DE3307353C2 - Polyethylenglykolhaltige Weichgelatinekapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Polyethylenglykolhaltige Weichgelatinekapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE3307353C2 DE3307353A DE3307353A DE3307353C2 DE 3307353 C2 DE3307353 C2 DE 3307353C2 DE 3307353 A DE3307353 A DE 3307353A DE 3307353 A DE3307353 A DE 3307353A DE 3307353 C2 DE3307353 C2 DE 3307353C2
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Abstract

Weichgelatinekapsel mit einer Hülle aus Gelatine und einem Weichmacher und einer Kapselfüllung, die ein Polyethylenglykol und einen niederen mehrwertigen Alkohol und mindestens einen Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß a. die aufgetrocknete Hülle der Kapsel 4 bis 40 Gew.-% Sorbit und/oder Sorbitane enthält, b. das in der Kapselfüllung zur Lösung oder Suspendierung des Wirkstoffs verwendete Polyethylenglykol zu mindestens 50 Gew.-% ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 600 ist, und c. das Kapselfüllgut bis zu 20 Gew.-% Glycerol und/oder 1,2-Propylenglykol enthält.

Description

a) die aufgetrocknete Hülle der Kapsel 4 bis 40 Gew.-% Sorbit und/oder Sorbitane enthält,
b) das in der Kapselfüllung zur Lösung oder Suspendierung des Wirkstoffs verwendete Polyeihylenglykol zu mindestens 50 Gew.-% ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 600 ist, und
c) das Kapselfüllgut bis zu 20 Gew.-% Glycerol und/oder 1,2-Propylenglykol enthält.
2. Wsichgelatlnekapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapselfüllung der getrockneten Kapsel zusätzlich zwischen 4 bis 20 Gew.-% Wasser enthält.
3. Welchgelatlnekapsel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapselfüllung als Polyethylenglykol ausschließlich Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 600 enthält.
4. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das In der Kapselfüllung verwendete Polyethylenglykol zu mindestens 80 Gew.-% ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 600 und bis zu 20 Gew.-* ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht über 600 Ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Welchgelatlnekapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kapselfüllung, die sich aus einem Wirkstoff, einem Polyeihylenglykol, das mindestens 50 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem mittleren Molekulargewicht von 600 enthält, und bis zu 20 Gew.-% Glycerol und/oder 1,2-Propylenglykol zusammensetzt, in eine wasserhaltige Gelatinehülle einkapselt, die einen Anteil von Sorbit und/oder Sorbltanen enthält, und die erhaltene Kapsel trocknet, so daß die aufgetrocknete Kapselhülle 4 bis 40 Gew.-'\, Sorbit und/oder Sorbitane enthält.
Die Erfindung betrifft verbesserte Arzneiformen, und zwar polyethylenglykolhaltige Weichgelatinekapseln, die sich durch eine besonders hohe physikalische Stabilität und eine besonders gute Haltbarkeit auszeichnen.
Nachdem es in den 30er Jahren gelungen war, Weichgelatinekapseln so herzustellen, daß die Kapselherstellung und -füllung In einem Arbeitsgang erfolgt, haben sich Gelatinekapseln, insbesondere Weichgelatinekapseln als Arzneiform Immer stärker durchgesetzt. Sie weisen gegenüber anderen Darreichungsformen eine Reihe von Vorteilen auf. So sind sie geriich- und geschmacklos, lassen sich leicht einnehmen, und dank ihrer Quellfähigkeit und Wasserlösllchkcit werden die Ar/nelstoffe Im Magen leicht freigesetzt. Zahlreiche Arznelstoffc. 'lic sich sonst wegen Ihrer Oxidationsuiid Lichtempfindlichkeit. Thermolabilltät oder Hygroskopizität nicht zu anderen Arzneiformen verarbeiten lassen, können ohne Beeinträchtigung ihrer Wirkung verkapselt werden.
Weichgelatinekapseln dienen vorwiegend zur Aufnahme von Flüssigkeiten, und zwar öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Als Füllmaterialien sind pflanzliche, tierische und mineralische Öle, flüssige Kohlenwasserstoffe, ätherische Öle und auch Polyethylenglykole in Gebrauch. Zur Konsistenzerhöhung werden auch Fette und Wachse verwendet oder zugesetzt.
Polyethylenglykoie zeichnen sich dabei gegenüber den anderen möglichen Füllmaterialien für Weichgelatinekapseln durch eine Reihe von Besonderheiten aus. Im Gegensatz zu öligen Flüssigkeiten sind flüssige Polyethylenglykole mit Wasser unbegrenzt mischbar, und auch die festen Polyethylenglykole sind sehr gut wasserlöslich. Da Polyethylenglykole gleichzeitig viele in Wasser schwer- oder gar nicht lösliche Arzneistoffe zu lösen vermögen, ermöglicht die Verwendung von Polyethyienglykolen bei derart/gen Arzneistoffen eine besonders vorteilhafte Wirkstofffreisetzung. Schwer wasserlösliche Arzneistoffe, die in Polyethyienglykolen gelöst oder suspendiert und dann In Weichgelatlnekapsein abgefüllt sind, zeichnen sich In vielen Fällen durch eine besonders gute Bioverfügbarkelt der Arzneistoffe aus. So ist z. B. in Br. J. elin. Pharmac. (19^7), 4, Seite 209 bis 211 berichtet, daß die Bioverfügbarkeil von Digoxln besonders gut ist, wenn der Wirkstoff in Form einer Pulyethylenglykollösung. die in eine Welchgelatlnekapsel eingekapselt ist, verabreicht wird.
Trotz dieser vor allem biopharmazeutischen Vorteile von Weichgelatinekapseln mit polyethylenglykolhaltigen Füllungen bereitet die Herstellung physikalisch stabiler und haltbarer Kapseln beträchtliche Schwierigkelten.
Polyethylenglykol besitzt eine hohe Affinität sowohl zu dem Gelatlne-Kapselmaterlal, als auch zu den In der Kapselhülle verwendeten Weichmacher für Gelatlnekapseln mit den üblichen Füllmaterialien wird vor allem Glycerol verwendet, wobei jedoch auch Sorbit und in begrenztem Umfang Polyelhylenglykole selbst als Weichmacher bekannt sind (vgl Czetsch-Llndenwald und Fahrig, Arznelkapseln, Aulendorf, 1962. Seite 26/27 oder R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 3. Auflage, 1979, Seite 244). Dabei geht man allgemein davon aus, daß Glycerol Infolge seiner stärkeren Hygroskopizität ein wirksamerer Weichmacher ist als Sorbit, weshalb in den meisten Fällen Glycerol verwendet wird (vgl. auch DE-PS 22 09 526). Infolge der Wechselwirkungen der polyethylenglykolhaltlgen Füllungen mit den Weichmacher enthaltenden Welchgelatlnekapseln kommt es meist bereits kurz nach der Herstellung derartiger Kapseln zu Veränderungen der Härte und Flexibilität der Kapselhüllen. Die Kapselhüllen werden dabei häufig so spröde, daß sie platzen und die Füllung austritt. Es kommt vor, daß derartige spröde Kapseln bereits bei dem Transport als Bulkware zerstört werden, well sie den dabei auftretenden nicchanlschen Belastungen nicht standhalten können.
In anderen Fällen kommt es aufgrund der Affinität von Polyethyienglykolen zu den Kapselhüllen da/u, daß bei der Lageruni: Polyethylengh kuie aus der füllung in die Gelatlnehülle dil'lundieren. Da die Pohethylen-
(>s glykole Wcichniachereigcnschafter. haben, werden die Kapseln sehr welch. Sie kleben an:inander und verformen sich und lassiMi sich, falls si? in Kunststoffolien eingesiegelt werden, nicht mehr oh ie Beschildleunu aus
der Verpackung herausdrücken. In vielen Fällen diffundiert das Polyethylenglykol durch die Kapselhülle und verschmiert die Kapseloberfläche. Derartige Kapseln müssen als verdorben angesehen werden.
In der DE-PS 2209 526 sind Weichgelatinekapseln beschrieben, deren Kapselhülle als Weichmanher Glycerol enthält, und deren Füllungen Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 bis 600 neben einem geringeren Anteil von Glycerol und Wasser enthalten. Die in dieser Patentschrift konkret beschrirbenen Kapseln enthalten dabei als Polyethylenglykol ausschließlich Polycthylenglykol 400. Es wird In der DE-PS 22 09 526 gesagt, daß derartig zusammengesetzte Kapseln optimale Ergebnisse liefern. Versucht man jedoch, die in der DE-PS 22 09 526 angegebenen Kapselzusamrnensetzungen auf Kapseln mit anderen Wirkstoffen oder anderen Kapselgrößen zu übertragen, so stellt man fest, daß immer wieder Mißerfolge dahingehend auftreten, daß die Kapseln Ihre Härte und Flexibilität während der Lagerung verände;n, spröd werden oder erweichen, oder daß Polyethylenglykol durch die Kapselhülle diffundiert. Auch wenn man Kapseln enisprechend der In der DE-PS 22 09 526 beschriebenen Kapselzusammensetzung und mit dem dort angegebenen Wirkstoff herstellt, stellt man fest, daß sich die Härte der Kapseln im Verlauf der Lagerung sehr stark verändert. Es besteht daher weiterhin ein Bedürfnis nach polyethylenglykolhaltlgen Weichkapseln, die auf reproduzierbare Weise als stabile und dauerhafte Arzneiformen hergestellt werden können.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, polyethylenglykolhaltlge Weichkapseln und ein Verfahren zu deren Herstellung anzugeben, bei denen die Art und die Mengen der neben verschiedenen beliebigen Wirkstoffen als Kapselfüllungen vorhandenen Materlallen und die Kapselwandungen so aufeinander abgestimmt sind, daß Weichgelatinekapseln mit polyethylenglykolhaltlgen Lösungen oder Suspensionen erhalten werden, bei denen die nach der Herstellung der Kapseln optimal eingestellte Härte und Flexibilität während der Lagerung unverändert bleibt, und bei denen kein Polyethylenglykol durch die Kapselhülle diffundiert und die Kapseloberfläche nicht mit Polyethylenglykol verschmiert wird. Diese Aufgabe wird durch Weichgelatinekapseln und ein Verfahren zu ihrer Herstellung gelöst, wie sie In den Ansprüchen wiedergegeben sind.
Nach langwierigen Untersuchungen und Variation einer großen Vielzahl von an sich bekannten Materlallen, nämilch verschiedenen Polyethylenglykolen, verschiedenen Zusätzen zu diesen Polyethylenglykolen. verschiedenen Weichmachern und Mengenverhältnissen wurde überraschenderweise gefunden, daß die im Anspruch 1 wiedergegebene Kombination von Merkmalen sicherstellt, daß die Welchgelatlnekapseln während der Lagerzelt zwischen Produktion und ihrem Verbrauch durch die Patienten eine gleichbleibende Härte aufweisen, und daß keinerlei Polyethylenglykole durch die Kapselhülle diffundieren.
Ein sehr wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt In der Auswahl des Polyethylenglykols, da gefunden wurde, daß die erstrebten Eigenschaften nur dann erzielt werden, wenn mindestens 50 Gew.-% des verwendeten Polyethylenglykols Polyethylenglykol mit dem mittleren Molekulargewicht von 600 verwendet wird. Besonders gut reproduzierbare Ergebnisse werden erhallen, wenn ausschließlich Polyethylenglykol mit dem mittleren Molekulargewicht von 600 verwendet wird. Polyethylenglykol dieses Molekulargewichts liegt hinsichtlich seiner Eigenschaften an der Grenze zwischen flüssigen und festen Polyethylenglykolen, und ist unter verschiedenen Bezeichnungen im Handel erhältlich.
Es ist für die Lösung der vorliegenden Aufgabe ferner wichtig, daß die Kapselfüilung bis zu 20 Gew.-°u G'yce-■ol und/oder 1,2-Propylenglykol enthält. Die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse ist besonders gut, wenn die Kapselfüllung Glycerol in einer Menge zwischen 5 und 10Gew.-a„ enthält.
Üblicherweise liegt der Gehalt an Wirkstoff in der Kapselfüllung zwischen 1 und 7 Gew.-V wobei jedoch ohne weiteres auch andere Wirkstoffanteile möglich sind.
In der Regel enthält die Füllung der getrockneten Weichgelatinekapsel auch noch einen Anteil von Wasser, der zwischen 4 und 20Gew.-% betragen kann. In der Regel liegt der Wassergehalt im Bereich von 6 bis 10 Gew.-v meist in der Größenordnung von 7 oder 8 Gew.-v wobei dieser Wasseranteil bei der Trocknung der wasserhaltigen Gelatinekapseln aufgrund der Affinität der Kapselfüllung zu dem Wasser in die Kapselfüllung gelangt.
Es ist für die vorliegende Erfindung von außerordentlicher Wichtigkeit, daß für die Kapselhülle eine Gelatine verwendet wird, die als Weichmacher mindestens teilweise eine solche Menge an Sorbit und Sorbitanen enthält, daß der Anteil von Sorbit und Sorbitanen in der getrockneten Kapselhülle zwischen 4 und 40 Gew.-",, liegt. Neben Sorbit und/oder Sorbitanen kann als Weichmacher auch noch ein zusätzlicher Anteil an Glycerol vorhanden sein. Es Ist jedoch nicht möglich, die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe zu lösen, wenn man eine Gelatine verwendet, die als Weichmacher ausschließlich Glycerol enthält. Besonders gute und reproduzierbare Ergebnisse werden erhalten, wenn der Gehalt an Sorbit und/oder Sorbitanen, im Bereich von 8 bis 30 Gew.-°„, insbesondere im Bereich von 10 bis 25 Gew.-au liegt. Sorbitane sind Sorbitanhydride, die aus Sorbit durch intramolekulare Abspaltung von Wasser entstehen.
Im Handel sind unter verschiedenen Bezeichnungen auch Mischungen von Sorbit und Sorbitanen erhältlich. Diese Mischungen können, bedingt durch die Herstellungsweise, neben Sorbit und Sorbitanen noch geringe Mengen Mannit, Isosorbid oder andere Polyole enthalten. Sofern der Sorbit- und Sorbitangehalt In dem oben angegebenen Bereich liegt, sind derartige Mischungen aus Sorbit und Sorbitanen als Weichmacher für die Kapselhülle gut geeignet. Ferner kann die Kapselhülle noch andere übliche Hllfsstoffe enthalten, z. B. Konservierungsmittel wie p-Aminobenzoesäureester und KaIiumsorbat oder Farbstoffe und Farbplgmerite.
Es war für den Fachmann nicht vorhersehbar, daß das durchschnittliche Molekulargewicht des Polyethylenglykols einen so großen Einfluß auf die physikalische Stabilität von Weichgelatinekapseln hat. Insbesondere im Hinblick auf das Diffusionsvermögen von Polyethylenglykolen durch die Intakt bleibende Gelatinehülle. Wie die nachfolgenden Vergleichsversuche zeigen. Ist nämlich das z. B. In der DE-PS 22 09 526 als besonders vorteilhaft hervorgehobene Polyethylenglykol 400 als Füllmaterial für die Herstellung von Weichgelatinekapseln nicht geeignet, die den hohen Anforderungen gemäß der Aufgabe der vorliegenden Erfindung gerecht werden. Es Ist ferner als überraschend anzusehen, daß In Verbindung mit der angegebenen besonderen Kapselfüllung Sorbit und/oder Sorbitane bessere
Weichmachereigenschaltcn aufweisen, als das in dieser Hinsicht üblicherweise überlegene Glycerol. Es war ebenfalls nicht absehbar, daß der teilweise oder vollständige Ersatz des üblichen Weichmachers Glycerol in der Kapselhülle durch Sorbit und/oder Sorbltanc eine Aulrcchterhaltung der gewünschten eigenstellten Härte der Kapsel während der Lagerung ermöglicht.
Die erfindungsgemäß zusammengesetzten Wcichgclatinekapseln zeichnen sich lerner dadurch aus, daß aufgrund der optimalen Abstimmung von Kapsellüllung und Kapselmaterlal kaum ein Einfluß der verschiedenen Wirkstoffe Im Kapselfüllgut feststellbar lsi. Die erfindungsgemäßen Weichkapseln können daher für sehr viele verschiedenartige Arzneistoffe verwendet werden, die In Polyethylenglykolen löslich oder suspendierbar sind, und bei denen sich biopharmazeutische Vorteile, insbesondere Im Bereich der Wirkstofffreisetzung ergeben, wenn sie mit Polyethylenglykolen zusammen verabreicht werden. Kapseln ausgezeichneter physikalischer Stabilität wurden beispielsweise mit den Arzneistoffen Diazepam, Indometacln und Dlpyridamol erhalten.
Wird der Wirkstoff in dem polyethylenglykolhaltigen Füllgut nicht gelöst sondern suspendiert, so kann zum Schutz der Suspension vor einer unerwünschten Sedimentation des Wirkstoffes während des Herstellungsprozesses eine Viskositätserhöhung des Füllgutes mit Hilfe fester Polyethylenglykole erforderlich sein. Der Zusatz von bis zu 20 Gew.-",, Polyethylenglykolen mit einem mittleren Molekulargewicht über 600 hat keinerlci negativen Einfluß auf die physikalische Stabilität der auf diese Weise hergestellten Kapseln.
Die erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln können abgesehen von den erfindungsgemäß besonders Bedingungen Welchgelatlnekapscln der angegebenen Zusammensetzungen hergestellt wurden, die für die Prüfung Ihrer Haltbarkeit in feuchtigkeilsdichtcn Glasflaschen bei 20° C aufbewahrt wurden. Die physikalische Stabilität wurde mit Hilfe der beiden folgenden Meßverfahren überprüft:
1. Bestimmung des in die Hülle diffundierten Gehalts an Polyethylenglykolen.
Die zu untersuchende Kapsel wurde nach der angegebenen Lagerzeil aufgeschnitten, und das polyethylenglykolhaltige Füllgut wurde mit einem organischen Lösungsmittel ausgewaschen. Anschließend wurde die Kapselhülle aufgelöst, die darin enthaltenen Polyethylenglykole wurde silyllert und anschließend auf gaschromatographischem Wege quantitativ analysiert.
2. Messung der Kapselhärte.
Die Messung der Kapselhärte erfolgte mit einem handelsüblichen Härtetesler, bei dem die zu prüfende Kapsel zwischen einer sich langsam aufwärtsbewegenden Platte und einem Meßfühler Innerhalb von 20 Sekunden um 2 mm zusammengedruckt wird. Die von der Kapsel ausgeübte Gegenkraft wird am Anzeigegerät in Newton abgelesen. Unter diesen Prüfbedingungen weisen Härtewerte über 11 N auf eine unzureichende Flexibilität der Kapseln hin. Werte unter 9 N werden für zu welche Kapseln erhalten.
Beispiel (gemäß der Erfindung)
Unter Verwendung einer üblichen Maschine zur Herstellung von Weichgelatinekapseln wurden aus den
ausgewählten Füll- und Kapselmaterialien auf übliche 35 folgenden Ausgangsmaterialien feuchte Kapseln herge-Weise, beispielsweise nach dem bekannten Scherer- stellt: Verfahren, hergestellt werden. Wie allgemein bekannt ist, wird bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln in einem Arbeltsgang zunächst eine feuchte Kapsel erzeugt, die anschließend aufgetrocknet wird. Demge- 40 maß enthält die zur Herstellung der Kapselhülle verwendete Gelatine zum Zeitpunkt der Herstellung einen beträchtlichen Anteil an Wasser, der beispielsweise in der Größenordnung von 30 bis 40 Gew.-% liegen kann. Das Füllmaterial kann dagegen völlig 45 wasserfrei eingesetzt werden. Beim Auftrocknen der Kapseln kommt es dann in der Regel dazu, daß das In
der Kapselwandung der feuchten Kapsel enthaltene Die erhaltenen feuchten Kapseln wurden getrocknet.
Wasser nicht nur verdampft, sondern zu einem gerin- und es wurden trockene Kapseln der folgenden Zusamgen Teil auch in die Kapselfüllung übergeht. Gemäß 50 mensetzung erhalten: der vorliegenden Erfindung wirken sich derartige Wasseranteile im Füllungsgut nicht negativ auf die Kapseistabilität und Haltbarkelt aus. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es für die an sich übliche Herstellung der erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln nur 55 wichtig, darauf zu achten, daß der Gehalt an Sorbit und
Material für die Kapselhülle: 168,0 mg
Gelatine 52,0 mg
Glycerol 85<Wg 43,0 mg
Sorbit und Sorbltane 137,0 mg
Wasser
Material für die Kapselfüllung: 459,0 mg
Polyethylenglykol 600 51,0 mg
Glycerol 85'Ug 5,0 mg
Diazepam (Wirkstoff)
Sorbitanen nach der Trocknung im oben angegebenen Bereich liegt. Der Wassergehalt der bei der Herstellung verwendeten Gelatine muß daher entsprechend berücksichtigt werden.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispiels und zweier Vergleichsbeispiele näher erläutert.
Beispiele
Bei dem Beispiel und den Vergleichsbeispielen wurde einheitlich so vorgegangen, daß unter identischen
Hülle:
Gelatine Glycerol 85%ig
Sorbit und Sorbitane
Füllung:
Polyethylenglykol 600
Glycerol 85%ig
Wasser
Diazepam
168,0 mg 52,0 mg 43,0 mg
459,0 mg
51,0 mg
38,0 mg
5,0 mg
Vergleichsbeispiel 1
In diesem Vergleichsbeispiel werden Kapseln untersucht, bei denen die Hülle kein Sorbit und/oder Sorbitane enthielt, während als Füllmaterial das gemäß der vorliegenden Erfindung auszuwählende Polyethylenglykol 600 verwendet wird.
Linier Identischen Bedingungen wie In Beispiel 1 wurden leuchte Kapseln der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Material für die Hülle: 175,0 mg
Gelatine 102,0 mg
Glycerol N5",iig 123,0 mg
Wasser
Material für die Füllung: 459,0 mg
Polyethylenglykol 600 51,0 mg
Glycerol 851VIg 5,0 mg
ülazepam
Die getrockneten Kapseln wiesen die folgende Zusammensetzung auf:
Hülle:
Gelatine
Glycerol 851Ug
Füllung:
Polyethylenglykol 600
Glycerol 85%lg
Wasser
Dlazepam
175,0 mg 102,0 mg
459,0 mg
51,0 mg
35,0 mg
5,0 mg
Vergleichsbeispiel 2
Bei diesem Verglelchsbelsplel wurde In der Kapsel Sorbit und Sorbltane neben Glycerol als Weichmacher verwendet, während für die Kapselfüllung Polyethylenglykol 400 verwendet wurde. Die Zusammensetzung der wie In Beispiel 1 hergestellten feuchten Kapsel war:
Material Tür die Hülle:
Gelatine
Glycerol 85%lg
Sorbit und Sorbltane
Wasser
Material der Füllung:
Polyethylenglykol 400
Glycerol 85%ig
Dlazepam
168,0 mg 52,0 mg 43,0 mg
137,0 mg
459,0 mg
51,0 mg
5,0 mg
Die aus diesen feuchten Kapseln erhaltenen getrockneten Kapseln wiesen die folgende Zusammensetzung
Hülle: 168,0 mg
Gelatine 52,0 mg
Glycerol 85%lg 43,0 mg
Sorbit und Sorbltane
Füllung: 459,0 mg
Polyethylenglykol 400 51,0 mg
Glycerol 85%lg 43,0 mg
Wasser 5,0 mg
Dlazepam
Ergebnisse der Stabilitätstests
1. Messung der Kapselhärte
Die Kapseln des Beispiels sowie der beiden Verglelchsbelsplele wurden nach der Herstellung sowie nach einer Lagerzeit von l'/2, 3 und 6 Monaten in Ihrer Härte überprüft. Die Ergebnisse der Härtmessungen sind in der folgenden Tabelle 1 sowie In Flg. 1 wiedergegeben.
Tabelle I
Kapseln gemäß Kupselhärie (N) nach einer
Lagerzeit von
U 1.5 3,0 6,0 Monaten
Beispiel 9,8 10,0 10,0 10,1
Vergleichs
beispiel 1		 10,3 11,7 12,3 12.6
Vergleichs
beispiel 2		 9,8 10,0 9,8 9,5
Aus den Meßwerten, die In der belllegenden Zeichnung aufgetragen sind, geht hervor, daß die Kapseln des Beispiels mit Polyethylenglykol 600 In der Füllung und Sorbit und Sorbllane In der Hülle ihre optimale Härte von ca. 10 N über den gesamten Zeitraum von 6 Monaten nicht veränderten.
Die Kapseln des Verglelchsbelspiels 1, welche in der Kapselhülle kein Sorbit und keine Sorbitane enthielten, veränderten ihre Härte sehr rasch und wurden spröde.
Die Kapseln des Verglelchsbelspiels 2, die In der Füllung kein Polyethylenglykol 600, sondern Polyethylenglykol 400 enthielten, wurden nach 3 bzw. nach 6 Monaten etwas welcher. Das Weicherwerden der Kapseln deutet darauf hin, daß sich der Welchermachergehalt der Kapselhülle während der Lagerzelt erhöht hat, was durch die nachfolgenden Untersuchungsergebnisse des Polyethylenglykolgehaltes der Kapselhülle bestätigt wird.
2. Bestimmung des In die Hülle diffundierten Gehalts
an Polyethylenglykolen
Die Kapseln des Beispiels sowie des Verglelchsbelspiels 2 wurden nach 3 und 6 Monaten Lagerung auf Ihren Polyethylenglykolgehalt In der Kapselhülle untersucht. Die Ergebnisse sind In der folgenden Tabelle 2 wiedergegeben.
Tabelle 2
Kapseln gemäß
Gehalt an Polyethylenglykol in der Hülle nach
einer Lagerzeit von
3,0 6,0 Monaten
Ml Beispiel 1,7 mg 3,6 mg
Vergleichsbeispiel 2 9,5 mg 15,5 mg
Aus den Meßwerten geht hervor, daß bei den Kapseln des Beispiels nur eine sehr geringe Menge an Polyethylenglykol 600 In die Kapselhülle diffundiert, während Im gleichen Zeitraum bei den Kapseln des Verglelchsbelspiels 2 die Diffusion von Polyethylenglykol 400 in die Kapselhalle erheblich stärker 1st. Aus dem Beispiel und den beiden Verglelchsbeisple len ergibt sich, daß nur die gleichzeitige entsprechende Wahl des Weichmachers und des bestimmten Polyethylenglykols Kapseln mit den gewünschten hervorragenden Eigenschaften liefert. Es ist dabei darauf hinzuweisen, daß die Vergleichsversuche bereits Im Hinblick auf die Lehre der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, während sich im Stand der Technik nicht einmal konkrete Hinwelse finden, die auf die Vorteile einer Verwendung von Polyethylenglykol 600 oder von
I 9
Γ-. Sorbit und/oder Sorbltanen als Weichmacher in derarti- ;·! gen Weichgelatlr.ekapseln hindeuten. Ungezielt durchgeführte Versuche mit anderen bekannten Polyethylenglykolen und Kapseln, die als Weichmacher nur Glycerol enthielten, lieferten noch schlechtere Ergebnisse als ~ die Vergleichsversuche.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird es somit I; möglich. Weichgelatinekapseln hervorragender Haltbarü'.v kelt und Beständigkeit herzustellen, wobei zwar für sich i;:· genommen bekannte, wenn auch zum Teil In anderen : ' Zusammenhängen verwendete Bestandteile verwendet werden, die bisher noch nicht In der angegebenen Form kombiniert wurden.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Weichgelatinekapsel mit einer Hülle aus Gelatine und einem Weichmacher und einer Kapselfüllung, die ein Polyethylenglykol und einen niederen mehrwertigen Alkohol und mindestens einen Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß
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