxidantien, die dem Fachmann geläufig sind. Die Menge des eingesetzten Öls kann grob zwischen etwa 1,0 % und nahe bei 30 % liegen. An der Obergrenze dieses Bereichs ist allerdings die Stabilität der Öl-in-Wasser-Emulsion verringert und die Qualität der Mikrokapseln etwas schlechter.
Das Zweiphasensystem wird zur Emulgierung der Ölphase in der wäßrigen Phase schnell gerührt. Hierfür eignen sich Homogenisiergeräte, Emulgiervorrichtungen oder andere Mischvorrichtungen, die zu einer hohen Scherwirkung führen. Die resultierende Emulsion enthält idealerweise öltröpfchen im Größenbereich von 1 bis 3 μπι. Das Alginat in der kontinuierlichen Phase dient nicht nur als Material zur Erzeugung der Kapselwandungen, sondern zugleich auch als Emulgator. Die Emulsion ist entsprechend druckstabil und läßt sich leicht in im wesentlichen sphärische Tröpfchen verwandeln.
Nach der Erzeugung der Emulsion wird diese so
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rasch wie möglich aus einer Vielzahl von Öffnungen bzw Düsen oder auf andere Weise in die Form von Tröpfchen gebracht, deren Größe vorzugsweise im Bereich von 300 bis 1000 μπι liegt. Erforderlichenfalls kann die Tröpfchenerzeugung unter einer Inertgasatmosphäre vorgenommen werden. Die Tröpfchen werden anschließend sofort, während sie im wesentlichen kugelförmig sind, in einer flüchtigen, alkoholischen Lösung, die mehrwertige Kationen enthält, gesammelt. Eine entsprechende Lösung enthält beispielsweise CaCl„. Wenn die Tröpfchen in die alkoholische Lösung gelangen, werden die Alkalimetallionen des Alginats durch Calciumionen ausgetauscht, was zur Ausbildung zahlreicher Salzbrücken zwischen den Alginatmolekülen und zur Bildung formbeständiger Calciumalginatkügel-. chen führt. Im System vorhandene Polysaccharide, beispielsweise Dextran, werden hierbei zugleich mit dem Alginatnetzwerk ausgefällt. Dieser Verfahrensschritt führt zu einer im wesentlichen augenblicklichen Gelbildung der Tröpfchen bei Raumtemperatur und zu einer Schrumpfung der Tröpfchen durch Dehydratation.
Als mehrwertige Kationen werden in diesem Verfahrensschritt vorzugsweise Calciumionen in einer Konzentration von 2,O bis 2,5 Gew.-% eingesetzt, da sie billig zugänglich sind und nur geringe Toxizität besitzen. Strontium- oder Bariumionen sind ebenfalls verwendbar, nicht jedoch Magnesiumionen.
Als bevorzugtes Lösungsmittel wird erfindungsgemäß ein Alkohol mit niederem Molekulargewicht wie etwa Methanol oder Äthanol verwendet. Derartige niedermole-
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kulare Alkohole sind bevorzugt, da sie beim anschließenden Verfahrensschritt leicht durch Verflüchtigung aus den Mikrokapseln entfernt werden können.
Der Füllstoff in der Mikrokapselmatrix dient zur Zurückdrängung der Ölmigration innerhalb der Kapseln, zur Verringerung der Materialkosten sowie zur Erhöhung der Dicke der Kapselwandungen. Die Alkohollösung kann nach der Verwendung durch Destillation regeneriert werden.
Aus der obigen Erläuterung geht hervor, daß die Alkohollösung drei Punktionen erfüllt: Sie wirkt zunächst als Trägermedium für die mehrwertigen Ionen, die mit den Flüssigkeitströpfchen in Kontakt kommen und in sie eindringen müssen, um die Flüssigkeitströpfchen vom flüssigen Zustand in ein formbeständiges, im wesentlichen wasserunlösliches Gel umzuwandeln. Die alkoholische Lösung dient ferner bei Verwendung von Füllstoffen des oben angegebenen Typs, was erfindungsgemäß bevorzugt ist, zur Ausfällung des Füllstoffs innerhalb der Alginat-Gelmatrix. Die dritte Funktion liegt in der Förderung der Dehydratation der Mikrokapseln, da Wasser im Alkohol gelöst wird.
Die aus der Lösung erhaltenen Mikrokapseln enthalten noch Calcium- und Natriumionen sowie die entsprechenden Anionen. Diese Ionen können günstigerweise durch einen oder mehrere Waschschritte entfernt werden, bei denen niedermolekulare Alkohole verwendet werden. Abschließend wird der verbleibende Alkohol und
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Feuchtigkeit durch Trocknung der Mikrokapseln, beispielsweise im Vakuum oder an Luft, entfernt.
Das erfindungsgemäße Verfahrensprodukt stellt ein im wesentlichen trockenes, freifließendes,festes Material dar, das Mikrokapseln mit zahlreichen Compartments umfaßt, die nur geringe oder keine Tendenz zum Zusammenkleben aufweisen und zahlreiche öltröpfchen enthalten, die vollständig von der Mikrokapselmatrix eingeschlossen sind. Wenn ein Füllstoff in dem oben als bevorzugt angegebenen Mengenbereich eingesetzt wird, schützt die resultierende Wandstärke der Kapselwandungen beispielsweise darin enthaltene Vitamine vor einem direkten physikalischen Kontakt mit der umgebenden Oberfläche.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.
Beispiel 1
100 Teile einer 2-%igen Lösung von Natriumalginat (Sigma Cheni. Co.) werden bei Raumtemperatur gründlich mit 100 Teilen einer 24-%igen Lösung von Dextran (Sigma Chem. Co.) unter Erzeugung einer homogenen wäßrigen Phase gemischt.
Anschließend werden 5 Teile handelsübliches Vitamin-A-Öl zu der Lösung zugegeben, worauf das zweiphasige Ge-
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misch in einer HomogenisiereinrichLung (Tekmar) zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion emulgiert wird, deren Öltröpfchen allgemein eine Größe von 1 bis 3 μπι aufweisen.
Die Emulsion wird anschließend durch eine Kapillare geschickt, die etwa einige cm (etwa > 2,5 cm) oberhalb einer 2,5-%igen Calciumchloridlösung in Methanol angeordnet ist. Die kugelförmigen Emulsionströpfchen gelieren nach dem Eintritt in die alkoholische Lösung sofort unter Bildung im wesentlichen wasser- und alkoholunlöslicher Mikrokügelchen, die zahlreiche Tröpfchen des Vitamöls enthalten. Durch nachfolgende1.'; Waschen mit Methanol und Trocknung im Vakuum bei Raumtemperatur werden freifließende, blaßgelbe kugelförmige Mikrokügelchen erhalten, die eingekapseltes Vitamin A enthalten.
Die mikroskopische Untersuchung des Querschnitts der so hergestellten Kapseln zeigt, daß sie eine kontinuierliche und homogene Matrix aufweisen, die zahlreiche Compartments enthält, die entsprechend mehrere öltröpfchen einschließen. Die Compartments sind allgemein voneinander getrennt.
Beispiel 2
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß anstelle des Vitamin-A-öls von Beispiel 1 10 Teile eines Vitaminöls verwendet werden, das Vitamin A
und Vitamin D enthält, die Kügelchen mit Isopropanol entwässert und gewaschen werden und die Emulsion 10 % Natriumcarboxycellulose enthält.
Diese Verfahrensweise führt zu Mikrokapseln, die im wesentlichen identisch mit denen von Beispiel 1 sind, jedoch eine größere Anzahl eingekapselter öltröpfchen enthalten.
Beispiel 3
100 Teile der 2-%igen Natriumalginatlösung von Beispiel 1 werden mit 2 Teilen Pflanzenöl vermischt. Nach der Emulgierung werden Tröpfchen erzeugt und in eine 2,5-%ige CaCl2-Lösung in Methanol eingebracht.
Die erhaltenen Mikrokügelchen werden gesammelt, zweimal mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Die resultierenden Mikrokapseln enthalten eine Vielzahl von Pflanzenöltröpfchen, die innerhalb eines dünnen Films aus Calciumalginat eingeschlossen sind.
Aus der obigen Erläuterung geht hervor, daß sich das erfindungsgemäße Verfahren besonders zur Herstellung von Mikrokapseln eignet, die im wesentlichen ein öl oder eine öllösliehe Substanz enthalten, zu denen nicht nur Nahrungsmittel gehören.
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Das Erfindungskanzept eignet sich entsprechend nicht nur zur Einkapselung von Vitaminen, die beispielsweise dann als Zusätze für Nahrungsmittel dienen können, sondern auch zur Einkapselung anderer Öle oder öllöslicher Materialien. Das Erfindungskonzept ist entsprechend sehr breit anwendbar.

Claims (25)

Ansprüche
1. Öle bzw öllösliche Substanzen enthaltende Mikrokapseln, gekennzeichnet durch
eine mechanisch stabile Matrix, die im wesentlichen aus einem wasserunlöslichen, mehrwertige Kationen enthaltenden Gel und einem Füllstoff besteht und in der mehrere Compartments vorliegen, die das Öl bzw die öllösliche Substanz enthalten.
2. Mikrokapseln nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Matrix, die im wesentlichen aus einer wasserunlöslichen Alginatstruktur, die ein mehrwertiges Kation enthält, und einem alkoholunlöslichen Polysaccharid besteht.
3. Mikrokapseln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alginatstruktur aus Calciumalginat besteht oder Calciumalginat enthält.
4. Mikrokapseln nach Anspruch 2 odor 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid aus Dextran besteht oder Dextran enthält.
5. Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch ein Vitamin als öllösliche Substanz bzw als Öl.
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6. Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Nährstoff bzw ein Nährmittel als Öl bzw öllösliche Substanz.
7. Verfahren zur Herstellung der Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
gekennzeichnet durch
(A) Herstellung einer Emulsion aus einer kontinuierlichen Phase aus einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallalginats und einer dispergierten ölphase,
(B) Erzeugung diskreter Tröpfchen aus der Emulsion,
(C) Einbringen der Tröpfchen in eine alkoholische Lösung mehrwertiger Kationen unter Umwandlung der Tröpfchen in formbeständige Alginatkügelchen
und
(D) Trocknung der Kügalchen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (A) als Alginat Natriumalginat verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (C) eine methanolische Calciumchloridlösung verwendet wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine disperse ölphase verwendet wird, die eine öllösliche bzw oleophile Substanz enthält.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch
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gekennzeichnet, daß die Kügelchen zwischen den Schritten (C) und (D) zur Salzentfernung gewaschen werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (A) eine Emulsion hergestellt wird, deren kontinuierliche Phase einen wasserlöslichen, alkoholunlöslichen Füllstoff enthält, der innerhalb der in Schritt (C) erzeugten formbeständigen Alginatkügelchen ausgefällt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (A) als Füllstoff ein Polysaccharid verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Polysaccharid Dextran verwendet wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (A) eine disperse ölphase verwendet wird, die einen Nährstoff bzw ein Nährmittel enthält.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (A) eine disperse ölphase verwendet wird, die ein öllösliches Vitamin enthält.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine nichttoxische wasserlösliche, alkoholunlösliche Substanz verwendet wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (C) als Alkohol Methanol,
Äthanol und/oder Methanol-Äthanol-Gemische verwendet werden.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (A) als Nährstoff Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E und/oder Gemische davon verwendet werden.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 19, dadurch gekonnzüichnel, daß in Schritt (Λ) Natriumalginat als Alkalimetallalginat verwendet wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (A) eine kontinuierliche Phase aus einer wäßrigen Lösung von Natriumalginat und Dextran sowie eine dispergierte Ölphase, die ein Vitamin enthält, verwendet werden und in Schritt (C) eine Calciumionen enthaltende alkoholische Lösung eingesetzt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Tröpfchen zwischen den Schritten (C) und (D) zur Entfernung der Natrium- und Calciumionen mit Alkohol gewaschen werden.
23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß für die alkoholische Lösung in Schritt (C) Methanol verwendet wird.
24. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit den Vitaminen A, D oder E und/oder deren Gemischen.
25. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit öllöslichen Wirkstoffen,
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