DE3317285A1 - Therapeutisches system zur abgabe eines wirkstoffes ueber die haut - Google Patents

Therapeutisches system zur abgabe eines wirkstoffes ueber die haut

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Harold M. 94040 Mountain View Calif. Leeper
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Alza Corp
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Description

Die Erfindung betrifft ein System bzw. eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs an die Haut und insbesondere ein elastisches einheitliches transdermales therapeutisches System.
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Die Erfindung betrifft ein System zur Abgabe eines Arzneimittels oder anderen Wirkstoffs an den Körper durch die Haut zur Erzeugung eines vorteilhaften oder therapeutischen Effekts. Es sind verschiedene Vorrichtungen zu diesem Zweck bekannt und diese umfassen Klebeverbände bzw. Pflaster, die topisch und systemisch wirksame Mittel enthalten (US-PS 3 249 109, 3 339 546 und 3 598 122). Statt ein Klebemittel zu verwenden(um einen solchen Verband oder ein Pflaster mit der Haut in Berührung zu halten, ist angegeben worden, daß eine Quelle für den Wirkstoff mit der Haut in Kontakt gehalten wird mit Hilfe eines Gummibandes (US-PS 4 289 749). Es ist auch bekannt, daß ein mit einem Arzneimittel imprägnierter Stoff in Form einer Manschette oder eines Strumpfes mit der Haut in Kontakt gehalten wird mit Hilfe von elastischen Gummifäden, die in den
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Stoff eingewebt sind (US-PS 3 200 037). Andere Methoden Arzneimittel an die äußere Oberfläche des Körpers abzugeben umfassen die Herstellung eines Handschuhs aus einem folienartigen Material, das ein Arzneimittel enthält (US-PS 2 693 438 und 3 328 259). Während alle diese Methoden es ermögliche^ den Wirkstoff an die Haut abzugeben, treten Probleme entweder in Beziehung auf die Kosten, die Kompliziertheit oder die Möglichkeit einer gleichmäßigen Wirkungsweise auf.
•10 So erfordert ein Pflaster ein gesondertes Klebematerial, das sich zwischen dem Wirkstoff und der Haut befindet und das die erforderliche chemische und physikalische Verträglichkeit mit dem Wirkstoff mit entsprechenden Klebeeigenschaften verbinden muß. Textilien erfordern die Herstellung eines Stoffes aus unterschiedlichen Materialien und die anschließende Imprägnierung des Stoffes mit einem geeigneten Wirkstoff. Die Verwendung eines Gummibandes um ein Wirkstoffreservoir festzuhalten, erfordert zumindest zwei Elemente und kann zu einer Trennung oder zum Verrutschen des Gummibandes von dem Reservoir führen. Arzneimittelfolien in Form von Handschuhen, Manschetten oder Ärmeln werden typischerweise in situ hergestellt oder sind in erster Linie dazu vorgesehen, verbrannte oder verletzte Hautteile zu bedecken und ihre Wirkungsweise hängt ab von den Klebeeigenschaften der Folie, ihrer Wasserlöslichkeit oder dem Vorhandensein eines thermoplastischen Materials, das bei Raumtemperatur erweicht um den erforderlichen Kontakt zwischen dem Handschuh bzw. der Manschette und dem Körper herzustellen.
Während es bekannt ist, daß kautschuk-bzw. gummiartige Matrices,in denen ein Wirkstoff dispergiert oder in ihrer Struktur eingeschlossen ist, geeignet sind als
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implantierbare Wirkstoffereservoirs (US-PS 3 279 996) wurde bisher nicht beschrieben oder vorgeschlagen, daß die elastischen Eigenschaften von elastomeren wirkstoffhaltigen Strukturen ausgenutzt werden können als Mittel,um die den Wirkstoff abgebende Oberfläche der
elastomeren Vorrichtung in dichtem und innigem Konein
takt mit der Haut zu halten,um/transdermal wirksames
therapeutisches System zu liefern.
Die Erfindung betrifft eine elastomere Struktur,die geeignet ist einen Körperteil zu umgeben oder zu umschließen (encircle oder enclose), wobei in der elastomeren Struktur eine Menge an Wirkstoff dispergiert ist, der an die Haut abgegeben werden kann und wobei die elastomere Struktur in erster Linie aufgrund der elastischen Wirkung der Struktur selbst in Kontakt mit der Haut gehalten wird. Das erfindungsgemäße therapeutische System ist außerordentlich einfach herzustellen, kann in beliebigen Formen einschließlich Binden zum Umwickeln eines Körperteils wie eines Fingers, Beins oder Arms als Manschetten zum Umschließen eines Gelenks wie des Ellbogens, Knies oder der Schulter oder in Form von Handschuhen oder: Strümpfen hergestellt werden um eine Hand oder einen Fuß vollständig, einzuschließen oder als ein elastisches Verbindungsglied in einem Gürtel, Armband oder Band. Durch Herstellung der elastomeren Struktur,
sie
so daß/in entspanntem Zustand kleiner ist als bei der Anwendung, ist es durch die elastische Kraft nicht notwendig ein zusätzliches Klebemittel zu verwenden.um einen festen Kontakt, zwischen dem therapeutischen System und der Haut herzustellen, wodurch die Ausgestaltung und Konstruktion der Vorrichtung sowie die anschließende Entfernung und erneute Verwendung wesentlich vereinfacht werden. Ferner kann durch Auswahl von Kautschukarten die
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geringe Spannungsrelaxationseigenschaften besitzen eine wiederverwendbare Vorrichtung hergestellt werden und Kautschukarte^ die verhältnismäßig konstante Zug-Dehnungs-Eigenschaften besitzen { sind geeignet zur Herstellung einer Vorrichtung, die anpaßbar ist an die Größe verhältnismäßig vieler Körperteile, ohne daß sie bei kleinen Durchmessern zu locker sitzt oder zu fest bei großen Durchmessern.
Es ist folglich Aufgabe der Erfindung, ein elatomeres transdermales therapeutisches System zu entwickeln, bei dem die elastischen Eigenschaften der Vorrichtung selbst dazu dienen( die Vorrichtung mit der Haut in Kontakt zu halten. Dabei soll die Größe in entspanntem Zu? stand kleiner sein, als bei der Anwendung, das therapeutische System soll aus einem Stück bestehen, leicht angebracht und entfernt werden können und an verschieden großen Körperteilen anwendbar sein.
Die Erfindung wird an Hand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Dabei ist
Fig. 1 eine perspektivische Ansich einer Ausführungsform nach der Erfindung^
Fig.2 eine perspektivische Ansicht einer anderen Ausführungsform nach der Erfindung,
Fig. 3 eine perspektivische Ansicht einer weiteren Ausführungsform nach der Erfindung,
Fig. 4 ein vergrößerter Querschnitt einer anderen Ausführungsform j
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Figo 5 ein vergrößerter Querschnitt einer weiteren Aus führungsfο rm.und
Figo 6 eine typische Zug-Dehnungs-Kurve eines PoIyisopren-Elastomers, das erfindungsgemäß angewandt werden kann.
Fig. 1 zeigt die einfachste Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung. Ein transdermales therapeutisches System (TTS) 10 nach der Erfindung umfaßt ein (schlauchförmiges) einen Körperteil umgebendes Mittel, das bei dieser Ausführungsform eine kontinuierliche bzw. endlose oder schlauchförmige elastische Binde aus einer elastomeren Matrix 1 in einem Stück ist, in der ein Wirkstoff 2 (angegeben durch Punkte, die Depots des Wirkstoffs in Form kleiner Teilchen oder flüssiger Tropfen des Wirkstoffs,fester,flüssiger oder gelierter wirkstoffhaltiger Mittel oder wirkstoffhaltige Mikrokapseln darstellen) dispergiert sind. Wie in Fig. 1 dar- gestellt, ist die Vorrichtung in durchgezogenen . Linien in entspanntem zugfreien Zustand gezeigt und in punktierten Linien im Zustand bei der Anwendung, wenn sie um einen Körperteil wie einen Finger, Arm oder Bein gezogen ist. Die durch Dehnen des elastischen Teils aus dem entspannten Zustand in den Zustand der Anwendung auftretende Spannung hält die Innenseite des TTS in innigem Kontakt mit der Haut und erlaubt den Übertritt des Wirkstoffs von dem TTS in den Körper. Die Spannung sollte ausreichend sein um einen innigen Kontakt zwisehen der das Mittel abgebenden Oberfläche des TTS und der Haut aufrecht zu erhalten,ohne daß sie so hoch ist, daß die Vorrichtung unbequem wird oder die Blutzirkulation gestört wird. Im allgemeinen kann ein guter Kontakt erreicht werden, wenn der auf das Elastomer aufgeübte Zug zumindest etwa 0,069 N/mm (10 psi) beträgt und ein
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unangenehmes Gefühl tritt auf bei einer Spannung von mehr als 0,35 N/mm (50 psi). So liegt der bevorzugte Bereich bei etwa 0,14 bis 0,24 N/mm2 (20 bis 35 psi). Der Grad der Dehnung von dem entspannten Zustand zum Zustand während der Anwendung um die gewünschte Spannung zu erreichen, variiert etwas in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Elastomers, liegt im allgemeinen jedoch in der Größenordnung von etwa 5 bis 50 und vorzugsweise von etwa 10 bis 20 %.
Es sollte an dieser Stelle bemerkt werden, daß die Erfindung nicht auf irgendeine Kombination von Wirkstoff und Elastomer beschränkt ist, sondern es ist selbstverständlich, daß ein beliebiger Wirkstoff, der an und durch die Haut verabreicht werden kann, in irgendeiner elastomeren Matrix dispergiert sein kann, die chemisch mit dem Wirkstoff verträglich ist und imstande ist, den Wirkstoff durch die Struktur durch Diffusion oder auf andere Weise in einer solchen Menge abzugeben, die in Kombination mit der wirksamen Oberfläche der Vorrichtung ausreichend ist, um die gewünschte therapeutische und sonstige Wirkung zu erzielen. Die Erfindung umfaßt dieVerwendung irgendeines elastomeren Polymers, vorausgesetzt, daß, wenn die elastomere Matrix mit dem Wirkstoff kombiniert wird, das erhaltene Produkt den Wirkstoff mit der gewünschten Geschwindigkeit über die gewünschte Zeit abgibt und ferner vorausgesetzt, daß der Wirkstoff,ohne daß er chemisch zerstört oder abgebaut wird oder daß unerwünschte Nebenreaktionen eintreten in die elastomere Struktur eingebaut werden kann. Innerhalb dieses allgemeinen Rahmens liegt es im fachmännischen Könnenfspezielle Kombinationen von Wirkstoff und Elastomer aus der großen Anzahl natürlicher und synthetischer Kautschukarten auszuwählen, die zu den erfindungs-
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gemäß gewünschten Ergebnissen führen.
Allgemein sind jedoch die folgenden natürlichen und synthetischen elastomeren Materialien besonders geeignet für die erfindungsgemäßen Zwecke: Polybutadienkautschuk, Polyisoprenkautschuk, Polyisobutylenkautschuk, Naturkautschuk, Polyurethankautschuk, Siliconkautschuk, Copolymere aus Vinylacetat und Alkylacrylatenjeweüs mit ethylenisch ungesättigten Monomeren, Butadien-Styrol-Copolymere, Butadien-Acrylnitril-Copolymere, Polychloroprenkautschuk, chlorierter Polyethylenkautschuk, Polyepichlorhydrinkautschuk, Ethylen-Propylen-Copolymer-Kautschuk, Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk; und elastomere Polyester. Außerdem ist es möglich Gemische verschiedener Elastomere untereinander anzuwenden um eine elastomere Matrix herzustellen, deren Gesamte igenschften genauer gesteuert werden können als bei Verwendung nur eines Elastomers.
Es können verschiedene bekannte Mittel angewandt werden, um den Wirkstoff in das elastomere Polymer einzubauen. So kann z. B. bei Elastomeren wie Naturkautschuk oder anderen Kautschukarten, die aus einem Ausgangsgummi durch anschließendes Vulkanisieren hergestellt werden, der
25' Wirkstoff mit dem Ausgangsgummi zusammen mit weiteren Zusätzen wie Weichmachern, Klebrigmachern, Adjuvantien und Mitteln zur Modifizierung der Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs durch übliches Vermischen auf dem Walzenstuhl oder im Innenmischer nach Standardvulkanisationsverfähren vermischt werden. Wenn die Bedingungen beim Vermischen und Vulkanisieren so sind, daß sie einen bestimmten Wirkstoff wie eine Nitroglycerinzubereitung nachteilig beeinflussen können, ist es möglich, den Wirkstoff mit einem flüssigen Prepolymer wie Silastic 382 und anderen Zusätzen- wie oben zu vermischen und durch
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Zusatz eines geeigneten Härtungs- bzw. Vernetzungsmittels wie Zinn-H-octoatz. B. für Silastic 382 zu härten oder zu vernetzen. Es ist auch möglich^den Wirkstoff mit einem wässrigen Latex zu vermischen und das Gemisch anschließend zu gießen und auf übliche Weise bei niedriger Temperatur zu verfestigen bzw. zu vernetzen.
Während die oben angegebenen Herstellungsverfahren den Einbau des Wirkstoffs in die elastomere Matrix vor dem Vulkanisieren und Vernetzen umfassen, ist es auch möglich den Wirkstoff in die bereits geformte vulkanisierte oder vernetzte Elastomerstruktur einzubauen durch Einsaugen wie es z. B. in der US-PS 3 279 926 angegeben ist. So sind verschiedene Verfahren bekannt.durch die ein Wirkstoff in eine elastomere Matrix eingebaut werden kann und es liegt innerhalb des fachmännischen Könnens das beste Herstellungsverfahren für ein bestimmtes System aus Wirkstoff und Elastomer auszuwählen.
In den meisten Fällen ist es günstig, daß der Wirkstoff in der elastomeren Matrix in Konzentrationen vorhanden ist, die höher liegen als die Sättigung der Matrix mit dem Wirkstoff. Die so entstehenden Depots von dispergiertem Wirkstoff wirken als Reservoirs und liefern den Wirkstoff an die MatriXj um denjenigen Wirkstoff zu ersetzen, der aus der einheitlichen Matrix an die Haut und damit an den Kreislauf abgegeben wird. Das ermöglicht eine längere Lebensdauer der Vorrichtung und unter bestimmten Umständen ( wie unten näher erläutert wird, auch das Erreichen einer Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung.
Während wie oben erwähnt, verschiedene Elastomere erfindungsgemäß angewandt werden können, besitzen bestimmte
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Elastomere günstige Eigenschaften durch die sie unter bestimmten Umständen bevorzugt werden. So sind z. B. Polybutadiene aufgrund ihrer verhältnismäßig niedrigen Glasübergangstemperaturen im allgemeinen besser für die Wirkstoffe durchlässig als Kautschukarten wie Polyisobutylen und daher für Systeme mit hohen Abgaberaten bevorzugt. Auch nehmen Polybutadiene leichter Modifizierraittel wie Klebrigmacher,Weichmacher und verschiedene Adjuvantien auf. Andererseits ist es bekannt, daß bestimmte Kautschukarten wie Polyisoprenkautschuk mit einer Monoschwefelvernetzung oder einer Hauptvalens Kohlenstoff-Kohlenstoff-Vernetzung einen verhältnismäßig geringen Spannungsverlust und eine verhältnismäßig konstante Zug-Dehnungs-Beziehung besitzen. Fig. 6 zeigt die typische Zug-Dehnungs-Beziehung solcher Elastomeren für den ersten Dehnungs-Dauer-Kontraktions-Zyklus. Im Bereich einer Dehnung zwischen 10 und 20 % nimmt die Spannung von ungefähr 0,17 bis ungefähr 0,24 N/mm2 (25 bis 35 psi) zu. So kann eine Vorrichtung einer Größe für Körperteile deutlich unterschiedlicher Größe angewandt werden, während ein angemessener Kontakt der Abgabevorrichtung erreicht wird, ohne daß Unbequemlichkeit oder Durchblutungsstörungen auftreten. Die Zugrelaxation, die bei Anwendung in gespanntem Zustand auftritt, wird dargestellt durch den Abstand zwischen dem oberen und dem unteren Teil der Kurve. Da dieser verhältnismäßig klein ist, tritt keine deutliche Abnahme der auf die Haut während der Zeit in, der die Vorrichtung getragen wird.ausgeübten Kraft auf und sie kann ohne eine wesentliche Verringerung des Zugs (ungefähr 10 % oder weniger) entfernt und erneut angewandt werden.
zu
Diese Eigenschaften führen/einem Endprodukt mit dem der
auf die Haut ausgeübte Druck verhältnismäßig konstant *(extension-hold-contraction cycle)
gehalten werden kann, bei verschiedenen Größen der Körperteile um die die Vorrichtung angewandt wird, und sie auch abgenommen und erneut verwendet werden kann, ohne daß eine wesentliche Verschlechterung ihrer elastomeren Eigenschaften eintritt.
Bestimmte Polyisoprenkautschukarten und andere natür-
und
liehe/synthetische Kautschukarten können bei niedriger Temperatur vulkanisiert werden, ohne daß die bei einer Vulkanisation bei hoher Temperatur oder den beim Verarbeiten auftretenden Scherkräften verbundenen Nachteile auftreten und sie sind daher geeignet zur Abgabe empfindlicher Wirkstoffe wie z. B. Nitroglycerin.
Ungeachtet der angewandten Misch- und Vulkanisierverfahren, gibt es übliche Verfahren durch die die so hergestellte elastomere Matrix in die gewünschte Form gebracht werden kann. Geeignete Verfahren umfassen ein Verformen, Gießen, Extrudieren und Schneiden zur Herstellung von elastischen Binden, Handschuhen, Strümpfen, Ärmeln, Schläuchen und Folien oder anderen elastischen Formkörpern.
Das in Fig. 2 dargestellte tiansdermale therapeutische
ein System 20 nach der Erfindung umfaßt/einen Körperteil umschließendesMittel, bestehend aus einer elastomeren Matrix 1,in der ein Wirkstoff 2 dipergiert ist, wobei die Matrix die Form eines Handschuhs (oder Strumpfes für den Fuß)aufweist. Der Handschuh ist in entspanntem Zustand wie dargestellt kleiner als die Hand, an der er angewandt werden soll, so daß eine zusammenziehende Kraft auf die Finger und die Hand ausgeübt wird, um den Handschuh in innigem Kontakt mit der Haut zu halten, während er den Wirkstoff abgibt. Die Anwendung eines Handschuhs oder eines Strumpfes ist besonders günstig zur Abgabe von Anasthetica, Anaigetica, antiarthritischen und entzün-
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dungshemmenden Mitteln zur Behandlung von Wundsein bzw. Entzündungen und Schwellungen der Gelenke von Fuß oder Hand. Eine derartige Vorrichtung wird günstigerweise hergestellt unter Anwendung der üblichen Latextechnologie wie sie angewandt wird zur Herstellung von chirurgischen Handschuhen, wobei der Wirkstoff und andere Adjuvantien oder Zusätze zu dem Latex vor dem Gießen und Vernetzen zugesetzt werden. Wahlweise kann der Handschuh auf übliche Weise hergestellt werden und der Wirkstoff später durch Einsaugen aus einer Lösung des Wirkstoffs in ei-. nem Lösungsmittel, das eine Quellwirkung auf das Elastomer ausübt und das später abgedampft werden kannf in das Elastomer eingebracht werden.
In bestimmten Situationen,wie wenn die die" Haut berührende Fläche eines schlauchförmigen TTS zu groß wäre-und zuviel Wirkstoff abgeben würde, kann das den Wirkstoff enthaltende Elastomer einGlied oder Teil des den Körper umgebenden Mittels sein. Wie in Fig. 3 angegeben, umfaßt ein TTS 30 eine einheitliche elastomere Matrix 1, in der Wirkstoffdepots 2 dispergiert sind, die an ein oder mehrere den Körper umschließende Elemente 31fhier als Gürtel und Schnalle angegeben, gebunden,angeklebt,angenäht oder auf andere Weise fest verbunden ist. Bei der Anwendung kann das TTS 30 als Armband oder Gürtel um ein Körperteil gelegt und so befestigt werden, daß die Matrix 1 gestreckt wird, um die gewünschte Kraft zur Berührung mit der Haut zu erzeugen.
Fig. 4 zeigt einen Querschnitt der Wandstruktur eines schlauchförmigen einheitlichen (monolithischen) TTS nach der Erfindung, wobei die Oberfläche des TTS, die mit der Haut in Kontakt stehen SoIl1 entsprechend der Lehre der US-PS3 923 939 behandelt worden ist, um die
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Freisetzungs- bzw. Abgabekinetik zu verbessern durch in situ-Bildung einer an Wirkstoff verarmten Barriere an der an der Haut anliegenden Seite der Vorrichtung. So sind wie in Fig. 3 gezeigt, Wirkstoffdepots 2 in der elastomeren Matrix 1 dispergiert, aber die innere auf die Haut auftreffende Oberfläche ist behandelt worden, um den Wirkstoff aus einem Teil mit der Dicke a, der bis zu ungefähr 5 % der Gesamtdicke der Vorrichtung ausmachen kann, zu entfernen.
Während es ein Gegenstand der Erfindung ist, ein einfaches einteiliges TTS zu entwickeln, ist es auch möglich viele der erfindungsgemäß erreichbaren Vorteile zu erzielen unter Anwendung einer laminierten Struktur, bei der die die Haut berührende, die die Haut nicht berührende oder beide Oberflächen des TTS aus einem Material bestehen,das andere Eigenschaften hat als der Körper des elastomeren TTS. Wie in Fig. 5 angegeben, umfaßt ein schlauchförmiges TTS 50 nach der Erfindung eine elastomere Matrix 1, in der Wirkstoffdepots 2 dispergiert sind wie oben beschrieben, wobei eine Oberfläche des TTS (Schicht 3) angeklebt oder auf andere Weise mit der Matrix 1 fest verbunden ist, wobei die Schicht 3 irgendeine von verschiedenen möglichen Funktionen ausüben kann. Bei einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann die Schicht 3 eine die Abgabegeschwindigkeit steuernde Membran sein, die die Geschwindigkeit begrenzt mit der der Wirkstoff aus dem TTS auf die Haut diffundiert wie z. B. in der US-PS 3 996 934 angegeben. Wahlweise kann die Schicht 3 die Form eines Schaumstoffs oder sonstigen Materials besitzen, das die Eigenschaften des TTS bei Berührung mit der Haut verbessert oder ein besseres Atmen der Haut ermög-
/13
licht bei einem TTS, von dem vorgesehen ist, daß es über längere Zeit wie mehrere Tage oder langer auf der Haut bleibt. Bei diesen Ausführungsformen ist die Schicht 3 auf der mit der Haut in Berührung stehenden Seite der elastomeren Matrix, aber solche Schichten können auch auf beide Seiten aufgebracht werden, um zu verhindern, daß die Vorrichtung verkehrtherum angewandt wird. Wahlweise kann die Schicht 3 auf der der Haut abgewandten Seite der Vorrichtung auch eine für den Wirkstoff undurchlässige Barriere darstellen, um eine Abgabe oder ein Austreten des Wirkstoffs aus der elastomeren Matrix nach einer anderen Seite als der mit der Haut in Berührung stehenden zu vermeiden. Bei diesen Ausführungsformen sollte das für die Schicht 3 angewandte Material imstande sein, sich von dem entspannten Zustand, in dem die Vorrichtung hergestellt und gelagert wird, zu dem gedehnten Zustand, in dem sie angewandt wird, zu dehnen ohne zu brechen, zu reißen oder auf andere Weise zerstört zu werden. Das Material für die Schicht 3 kann, muß jedoch nicht, elastomer sein, da die Matrix 1 die elastischen Eigenschaften aufweist, die erforderlich sind, um den Berührungsdruck mit der Haut auf die Körperoberfläche auszuüben auf der das TTS angewandt wird.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
30
Die folgende Masse wurde durch ein in der Kautschukindustrie übliches Mischverfahren in einem Walzwerk mit 2 Walzen hergestellt.
/14
.Ί7·
Gewichtsteile
Naturkautschuk, blasses Crepe 100
Calciumstearat (Verarbeitungshilfe) 2
Stearinsäure (Härtungsaktivator) 2
Zinkoxid (Härtungsaktivator) 5
Alkyliertes Diphenylamin (Antioxidans) 1
Schwefel (Vernetzungsmittel) 2,75
Benzothiazyl-disulfid (Beschleuniger) 1 Tetramethyl-thiuram-disulfid (Sekundär-
beschleuniger) 0,1
Hydrocortisonalkohol (Wirkstoff) 12,6
Das Gemisch wurde dann zu einem runden Schlauch mit einem Durchmesser von 4,6 cm und einer Dicke von 1,5 mm extrudiert. Entsprechende Abschnitte dieses Schlauchs wurden dann in einem Dampfautoklaven bei einem Druck von 4,1 bar (60 psi) und einer Temperatur von 152,8°C (307°F) 5 min vulkanisiert. Nach dem Vulkanisieren wurde der Schlauch in Abschnitte (Bänder) mit einer Breite von 1,27 cm geschnitten. Diese Streifen enthielten 10 Gew,-% Wirkstoff und können um den Knöchel eines Erwachsenen angebracht werden.um den Wirkstoff an den Kreislauf abzugeben zur Behandlung von Entzündungen.
Beispiel 2
Nach dem Vulkanisieren wurde durch den nach Beispiel l hergestellten Schlauch langsam Wasser geleitet, um den Wirkstoff von der Innenseite bis auf eine Tiefe von etwa 76,2/um (3 mil) auszulaugen. Die Wirkung des Auslaugens besteht darin, die Abgabekinetik für den Wirkstoff zu
1 /2 verbessern von einer Funktion von T ' zu einem Profil das näher kommt T .
/15
Beispiel 3
Die folgende Masse wurde durch in der Kautschukindustrie übliche Mischverfahren auf einem Walzenstuhl mit 2 Walzen hergestellt.
Gewichtsteile
Synthetisches cis-Polyisopren 100
Zinkoxid 4
Stearinsäure 1
Tetramethyl-thiuram-disulfid 4
Ephedrin 9,5
Das Gemisch kann dann wie in Beispiel ι extrudiert oder auf einem 4-Walzen-Kalander zu einer Bahn mit einer Breite von 30,5 cm und einer Dicke von 0,5 mm gewalzt werden. Es wird dann mit einer entpsrechenden Trennbahn zu einer Rolle aufgewickelt und die Rolle in einem Dampfautoklaven "bei einem Druck von 2,6 bar (38 psi) und einer Temperatur von 140,1°C (2840F) 3 h vulkanisiert.
Die erhaltenen extrudierten Schläuche können wie in Beivernetzte spiel 1 aufgeschnitten oder die/Bahn kann in Streifen der gewünschten Breite und Länge oder irgendeine andere geeignete Form zerschnitten und zu einem TTS wie in Fig.
3 geformt werden. Das so hergestellte Elastomer besitzt überweigend eine Monoschwefe!vernetzung und führt zu einer verhältnismäßig geringen Zunahme der Spannung mit der Dehnung und einem geringen Spannungsverlust. Aus diesem Material hergestellte TTS sind geeignet zur Abnahme und erneuten Verwendung und zur Anwendung um Körperteile unterschiedlicher Größe und führen zu einer Dehnung von 5 bis 50 %, vorzugsweise 10 bis 20 %. Die mittlere Abgabegeschwindigkeit von Ephedrin in Wasser beträgt ungefähr 2,5/Ug/cm2χ h.
/16
Beispiel 4
Die folgende Masse wurde hergestellt beginnend mit Naturkautschuk-Latex.
Gewichtsteile
Naturkautschuk-Latex, konzentriert
(68 % Feststoffe) 147
Zinkcarbonat (50 %±ge Dispersion in Wasser) 30
Schwefel (50 %ige Dispersion in
Wasser) 6
Zink-dibutyl-dithiocarbamat (50 %ige
Dispersion in Wasser) 4
Ammonium-nitrat (30 % in 5 %igem
Ammonium-hydroxid) 23
Progesteron 6,7
Geeignete Formen (wie die Form einer Hand) wurden in diese Latexmischung getaucht unter Bildung einer 0,38 mm(15ml) dicken Schicht,aus dem Gemisch entfernt und der abgeschiedene Film durch Trocknen und leichtes Erwärmen vom Wasser befreit. Der trockene Kautschuk wurde dann noch auf der Form an der Luft auf 70 bis 850C erwärmt und 1 bis 2 h vulkanisiert» Das Gummierzeugnis kann dann durch Dehnen von"der Form entfernt werden. Die Größe der Form wird so gewählt, daß ein Produkt erhalten wird, das eine 10 bis 20 %ige Dehnung erfordert, wenn es auf die Hand aufgezogen wird. Der Handschuh enthält 5 % Progesteron
und setzt im Gleichgewichtszustand ungefähr 0,1 mg/cm χ h frei.
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Beispiel 5
Ein handelsübliches Naturkautschukband, 4,45 cm Schlauch (1-3/4 inch lay flat) mit einer Weite von 9,5 mm (3/8" wide) wurde 8 h in siedendem Aceton extrahiert um niedermolekulare und in Aceton lösliche Verunreinigungen zu entfernen. Das Band wurde dann in Aceton,enthaltend einen Überschuß an Östradiol 72 h bei 45°C getaucht und 1,5 h bei 450C an der Luft getrocknet. Das Band enthielt dann 1,69 % Östradiol. Das östradiol enthaltende Band wurde in Polyethylenglykol-monolaurat (PEGML) getaucht, das mit Östradiol gesättigt war, um das als Permeationsverstärker wirkende PEGML in das Band einzusaugen,ohne daß Östradiol extrahiert wird. Das fertige Produkt enthielt 74,6 % Elastomer-Matrix, 24, 2 % PEGML und 1,14 % Östradiol. Das erhaltene TTS zur gesteuerten Abgabe des Wirkstoffs an die Haut setzte ungefähr 0,1/ug/cm2x h Östradiol frei. Wenn es um ein mittleres Handgelenk einer Frau gezogen wird, tritt eine Dehnung von etwa 15 % auf.
Beispiel 6
Die folgende Masse wurde nach einem in der Kautschukindustrie üblichen Verfahren auf einem Walzenstuhl mit 2 Walzen hergestellt.
Ethylen/Vinyl-acetat-copolymer (EVA) (40 % Vinyl-acetat) Aspirin (rein)
Das wie oben hergestellte Gemisch wird als 0,5 mm dicker Schlauch um einen 0,05 mm dicken aus Naturkautschuk coextrudiert. Die dünne Komponente des gemeinsam extrudierten Lamiants stellt jetzt die geschwindigkeitsbestimmende
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Membran zur Abgabe des Aspirins aus der elastomeren EVA-Matrix in eine unendliche Senke mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung von ungefähr 80/um/cm χ h dar.
Beispiel 7
Das folgende Gemisch wurde nach in der Kautschukindustrie üblichen Verfahren auf einem Walzwerk mit 2 Walzen hergestellt.
Gewichtsteile
Synthetischer Isoprenkautschuk 50,00
Butadienkauts chuk 50,00
Zinkoxid 5,00
Stearins äure 3,00
N-tert.-Butyl-2-benzothiazol-sulfenamid 0,65
4,41-Dithiomorpholin 0,55
Schwefel 1,65
Propanololbase 5,83
Das Gemisch wird in Form eines Streifens wie es aus dem Walzenstuhl kommt in einen Schlauchextruder gegeben und ein Schlauch mit einem Durchmesser von 5,7 cm und einer Wandstärke von 0,5 mm extrudiert. Der nicht gehärtete bzw. vulkanisierte Schlauch wird in Abschnitte mit einer Länge von 121,9 cm geschnitten und in einem Dampfautoklaven 30 min bei 141,6°C (2870F) vulkanisiert. Nach dem Vulaknisieren wird der Schlauch in Streifen von 1,27 cm Breite geschnitten. Die Streifen können um den Unterarm gezogen werden, um Propanolol mit einer Geschwindigkeit
-1 /2
die eine Funktion von T ' istfabzugeben.
/19
Beispiel 8
Die folgeneden beiden Kautschukgeraische wurden nach üblichen Verfahren auf einem Walzwerk mit 2 Walzen hergestellt.
A B
Synthetischer Isopren-Kautschuk 100 100
Zinkoxid 3 VJl
Stearinsäure 2 3
Tetramethyl-thiuram-disulfid 3 6
Propranolol 5,83
Die Gemische wurden einzeln in Streifenform in einen Schlauchextruder eingeführt, der so ausgebildet war, daß gleichzeitig zwei getrennte Gemische kontinuierlich zu einem Schlauch mit einer doppelten Wand mit einem Durchmesser von 5,7 cm extrudiert werden können. Das Gemisch A bildet die äußere Schicht mit einer Dicke von 0,5 mm und das Gemisch B die innere Schicht mit einer Dicke von 0,1 mm. Der extrudierte nicht vulkanisierte Schlauch wurde in Stücke mit einer Länge von 121,9 cm geschnitten, die/ein Talkumbad in flachen Pfannen eingebettet und in einem Dampfautoklaven bei 139°C (284°F) 2 h vulkanisiert wurden. Der vulkanisierte Schlauch wurde dann in 1,27 cm breite Streifen geschnitten, die mit Wasser an der Oberfläche von Talkum freigewaschen wurden. Die Innenseite ist aufgrund ihres höheren Gehalts an Vulkanisiermittel stärker vernetzt. Sie ist die Seite, die bei der Anwendung auf der Haut aufliegt und besitzt eine geringere Durchlaßgeschwindigkeit für den Wirkstoff als die äußere weniger vernetzte Schicht, die als Reservoir für den Wirkstoff dient. Die Innenseite dient daher als
/20
- aer-
. 33-
geschwindigkeitsbestimmendes Element, um das Propranolol mit einer Geschwindigkeit freizusetzen, die über einen wesentlichen Teil der Lebensdauer des TTS konstant bleibt, wenn dieses über den Unterarm oder den Knöchel gezogen wird.
Leerseite

Claims (11)

Patentansprüche 10
1.) Therapeutisches Verabreichungssystem zur Abgabe eines Wirkstoffs an die Haut, bestehend aus einem einen Körperteil umschließenden Mittel, wobei zumindest ein Teil dieses Mittels aus einer elastomeren Matrix besteht, in der ein Wirkstoff dispergiert ist, wobei die auf die Haut auftreffende Seite der Matrix in entspanntem Zustand kleiner ist, als wenn sie den Körperteil umschließt, wodurch die elastomere Matrix eine Kompressionskraft auf den Körperteil ausübt, die ausreicht, um einen guten Kontakt zur Übertragung des Wirkstoffs zwischen dem therapeutischen System und der Haut des Körperteils zu erzeugen.
2. Therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Konzentration des Wirkstoffs in dem Elastomer größer ist als die Sättigungskonzentration.
3. Therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die elastomere Matrix den Körperteil umschließt.
1A-56 716 - 2 -
4. Therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die elastomere Matrix natürlichen Kautschuk und/oder ein oder mehrere synthetische Elastomere enthält.
5β Therapeutisches System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die synthetischen Elastomere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Polybutadien, Polyisopren, Polyisobutylen, Polyurethan, Ethylen/Propylen-Copolymer, Ethylen/Propylen/ Dien-Copolymer, Polyester, Polychloropren, chloriertes Polyethylen, Polyepichlorhydrin und Siliconkautschuk; Copolymere von Vinylacetat und Ethylen, Alkylacrylaten und Ethylen, Butadien und Styrol, Butadien und Acrylonitril und deren Gemischen.
6o Therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Dehnung der Matrix von dem entspannten Zustand zum Zustand während der Anwendung zu einer Spannung von etwa 6,9 bis 34,5 N/cm2 (10 bis 50 psi) führt.
7. Therapeutisches System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Spannung 13,8 bis 24,15 N/cm2 (20 bis 35 psi) beträgt.
8. Therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß das Elastomer einen verhältnismäßig geringen Spannungsverlust innerhalb des Bereichs der Dehnung (während der Dehnung) zeigt.
9. Therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß die der
1A-56 716 - 3 -
Haut zugewandte Seite der Elastomermatrix Mittel zur Regelung der Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aufweist.
10. Therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, daß es die Form eines Strumpfes, eines Schlauches oder eines Handschuhs besitzt.
11. Anwendung des therapeutischen Systems nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß es über einen Körperteil gezogen bzw. um einen Körperteil gelegt und durch die dabei auftretende Spannung mit der Haut in Kontakt gehalten wird.
6227
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