DE3249683C2 - Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-FreigabeInfo
- Publication number
- DE3249683C2 DE3249683C2 DE3249683A DE3249683A DE3249683C2 DE 3249683 C2 DE3249683 C2 DE 3249683C2 DE 3249683 A DE3249683 A DE 3249683A DE 3249683 A DE3249683 A DE 3249683A DE 3249683 C2 DE3249683 C2 DE 3249683C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- nca
- composite
- long
- release
- physiologically active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims description 18
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- -1 N-carboxyamino acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 claims 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNCNNYXFGGTEMT-BYPYZUCNSA-N (4s)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)OC1=O XNCNNYXFGGTEMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PTBKFATYSVLSSD-UTCJRWHESA-N (nz)-n-[(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 PTBKFATYSVLSSD-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWZWIVZROVFEM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC(C)CC1NC(=O)OC1=O JHWZWIVZROVFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCNNYXFGGTEMT-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC(C)C1NC(=O)OC1=O XNCNNYXFGGTEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229930192334 Auxin Natural products 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930191978 Gibberellin Natural products 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000002363 auxin Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 208000010824 fish disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IXORZMNAPKEEDV-UHFFFAOYSA-N gibberellic acid GA3 Natural products OC(=O)C1C2(C3)CC(=C)C3(O)CCC2C2(C=CC3O)C1C3(C)C(=O)O2 IXORZMNAPKEEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003448 gibberellin Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000201 insect hormone Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 208000022196 parasitic skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000647 testicular hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
- A01N25/10—Macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/2045—Polyamides; Polyaminoacids, e.g. polylysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
- Y10T428/24628—Nonplanar uniform thickness material
- Y10T428/24653—Differential nonplanarity at margin
Description
Die japanischen Offenlegungsschriften
Nr. 102 827/74 und 42 025/75 beschreiben Verfahren zur Herstellung eines Mittels mit langsamer Freigabe,
bei dem eine physiologisch aktive Substanz auf ein Protein unterschiedlicher Herkunft wie Kollagen und Gelatine,
aufgelagert ist Die Wirksamkeit der nach dem herkömmlichen Verfahren hergestellten Mittel mit langsamer
Freisetzung erstreckt sich aber nur auf einige Stunden bis zu gut etwa 10 Tagen. Keines der bisher entwikkelten
Mittel mic langsamer Wirkstoff-Freigabe macht die meisten Proteine als Substa-.z mit dem lebenden
Gewebe verträglich. Die Erfinder haben Untersuchungen an einem Mittel mit Langzei Freigabe durchgeführt,
bei dem auf Protein eine physiologisch aktive Substanz aufgelagert ist die ihre Aktivität bei langsamer
Freigabe über einen verlängerten Zeitraum zeigt Ein Ergebnis dieser Untersuchungen ist die Erfindung eines
Verfahrens zur Herstellung eines Verbundstoffes mit Langzeit-Freigabe, bei dem eine physiologisch aktive
Substanz in ein thermisch denaturiertes Protein eingeschlossen ist Über diese Erfindung ist bereits berichte»
worden. Dieses Verfahren hat jedoch einen Mangel: Zur thermischen Proteindenaturierung ist im allgemeinen
die Anwesenheit von Wasser nötig, und in Anwesenheit von Wasser ist der größere Teil der gebildeten Protein-Matrix
porös, so daß sich die eingeschlossene physiologisch aktive Sbustanz bald aus der Matrix löst. Bei der
Suche nach Wegen zur Lösung dieses Problems haben die Erfinder nun gefunden, daß die langsame Freisetzung
bei dem herkömmlichen Produkt durch Einschluß der physiologisch aktiven Substanz in Polypeptid verbessert
werden kann. Hierfür wurde eine Patentanmeldung eingereicht.
Die vorliegende Erfindung ist eine weitere Verbesserung
dieser Maßnahme. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffes mit langsamer
Freigabe einer darin eingeschlossenen physiologisch aktiven Substanz, bei dem man ein System, das
N-Carboxyaminosäureanhydrid und die physiologisch
aktive Substanz umfaßt, unter Druck und bei tiefen Temperaturen einer Formgebung unterzieht.
Das Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffes mit Langzeitfreigabe wurde erfindungsgemäß dadurch
verbessert, daß als Matrixbasis das Monomer eines N-Carboxyaminosäureanhydrids (nachfolgend auch als
NCA bezeichnet) eingesetzt wurde. Bekanntlich polymerisiert der NCA-Kristall an der Atmosphäre, wie von
H. Mark, J. Appl. Phys, 20 (1949), S. 531, und N. H.
Grant, J. Am. Chem. Soa, 85 (1966), S. 4071, berichtet
wurde. Nach diesen Berichten wird NCA in fester Phase unter Benutzung von ionisierender Strahlung als PoIymerisationsinitiator
polymerisiert In beiden Veröffentlichungen wird jedoch nur von einem Polymerisat berichtet
dessen Molekulargewicht so niedrig wie das eines Oligopeptids ist Die Untersuchungen der vorliegenden
Erfindung haben nun jedoch gezeigt, daß NCA dadurch zu einem Polypeptid umgesetzt werden kann, daß
man es bei einer Temperatur zwischen — 200C und 400C und einem Druck zwischen 10 und 20 000 kg/cm2
in eine geeignete Form bringt und daß das Polypeptid zu einem Produkt mit höherem Molekulargewicht dadurch
umgesetzt werden kann, daß man es bei einer Temperatur zwischen — 100°C und 400C mit Licht oder
ionisierender Strahlung bestrahlt Als en Beispiel wurde L-Valin-NCA-Monomer bei Zimmertemperatur unter
2000 kg/cm2 in eine geeignete Form gebracht und das geformte Produkt bei — 500C mit /-Strahlen aus 60Co
bestrahlt, bis sich eine absorbierte Dosis von 1 Mrad ergab. Das Molekulargewicht des Polypeptids wurde in
Trichloressigsäure bei einer Konzentration von 0,25 g Hl gemessen; es wurde gefunden, daß es ein hohes Molekulargewicht
hat (spezifische Viskosität/Konz.=2£).
Hinsichtlich der Art des Lichtes und der ionisierenden Strahlung, die bei der Erfindung benutzt werden können,
besteht keine besondere Beschränkung; es werden jedoch Strahlungsquellen mit großer Durchdringungsenergie
bevorzugt, wie /-Strahlen aus Kobalt 60 und
^-Strahlen aus Strontium 89. Die absorbierte Dosis liegt im allgemeinen in dem Bereich von 5 · 104 bis
5 · 10°rad, wobei eine Dosis von etwa 1 · 10°rad
zweckdienlich ist Die Bestrahlungstemperatur ist im allgemeinen 00C oder weniger, vorzugsweise liegt sie in
dem Bereich zwischen -70 und -1000C Ein Vorteil dieser niedrigen Bestrahlungstemperaturen besteht darin,
daß die physiologisch aktive Substanz nicht inaktiviert wird und daß sie in dem hergestellten Verbundstoff
mit Langzeit-Freigabe gleichmäßig verteilt wird.
Nach der vorliegenden Erfindung dient Polypeptid als
Matrix für den Einschluß der physiologisch aktiven Substanz. Der Grund für die Verwendung des Polypeptids
als Matrix ist der, daß es in hohem Maß mit dem Iebenden Gewebe verträglich ist und durch Enzyme leicht
verdaut wird. Das als Matrix benutzte Polypeptid des erfindungsgemäßen Verbundstoffes mit Langzeit-Freigabe
wird aus NCA hergestellt, ohne daß das Verfahren zur Herstellung des NCA einer besonderen Beschränkung
unterliegt. Bei der praktischen Ausführung der Erfindung wird eine NCA enthaltende, polymerisierfähige
Zusammensetzung zweckmäßigerweise bei einer Tempratur zwischen -200C und 400C polymerisiert.
Diese Temperatur hängt natürlich von der Polymerisationszeitab.
Beispiele für physiologisch aktive Substanzen, die nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden
können, sind Bleomycin-Hydrochlorid, Mitomycin C, Adriamycin, Carbazylchinon, Rhomstin, Diphosphamid,
Thioinosin, Citarabin, Fluorouracil, 1 -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil,
Citotein, Chlorambutyl, Dibrommannit, Thio-TEPA, Cyclophosphamid, Acetylurin, Noradrenalin.
Serotonin, Callicrein, Gastrin, Secretin, Adrenalin, Insulin, Glukagon, /7-Methazon, Indometasin,
ACTH, Wachstumshormon, Gonadotrophin. Oxytocin, Vasopressin, Thyroxin, Testicularhormon, Vesicularhormon,
Lutealhormon, Adrenal-Cortical-Hormon, Prostaglandin, Antithistamine, Blutdrucksenkungsmittel,
10
15
Gefäßverengungsmittel, Kapillarstabilisatoren, Magen/ Verdauungsregler, Darmregler, Empfängnisverhütungsmittel,
dermatologische Bakteriozide/Desinfektionsmittel. Mittel zur Behandlung parasitischer Hautkrankheiten,
entzündungshemmende Mittel, Vitamine, Enzympräparate, Impfstoffe, Antiprotozoen-Mittel,
Substanzen, die Interferon induzieren, Anthelmintika
(Wurmmittel), Mittel zur Behandlung von Fischkrankheiten, Agrochemikalien, Auxin-Gibberellin, Cidocainin,
Abietinsäure, Insektenhormon usw.
Beispiele für bei der vorliegenden Erfindung verwendbares NCA sind u. a. Glycin-NCA, Alanin-NCA,
Valin-NCA, Leucin-NCA, Cystein-NCA, Tyrosin-NCA,
Prolin-NCA, Methionin-NCA, Histidin-NCA, Thyroxin-NCA, Asparaginsäure-NCA, Glutaminsäure-NCA,
Oxyglutaminsäure-NCA, Lysin-NCA, Ornithin-NCA
und Arginin-NCA. Es können auch andere Aminosäuren eingesetzt werden, wenn aus ihnen NCA hergestellt
werden kann.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele
näher beschrieben, die hier nur zur Erläuterung angegeben sind und in keiner Weise den Umfang der"Erfindung
einschränken. In den Beispielen wurden Versuche durchgeführt, um zu zeigen, wie verschiedene physiologisch
aktive Substanzen aus dem Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe in 100 ml Wasser in Lösung gehen.
Die Versuche wurden nach USP XIX bei 37" C mit einem
mit 100 Umdrehungen pro Minute rotierenden Korb durchgeführt.
Die Fig. 1 und 2 sind graphische Darstellungen, die
den Verlauf der Freigabe der physiologsich aktiven Substanzen aus den Proben des Verbundstoffes mit
Langzeit-Freigabe zeigen, die nach der vorliegenden Erfindung in den Beispielen 1 bis 5 hergestellt wurden.
1 Mrad ergab. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen,
wie das 5-FU aus dem Verbundstoff freigegeben wurde. Das Freigabeprofil ist durch das Symbol
— · — in F i g. 2 dargestellt Der Verbundstoff wurde Mäusen unter der Rückenhaut implantiert. Vier Monate
später betrug das Gewicht der den Mäusen entnommenen Probe 60% des Anfangsgewichtes.
Es wurde ein Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe wie in Beispiel 4 hergestellt, wobei jedoch das 5-FU durch
Mitomycin C (MMC) ersetzt wurde. Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das MMC aus dem
Verbundstoff freigesetzt wird. Das Freigabeprofil war ähnlich dem, das man mit der in Beispiel 4 hergestellten
Probe erhielt
20
30
35
Beispiele 1 und 2
Zwei innige Teilchenmischungen aus 300 mg ^-Benzyl-L-glutamat-NCA
und 300 mg 5-FluorouraciI (5-FU) wurden unter 1000 kg/cm2 (Beispiel 1) und unter
5000 kg/cm2 (Beispiel 2) bei 400C und r. h. 60% geformt
und so Verbundstoffe aus Poly-^Benzyl-L-glutamat mit
darin eingeschlossenem 5-FU hergestellt Es wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das 5-FU aus
den Verbundstoffer, freigesetzt wird Das Freigabeprofil
ist in Fig. 1 dargestellt, wobei die Symbole — O —
und — Δ— die Daten für die in den Beispielen 1 bzw. 2 hergestellten Proben angeben.
50
Es wurde ein Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das ^-Benzyl-L-glutamat-NCA
durch ein Gemisch aus 150 mg L-Leucin-NCA und 150 mg L-Valin-NCA ersetzt wurde. Es
wurde ein Test durchgeführt, um festzustellen, wie das 5-FU aus dem Verbundstoff freigegeben wird. Das Freigabeprofil
ist in F i g. 2 durch das Symbol — ®— dargestellt.
eo
Ein Verdauungsverbundstoff mit Langzeit-Freigabe aus Copoly-(L-Leucin, L-Valin) mit eingeschlossenem
5-FU wurde wie in Beispiel 3 hergestellt mit der Abweichung, daß es bei -300C mit ^-Strahlen aus 60Co bestrahlt
wurde, so daß sich eine absorbierte Dosis von Hierzu i Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffes mit Langzeit-Freigabe einer darin eingeschlossenen,
physiologisch aktiven Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß man eine innige Mischung
aus einem oder mehreren N-Carboxyaminosäureanhydriden und einer oder mehreren physiologisch
aktiven Substanzen bei Temperaturen zwischen - 20° C und 40° C unter einem Druck in dem Bereich
von 10 bis 20 000 kg/cm2 in eine geeignete Form bringt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man den geformten Körper bei einer Temperatur zwischen -1000C und 400C mit Licht
oder ionisierender Strahlung bestrahlt
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1067481A JPS57126415A (en) | 1981-01-27 | 1981-01-27 | Preparation of prolonged release type composite |
| JP1260681A JPS57128621A (en) | 1981-01-30 | 1981-01-30 | Preparation of prolonged release type composite |
| JP7956781A JPS57197210A (en) | 1981-05-26 | 1981-05-26 | Method for preparation of slow-releasing composite |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3249683C2 true DE3249683C2 (de) | 1986-03-20 |
Family
ID=27279047
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3249684A Expired DE3249684C2 (de) | 1981-01-27 | 1982-01-25 | |
| DE3249683A Expired DE3249683C2 (de) | 1981-01-27 | 1982-01-25 | Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe |
| DE19823202255 Granted DE3202255A1 (de) | 1981-01-27 | 1982-01-25 | Verfahren zur herstellung eines verbundstoffs mit langzeit-freigabe |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3249684A Expired DE3249684C2 (de) | 1981-01-27 | 1982-01-25 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19823202255 Granted DE3202255A1 (de) | 1981-01-27 | 1982-01-25 | Verfahren zur herstellung eines verbundstoffs mit langzeit-freigabe |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4483807A (de) |
| DE (3) | DE3249684C2 (de) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5000803A (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-19 | General Technology Applications, Inc. | Freeze blending of reactive liquids and solids |
| US4981535A (en) * | 1982-09-30 | 1991-01-01 | General Technology Applications, Inc. | Process for making finely divided solids |
| DE3417022A1 (de) * | 1984-05-09 | 1985-11-14 | Karl Prof. Dr.med. 7302 Ostfildern Theurer | Traeger- und begleitstoffe fuer biologische wirk- und regulationsfaktoren aus zellen und geweben und deren anwendung |
| DE3688188T2 (de) * | 1985-12-27 | 1993-10-14 | Sumitomo Pharma | Verfahren zur Herstellung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung. |
| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
| CH671155A5 (de) * | 1986-08-18 | 1989-08-15 | Clinical Technologies Ass | |
| USRE35862E (en) * | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
| US5271945A (en) * | 1988-07-05 | 1993-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsule for water soluble drug |
| JPH02138951A (ja) * | 1988-08-30 | 1990-05-28 | Asama Kasei Kk | 安定化ビタミン粉末及びその製造方法 |
| DE3921912A1 (de) * | 1989-07-04 | 1991-01-17 | Roehm Gmbh | Polyasparaginsaeurederivate als ueberzugsmittel fuer arzneiformen und lebensmittel |
| US5439688A (en) * | 1989-07-28 | 1995-08-08 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Process for preparing a pharmaceutical composition |
| CH679207A5 (de) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| US5225205A (en) * | 1989-07-28 | 1993-07-06 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutical composition in the form of microparticles |
| US5443841A (en) * | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US5447728A (en) * | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
| US5693338A (en) * | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
| US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US6099856A (en) * | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US6344213B1 (en) | 1996-03-29 | 2002-02-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5541155A (en) * | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
| US5451410A (en) * | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
| US5714167A (en) * | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5578323A (en) * | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
| US5629020A (en) * | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
| US5811127A (en) * | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
| US5792451A (en) * | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
| US5401516A (en) * | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US5709861A (en) * | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US5643957A (en) * | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| EP1025840B1 (de) * | 1993-04-22 | 2005-06-29 | Emisphere Technologies, Inc. | Orale Dareichungsform |
| US5650386A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
| US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| BR9604880A (pt) * | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
| US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6090958A (en) * | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5989539A (en) * | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5965121A (en) * | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5820881A (en) * | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
| US6051258A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
| US5824345A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
| US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
| US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
| GB2320248B (en) * | 1995-09-11 | 1999-04-14 | Emisphere Tech Inc | Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones |
| EP0904065A4 (de) | 1996-06-14 | 2000-06-14 | Emisphere Tech Inc | Mikroverkapselte duftstoffe und herstellungsverfahren |
| US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
| US5939381A (en) * | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5879681A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6358504B1 (en) | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6060513A (en) * | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5990166A (en) * | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5804688A (en) * | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5876710A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5863944A (en) * | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5962710A (en) * | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
| DE19739031A1 (de) * | 1997-09-05 | 1999-03-11 | Suwelack Nachf Dr Otto | Mittel zur peroralen Verabreichung, seine Herstellung und Verwendung |
| US7220596B2 (en) * | 1998-04-15 | 2007-05-22 | Utah State University | Real time detection of antigens |
| EP1068532A4 (de) * | 1998-04-15 | 2003-07-16 | Univ Utah State | Realzeit-detektion von antikörpern |
| US7018654B2 (en) * | 1999-03-05 | 2006-03-28 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure |
| AU771188B2 (en) * | 1999-03-05 | 2004-03-18 | Shire Llc | Use of protein conformation for the protection and release of chemical compounds |
| US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US20040014082A1 (en) * | 2000-08-11 | 2004-01-22 | Invitrogen Corporation | Highly homogeneous molecular markers for electrophoresis |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| CN103265356B (zh) * | 2013-05-02 | 2015-07-01 | 青岛冠中生态股份有限公司 | 一种促进植物根瘤菌结瘤的人工土壤和肥料 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3576758A (en) * | 1966-10-17 | 1971-04-27 | Ncr Co | Treatment of polypeptide-containing hydrophilic polymeric capsule wall material with uranium and vanadium compounds |
| GB1234802A (en) * | 1968-04-19 | 1971-06-09 | British American Tobacco Co | Improvements relating to the packing of liquids |
| US3780195A (en) * | 1969-10-22 | 1973-12-18 | Balchem Corp | Encapsulation process |
| DK135268A (de) * | 1973-02-09 | |||
| JPS5325006B2 (de) * | 1973-08-17 | 1978-07-24 | ||
| DE2556733C3 (de) * | 1975-12-17 | 1986-10-02 | Armour Pharma GmbH & Co KG, 3440 Eschwege | Verfahren zum Isolieren von Albumin aus Blutplasma |
| US4073835A (en) * | 1976-01-30 | 1978-02-14 | Toyo Ink Manufacturing Co., Ltd. | Method of resin encapsulating electrical parts with UV curing of fire retardant resin |
| US4230687A (en) * | 1978-05-30 | 1980-10-28 | Griffith Laboratories U.S.A., Inc. | Encapsulation of active agents as microdispersions in homogeneous natural polymeric matrices |
| CH637014A5 (de) * | 1978-09-29 | 1983-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von suppositorien. |
-
1982
- 1982-01-20 US US06/340,989 patent/US4483807A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-01-25 DE DE3249684A patent/DE3249684C2/de not_active Expired
- 1982-01-25 DE DE3249683A patent/DE3249683C2/de not_active Expired
- 1982-01-25 DE DE19823202255 patent/DE3202255A1/de active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3202255A1 (de) | 1982-10-21 |
| DE3202255C2 (de) | 1987-07-09 |
| DE3249684C2 (de) | 1987-01-08 |
| US4483807A (en) | 1984-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3249683C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe | |
| DE69909794T2 (de) | Verwendung eines dipeptids für wiederherstellungsprozesse | |
| DE3520228A1 (de) | Wasserloesliche bioaktive trockenfeststoffzusammensetzung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2415101A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2433883A1 (de) | Geschuetztes polypeptid, im wesentlichen nicht immunogene, enzymisch aktive substanz sowie verfahren zum weitgehenden unterdruekken der immunogenizitaet eines polypeptids | |
| DE2628914C2 (de) | ||
| DE2710327C3 (de) | Verwendung von Benzaldehyd | |
| DE3104815C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe | |
| EP0370994B1 (de) | Behandlung von durch Glucose ausgelöster Quervernetzung von Collagen bei Diabetes mellitus-Patienten durch Arginin, Spermidin, Kreatin oder Agmatin | |
| DE69631930T2 (de) | Stabilisiertes wässriges flüssiges Blutgerinnungsfaktor XIII-Präparat | |
| DE2709506A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend 10-deazaminopterin | |
| DE1902865A1 (de) | Substituierte Insulin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen | |
| EP1283047A1 (de) | Methode zur herstellung einer bioaktiven substanz aus blutserum | |
| Dakin | The behaviour of hypochlorites on intravenous injection and their action on blood serum | |
| DE2803397C2 (de) | ||
| DE2327687A1 (de) | Antiseptisches mittel | |
| DE2710455C2 (de) | N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutaminsäure-alpha-methylamid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| CH634854A5 (de) | Verfahren zur herstellung organopeptidhaltiger substanzen mit insulinaehnlicher wirksamkeit aus blut oder blutbestandteilen. | |
| DE1276650B (de) | Verfahren zur Herstellung von als Blutplasmaersatzmittel geeigneten, modifizierten Proteinzubereitungen | |
| CH640865A5 (de) | Glykoproteid des menschlichen urins, verfahren zu seiner herstellung und mittel zur bekaempfung von leukozytopenie. | |
| US4853373A (en) | Therapeutic treatment for arthritic condition | |
| DE19724793A1 (de) | D-mutierte Peptide mit VEGF-Rezeptor blockierenden Eigenschaften | |
| DE2228187A1 (de) | Arzneimittel | |
| DE2729903A1 (de) | Antithrombosemittel | |
| DE3134526C2 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| Q172 | Divided out of (supplement): |
Ref country code: DE Ref document number: 3202255 |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 3202255 Format of ref document f/p: P |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 3202255 Format of ref document f/p: P |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |