DE3246932A1 - Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole - Google Patents

Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole

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DE3246932A1
DE3246932A1 DE19823246932 DE3246932A DE3246932A1 DE 3246932 A1 DE3246932 A1 DE 3246932A1 DE 19823246932 DE19823246932 DE 19823246932 DE 3246932 A DE3246932 A DE 3246932A DE 3246932 A1 DE3246932 A1 DE 3246932A1
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Andreas Dr. Huth
Wolfang Dr. Kehr
Dieter Dr. Rahtz
Ralph Dr. Schmiechen
Herbert Hans Dr. 1000 Berlin Schneider
Dieter Dr. Seidelmann
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Description

Substituierte 5H-Pyrimido/5,4-b7indole
Die Erfindung betrifft neue substituierte 5H-Pyrimido /5,4-b/indole gemäß den Ansprüchen 1 - 10, pharmazeutische Präparationen gemäß Anspruch 11 und Verfahren zur Herstellung der neuen 5H-Pyrimido/5, ^-b7indole gemäß Anspruch 12.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie beeinflussen insbesondere das Zentralnervensystem und eignen sich zum Einsatz in psychopharmazeutischen Präparationen.
Die neuen 5H-Pyrimido/5,^-b7indole der allgemeinen
Formel I sind in 2-Stellung durch R und gegebenenfalls in 6-, 7-, 8- und/oder 9-Stellung durch RA
A
substituiert, wobei R vorzugsweise in 8- oder 9-Stellung oder in 8- und 9-Stellung steht.
Unter Halogen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wenn nichts anderes vermerkt ist, Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Unter Alkyl sind gerad- und verzweigtkettige.Gruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, und unter Alkenyl sollen solche mit 3 bis 5. Kohlenstoffatomen, insbesondere Allyl, verstanden werden.
Cycloalkyl soll Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl, Aryl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl, und Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Benzyl und Styryl, einschließen.
Als 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe NR R kommen gesättigte und ungesättigte Ringe mit 1 bis Heteroatomen infrage, die außer N auch ein 0 oder S enthalten können, beispielsweise genannt seien Pyrrolo,Pyrrolino, Thiazolino, Oxazolino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, N-Methyl-piperazino und Morpholino.
Es ist bekannt, daß bestimmte Stellen im zentralen Nervensystem von Vertebraten eine hohe spezifische Affinität für die Bindung von 1,4- und 1,5-Benzodiazepinen aufweisen (Squires, R.F. und Braestrup, C, Nature (London) 266 (1977) 734). Die Stellen werden Benzodiazepin-Rezeptoren genannt.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen 5H-Pyrimido-/5,4-b7indole, obwohl sie sich in ihrer chemischen Struktur von den Benzodiazepinen unterscheiden, überraschenderweise eine -starke Affinität für die Bindung an Benzodiazepin-Rezeptoren zeigen, indem sie radioaktivmarkiertes Flunitrazepam von den Benzodiazepin-Rezeptoren verdrängen. , .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein ähnliches Wirkungsspektrum wie Flunitrazepam. Sie können zu psychopharmazeutisehen Präparationen, zum Beispiel für die orale und parenterale Anwendung, formuliert und in der gleichen Weise wie Flunitrazepam angewendet werden.
Als Formulierungshilfsstoffe sind physiologisch verträgliche organische und anorganische Trägersubstanzen geeignet, die gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen inert sind.
Als Trägersubstanzen seien beispielsweise genannt Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyäthylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fett säur emono- und diglyceride, Pentaerythritol ettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Schmiermitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffermittel und Farbstoffen, versetzt werden.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenwasserstoff träger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 10 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise 1-30 mg/Tag, angewendet.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach klassischen Methoden der organischen Chemie.
So wird aus 5-R1-Verbindungen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise R' abgespalten. Je nach der
2 A
Bedeutung von R und R im Endprodukt der Formel I können die vorhandenen Substituenten R und R abgewandelt oder ein oder mehrere Substituenten R eingeführt und gewünschtenfalls anschließend abgewandelt werden.
Die Abspaltung der Gruppe R' gemäß Verfahren a) wird mit starken Basen vorgenommen. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalialkoholate. und Alkalihydroxide in alkoholischer Lösung. Die Umsetzung wird durch längeres Stehen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluß bewirkt.
Bei Vorliegen einer Estergruppe -COOR und bei der Alkalibehandlung in der Siedehitze wird der Ester teilweise hydrolisiert und kann gewünschtenfal Is durch Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Säure zurückgebildet werden.
Eine gegebenenfalls gewünschte Umesterung der Estergruppe erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden mit dem Alkohol R OH, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, HCl oder CuCl0 in der Siedehitze.
Die Estergruppe kann gewünschtenfalls mit Hydrazin in an sich bekannter Weise in das Hydrazid und das Hydrazid in das Azid überführt werden. Das Carbonsäureazid kann anschließend dem Curtiusschen Abbau unterworfen werden, wobei die zunächst mit Alkohol gebildeten Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Amine überführt werden können.
Amino- oder Hydrazinoverbindungen können gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise alkyliert, alkenyliert, aralkyliert, aryliert oder beispielsweise mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in Gegenwart einer Säure oder mit 1,%-Dibrombutan oder 1,5-Dibrorapentan in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
Die Umwandlung der Aminoverbindungen' in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen-, R 0- und R S-Verbindungen geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach der Sandmeyer-Reaktion, bei der das diazotierte Produkt direkt mit verdünnter Schwefelsäure, mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von KupferiI)-halogenid, mit R OH oder (R )OS bei angehobenen Temperaturen umgesetzt wird.
I
R S-Verbindungen können gewünschtenfalls anschließend zu R SO- und R SO -Verbindungen oxydiert werden. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise organische Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorbenzoesäure, Monoperphthalsäure, aber auch anorganische Peroxide, wie Wasserstoffperoxid, gelöst in Wasser oder in verdünnten organischen Säuren. Durch literaturbekannte Wahl der Reaktionsbedingungen kann das Oxydationspotential entsprechend eingestellt werden und die Reaktion zur Herstellung der Sulfoxide oder Sulfone gelenkt werden.
Ether (R 0)-Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise zu den Hydroxy(R Q)-Verbindungen hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit Lewis-Säuren, wie zum Beispiel Bortribromid in Methylenchlorid oder Bromwasserstoffsäure in Wasser, durch längeres Stehen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bei Rückflußtemperatur bewirkt.
Eine gegebenenfalls gewünschte Veretherung der Hydroxygruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden. Hierzu wird die Hydroxylverbindung zum Beispiel in Gegenwart von Alkalicarbonat in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidon, mit Alkyl-, ^Alkenyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl- oder Arylhalogenid umgesetzt.
Das Nitrieren der Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Verfahren b) wird ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt. So kann das Ausgangsmaterial bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C mit konzentrierter Salpetersäure oder einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt werden. Die bei dem Nitrieren verwendete Säure dient dabei sowohl als Reagenz als auch als Lösungsmittel. Mit 100 %iger Salpetersäure unter Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure werden Nitrogruppen, vorzugsweise in 6- und 8-Steilung, mit 6-5 %iger Salpetersäure wird eine Nitrogruppe, Vorzugsweise in 6- oder 8-Stellung, eingeführt.
Die sich gegebenenfalls anschließende Reduktion der erhaltenen Nitroverbindung zur entsprechenden Aminoverbindung erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden.
Eine bevorzugte Methode ist die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren wie Raney-Nickel, Platin in feinverteilter Form oder Palladium auf einem geeigneten Träger wie Kohle oder Kalk bei Normaldruck und Raumtemperatur. Möglich ist aber auch die Verwendung von Wasserstoff zu statu nascendi, zum Beispiel durch Zink/Salzsäure.
Eine so erhaltene 8-Aminoverbindung kann mit Halogenwasserstoff säure in einem oxidierenden Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid in 9-Stellung halogeniert werden. Aus der 8-Aminoverbindung wird zum Beispiel mit Bromwasserstoff säure die 8-Amino-9-b:rom-Verbindung erhalten. Gewünschtenfalls kann die Atninogruppe anschließend in an sich bekannter Weise eliminiert werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer substituierten Aminogruppe NR R werden entsprechende mit einer Aminogruppe (R )substituierte 5H-Pyrimido/5,^-b7indol~2-carbonsäureester nach an sich bekannten Methoden in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Aryl- halogenid, -tosylat oder -mesylat bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 20 bis 120 C, umgesetzt.
Für die Umsetzung geeignet sind an sich alle protischen und aprotischen Lösungsmittel, soweit sie gegenüber den Reaktanten inert sind» Beispielsweise seien genannt aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ketone wie Aceton und Methylisobutylketon, Ether wie Glykoldimethylether und Diethylether, cyclische Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyläcetamid und N-Methylpyrrolidon.
Als Basen sind an sich alle starken organischen Basen wie Triethylamin, ^-Dimethylaminopyridiri, Ethylendiisopropylamin, Diazabicyclo-undecan, -nonan und -octan geeignet. Möglich ist aber auch die Verwendung eines Alkalimetallcarbonats wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, aber auch von Alkoholaten wie Kalium-tert.-butylat. Zur Herstellung ringgeschlossener NR R-
Verbindungen werden die entsprechenden Aminoverbindungen mit Dihalo-alkan oder Dihalo-alken behandelt. Als Halogen kommt Chlor, Brom oder Jod infrage, wobei im Fall von Chlor der Zusatz eines Kupfer(I)-halogenide, wie Kupfer(l)-jodid, zweckmäßig ist.
Mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran entsteht aus der Aminoverbindung in Gegenwart von Säure die entsprechende PyrroIylverbindung..
Die Umwandlung der Aminogruppe R in die entsprechende Hydroxy-, Halogen-, R 0- und R SO -Verbindungen geschieht wiederum in an sich bekannter Weise mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion.
Die Halogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Verfahren b) erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit dem entsprechenden Halogen wie Chlor oder Brom gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C umgesetzt. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform,. Dichlorethylen usw. Als basische Katalysatoren eignen sich Pyridin und substituierte Pyridine wie 't-Dimethylaminopyridin. Ein basischer Katalysator ist bei der Chlorierung entbehrlich.
Zur Einführung von Jod verwendet man zweckmäßigerweise nicht nur elementares Jod, sondern ein Gemisch von Jod und Jodsäure, wobei die Reaktion vorzugsweise in Eisessig bei 80 bis 100 C unter Protonenkatalyse durchgeführt wird,
Die sich gegebenenfalls anschließende Umsetzung der Jodverbindung mit Dialkylphosphit wird in Gegenwart eines löslichen Edelmetallkomplexes, wie zum Beispiel Palladiumtetrakis(triphenylphosphin), und einer Base, wie Triethyl-
- ψ- η.
amin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 1kO C durchgeführt. Als aprotische polare Lösungsmittel kommen zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid und N-Methylpyrrolidon infrage.
Die Halogenverbindung, insbesondere die 3-Jodverbindung, kann außerdem mit Palladium^ II)-acetat und Kohlenmonoxid in Alkoholen, wie zum Beispiel Benzylalkohol, und in Gegenwart eines tert. Amins, wie zum Beispiel Triethylamin, Tributylamin oder Pyridin, carbonyliert werden. Die so erhaltene 8-Benzyloxycarbonylverbindung kann anschließend in bekannter Weise verseift, umgeestert oder mit einem Amin der Formel R R NH zur Reaktion gebracht werden. Die 8-Benzyloxycarbonylgruppe kann aber auch durch Hydrierung selektiv debenzyliert werden.
Zur Umesterung wird der vorliegende Ester mit einem Alkohol R OH in Gegenwart katalytischer Mengen von R ONa oder NaH 3 - ° Stunden auf Temperaturen zwischen 60 und 120 C erhitzt. Gegebenenfalls kann die Umesterung mit dem Alkohol R OH auch in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure, HCl oder CuCl„ vorgenommen werden.
Die freie 8-Hydroxycarbonylverbindung kann in an sich bekannter Weise in die Halogencarbony!verbindung, beispielsweise mit Thionylchlorid in die Chlorcarbonylverbindung, überführt werden.
Die Halogencarbonylverbindung kann wiederum in bekannter Weise mit einem Amin der Formel R R NH oder einem Alkohol der Formel R OH umgesetzt werden.
Die SuIfochlorierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Verfahren b) erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform mit Chlorsulfonsäure
versetzt. Zur Herstellung von entsprechenden Aminsulfonsäure-Derivaten wird das so erhaltene Produkt mit einem Amin der Formel RR NH zur Reaktion gebracht und anschließend auf 60 bis 100 C erwärmt.
Beispiel 1
2-Methyl-5H-pyrimido/5,4-b?i
a) 4,5 g 3-Acetylamino-1-tosylindol-2-carbonitril werden in 600 ml mit Ammoniak gesättigtem Ethanol unter Zusatz von 8g Raney-Nickel bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 70 bar mehrere Stunden hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum so weit wie möglich eingedampft.
b) Der Rückstand (2-Methyl-5-tosyl-5H-pyrimido/5,k-h?~ indol) wird in 100 ml Ethanol aufgenommen und mit einer Lösung von 1,4 g Natrium in 90 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch in eine wäßrige Natriumdihydrogenphosphatlösung gegossen. Die wäßrige Phase wird mit. Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 10 Teilen Methylenchlorid und einem Teil Methanol an Kieselgel chromatographiert. So werden 0,13 g 2-Methyl-5H-pyrimido/5,4-b7indol vom Schmelzpunkt 240 - 242 °C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3~Acetylamino-1-tosylindol-2-carbonitril wird folgendermaßen hergestellt:
g 3-Amino-1-tosylindol-2-carbonitril wird in 2 ml Pyridin mit 0,4 ml Essigsäureanhydrid 10 Stunden auf C erwärmt. Die beim Erkalten ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen.
Ausbeute 0,8i g 3-Acetylamino-1-tosylindol-2-carbanitril vom Schmelzpunkt i8i - 183 C-
BAD OftlGtNAL
Beispiel 2
5H-Pyrimido/5»4-b7indol-2-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2,36 g 5-Tosyl-5H-pyrimido/5,4-b7-indol-2-carbonsäure-ethylester in 70 ml Ethanol wird in einer Argonatmosphäre eine Lösung von 0,355 g Natrium in 35 ml Ethanol getropft. Anschließend wird eine halbe Stunde am Rückfluß gekocht. Der nach dem Erkalten auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,12 g 5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 265 - 268 °C.
Aus der Ethanolmutterlauge werden durch Eindampfen und Extraktion mit Essigester 0,3 g 5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (siehe Beispiel 3) isoliert.
Der als Ausgangsmaterial benötigte 5-Tosyl-5H-pyrimido /5,^-b7indol-2-carbonsäure-ethylester wird folgendermaßen hergestellt:
a) Zu 5 g 3-Amino-1-tosylindol-2-carbonitril werden langsam unter Rühren und Eiskühlung 10 ml Oxalsäureethylesterchlorid getropft. Das klumpige Reaktionsgemisch wird durch Rühren mit Ethanol fein verteilt und abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 4,8 g Oxalsäuremonoethylester-mono-( 2-cyano-1 -tosyl-3-in.dolyl) amid. Schmelzpunkt: I56 - 157 °C.
b) 3i2 g Oxalsäuremonoethylester—mono-(2-cyano-1-tosyl-3-indolyl)amid werden in 48O ml Ethanol unter Zusatz von 6 g Raney-Ni bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die Dauer der Wasserstoffaufnahme beträgt etwa 20 Stunden.
Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch gleicher
Teile Toluol und Essigester über Kieselgel chromatographiert. So werden 0,4b g 5-Tosyl-5H-pyrimido-/5,*t-b7indol-2-carbonsäure-ethylester und 0,2 g 1 ,4-Dib.ydro-5-tosyl-5H-pyrimido/5,^-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 1 75 .-178 C erhalten.
c) 10 g 1 ,4r-Dihydro-5-tosyl-5H-pyrimido/5,^-b7indQl-2-carbonsäure-ethylester werden unter Argon in 200 ml Xylol mit 5 g 10 %iger Pd-Kohle 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Filtrat von der Palladiumkohle eingedampft, der Eindatnpf-
I rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus einem
j ! I
Essigester/Ethergemisch 5 g 5-Tosyl-5H-pyrimido-/5»4-b7indol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 187 - 189 °c.
Beispiel 3
5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2^carbonsäure-ethylester
12 g 5H-Pyrimido/5,A-b7indol-2-carbonsäure (Beispiel 2) werden in 50 ml Ethanol suspendiert und unter Zusatz von 1,1 ml konzentrierter Schwefelsäure in einer Argonatmosphäre 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Methylenchlord/Wasser aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,1g 5H-Pyritnido/5, ^-b7indol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 2kk - 2kG °C.
Beispiel k
5H-Pyrimido/5ι4-b7indol-2-carbonsäure-n-propylester
0»5 g 5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 3) werden in 5 ml n-Propanol mit einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure 45 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend eingedampft und unter Behandlung mit Aktivkohle aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,15 g 5H-Pyrimido/5 ι 4-b7indol-2-carbonsäure-npropylester vom Schmelzpunkt 222 - 224 C.
Beispiel 5
5H-Pyrimido/5 t4~b7indol-2-carbonsäurehydrazid
0i5 g 5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 3) werden in 25 ml Ethanol unter Argon mit 0,5 ml Hydrazinhydrat 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht werden aus dem Reaktionsgemisch 0,5 g 5H-Pyrimido/5ι4-b7indol-2-carbonsäurehydrazid abgesaugt. Schmelzpunkt >34O 0C.
Beispiel 6
5H-Pyrimido/5 ι^-b7iIVdol-2-carbonsäure-azid
0,3 g 5H-Pyrimido/5ι4-b7indol-2-carbonsäurehydrazid (Beispiel 5) werden unter Erwärmen in einer Mischung aus 6 ml Eisessig und 2,4 ml Wasser gelöst. Anschließend wird bei 0 C eine Lösung von 0,33 g Natriumnitrit in 1 ml Wasser langsam zugetropft. Nach der Zugabe des Nitrits wird noch k Stunden bei 0 C nachgerührt, anschließend wird mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das auskristallisierte 5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäureazid wird abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 0,3 g.
Beispiel 7
5H-Pyrimido/5,4-b
OjI g 5H-Pyrimido/5 t^-t>7in.dol-2-carbonsäure-azid (Beispiel 6) werden in 3 «nl 60 %iger Essigsäure 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die filtrierte Reaktionslösung wird mit 1N Natronlauge alkalisch gemacht. Die' ausfallenden Kristalle werden, abgesaugt. Sodann wird das Kristallisat in einer Mischung aus Essigester und Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es bleiben 0,04!g 5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2-amin vom Schmelzpunkt 258 260 0C zurück.
Beispiel 8
6,8-Dinitro-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2~carbonsäure
0,1 g 5H~Pyrimido/5,^-b7indo1-2-carbonsäure (Beispiel 2) wird in 1 ml 100 %iger Salpetersäure und 0,5 ml konzentrxerter Schwefelsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur sowie 1 Stunde bei 60 C gerührt. Nach 2tägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, die ausgefallenen Kristalle werden in Natronlauge gelöst und aus der Lösung durch Ansäuern mit Salzsäure wieder gefällt. Die Ausbeute beträgt 0,05 g 6,8-Dinitro-5H-pyritnido/5 ,4-b7indol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt
269 - 272 °c.
Beispiel 9
6,8-Dinitro-5H-pyriraido/5,4-b7indol-2-carbonsäureethylester .
Unter Argon werden 0,2 g 6 , 8-Dinitro-5H-pyrimido/5 , k-\>7-indol-2-carbonsäure (Beispiel 8) in 20 ml Ethanol unter Zusatz von 1 ml konzentrxerter Schwefelsäure 8 Stunden
am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Lösung auf die Hälfte eingeengt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird erst mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Ausbeute beträgt 0,18 g 6,8-Dinitro-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester, Schmelzpunkt 295 - 299 °C.
Beispiel 10
6- und 8-Nitro-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäureethylester ■'_
0,325 g 5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 3) werden in 6 ml 65 %iger Salpetersäure 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach 1 Stunde bei 70 C Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden eingedampft, der Eindampfrückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Methylenchlorid und Aceton chromatographiert. So werden 0,012 g 6-Nitro-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Schmelzpunkt 318 - 325 °C) und 0,023 g 8-Nitro-5H-pyrimido/514-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 304 - 3O6 °C erhalten.
Beispiel 11
8-Amino-5H-pyrimido/5 1 /±-b7indol-2-carbonsäure-ethyle ster
1»5 g 8-Nitro-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure~ethylester (Beispiel 10) werden in 90 ml eines Gemisches gleicher Teile Tetrahydrofuran und Methanol unter Zusatz von 0,21 g 10 %iger Palladiumkohle bei Normaltemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 70 bar hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird in Essigester und wenig Ethanol aufgenommen, filtriert
JZ46932
und zu 3/4 eingedampft. Es fallen 0,400 g 8-Amino-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 256 - 258 °C aus»
Beispiel 12
8-Diallylamino-5H-pyrimido/5,%-b7indol-2-carbonsäureethylester . - .
0,4 g 8-Amino-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 11) werden in 8 ml Ethanol mit O,16 ml Diazabicycloundecan und 0,25 ml Allylbroraid unter Argon 5 Stunden bei 50 - 60 C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingedampft, und der Rückstand wird in Essigester aufgenommen. Diese Lösung wird erst mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,18 g 8-Diallylamino-5H-pyrimido/5«4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 188 - 190 °C.
Beispiel 13
8-Jod-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäureethylester
2 g 5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 3) werden in 20 ml Eisessig mit 0,5 ml Wasser, 0,12 ml konzentrierter Schwefelsäure, 33^ mg Jodsäure und 878 mg Jod versetzt und 2,5 Stünden bei 90 °C gerührt. Nach Einengen wird mit 50 ml Wasser versetzt, vorsichtig mit Ammoniak alkalisch gestellt und abgesaugt. Man erhält 2,8i g 8-Jod-5H-pyrimido/5, zi-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 264 - 266 C unter Zersetzung.
Beispiel 1Λ
8-Brom-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester
1,15 g 5H-Pyrimido/5, zt-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 3) werden in 50 ml Chloroform und 5,3 ml Pyridin gelöst und mit 1 g (0,33 ml) Brom in 10 ml Chloroform bei Raumtemperatur tropfenweise versetzt. Nach 6 Stunden Rühren wird eingeengt, in 30 ml Wasser aufgenommen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester überschichtet, geschüttelt und abgesaugt. Als Rückstand erhält man 0,86 g 8-Brom~5H-pyrimido-/5 «4t-b7indol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 286 - 290 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 15
8-N,N-Dimethylsulfonamido-5H-pyrimido/5,^- c arbonsäure-ethyl ester [ __
mg 5H-Pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 3) werden langsam bei 4 C in 2 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. Anschließend wird vorsichtig auf 80 °C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt, Nach dem Abkühlen wird auf 25 ml Eis getropft (heftige Reaktion) . Man neutralisiert dann mit k0 %iger wäßriger Dimethy1aminiösung. Es wird darauf vom unlöslichen Rest abgesaugt und das Filtrat dreimal mit je 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Calciumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Den Rückstand Chromatograph!ert man über Kieselgel mit Methylenchlorid/ Ethanol = 10:1 als Elutionsmittel und erhält 105 mg 8-N,N-Dimethylsulfonamdio-5H-pyrimido/5 ,^i-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 299 - 301 C unter Zersetzung.
Beispiel 16
8-Diethylphosphoryl-5H-pyriraido/5»^-b/i säure-ethylester -
510 mg 8-Jod-5H-pyrimido/5 ■> /±-b7indol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 13) werden zu einem Gemisch von Q,22 ml Diethylphosphit, 0,22 ml Triethylamin, 120 mg Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) in 25 ml N-Methylpyrrolidon gegeben und unter Argon k Stunden bei 90 C gerührt. Nach Zugabe von 0,22 ml Diethylphosphit, 0,22 ml Triethylamin und 120 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin ■wird nochmals 3 Stunden auf 90 C erhitzt. Nach Einengen bei 80 C Badtemperatur (Ölpumpe) wird der Rückstand über Kieselgel unter Methylenchlorid / Ethanol = 10:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Umkristallxsation der entsprechenden Fraktionen aus Essigester / Diisopropylether erhält man 131 mg 8-Diethylphosphoryl-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 195 - 197 °C.
Beispiel 17
8-Benzyloxycarbonyl-5ii-pyrimido/5»^-b7indol-»2-carbonsäureethylester __»_«______________
700 mg 8-Jod-5H-pyrimido/5 « ^-b7iifldol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 13) werden in 12 ml Benzylalkohol mit 0,5 ml Tri(n)butylamin unter Kohlenmonoxidatmosphäre auf 110 PC erwärmt, mit 20 mg Palladium(II)-acetat versetzt und 3 Stunden bei 110 C gerührt. Nach Abdestillieren des Benzylalkohols im Olpumpenvakuutn wird in Dimethylformamid und Ethanol gelöst und vom Katalysator abgesaugt. Anschließend wird eingeengt, tnit Ethanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 5Q\ mg e-Benzyloxycarbonyl-SH-pyrimido/5j^-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 271 - 272 °C.
Beispiel 18
e-Hydroxycarbonyl-^H-pyrimido/B,4-b7indol-2-carbonsäureethylester
1,18 g e-Benzyloxycarbonyl-SH-pyrimido/B j/t-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 17) werden in einem Gemisch aus 60 ml N-Methylpyrrolidon, 20 ml Methanol und 10 ml 1 η Salzsäure mit ^98 mg Palladium auf Kohle (.10 96) 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach Absaugen über Kieselgur wird eingeengt» Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Essigester, Ethanol und Petrolether ausgerührt, und man erhält 9OO mg 8-Hydroxycarbonyl-5H-pyrimido/5 ·, ^-b7indol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines HydroChlorids.
Beispiel 19
8-Chlorcarbonyl-5H-pyrimido/5,^-b7indol-2-carbonsäureethylester
1 84 mg 8-Hydroxycarbonyl-5H-pyrimido/5 , 4t-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 18) werden in 5 ml Thionylchlorid mit einem Tropfen Dimethylformamid 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Einengen wird ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt.
Beispiel 20
8-N,N-Dimethylcarbamoyl-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester
180 mg 8-Chlorcarbonyl-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 19) werden in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und bei k C tropfenweise mit einer 1molaren Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran bis pH8 versetzt. Anschließend wird 2 Stunden
- JfI.
bei 4 °C gerührt. Nach Eintragen in Wasser wird abgesaugt. Der Rückstand wird in Essigester / Ethanol ausgerührt, und man erhält 90 mg S-N.N-Dimethylcarbamoyl-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 289 - 292 °C (unter Zersetzung)..
Beispiel 21
8-N,N-Diallylcarbamoyl-5H-pyrimidq/5, zt-b7indol-2-carbonsäure-ethylester
Analog Beispiel 20 wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 22
8-Ethoxycarbonyl-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäureethylester
Zu einer Suspension von 150 mg 8-Chlorcarbonyl-5H-pyrimido /5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 19) in 5 ml Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von Triethylamin in Ethanol bei 4 C bis zum pH 8 versetzt. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Nach Verteilen in Essigester / verdünnter Ammoniaklösung wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid /Ethanol = 10:1 als Elutionsmittel erhalt man 70 mg 8-Ethoxycarbonyl-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester.
Beispiel 23
8-Methylthio-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäureethylester '
400 mg 8-Amino-5H-pyrimido/5j4-b7indol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 11) werden in 4,8 ml Dimethyldisulfid unter Argon auf 60 C erwärmt. Anschließend
BAD ORIGINAL
wird mit 2,8 ml Isoamylnitrit versetzt und 1 Stunde auf 80 °C erwärmt. Nach Eindampfen wird über Kieselgel mit Methylenchlorid / Ethanol = 10:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Umkristallisation der entsprechenden Fraktionen erhält man 130 ms 8-Methylthio-5H-pyrimido/5,^-b7indol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 265 - 266 °C.
Beispiel 2k
8-Amino-9-brom-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäureethylester -
1 g 8~Amino-5H-pyrimido/5ι4-b7indol-2-carbonsäure~ ethylester (Beispiel 11) wird mit so viel Dimethylsulfoxid versetzt, daß eine klare Lösung entsteht. Dann wird bei 0 - 5 °C die gleiche Menge 48 %iger wäßriger Bromwasserstoffsäure zugetropft und danach weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man erhält 8-Amino-9-hrom-5H-pyrimido/B »i*-b7indol-2-carbonsäure-ethylester.
Beispiel 25
9-Brom-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2~carbonsäure-ethylester
Zu einer Suspension von 1 g ö
/5 > il-b7indol-2-carbonsäure-ethylester in 70 ml Ethanol werden 1,8 ml Isoamylnitrit gefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend eingeengt.
Ausbeute: 0,2 g 9-Brom-5H-pyrimido/5 , 't-b7indol-2-carbonsäure-ethylester.
Beispiel 26
2-Brom-5H-pyrimido/5,4-b7indol .
2 g 2-Amino-5H-pyrimido/5,4-b7indol (Beispiel 7) werden in 25 ml k8 %iger Bromwasserstoff säure gelöst und bei 0 C mit 6 ml einer 2 N-Natriumnitritlösung versetzt» Das Gemisch wird in eine Lösung von 2,1 g Kupfer(l)-bromid in 20 ml 2k %iger Bromwasserstoffsäure eingerührt. Anschließend wird noch 20 Minuten bei 0 °C gerührt, sodann kurz auf dem Dampfbad erhitzt» Das abgekühlte Reaktionsgemische wird mit einem Gemisch aus 9 Teilen Essigester und einem Teil Ethanol extrahiert» Der Rückstand wird eingedampft und an Kieselgel mit einer Mischung aus 20 Teilen Methylenchlorid und einem Teil Methanol chromatographiertο So werden 0,2 g 2-Brom-5H~pyrimido~ /5,4-b7indol erhalten.
Beispiel 27
2-Chlor-5H-pyrimido/5,4-
Analog Beispiel 26 wird mit Chlorwasserstoffsäure die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 28
9-Methoxy-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester
Die Verbindung wird, ausgehend von 3-Amino~^-methoxy-1-tosylindol-2-carbonitril, nach dem in den Beispielen und 3 geschilderten Verfahren hergestellt»
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Amino-'t-methoxy-1-tosylindol-2-carbonitril wird aus 2-Amino-6-methoxybenzonitril analog zur literaturbekannten Synthese des 3-Amino-1-tosyl-.indol-2-carbonitril (Kenneth Clarke, William Richard Fox und Richard M. Scrowston: J.Chem.Res. 193.0 (2) 833 gewonnen«
BAD ORlGiNAL
Analog, aber ausgehend von 2-Amino-4-methoxy-benzonitril, wird der 7-Methoxy-5H~pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester hergestellt.
Beispiel 29
9-Hydroxy-5H-pyrimido/5,4-b7indo.l-2-carbonsäureethylester
Zu einer Suspension von 0,52 g 9-Methoxy-5H-pyrimido /5,^-b7indol-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 28) in 50 ml Methylenchlorid werden k ml einer 1-molaren Losung von Bortribromid in Methylenchlorid gefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Argon gerührt. Anschließend werden unter Kühlung mit Eiswasser 2 ml Ethanol zum Reaktionsgemisch getropft. Nach Zugabe von 500 ml Ether wird der Niederschlag von 9-Hydroxy-5H-pyrimido/5 1 zt-b7indol-2-carbonsäure-ethylester abgesaugt.
Beispiel 30
9-Benzyloxy-5H-pyritnido/5 t it-b7indol-2-carbonsäureethylester _
In einer Argonatmosphäre wird eine Lösung von 0,2 g 9-Hydroxy-5H-pyrimido/5,4-b7indol~2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 29) in 20 ml Dimethylformamid mit 0,2 g Kaliumcarbonat 20 Minuten gerührt. Anschließend werden 0,18 g Benzylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird weiter unter Argon über Nacht gerührt. Dann wird es im Vakuum so weit wie möglich eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser ausgerührt. Der wasserunlösliche Anteil ergibt nach Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid/ Ethanol=10:1)den gewünschten 9-Benzyloxy-5H-Pyrimido-/5 τ *i-b7indol-2-carbonsäure-ethylester.

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    worin
    Halogen, C --Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Aryl.
    SO R mit η = 0,1 oder 2 und
    OR O
    C-OR , wobei R Wasserstoff, C -Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Aryl bedeutet, 0 0 0 0
    C-NR11R
    und NR R
    Il Il H T1 TTT
    C-Cl, C-N , C-NH-NR R .
    wobei R11 und R111 Wasserstoff, C -Alkyl, C„ --Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl und unter Einschluß von N einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, und
    Wasserstoff, Halogen, Nitro, OR 0
    SO R mit η = 0,1 oder 2
    »ι ι
    C-OR , wobei R Wasserstoff, Aralkyl und Aryl bedeutet, 0 0
    ^ -Alkyl, Cycloalkyl,
    Il » II III C-Cl, C-NR R
    NR11R111
    SO9NR11R111 und
    TT TII
    wobei R und R Wasserstoff, C^-Alkyl,
    Cycloalkyl, C --Alkenyl, Aralkyl, Aryl und unter
    Einschluß von N einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, und PO(OR) mit R in der Bedeutung von C --Alkyl darstellen'.
  2. 2.) Substituierte 5H-Pyrimido/5,4-b7indole der allgemeinen Formel I, wobei R in 8-Stellung steht.
  3. 3·) Substituierte 5H-Pyriraido/5,4-b7indole der allgemeinen
    A ~ "" Formel I1 wobei R in 9-Stellung steht.
  4. 4.) Substituierte ,5H-Pyritnido/5,4t-b7indole der allgemeinen Formel I, wobei R in 8- und 9-Stellung steht.
  5. 5.) 2-Methyl-5H-pyrimido/5,4-b7indol
  6. 6.) 5H-Pyrimido/5 » 4-b7indol-2-carbonsäure 5H-Pyrimido/5,4-b7indo1-2-carbonsäure-ethylester 5H-Pyrimido/5 ,4-b7i.ndol- 2- carbonsäur e-n-propyle st er 5H-Pyrimido/5«4-b7indol-2-carbonsäurehydrazid 5H-Pyrimido/5 »4-b7indol-2-carbonsäureazid
  7. 7.) 5H-Pyrimido/5,zi-b7indol-2-amin 2-Brom-5H-pyrimido/5,4-b7i 2-Chlor-5H-pyrimido/5,4-b7i
  8. 8.) 6,8-Dinitro-5H-pyrimido/5 > 4-b7indol-2-carbonsäure 6,8-Dinitro-5H-pyrimido/5 > ^-b7indol-2-carbonsäureethylester 6- und 8-Nitro-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäureethylester 8-Amino-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-carbonsäureethylester 8-Diallylamino-5H-pyrimido/5, zt-b7indol-2-carbonsäure ethylester 8-Amino-9-brom-5H-pyrimido/5,^-b7indol-2-carbonsäure ethylester
  9. 9. ) 9-Brom-5H-pyrimido/5 ι ^-b7indol-2-carbonsäureethylester 7- und 9-Methoxy-5H-pyrimido/5 , 4-b7indol-2-carbonsäureethylester 9-Hydroxy-5H-pyrimido/5,4-b7indo1-2-carbonsäureethylester 9-Benzyloxy-5H-pyrimido/5 >4-b7indol-2-carbonsäureethylester
  10. 10.) 8-Jod-5H-pyrimido/5 «4-b7indo1-2-carbonsäure-ethylester 8-Brotn-5H-pyrimido/5»^-b7indol-2-carbonsäure-ethylester 8-N,N-Dimethylsulf onamido-5H-pyrimido/5 , zt-b7indol-2-carbonsäure-ethylester 8-Diethylphosphoryl-5H-pyrimido/5»4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester 8-Benzyloxycarbonyl-5H-pyrimido/5ι4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester e-Hydroxycarbonyl-SH-pyrimido/?ι4-b7indol-2-carbonsäure-ethylester e-Chlorcarbonyl-SH-pyrimido/B > 4-b7indol-2-carbonsäureethylester
    carbonsäure-ethylester 8-N,N-Diallylcarbamoyl-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-
    carbonsäure-ethylester ·
    S-Ethoxycarbonyl-SH-pyrimido/B i4.-b7indol-2-carbonsäure ethylester 8-Methylthio-5H-pyrimido/5, *t-b7indol-2-carbonsäureethylester
  11. 11.) Pharmazeutische Präparationen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Ansprüche 1 bis
  12. 12.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) entsprechende 5-R'-Verbindungen der allgemeinen Formel II
    (ID,
    worin R1 eine Tosyl-, Phenylsulfonyl- oder Methoxyphenylsulfonylgruppe,
    R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer starken Base R1 abspaltet und gegebenenfalls durch Hydrolyse entstandene Säuren gewünschtenfalls verestert und den so erhaltenen Ester gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise umestert oder mit Hydrazin umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene Hydrazid in das Azid überführt und das Carbonsäureazid nach Curtius thermisch zersetzt und durch Hydrolyse in das Amin überführt, das Amin oder Hydrazid gegebenenfalls alkyliert, alkenyliert, aralkyliert, aryliert, mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran, 1,^-Dibrombutan oder 1,5-Dibrompentan umsetzt oder das Amin in einer Sandmeyer-Reaktion mit verdünnter Schwefelsäure, mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Kupfer(I)-halogenid, mit R OH oder (R )OSO,
    I Δ *
    wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls eine mit (R )OSO
    Γ I
    erhaltene R S-Verbindung zur R SO- oder R SO„-Verbindung oxydiert oder eine R O-Verbindung einer Etherspaltung unterwirft und gewünschtenfalls die OH-Verbindung erneut verestert oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    (III),
    worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise nitriert und gegebenenfalls die erhaltenen Nitroverbindungen zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduziert und gegebenenfalls die Aminoverbindungen in o-Stellung halogeniert oder das Amin alkyliert, alkenyliert, aralkyliert, aryliert, mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran, 1,4-Dibrombutan, 1 ,5-Dit>rompentan umsetzt oder das Amin, gegebenenfalls nach Halogenierung in o-Stellung, in einer Sandmeyer-Reaktion mit verdünnter Schwefelsäure, mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von KupferiI)-halogenid, mit R OH oder (R )OSO, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
    in an sich bekannter Weise halogeniert und das so erhaltene Halogenierungsprodukt gegebenenfalls zur (RO)OP-, RO- oder R OCO-Verbindung umsetzt und gegebenenfalls die R OCO-Verbindung umestert, verseift oder amidiert und gegebenenfalls die Hydroxycarbonylverbindung zur Halogencarbonylverbindung umsetzt, die Halogencarbonylverbindung gegebenenfalls mit einem Amin der Formel RR NH oder einem Alkohol der Formel R OH umsetzt oder
    in an sich bekannter Weise sulfoniert und gegebenenfalls die so erhaltenen Chlorsulfonylverbindungen mit einem Amin der Formel R R NH umsetzt. .
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FI (1) FI78096C (de)
IE (1) IE56402B1 (de)
NO (1) NO834609L (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5286860A (en) * 1992-11-12 1994-02-15 Neurogen Corporation Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5326868A (en) * 1992-04-08 1994-07-05 Neurogen Corporation Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5367077A (en) * 1992-04-08 1994-11-22 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
US5585490A (en) * 1991-10-08 1996-12-17 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) * 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6353109B2 (en) 1996-03-22 2002-03-05 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor
US7109351B1 (en) 1999-08-31 2006-09-19 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; GABA brain receptor ligands

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3943225A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Schering Ag Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
CA2091986C (en) * 1990-10-09 1995-11-28 Andrew Thurkauf Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5484944A (en) * 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
AU5999698A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
WO1998035959A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
JP2008521829A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
SG165362A1 (en) * 2005-09-07 2010-10-28 Plexxikon Inc Ppar active compounds
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
AU2013305591B2 (en) 2012-08-24 2017-04-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0054507A2 (de) * 1980-12-17 1982-06-23 Schering Aktiengesellschaft 3-Substituierte beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zubereitungen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635975A (en) * 1969-11-04 1972-01-18 American Home Prod Pyrrolo(2 3-d 4 5-d')dipyrimidine derivatives
SU525677A1 (ru) * 1974-10-01 1976-08-25 Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе Способ получени производных 4оксопиримидо /5,6-в/ индола
JPS6037678B2 (ja) * 1976-06-24 1985-08-27 日本放送協会 連続符号判別方式
FR2455039A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones et leur application en therapeutique

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0054507A2 (de) * 1980-12-17 1982-06-23 Schering Aktiengesellschaft 3-Substituierte beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zubereitungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. med. Chem. 25, 1982, S. 1081-91 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585490A (en) * 1991-10-08 1996-12-17 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5326868A (en) * 1992-04-08 1994-07-05 Neurogen Corporation Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
WO1994025463A1 (en) * 1992-04-08 1994-11-10 Neurogen Corporation Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5367077A (en) * 1992-04-08 1994-11-22 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
US5463054A (en) * 1992-04-08 1995-10-31 Neurogen Corporation Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5606059A (en) * 1992-11-12 1997-02-25 Neurogen Corporation Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5286860A (en) * 1992-11-12 1994-02-15 Neurogen Corporation Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) * 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6080873A (en) * 1996-01-19 2000-06-27 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6515140B2 (en) 1996-01-19 2003-02-04 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6353109B2 (en) 1996-03-22 2002-03-05 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor
US7109351B1 (en) 1999-08-31 2006-09-19 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; GABA brain receptor ligands

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Publication number Publication date
FI834585A (fi) 1984-06-17
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DE3381245D1 (de) 1990-04-05
ES8407320A1 (es) 1984-10-01
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JPS59130288A (ja) 1984-07-26
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NO834609L (no) 1984-06-18

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