DE3329265C2

DE3329265C2 -

Info

Publication number: DE3329265C2
Application number: DE3329265A
Authority: DE
Inventors: Charles S. Cooper City Fla. Us Hsiao; John S. Palo Alto Calif. Us Kent
Original assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Current assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Priority date: 1983-06-14
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1991-04-11
Also published as: SE8304393D0; DK553683A; SE8304393L; PH17827A; DE3329265A1; DK162814B; US4803079A; LU84962A1; DK553683D0; SG80990G; GB2141338B; AU552080B2; CH643455A5; FR2547498B1; GB2141338A; ATA191084A; BE899885A; FR2547498A1; FI842400A0; IE831799L

Description

Die Erfindung betrifft Präparate von (+)-6-Methoxy-α- methyl-2-naphthalinessigsäure (Naproxen) und seinem phar mazeutisch verträglichen Natriumsalz (Naproxen-Natrium) mit kontrollierter Wirkstofffreigabe. Insbesondere betrifft sie eine orale Dosierungsform, die eine homogene Dispersion von Naproxen oder Naproxen-Natrium in einer Hydroxypropyl methylcelluose-Matrix umfaßt, welche eine für die tägliche Dosierung geeignete Freigabeperiode ergibt und gute Bio verfügbarkeit aufweist.

Naproxen und Naproxen-Natrium sind bekannt und werden als entzündungshemmende Arzneistoffe mit analgetischen und antipyretischen Eigenschaften viel verwendet. Sie eignen sich allgemein zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen sowie für spezifische Symptome, wie die Arthritis und Dysmenorrhoe. Naproxen ist erhältlich in Tabletten von 250 mg, 375 mg und 500 mg wird gewöhnlich in therapeutischen Dosen von 500 bis 1000 mg/Tag mit Dosierungsinter vallen von 8 bis 12 Stunden verabreicht. Naproxen-Natrium ist erhältlich in 275 mg-Tabletten und wird gewöhnlich in therapeutischen Dosen von 550 bis 1100 mg/Tag Dosie rungsintervallen von 8 bis 12 Stunden verabreicht.

Hydroxypropylmethylcellulosen sind im Handel unter ver schiedenen Qualitäten und mehreren Handelsnamen erhältlich, z. B. Methocel E, F, J und K (früher alle bezeichnet als Methocel HG) von der Dow Chemical Co., USA, HPM von der British Celanese, Ltd., England, und Metholose SH von der Shin-Etsu, Ltd., Japan. Die unter einem bestimmten Handelsnamen vertriebenen verschiedenen Qualitäten unter scheiden sich hinsichtlich des Methoxy- und Hydroxypropoxy- Gehalts sowie des Molekulargewichts und der Viskosität. Die Handelsbezeichnungen der verschiedenen Hydroxypropyl methylcellulosen geben die einzelnen Viskositäten wieder und basieren auf den Viskositäten von 2prozentigen wäßrigen Lösungen bei 20°C, bestimmt nach der in United States Pharmacopeia (USP), Rev. 20, beschriebenen Methoden. Die Viskositäten reichen von 15 bis 30 000 cP und entsprechen Molekulargewichten (Zahlenmittel) von etwa 10 000 bis über 150 000. Jede der verschiedenen Qualitäten unter einem bestimmten Handelsnamen stellt eine Hydroxypropylmethyl cellulose eines einzigen Viskositätstyps dar, z. B. 50 cP, 100 cP, 4000 cP, 15 000 cP etc.

Das Gebiet der Arzneimittel mit kontrollierter Freigabe ist von zunehmender Bedeutung für die Formulierung, die Herstellung und das Marketing neuer Pharmazeutika. Die ent sprechenden Technologien und Produkte werden unterschiedlich bezeichnet, z. B. als Arzneimittel mit verzögerter Freigabe, kontrollierter Freigabe, verlängerter Wirkung, verschobener Wirkung, unterstützter Freigabe, getimeter Freigabe oder als Depot-Präparate. Erfindungsgemäß wird unter "kontrollierter Freigabe" verstanden, daß sich die Kontrolle sowohl über die Dauer als auch das Profil der in vivo Arzneimittel-Freigabekurve erstreckt.

Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe besitzen zahlreiche Vorteile gegenüber herkömmlicher Dosierungsformen für den jeweiligen Arzneistoff. Von größter praktischer und therapeutischer Bedeutung ist die geringere Verabreichungs häufigkeit, die zur Erzielung des gewünschten Effekts er forderlich ist. Dosierungsformen, die nur einmal täglich genommen werden, verbessern die Einnahmebereitschaft des Patienten und ermöglichen es diesem, bis zum Morgen unge stört zu schlafen, da sich die Wirkung des Arzneistoffs über die Nacht erstreckt. Durch Verbesserung der Akzeptanz einer Medikationsvorschrift werden die Einnahmebereitschaft des Patienten und somit die Therapie gefördert.

Ein weiterer wichtiger therapeutischer Vorteil einiger Do sierungsformen mit kontrollierter Freigabe ist die ver ringerte Fluktuation der Arzneistoff-Plasmaspiegel. Die pharmakologische Grundlage zum Verringern von Fluktuationen des Plasmaspiegels leitet sich von drei Grundprinzipien her. Erstens muß jeder Arzneistoff einen therapeutischen Blutspiegel erreichen, um den gewünschten Nutzen zu er zielen. Wenn die zu behandelnde Kondition mehrere Dosen über einen längeren Zeitraum erfordert, ist der therapeutische Blutspiegel jener Arzneispiegel, der aufrecht erhalten werden muß, um die Wirksamkeit der Medikation zu maximieren. Zweitens haben die meisten Arzneistoffe toxische Blut spiegel, die jene Grenze markieren, oberhalb der schädliche Reaktionen oder Nebeneffekte eintreten.

Drittens ist die Konzentrations-Wirkungs-Kurve bei den meisten Arzneistoffen derart, daß die Aktivität annähernd proportional zum Logarithmus der Konzentration ist. Von diesen pharmakologischen Prinzipien läßt sich eine logische Begründung für eng eingehaltene Arzneistoff-Plasmaspiegel ableiten. Mehrere Jahre klinischer Test haben diesen Grund satz bestätigt und es ist nun weitgehend anerkannt, daß bei kontinuierlicher Arzneibehandlung die Therapie optimiert werden kann, wenn man die Arzneistoff-Plasmakonzentration nahe dem therapeutischen Spiegel hält.

Die Art der Arzneiverabreichung kann den zeitlichen Verlauf der therapeutischen Aktivität über das Profil der Arznei konzentration im Blut beeinflussen. Herkömmliche Dosierungs formen werden schnell in den Kreislauf absorbiert und dann metabolisiert. Das Blutspiegelprofil des Arzneistoffs nach einer herkömmlichen Einzeldosis ist gewöhnlich definiert durch einen anfänglichen hohen Peak, gefolgt von einem schnellen Abfall, dessen Neigung und Dauer von Faktoren wie der Halbwertszeit des Arzneistoffs abhängen. Der an fängliche hohe Peak übersteigt gewöhnlich den therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich beträchtlich und stellt einen großen Teil des in der Dosierungsform enthaltenen Arzneistoffs dar. Nach mehreren periodischen Dosen er reicht man zwar eine stabilisierte mittlere Plasmakonzentration, jedoch fluktuiert der absolute Wert in Peaks und Tälern über bzw. unter dem Mittelwert.

Demgegenüber können Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe die Dauer der therapeutischen Arzneispiegel im Blut verlängern und den anfänglichen Peak des Blutspiegels, der für herkömmliche Dosierungsformen typisch ist, minimieren oder sogar vermeiden. Obwohl orale Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe die Plasmaspiegel-Fluktuationen nicht automatisch verringern, besteht eine Möglichkeit zur Minimierung dieser Fluktuationen dadurch, daß die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe über einen längeren Zeitraum gesteuert wird. Eine Verringerung der Plasmaspiegel- Fluktuation wird dadurch erreicht, daß man die in vivo- Freigabegeschwindigkeit mit der Pharmakokinetik des Arz neistoffs, d. h. Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung, in Gleichgewicht setzt, so daß die Plasma spiegel-Änderung minimal ist. Der zeitliche Verlauf der Änderung der Wirkstoffkonzentration im Blut ist das Netto ergebnis der Zufuhrrate und des pharmakokinetischen Ver haltens des Arzneistoffs im Körper.

Herkömmliche Dosierungsformen von Naproxen und Naproxen- Natrium werden zwei- bis dreimal täglich verabreicht, um therapeutische Blutspiegel aufrecht zu erhalten und den Unterschied zwischen den Peak- und Tal-Blutspiegeln während therapeutischer Mehrfachdosierungen minimal zu halten. Mit diesen Dosierungen werden im allgemeinen Peak-Tal-Blut spiegelverhältnisse von 2 : 1 erzielt. Im Interesse einer Maximierung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneistoffs ist es wünschenswert, das Peak-Tal-Blutspiegel verhältnis während der Mehrfachdosentherapie möglichst klein zu halten. Formulierungen mit kontrollierter Freigabe ermöglichen im allgemeinen weniger häufige Dosierungsintervalle, um akzeptable Peak-Tal-Blutspiegelverhältnisse zu erzielen.

Zahlreiche verschiedene Typen von oralen Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe sind bereits entwickelt worden, jedoch haben sie alle Nachteile, die die Eignung für einen bestimmten Arzneistoff oder einen bestimmten therapeutischen Zweck beeinträchtigen. Die erheblichen Unterschiede in den physiko-chemischen und pharmakokinetischen Eigen schaften verschiedener Arzneistoffe bedingen derart unter schiedliche Anforderungen an die Konfektionierung von Arz neistofformulierungen mit kontrollierter Freigabe, daß For mulierungen, die für einen Arzneistoff geeignet sind, nicht unbedingt bei anderen Arzneistoffen angewandt werden können. Formulierungen, bei denen der Arzneistoff in eine lösliche oder erodierbare Matrix eingearbeitet ist, sind aufgrund der leichten Herstellbarkeit, der geringen Variationen zwischen einzelnen Herstellungschargen und der relativ geringen Kosten wünschenswert. Die Verwendung von hydrophilen Gummen, wie Hydroxymethylpropylcellulose, als verzögernde Matrixmaterialien ist bekannt und wurde bei einer Vielzahl von Wirkstoffen demonstriert. Bisher ist jedoch keine Formulierung dieses Typs bekannt, die für die kontrollierte Freigabe von Naproxen oder Naproxen- Natrium gut geeignet wäre.

In der US-PS 30 65 143 ist die Verwendung bestimmter hydrophiler Gummen, einschließlich Hydroxypropylmethyl cellulose, als Trägermaterialien zur Herstellung von phar mazeutischen Tabletten mit verzögerter Abgabe beschrieben. Die Tabletten bestehen im wesentlichen aus einem Gemisch eines Arzneistoffs in Kombination mit mindestens 1/3 Ge wichtsteil des hydrophilen Gummis. Die Beispiele 1 bis 7 beschreiben die Verwendung von Methocel 60 HG 4000 cP (nun als Methocel E4M bekannt), das ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 93 000 aufweist, errechnet aus den Daten in "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 1974). Beispiel 4 beschreibt die Ver wendung von Methocel 90 HG 4000 cP und Beispiel 5 die Ver wendung von Methocel 90 HG 15 000 cP (nun bekannt als Methocel E4M bzw. K15M). Die 4000 cP- und 15 000 cP-Visko sitätsgrade zeigen an, daß die Polymeren Zahlenmittel des Molekulargewichts von 89 000 bzw. 124 000 haben. Die Poly mer-Arzneistoff-Verhältnisses in den Beispielen reichen von 1 : 2 bis 10 : 1 und es werden Zeitspannen der verzögerten Freigabe von bis zu 12 Stunden in vitro angegeben.

In der US-PS- 43 69 172 ist die Verwendung bestimmter Hy droxypropylmethylcellulosen für therapeutische Zusammen setzungen mit "verlängerter Freigabe" beschrieben. In diesem Fall ist der Träger niedrigviskose Hydroxypropyl methylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts unter 50 000 und einem Hydroxypropoxy-Gehalt von 9 bis 12%. Spezifisch genannte Beispiele, die diese Kriterien erfüllen, sind Methocel E50 und Metolose 60SH50, die Hydroxymethylcellulosen mit einer Viskosität von 50 cP und einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 23 000 darstellen. Die Beispiele 1 bis 4 beschreiben Tabletten, die im wesentlichen bestehen aus etwa 57 Ge wichtsprozent des einen oder des anderen dieser beiden Ma terialien in Kombination mit Lithiumcarbonat. Die Tabletten wiegen etwa 700 mg und geben den Wirkstoff in vitro bis zu 14 Stunden frei. Die Beispiele 5 und 6 beschreiben verzögerte Aspirin-Tabletten, bei denen der Hydroxypropylmethyl cellulose-Träger 16,5% des Gesamtgewichts der Tablette ausmacht. Die Tabletten haben ein durchschnittliches Gewicht von 787 mg und setzen in vitro 650 mg Aspirin über einen Zeitraum von 6 bis 8 Stunden frei. Weitere Beispiele der US-PS 43 69 172 befassen sich mit Tabletten, die 16 bis 20 Gewichtsprozent Polymer enthalten und den Wirkstoff in vitro innerhalb 1 bis 6 Stunden freigeben.

In der Broschüre "Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel" (1982) der Dow Chemical Company sind verschiedene handelsübliche Methocel- Polymere unter Angabe ihrer relativen Viskositäten, Hydra tationsgeschwindigkeiten und Gelfestigkeiten genannt. Die Broschüre gibt auch Kriterien zur Formulierung von pharma zeutischen Präparaten mit verzögerter Freigabe an.

Obwohl das Prinzip der Verwendung von Hydroxypropylmethyl cellulose in oralen Dosierungsformen zur Verlängerung der Freigabe von Arzneistoff in den Blutstrom bekannt ist und die verlängerte Freigabe verschiedener Wirkstoffe aus derartigen Dosierungsformen demonstriert worden ist, hat der Stand der Technik, der auf die Formulierung oraler Naproxen- und Naproxen-Natrium-Präparate mit kontrollierter Freigabe anwendbar ist, verschiedene Nachteile. Zunächst ist aus der vorstehenden Diskussion des relevanten Standes der Technik ersichtlich, daß bekannte Tablettenfor mulierungen mit verzögerter Freigabe recht hohe Hydroxy propylmethylcellulose-Mengen erfordern, um eine geeignete Dauer der Arzneistoffreigabe zu erzielen. Das größte Problem bei der Anwendung dieser Formulierungen ist die zusätzliche Masse der erhaltenen Tablette. Bei trockenen oralen Dosierungsformen besteht eine ungefährte Obergrenze der Tablettenmasse, die vom Patienten toleriert wird. Diese Grenze variiert von Patient zu Patient, kann jedoch bereits bei 650 m liegen. Bei Arzneistoffen, wie Naproxen, deren therapeutischer Dosierungsbereich 500 bis 100 mg/Tag beträgt, macht daher die zusätzliche Tablettenmasse, die durch Einschluß beträchtlicher Mengen an Matrixmaterial bedingt ist, die Tabletten für viele Patienten unannehmbar.

Ferner ist zwar die verzögerte Arzneistoffreigabe in vitro aus verschiedenen Formulierungen unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose bekannt, jedoch stellt die Pharmakokinetik von in vivo-Arzneistoffreigabe, -Absorption, -Verteilung, -Metabolismus und -Exkretion höhere An forderungen an die Konfektionierung von Tabletten mit kontrollierter Freigabe als aus in vitro-Tests ableitbar ist.

Die Erfindung betrifft eine neue orale Dosierungsformulierung mit kontrollierter Freigabe von Naproxen oder Naproxen-Natrium, die nicht-nachlassende therapeutische Plasmaspiegel für mindestens 24 Stunden ergeben und eine überraschend kleine Menge (4 bis 9 Gewichtsprozent) Hydroxypropylmethylcellulose erfordern. Die erfindungsgemäß geforderte geringe Menge an Matrixmaterial ermöglicht eine einmal tägliche Naproxen- oder Naproxen-Natrium-Dosierungsform ohne übermäßige Masse, deren Gewicht und Größe für die praktische und annehmbare Verabreichung an Patienten gut geeignet ist. Einmal tägliche Langzeitverabreichung der erfindungsgemäßen Tabletten mit kontrollierter Freigabe ergibt auch eine geringere Fluktuation der Arzneistoff- Plasmakonzentration als zweimal tägliche Langzeit- Verabreichung von herkömlichen Naproxen- und Naproxen- Natrium-Tabletten. Außerdem ist die neue Formulierung hinsichtlich der Herstellung vorteilhaft, da sie nur drei Elemente erfordert, nämlich Naproxen oder Naproxen-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose und ein Gleitmittel.

Gegenstand der Erfindung sind Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreigabe, die Naproxen oder Naproxen-Natrium in einer homogenen Matrix aus Hydroxypropylmethylcellulose und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, die dadurch ge kennzeichnet sind, daß sie für die einmal tägliche orale Verabreichung von etwa 500 bis 1200 mg Naproxen oder Naproxen- Natrium eine Matrix aufweisen, die etwa 4 bis 9 Gewichts prozent Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis 130 000, etwa 81 bis 96 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-Natrium, 0,1 bis etwa 0,1 bis 2 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Gleitmittels und gegebenenfalls bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten enthält.

In der Zeichnung zeigt:

Fig. 1 eine graphische Darstellung der Testergebnisse von Beispiel 3. Gezeigt sind Vergleichs-Plasmaspiegel von Naproxen über eine Zeitspanne von 48 Stunden, die mit Einzeldosen von zwei verschiedenen erfindungsgemäßen 750 mg-Formulierungen mit kontrollierter Freigabe aus den Beispielen 1 und 2 (Linien A und B) im Vergleich zu einer Einzeldosis (2×375 mg-Tabletten) des Naproxen-Präparats Naprosyn (Linie C) erzielt werden;

Fig. 2 eine graphische Darstellung der Testergebnisse von Beispiel 5, die mittlere Vergleichs-Plasma konzentrationen von Naproxen über eine Zeitspanne von 24 Stunden am 5. Tag einer Mehrfachdosen- Studie darstellen. Die mittleren Plasmakonzentrationen sind stabilisierte Werte, die durch einmal tägliche Verabreichung der erfindungsgemäßen 750 mg-Formulierung mit kontrollierter Freigabe (Formulierung B, Beispiel 2, Linie B von Fig. II) oder durch einmalige Verabreichung alle 12 Stunden des 375 mg-Naproxen-Derivats Naprosyn (Linie C von Fig. II) erzielt werden.

Die erfindungsgemäße Tablettenmatrix enthält eine geringe Menge eine pharmazeutisch verträglichen Gleitmittels, wie Magnesiumstearat, um den Tablettenprozeß zu erleichtern. Diese Menge beträgt im allgemeinen etwa 0,1 bis 2%, vorzugsweise etwa 1% des Gesamtgewichts der Tablette. Geeignete Tablettengleitmittel sind z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Calciumstearat sowie deren Gemische, wobei Magnesiumstearat bevorzugt ist.

Gegebenenfalls kann die Tablettenmatrix geringere Mengen anderer pharmazeutisch verträglicher Excipienten enthalten, z. B. Färbemittel und weitere Gleitmittel. Geeignete Färbe mittel sind z. B. FD Yellow #5, FD Yellow #6 und FD Blue #2. Sie machen im allgemeinen 1% oder weniger des Tab lettengewichts aus. Geeignete weitere Gleitmittel sind z. B. Talkum und Siliciumdioxid für pharmazeutische Zwecke. Sie machen im allgemeinen 7% oder weniger des Tablettengewichts aus.

Der Ausdruck "Matrix" bezieht sich hier auf ein gleich förmiges Gemisch von Naproxen, Hydroxypropylmethylcellulose, einem Gleitmittel und anderen gegebenenfalls vor handenen Excipienten. Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Tatsache, daß die Hydroxypropyl methylcellulose in der Matrix gleichmäßig dispergiert ist, um eine gleichmäßige Arzneistoffreigabe zu erzielen. Die Matrix kann nach beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Techniken hergestellt werden, die ein gleichförmiges Vermischen ermöglichen, z. B. durch trockenes Vermischen, herkömmliche Naßgranulation, Preßgranulation und Fließ bettgranulation. Tabletten können aus der erhaltenen Matrix durch beliebige bekannte Tablettiermethoden hergestellt werden.

Erfindungsgemäß kann die Menge an Naproxen oder Naproxen- Natrium, die einer Tablette einverleibt wird, etwa 500 bis 1200 mg betragen. Der therapeutische Bereich von etwa 500 bis 1100 mg/Tablette ist angezeigt zur Schmerzbehandlung bei Arthritis, Dysmenorrhoe und anderen Konditionen. Die erfindungsgemäßen Tabletten ergeben eine Freigabeperiode, die für die einmal täglich Dosierung geeignet ist, d. h. einmal innerhalb einer Zeitspanne von 24 Stunden. Im all gemeinen werden Naproxen und Naproxen-Natrium in Dosen von 500 bis 550, 750 bis 800 oder 1000 bis 1100 mg/Tag verabreicht, je nach der Bewertung des Bedarfs des Patienten durch den Arzt. Naproxen wird im allgemeinen in Dosen von 500, 750 oder 1000 mg/Tag verabreicht, Naproxen-Natrium im allgemeinen in Dosen von 550 oder 1100 mg/Tag.

Die erfindungsgemäß verwendete Hydroxypropylmethylcellulose ist ein wasserlöslicher Celluloseether, der in unter schiedlichen Qualitäten unter den in der Beschreibungsein leitung genannten Handelsnamen erhältlich ist. Die physiko chemischen Eigenschaften dieser Polymeren variieren über einen breiten Bereich. Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen verwenden Polymere erster Qualität eines einzigen Viskositätstyps mit einem Zahlenmittel des Molekular gewichts im Bereich von etwa 80 000 bis 130 000.

Das Zahlenmittel des Molekulargewichts der Hydroxypropyl methylcellulose, die in der Tablettenmatrix verwendet wird, beeinflußt wesentlich das erhaltene Freigabepropfil. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts (Mn) ist die Summe der einzelnen Molekulargewichte einer repräsentative Proben propulation von Molekülen, geteilt durch die Anzahl von Molekülen in der Probe. Es wird errechnet aus dem osmotischen Grenzdruck des Lösungsmittels, wenn sich die Konzentration der Hydroxypropylmethylcellulose Null nähert. Die Hydroxypropylmethylcellulose muß ein Zahlenmittel des Mo lekulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis etwa 130 000, vorzugsweise etwa 120 000 bis etwa 130 000, haben. Wenn das Polymer ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 120 000 bis 130 000 hat, macht es vorzugsweise etwa 4 bis 6 Gewichtsprozent einer Naproxen-Tablette mit kontrollierter Freigabe oder etwa 6 bis 8 Gewichtsprozent einer Naproxen-Natrium-Tablette mit kontrollierter Freigabe aus. Ein zweiter bevorzugter Bereich des Zahlenmittel des Mole kulargewichts beträgt etwa 85 000 bis etwa 95 000. Wenn das Polymer ein Zahlenmittel des Molekulargewichts inner halb dieses Bereiches hat, macht es vorzugsweise etwa 7 bis 9 Gewichtsprozent der Naproxen- oder Naproxen-Natrium- Tablette mit kontrollierter Freigabe aus.

Hydroxypropylmethylcellulose mit Zahlenmitteln des Mole kulargewichts in einem Bereich, der für die Tabletten matrix geeignet ist, sind als Polymere vom "Einviskositätstyp" verfügbar. Unter "Einviskositätstyp" werden handelsübliche Qualitäten von Hydroxypropylmethylcellulose verstanden, deren Handelsbezeichnungen den jeweiligen Vis kositätstyp wiederspiegeln. Beispiele für Hydroxypropyl methylcellulosen vom Einviskositätstyp, die erfindungsgemäß verwendbar sind, umfassen Methocel Premium K4M, A4M, E4M und F4M (Down Chemical Co., USA), die eine Viskosität von 4000 cP und ein Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 85 000 bis 95 000 haben, sowie Methocel K15M, ein Polymer mit einer Viskosität von 15 000 cP und einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 120 000 bis 130 000. Andere geeignete Polymere umfassen Metolose 60 SH, 65 SH und 90 SH mit Viskositätsgraden von 4000, 8000 und 15 000 von der Shin-Etsu Ltd., Japan. Besonders bevorzugte Hydroxypropylmethylcellulosen sind Methocel K4M Premium und Methocel K15M Premium.

Die erfindungsgemäßen Tabletten mit kontrollierter Freigabe ergeben therapeutische Blutspiegel von Naproxen oder Naproxen-Natrium über mindestens 24 Stunden und eignen sich daher zur einmal täglichen Verabreichung. Fluktuationen der Blutspiegel während therapeutischer Mehrfachdosierungen werden durch die erfindungsgemäßen Tabletten minimiert, wobei das Verhältnis der mittleren Peak-Plasmakonzentration zur mittleren Tal-Plasmakonzentration 2 : 1 oder weniger beträgt.

Unter "etwa" wird im Zusammenhang mit dem Zahlenmittel des Molekulargewichts verstanden, daß das tatsächliche Zahlen mittel des Molekulargewichts um bis zu 10% von dem ange gebenen Wert abweichen kann. Gleichermaßen bedeutet der Ausdruck "etwa" im Zusammenhang mit der Menge an Naproxen, Naproxen-Natrium, Gleitmittel oder andere gegebenenfalls vorhandenen Excipienten, daß die tatsächliche Menge des jeweiligen Bestandteils bis zu 10% über oder unter der angegebenen Menge liegen kann.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiele 1 und 2 1. 750 mg Naproxen-Depot-Tabletten (Formulierung A)

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

2. 750 mg Naproxen-Depot-Tabletten (Formulierung B)

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Die Formulierungen A und B werden folgendermaßen herge stellt und zu Tabletten verarbeitet:

Das Naproxen und Methocel K15M werden gründlich vermengt und dann mit dem gereinigten Wasser granuliert. Das Granulat wird 16 Stunden in einem Ofen bei 50°C getrocknet, dann langsam durch eine Hammermühle geleitet, die mit einem 18 Gauge-Sieb ausgerüstet ist, und hierauf gründlich mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das erhaltene homogene Matrixmaterial wird zu Tabletten von gleichmäßigem Gewicht und Größe gepreßt. Die Tabletten der Formulierung A werden mit einer Auflast von 1360,9 kg, die der Formulierung B mit einer Auflast von 1814,4 kg gepreßt.

Beispiel 3

Eine Untersuchung wird durchgeführt, um den Naproxen-Blut spiegel nach Verabreichung von Einzeldosen der Formulierungen A und B aus den Beispielen 1 und 2 über einen Zeit raum von 48 Stunden zu bestimmen, wobei zwei 375 mg- Naproxen-Tabletten, ein Naproxen-Präparat mit nicht kontrollierter Freigabe, als Vergleichsstandard verwendet werden. Sechs gesunde männliche Freiwillige im Alter von 21 bis 35 Jahren werden für die Untersuchung ausgewählt. Die Teilnehmer dürfen keine Hypnotika, Sedativa, Anti histamine oder andere Enzym-induzierende Arzneimittel 1 Monat vor bzw. während der Studie zu sich nehmen. Keinerlei Arzneimittel, einschließlich aller apotheken freier Arzneimittel, oder Alkohol werden 72 Stunden vor oder während der Untersuchung zugelassen. Die Studie wird folgendermaßen durchgeführt:

Nach dem Fasten über Nacht wird eine Einzeldosis der Test formulierung an jeden Teilnehmer um 8 Uhr morgens an jedem von drei Dosierungstagen mit einwöchigem Abstand verabreicht. Die Teilnehmer werden radomisiert und jeder von ihnen erhält einmal jede Formulierung. Die Teilnehmer fasten weiter, bis die Blutprobe nach 4 Stunden erhalten worden ist.

10 ml Gesamtblut werden an den Untersuchungstagen in heparinisierten evakuierten Röhrchen unmittelbar vor der Dosierung sowie 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 14, 16, 20, 24, 36 und 48 Stunden nach der Dosierung gesammelt. Das Plasma wird abgetrennt und für die spätere Bestimmung des Naproxen-Plasmaspiegels durch HPLC eingefroren. Die für die Formulierungen A und B sowie die Standard- Naprosyn-Tablette (Formulierung C) ermittelten Plasmawerte sind graphisch in Fig. 1 dargestellt.

Beispiel 4 550 mg Naproxen-Natrium-Tabletten mit kontrollierter Freigabe

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen herge stellt:

Naproxen-Natrium und Methocel K15M werden gründlich ver mischt und dann mit dem gereinigten entionisierten Wasser granuliert. Das Granulat wird 12 Stunden in einem Ofen von 60°C getrocknet, dann langsam durch eine Hammermühle ge leitet, die mit einem 18 Gauge-Sieb ausgerüstet ist, und hierauf gründlich mit dem Talcum und Magnesiumstearat ver mischt. Das erhaltene homogene Matrixmaterial wird mit einer Auflast von 1587,6 kg zu Tabletten von gleichmäßiger Größe und Gewicht verpreßt.

Beispiel 5

Eine Studie wird durchgeführt, um die mittleren Plasma spiegel von Naproxen nach mehrfacher Dosierung von 750 mg- Naproxen-Tabletten mit kontrollierter Freigabe (Formulierung B von Beispiel 2), die einmal alle 24 Stunden verabreicht werden, bzw. von 375 mg-Naprosyn-Tabletten, die einmal alle 12 Stunden verabreicht werden, zu bestimmen. 12 gesunde männliche Freiwillige im Alter von 21 bis 35 Jahren werden für die Studie ausgewählt. Die Teilnehmer dürfen keine Hypnotika, Sedativa, Antihistamine oder andere Enzym-induzierende Arzneistoffe einen Monat vor bzw. während der Untersuchung zu sich nehmen. Keinerlei Drogen, einschließlioch aller apothekenfreier Drogen, oder Alkohol werden 72 Stunden vor und während der Untersuchungsperiode zugelassen.

Die Studie wird ausgelegt als Zweiweg-Crossover, wobei jeder Proband eines der Arzneimittel über einen Zeitraum von 5 Tagen erhält. Nach den Fasten über Nacht wird den Teil nehmern eines der Präparate (entweder eine 750 mg-Tablette der Formulierung B oder eine 375 m-Naprosyn-Tablette) um 9 Uhr morgens nach einem randomisierten Schema verabreicht. Um 9 Uhr abends erhalten jene Teilnehmer, die das Ver gleichsprodukt 375 mg-Naprosyn erhielten, ihre zweite Dose in Form einer Naprosyn-Tablette. Die Teilnehmer werden insgesamt 5 Tage auf einer Tagesdosis desselben Präparats gehalten, das stets zur gleichen Tageszeit verabreicht wird.

Jeden Tag werden unmittelbar vor der Dosierung um 9 Uhr morgens jedem Teilnehmer Blutproben entnommen. Die am Morgen des 5. Tages entnommenen Blutproben folgen einem Fasten über Nacht. Anschließende Blutproben werden 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 und 24 Stunden nach der Dosierung um 9 Uhr morgens des 5. Tages entnommen. Die Proben werden auf Naproxen untersucht und die erhaltenen mittleren Naproxen-Plasmakonzentrationen, die mit den Tabletten mit kontrollierter Freigabe (Linie B) bzw. den Naprosyn-Tabletten mit nicht-kontrollierter Freigabe (Linie C) erzielt werden, sind in Fig. 2 gezeigt.

Die Ergebnisse dieser Mehrfach-Dosierungsstudie zeigen, daß die Naproxen-Bioverfügbarkeit, welche durch einmal tägliche Verabreichung der Tablette mit kontrollierter Freigabe (Formulierung B) mit einem Naproxengehalt von 750 mg erzielt wird, äquivalent ist zu der, die durch zweimal tägliche Verabreichung der 375 mg-Naprosyn-Tabletten er zielt wird. Das Verhältnis des mittleren Peak-Plasma spiegels zum mittleren Tal-Plasmaspiegel, welches bei einmal täglicher Verabreichung der Formulierung B erhalten wird, beträgt 1,6 : 1, während das Peak-Tal-Plasmaspiegel verhältnis bei einer Verabreichung von 375 mg-Naprosyn- Tabletten einmal alle 12 Stunden 1,9 : 1 beträgt.

Claims

1. Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreigabe, die Naproxen oder Naproxen-Natrium in einer homogenen Matrix aus Hydroxypropylmethylcellulose und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die einmal tägliche orale Verabreichung von etwa 500 bis 1200 mg Naproxen oder Naproxen-Natrium eine Matrix aufweisen, die

- etwa 4 bis 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylme thylcellulose mit einem Zahlenmittel des Mole kulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis 130 000;
- etwa 81 bis 96 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-Natrium,
- 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Gleitmittels und
- gegebenenfalls bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten enthält.

2. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.

3. Tabletten nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 120 000 bis 130 000 aufweist.

4. Tabletten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Naproxen und etwa 4 bis 6 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose enthalten.

5. Tabletten nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 92 bis 95 Gewichtsprozent Naproxen, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Magnesiumstearat und gegebenenfalls bis etwa 1 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Färbemittels enthalten.

6. Tabletten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 85 bis 95 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-Natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Gleitmittel und gegebenenfalls bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten enthalten.

7. Tabletten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 81 bis 91 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-Natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Gleitmittel und gegebenenafalls bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten enthalten.

8. Tabletten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 6 bis 8 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 82 bis 90 Gewichtsprozent Naproxen-Natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Gleitmittel, etwa 4 bis 6 Gewichtsprozent eines weiteren pharmazeutisch verträglichen Gleitmittels und gegebenenfalls bis etwa 2 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten enthalten.

9. Tabletten nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 85 000 bis 95 000 aufweist.

10. Tabletten nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 7 bis 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 81 bis 93 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-Natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Gleitmittel und gegebenenfalls bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten enthalten.

11. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 500 bis 550 mg Naproxen bzw. Naproxen-Natrium enthalten.

12. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 750 bis 800 mg Naproxen bzw. Naproxen-Natrium enthalten.

13. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1000 bis 1100 mg Naproxen bzw. Naproxen-Natrium enthalten.