DE3407873C2 - - Google Patents
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- DE3407873C2 DE3407873C2 DE3407873A DE3407873A DE3407873C2 DE 3407873 C2 DE3407873 C2 DE 3407873C2 DE 3407873 A DE3407873 A DE 3407873A DE 3407873 A DE3407873 A DE 3407873A DE 3407873 C2 DE3407873 C2 DE 3407873C2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
Description
Die Erfindung betrifft ein therapeutisches System mit
gesteuerter Wirkstoff-Freisetzung. Das therapeutisch osmotische
System ergibt eine vorprogrammierte nicht zu überwachende
Freisetzung eines Wirkstoffs bzw. Arzneimittels,
das zunächst in einer größeren therapeutisch wirksamen
Menge abgegeben wird und anschließend mit geregelter
Geschwindigkeit über eine bestimmte Zeit entsprechend
einem speziellen therapeutischen Bedarf. Das osmotische
System wird in Form einer osmotischen Vorrichtung zur Abgabe
eines Wirkstoffs an eine vorgewählte Rezeptorstelle
für den Wirkstoff abgegeben (Wirkstoffspender).
Osmotische therapeutische Systeme, die in Form von osmotischen
Vorrichtungen hergestellt worden sind zur genauen
Verabreichung von Arzneimitteln mit gesteuerten Abgabe
mustern und mit einer längeren Wirkungs- bzw. Abgabezeit,
sind aus den US-PS 38 45 770 und 39 16 899 bekannt. Die
in diesen grundlegenden Patenten angegebenen osmotischen
Systeme bestehen aus einer semipermeablen Wand, die ein
Wirkstoff enthaltendes Reservoir bzw. eine Kammer umgibt
und bildet. Die Wand ist für den Durchgang einer äußeren
Flüssigkeit durchlässig, für den Durchgang des Wirkstoffs
jedoch undurchlässig und besitzt eine Öffnung zur Abgabe
des Wirkstoffs aus dem osmotischen System. Diese
Systeme sind außerordentlich wirksam zur Abgabe eines
Arzneimittels, das in der Flüssigkeit löslich ist, sowie
auch zur Abgabe eines Arzneimittels, das eine begrenzte
Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt und mit einer osmotisch
wirksamen Verbindung vermischt ist, die in der
Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten
über die Wand gegenüber der Flüssigkeit erzeugt.
Die osmotischen Systeme geben die Arzneimittel ab, indem
Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in das Reservoir
mit einer Geschwindigkeit eingesaugt wird, die bestimmt
wird durch die Permeabilität der semipermeablen Wand und
den osmotischen Druckgradienten über die Wand, unter Bildung
einer Lösung des löslichen Arzneimittels oder einer
Lösung der löslichen Verbindung, enthaltend das Arzneimittel,
wobei die Lösung jeweils mit geregelter Geschwindigkeit
über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.
Diese Vorrichtungen können unerwarteterweise weiter
verbessert werden wie in den US-PS 40 08 719, 40 14 334,
40 58 122, 41 16 241, 41 60 452 und 42 56 108 angegeben.
In diesen Patentschriften sind osmotische Systeme angegeben,
umfassend eine laminierte Wand aus zwei Schichten,
nämlich einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen
Schicht, die zusammenwirken, um eine verbesserte gesteuerte
Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum
zu erzielen. Die beiden Schichten bleiben während
der gesteuerten Abgabe des Wirkstoffs physikalisch und
chemisch intakt und das Laminat ermöglicht eine weitere
Steuerung der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff an eine
Rezeptorstelle abgegeben wird über einen längeren Zeitraum.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, ein verbessertes osmotisches
Abgabesystem zur gesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen
zu entwickeln, bei dem zunächst eine größere Menge des Wirkstoffs
abgegeben wird und anschließend eine konstante Menge an
die Rezeptorstelle für den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebene
Abgabevorrichtung. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen
angegeben.
Die US-PS 38 45 770 betrifft, wie oben erwähnt, eine osmotische
Abgabevorrichtung mit einer semipermeablen Wand, durch die während
der Anwendung Flüssigkeit in die Vorrichtung eingesaugt
werden muß. Bei dieser Vorrichtung ist, wie bei derartigen osmotischen
Vorrichtungen üblich, der Wirkstoff ausschließlich im
Inneren der Vorrichtung enthalten. Die Möglichkeit, eine wirkstoffhaltige
Schicht auf der äußeren Wand anzuordnen oder die
äußere Wand selbst als Träger für Wirkstoffe zu verwenden, wurde
im Rahmen dieser Entgegenhaltung niemals in Betracht gezogen.
Der Fachmann mußte davon ausgehen, daß eine solche zusätzliche
Schicht oder der Einbau eines Wirkstoffs in die äußere
Wand dazu führen würde, daß der Zugang von Flüssigkeit zu der
semipermeablen Wand behindert würde; das Vorhandensein von
Wirkstoff könnte auch die Permeabilitätseigenschaften K der
Wand beeinflussen oder die Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtung
verändern, was wiederum dazu führen würde, daß die osmotische
Vorrichtung nicht in der vorgesehenen Weise arbeiten könnte.
Die US-PS 41 16 241 betrifft ebenfalls eine osmotische Vorrichtung.
Bei dieser Vorrichtung besteht die äußere Wand aus
einem Laminat aus einer semipermeablen Schicht, die für Flüssigkeit
durchlässig und für den Wirkstoff undurchlässig ist und
einer zweiten Schicht ebenfalls aus einem semipermeablen Polymer,
das für die Flüssigkeit durchlässig und für den Wirkstoff
undurchlässig ist. Wie aus Sp. 2, Z. 25-36 dieser Druckschrift
hervorgeht, besteht der Zweck dieser beiden unterschiedlichen
semipermeablen Schichten darin, die Durchflußgeschwindigkeit
für die Flüssigkeit und/oder die Beständigkeit gegenüber einem
chemischen und biologischen Angriff zu steuern und ein Laminat
zu liefern, das den Wirkstoff sehr gut zurückhält. Auch in dieser
Druckschrift findet sich keinerlei Hinweis auf die Möglichkeit,
zusätzlichen Wirkstoff in oder auf der äußeren Schicht
anzuordnen. Auch hier gilt wieder das oben Gesagte, daß der
Fachmann ein Vorurteil dagegen haben mußte, die Eigenschaften
der Wand bzw. der äußeren Schicht durch Ein- oder Aufbringen
eines Wirkstoffs zu verändern.
In den beiliegenden Figuren ist
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer osmotischen
Vorrichtung, die geeignet ist, einen Wirkstoff
durch orale Einnahme an den Gastrointestinaltrakt
zu verabreichen,
Fig. 2 eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Vorrichtung
der Fig. 1, wobei Fig. 2 die Struktur
der osmotischen Vorrichtung zeigt,
Fig. 3 eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Vorrichtung,
die die semipermeable Wand und eine
äußere flüssigkeitslösliche Schicht, die den Wirkstoff
enthält, zeigt,
Fig. 4 eine osmotische Vorrichtung, aus der ein Teil herausgeschnitten
ist, um die innere Struktur zu
zeigen und die laminierte Wand, die eine äußere
Schicht umfaßt, in der ein freisetzbarer Wirkstoff
enthalten ist,
Fig. 5 eine osmotische Vorrichtung, aus der ein Teil herausgeschnitten
ist, um das Reservoir bzw. die
Kammer der osmotischen Vorrichtung zu zeigen, sowie
die laminierte Wand, die überzogen ist mit
einer wasserlöslichen wirkstoffhaltigen Schicht,
Fig. 6 eine aufgeschnittene osmotische Vorrichtung, die
die Struktur der Vorrichtung, umfassend eine mikroporöse
wirkstoffhaltige Schicht und eine äußerste
wasserlösliche wirkstoffhaltige Schicht zeigt,
Fig. 7 eine osmotische Vorrichtung, die geeignet ist,
einen Wirkstoff an eine Körperöffnung wie das
Rektum oder die Scheibe abzugeben,
Fig. 8 das osmotische therapeutische System der Fig. 7
mit teilweise aufgeschnittener Wand, um die Einzelheiten
der Struktur zu zeigen,
Fig. 9 ein Strichdiagramm, das das Abgabeprofil für einen
Wirkstoff aus einer semipermeablen Wand einer osmotischen
Vorrichtung zeigt,
Fig. 10 das Abgabeprofil einer erfindungsgemäßen osmotischen
Vorrichtung,
Fig. 11 eine Laminat- oder Schichtstruktur, umfassend
eine semipermeable Schicht, die mit einer wirkstoffhaltigen
Schicht zur schnellen Freisetzung
des Wirkstoffs laminiert ist,
Fig. 12 ein Laminat, umfassend eine semipermeable wirkstofhaltige
Schicht, laminiert mit einer wasserlöslichen
wirkstoffhaltigen Schicht,
Fig. 13 die Abgabe des Wirkstoffs aus einer osmotischen
Vorrichtung über einen längeren Zeitraum,
Fig. 14 die Gesamtmenge (kumulative Menge) an Wirkstoff,
die von der osmotischen Vorrichtung der Fig. 13
freigesetzt wird,
Fig. 15 die Abgabe des Wirkstoffs als Stoß, die begleitet
wird durch eine längere Abgabe des Wirkstoffs
aus einer osmotischen Vorrichtung,
Fig. 16 die Gesamtmenge Wirkstoff, die aus der osmotischen
Vorrichtung der Fig. 15 über die Zeit abgegeben
wird,
Fig. 17 das Abgabeprofil für eine andere osmotische Vorrichtung
in Form einer osmotischen Tablette,
Fig. 18 ein Laminat, umfassend eine mikroporöse wirkstoffhaltige
Schicht, die mit einer semipermeablen
Schicht laminiert ist,
Fig. 19 das Abgabeprofil für eine osmotische Vorrichtung,
umfassend ein Laminat aus drei Schichten, einer
semipermeablen Schicht, einer mikroporösen wirk
stoffhaltigen Schicht und einer wasserlöslichen
wirkstoffhaltigen Schicht,
Fig. 20 ein Laminat, umfassend eine semipermeable Schicht,
eine mikroporöse wirkstoffhaltige Schicht und
eine wasserlösliche wirkstoffhaltige Schicht und
Fig. 21 ein Laminat, umfassend eine semipermeable Schicht,
eine mikroporöse Schicht und eine wasserlösliche
wirkstoffhaltige Schicht.
Im einzelnen zeigen die Figuren, die Beispiele für verschiedene
osmotische Systeme nach der Erfindung sind, in
Fig. 1 ein osmotisches System, das als 10 bezeichnet wird.
Das osmotische System 10 der Fig. 1 wird hergestellt als
oral verabreichbare osmotische Vorrichtung (Wirkstoffspender),
umfassend einen Körper 11, der eine solche Form
und Größe besitzen und so aufgebaut sein kann, daß er
leicht in eine biologische Umgebung eingebracht und dort
längere Zeit festgehalten werden kann, um einen Wirkstoff
an diese Umgebung gesteuert abzugeben. Die osmotische
Vorrichtung 10 umfaßt die Wand 12 mit einem Durchgang (Öffnung) 13
durch die Wand 12, der das Innere der osmotischen Vorrichtung
10 mit dem Äußeren der Vorrichtung 10 verbindet.
In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung 10 aufgeschnitten
dargestellt. Die Vorrichtung 10 der Fig. 2 umfaßt
einen Körper 10 mit einer Wand 12, der eine Kammer 14 umgibt
und bildet. Die Wand 12 besteht aus einem semipermeablen
Polymer, das für den Durchgang einer äußeren
Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Arzneimitteln
und osmotisch wirksamen Stoffen im wesentlichen
undurchlässig ist. Die Wand 12 enthält ein Arzneimittel 15,
das durch Punkte angegeben ist und das sofort oder innerhalb
einer kurzen Zeit aus der Wand 12 freigesetzt wird,
wenn die Vorrichtung 10 in der biologischen Anwendungsumgebung
wirkt. Die Wand 12 der Vorrichtung 10 ist im
wesentlichen inert und behält ihre physikalische und
chemische Integrität während der Abgabe des Wirkstoffs
bei und wird gebildet aus einem semipermeablen Material,
das nicht toxisch ist. Ein Durchgang 13 in der Wand 12
verbindet die Kammer 14 mit dem Äußeren der Vorrichtung 10.
Die Kammer 14 enthält den Wirkstoff bzw. das Arzneimittel
16, das in der äußeren Flüssigkeit 17, die durch
Striche angegeben ist und durch die semipermeable Wand 12
in die Kammer 14 eingesaugt wird, löslich ist und einen
osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber
der äußeren Flüssigkeit erzeugt. Die Kammer 14 enthält
gegebenenfalls zusätzlich einen osmotisch wirksamen löslichen
Stoff 18, der durch Wellenlinien angegeben ist
und der in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen
Druckgradienten über die Wand 12 erzeugt.
Bei der Anwendung gibt die osmotische Vorrichtung 10 der
Fig. 1 und 2, die in Form einer osmotisch wirksamen
Tablette hergestellt ist, beim Eintritt in eine biologische
Flüssigkeit wie den Gastrointestinaltrakt eines
Warmblüters zunächst den Wirkstoff 15 aus der Wand 12 an
die Umgebung ab. Diese anfängliche Abgabe des Wirkstoffs 15
macht den Wirkstoff sofort für den Wirt verfügbar, wodurch
die Anlaufzeit, die erforderlich ist, bevor der Wirkstoff
aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird, ausgeschaltet wird.
Die Abgabe des Wirkstoffs 15 - üblicherweise über einen
Zeitraum von einer Stunde oder darüber - wird erreicht unabhängig
von der Abgabe des Wirkstoffs 16 aus der Vorrichtung
10. Die Vorrichtung 10 kann den Wirkstoff 16
freisetzen, während der Zeit, innerhalb der der Wirkstoff 15
abgegeben wird, oder die Vorrichtung 10 kann den Wirkstoff 16
freisetzen nach der Abgabe des Wirkstoffs 15. Wirkstoff 15
und 16 können je nach der Ausführungsform gleich oder verschieden
sein können.
Die osmotische Vorrichtung 10 setzt den in dem Reservoir 14
enthaltenen Wirkstoff 16 frei, indem Flüssigkeit in die
Kammer 14 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht
herzustellen, mit einer Geschwindigkeit, die geregelt
wird durch die Permeabilität der semipermeablen
Wand 12 und den osmotischen Druckgradienten über die semipermeable
Wand 12, wodurch kontinuierlich das Mittel 16
gelöst wird, das durch osmotische Wirkung aus der Kammer 14
durch den Durchgang 13 mit gesteuerter und kontinuierlicher
Geschwindigkeit über längere Zeit abgegeben wird. Die
osmotische Vorrichtung 10 setzt auch einen Wirkstoff 16,
der eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit 17 besitzt
und mit einer osmotisch wirksamen Verbindung 18 vermischt
ist, frei, indem die Flüssigkeit 17 durch die semipermeable
Wand 12 in die Reservoirkammer 14 eingesaugt
wird, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen, mit
einer Geschwindigkeit, die durch die Permeabilität der
Wand 12 und den osmotischen Druckgradienten über die Wand 12
gesteuert wird, wodurch die osmotisch wirksame Verbindung 18
kontinuierlich gelöst wird und die entstehende Lösung, die
den Wirkstoff 16 enthält, über den Durchgang 13 aus der
Vorrichtung 10 mit gesteuerter kontinuierlicher Geschwindigkeit
über längere Zeit abgegeben wird.
Fig. 3 zeigt eine andere therapeutische osmotische Vorrichtung,
die gemäß der Erfindung hergestellt worden ist,
zur Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Wirkstoffrezeptor.
Bei der dargestellten Ausführungsform ist die osmotische
Vorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt. Sie umfaßt
einen Körper 11, eine semipermeable Wand 12, einen
Durchgang 13 und eine Kammer 14, die den Wirkstoff 16, eingesogene
Flüssigkeit 17 und eine osmotisch wirksame Verbindung
18 enthält. Die Vorrichtung 10 der Fig. 3 umfaßt
ferner eine Schicht 19, die sich auf der Außenseite der
semipermeablen Wand 12 befindet. Die Schicht 19 besteht
aus einem wasserlöslichen Material, einem in Wasser zerfallenden
Material oder ähnlichem und enthält Wirkstoff 20.
Die Schicht 19, die Wirkstoff 20 enthält, ist vorgesehen,
um den Wirkstoff 20 sofort verfügbar zu machen. Bei der
Anwendung, wenn die Vorrichtung 10 in eine flüssige Umgebung
kommt, löst sich die Schicht 12 oder zerfällt und
gibt gleichzeitig Wirkstoff 20 an den Wirkstoffrezeptor
ab. Die Schicht 19, die Wirkstoff 20 enthält, überwindet
durch die sofortige Zurverfügungstellung des Wirkstoffs
die Zeit, die erforderlich ist, um den Wirkstoff 16 aus
der Vorrichtung 10 freizusetzen. Häufig ist eine Anlaufzeit
erforderlich, um Flüssigkeit durch
die semipermeable Wand 12 einzusaugen und einen Wirkstoff
mit der eingesaugten Flüssigkeit 17 zu hydratisieren, der
sein Hydratwasser während des Trocknens oder Abdampfens
des Lösungsmittels bei der Herstellung der Vorrichtung 10
verloren hat. Die Schicht 19, die Wirkstoff 20 enthält,
wirkt unabhängig von der Vorrichtung 10, die den Wirkstoff
16, wie für Fig. 2 beschrieben, freisetzt. Während
die Fig. 3 eine Schicht 19 zeigt, die Wirkstoff 20 enthält,
und Fig. 2 eine semipermeable Wand 12, die Wirkstoff 15
enthält, ist es selbstverständlich, daß die Erfindung auch
eine osmotische Vorrichtung 10 umfaßt, die eine semipermeable
Wand 12 besitzt, die Wirkstoff 15 enthält und die
mit einer Schicht 19, die Wirkstoff 20 enthält, laminiert
ist.
Die Fig. 4 zeigt in aufgeschnittener Form ein osmotisches
System 10 in Form einer oral verabreichbaren osmotischen
Vorrichtung, umfassend einen Körper 11 und eine laminierte
Wand 21, die eine Reservoirkammer 14 umgibt. Die laminierte
Wand 21 besitzt eine Öffnung oder einen Durchgang 13, der
die Kammer 14 mit dem Äußeren der osmotischen Vorrich
tung 10 verbindet. Die Kammer 14 enthält einen Wirkstoff 16,
der in der äußeren Flüssigkeit 17, die durch die laminierte
Wand 21 eingesaugt wird, löslich ist und der einen osmotischen
Druckgradienten über die laminierte Wand 21 gegenüber
der äußeren Flüssigkeit erzeugt. Gegebenenfalls enthält
die Kammer 14 einen Wirkstoff 16 mit einer begrenzten
Löslichkeit in der Flüssigkeit, und in der Kammer 14 ist
zusätzlich ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff 18 vorhanden.
Der lösliche Stoff 18 ist in der Flüssigkeit löslich
und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über
die laminierte Wand 21.
Die laminierte Wand 21 umfaßt eine semipermeable Schicht 22,
die die der Kammer 14 benachbarte innere Schicht bildet,
und eine mikroporöse Schicht 23, die von der Kammer 14
abgewandt ist, und in der osmotischen Vorrichtung der Fig. 4
stellt die mikroporöse Schicht 23 die äußere Schicht dar, die der Umgebung
der Anwendung zugewandt ist. Die semipermeable Wand 22
ist für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig
und im wesentlichen undurchlässig für den Durchgang
des Wirkstoffs und anderer Mittel. Die semipermeable
Schicht 22 besteht aus einem Material, das seine physikalische
und chemische Integrität in Gegenwart des Wirkstoffs,
des gegebenenfalls vorhandenen zusätzlichen Mittels und
der Flüssigkeit beibehält und im wesentlichen nicht abbaubar
und inert ist. Sie kann sehr dünn bis zu dick sein,
wobei gleichzeitig die Permeabilität für die durch die
osmotische Vorrichtung 10 einzusaugende Flüssigkeit gesteuert
wird. Die mikroporöse Schicht 23 dient bei einer
Ausführungsform als Träger oder starre Struktur für die
semipermeable Schicht 22, besonders wenn die zuletzt genannte
Schicht 22 dünn ist. Die mikroporöse Schicht 23
kann vorgebildete Mikroporen besitzen oder die mikroporöse
Schicht 23 kann einen Mikroporenbildner enthalten,
wie später näher erläutert. Bei dieser Ausführungsform
wird die mikroporöse Schicht 23 in situ durch Benetzung
mit der äußeren Flüssigkeit und Herauslösen des Porenbildners
erzeugt. Die mikroporöse Schicht 23 ist für den
Durchgang von Flüssigkeit durchlässig und das Material,
das die mikroporöse Schicht 23 bildet und den Porenbildner
enthält, behält seine physikalische und chemische Integrität
in der Umgebung der Anwendung bei und ist im
wesentlichen in der Umgebung der Anwendung nicht abbaubar
und inert. Zusätzlich enthält bei der osmotischen Vorrichtung
10 der Fig. 4 die mikroporöse Schicht 23 Wirkstoff
24, der für eine schnelle anfängliche Wirkstoff
freisetzung an einen Wirkstoffrezeptor zur Verfügung steht.
Der Wirkstoff 24 kann als einziger Porenbildner zur Herstellung
einer mikroporösen Schicht bei einer erfindungs
gemäßen Ausführungsform dienen, wenn die Menge des Wirkstoffs
mehr als 40% in der Schicht 23 beträgt. Der Wirkstoff
24 kann mit einem Nichtwirkstoff-Porenbildner zur
Bildung einer mikroporösen Schicht zusammenwirken, bei Aus
führungsformen, bei denen die Gesamtmenge von Wirkstoff
und Porenbildner mehr als
25 Gew.-% beträgt. Die Abgabe
des Wirkstoffs 24 aus der mikroporösen Schicht 23 kommt
zusätzlich zu der Abgabe des Wirkstoffs 16, die mit gesteuerter
und kontinuierlicher Geschwindigkeit aus der
Vorrichtung 10 erfolgt.
Die Fig. 5 zeigt in aufgeschnittener Form eine osmotische
Vorrichtung 10, die strukturell der osmotischen Vorrichtung
10 der Fig. 4 ähnlich ist. Die Vorrichtung 10
der Fig. 5 enthält zusätzlich eine Schicht 25, die Wirkstoff
26 enthält. Die Schicht 25 befindet sich auf der
Außenseite der Vorrichtung 10. Die Schicht 25, d. h. die
äußerste Schicht, besteht aus einem wasserlöslichen Material
oder aus einem Material, das in der Anwendungsumgebung wie
der sauren Magenflüssigkeit löslich ist oder darin zerfällt.
Die Schicht 25 enthält einen wasserlöslichen Wirkstoff
26 oder einen Wirkstoff 26, der eine begrenzte Löslichkeit
in der äußeren Flüssigkeit besitzt. Die Schicht 25
setzt den Wirkstoff 26 durch Erosion (Abbau), Auflösung oder ähnliches
frei. Die Schicht 25 ergibt einen Anfangsstoß oder eine
erste Dosierung des Wirkstoffs 26 zur Erhöhung des
Blutplasmaspiegels des Wirkstoffs bis zum therapeutischen
Spiegel so schnell wie möglich nach der Anfangsdosierung
des Wirkstoffs 26. Die Anfangsdosierung des Wirkstoffs 26
kann eine sofortige gesamte Wirkstoffdosierung sein
oder sie kann über 15 bis 75 Minuten erfolgen. Die anfängliche
Dosierung des Wirkstoffs 26 vermindert die Zeit, in
der kein Wirkstoff für den Wirt zur Verfügung steht, indem
Wirkstoff während der Anlaufzeit zur Verfügung gestellt
wird, die erforderlich ist, bis die osmotische Vorrichtung
10 Wirkstoff abgibt. Die anfängliche Dosierung des
Wirkstoffs kann in einer größeren Menge erfolgen, auch um
die Wirkung des in vivo Metabolismus zu verringern. Die
anfängliche Dosierung wird erreicht, ohne daß die Abgabekinetik
und die geschwindigkeitsbestimmenden Eigenschaften
der osmotischen Vorrichtung 10 beeinflußt werden.
Fig. 6 zeigt in aufgeschnittener Ansicht eine osmotische
Vorrichtung 10, die eine Ausführungsform der Vorrichtung 10
der Fig. 4 und 5 ist. Gemäß Fig. 6 umfaßt die Vorrichtung
10 eine äußerste Schicht 25, die Wirkstoff 26
enthält, und eine mikroporöse Schicht 23, die Wirkstoff 24
enthält. Die Schicht 25, die Wirkstoff 26 enthält, ergibt
einen sofortigen Stoß oder eine hohe Dosierung des Wirkstoffs
26, gefolgt von der mikroporösen Schicht 23, die
eine größere Menge Wirkstoff 24 liefert. Wirkstoff 24 und
Wirkstoff 26 können gleich oder verschieden sein und werden
für die jeweiligen therapeutischen Wirkungen verabreicht.
Die Fig. 7 und 8 zeigen ein anderes osmotisches therapeutisches
System 10, das gemäß der Erfindung hergestellt
worden ist, zur Verabreichung von Wirkstoff an einen Wirkstoffrezeptor.
Bei der dargestellten Ausführungsform ist
das System 10 so ausgestaltet, daß es Wirkstoff an die
Scheide oder das Rektum - jeweils nicht gezeigt - abgibt.
Das System 10 besitzt einen länglichen Körper 30 mit einem
daran befestigten Faden 31 zur Entfernung des Systems 10
aus der Körperöffnung. Das System 10 umfaßt eine Öffnung 13
und ist gebildet aus einer laminierten Wand, umfassend
eine äußere semipermeable Schicht 32 und eine innere mikroporöse
Schicht 33, die beide durch gestrichelte Linien
in Fig. 7 und in offener Ansicht in Fig. 8 gezeigt sind.
Die semipermeable Schicht 32 enthält Wirkstoff 34, der
zur sofortigen Therapie zur Verfügung steht. Die Menge
an Wirkstoff 34 in der semipermeablen Schicht 32 beträgt
0,5 bis 40 Gew.-%, um die semipermeablen Eigenschaften
der Schicht zu erhalten. Die laminierte Wand umgibt eine
Kammer 35, enthaltend Wirkstoff 36. Die osmotische Vorrichtung
10 arbeitet wie oben für die Fig. 1 bis 6 beschrieben.
Die Fig. 1 bis 8 sind beispielhaft für verschiedene
osmotische Vorrichtungen 10, die erfindungsgemäß hergestellt
werden können und sind nicht beschränkend, da
die Vorrichtungen eine Vielfalt von Formen und Größen annehmen
können, die geeignet sind zur Abgabe von Wirkstoffen
an unterschiedliche Anwendungsgebiete. Zum Beispiel
kann die Vorrichtung angewandt werden im Mund, als Implantat,
topisch, in der Nase, als künstliche Drüse, im Rektum,
in der Cervix intrauterin, arteriell, venös, im Ohr
und in ähnlichen biologischen Umgebungen. Die Vorrichtungen
können auch geeignet sein zur Abgabe von Wirkstoffen
an (Flüssigkeits)ströme, Aquarien, Felder, Fabriken,
Reservoirs, Laboreinrichtungen, in Gewächshäusern, Krankenhäusern,
Veterinärkliniken, Schwesternheimen, für
chemische Reaktionen und in anderen Umgebungen.
Erfindungsgemäß hat es sich nun gezeigt, daß osmotische
Vorrichtungen hergestellt werden können mit 1) einer semipermeablen
wirkstoffhaltigen Wand, 2) einer semipermeablen
wirkstoffhaltigen Wand, die überzogen ist mit einer
flüssigkeitslöslichen wirkstoffhaltigen Schicht, 3) einer
semipermeablen Wand, die überzogen ist mit einer flüssig
keitslöslichen wirkstoffhaltigen Schicht, 4) einer laminierten
Wand, umfassend eine semipermeable Schicht und
eine mikroporöse Schicht mit Wirkstoff in der mikroporösen
Schicht,
5) einer laminierten Wand, umfassend eine semipermeable
Schicht und eine mikroporöse wirkstoffhaltige
Schicht, überzogen mit einer flüssigkeitslöslichen wirkstoffhaltigen
Schicht, 6) einer laminierten Schicht, umfassend
eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse
Schicht, überzogen mit einer flüssigkeitslöslichen wirkstoffhaltigen
Schicht und 7) einer mikroporösen Schicht
und einer semipermeablen wirkstoffhaltigen Schicht und
ähnlichem.
Die semipermeable Wand besteht aus einem Material, das
das Mittel oder den Wirkstoff bzw. das Arzneimittel, das
osmotisch wirksame Mittel tierischen Wirt nicht angreift für
den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit wie Wasser und
biologische Flüssigkeiten durchlässig und für den Durchgang
der Mittel, osmotischen Mittel und ähnlichem undurchlässig
ist. Die selektiv semipermeablen Materialien sind
in den Flüssigkeiten nicht abbaubar und unlöslich. Typische
Materialien zur Herstellung der Wand 12 bei einer
Ausführungsform sind Cellulose-ester, Cellulose-ether und
Cellulose-ester-ether. Diese Cellulosepolymere besitzen
einen Substitutionsgrad (DS) an der Anhydroglukoseeinheit
von mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad
ist die mittlere Anzahl Hydroxylgruppen zu verstehen,
die ursprünglich an der Anhydroglukoseeinheit des
Cellulosepolymers vorhanden waren und die durch substituierende
Gruppen ersetzt sind. Typische Materialien umfassen
solche aus der Gruppe Cellulose-acylat, Cellulose-
diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-
diacetat, Cellulose-triacetat, Mono-, Di- und Tricellulose-
alkanoylate, Mono-, Di- und Tricellulose-aroylate und ähnliches.
Beispielhafte Polymere sind Cellulose-acetat mit
einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylgehalt
von bis zu 21%, Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt
von 32 bis 39,8%, Cellulose-diacetat mit einem
Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von
21 bis 35%, Cellulose-triacetat mit einem Substitutionsgrad
von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%
und ähnliches. Spezielle Cellulosepolymere sind unter
anderem Cellulose-propionat mit einem Substitutionsgrad
von 1,8 und einem Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und
einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Cellulose-acetat-
butyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt
von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis
39%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von
2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem
Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulose-triacylate
mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3 wie Cellulosetrivalerat,
Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitat,
Cellulose-trisuccinat und Cellulose-trioctanoat, Cellulose-
diacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6 wie
Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat, Cellulose-
dioctanoat, Cellulose-dipental und ähnliche.
Weitere semipermeable Polymere umfassen Acetaldehyd-
dimethyl-acetat, Cellulose-acetat-ethylcarbamat, Cellulose-
acetat-phthalat zur Anwendung in Umgebungen mit niedrigem
pH-Wert, Cellulose-acetat-methyl-carbamat, Cellulose-acetat-
dimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable
Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole,
vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die gebildet
worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions
und eines Polykations, wie in den US-PS 31 73 876, 32 76 586,
35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142 angegeben, semipermeable
Polymere, wie sie angegeben sind in der US-PS 31 33 132,
leicht vernetzte Polystyrolderivate, vernetztes Poly(sty
rolsulfonat), vernetztes Poly(vinylbenzyltrimethyl-ammonium-
chlorid), semipermeable Polymere mit einer Flüssig
keitsdurchlässigkeit von 10-5 bis 10-1 (ml·2,54 µm/cm²·h·bar)
(cc·mil/cm²·hr·atm) angegeben pro bar (atm) hydrostatischer
oder osmotischer Druckdifferenz über die semipermeable
Wand. Die Polymere sind bekannt und z. B. angegeben
in US-PS 38 45 770, 39 16 899 und 41 60 020 und in Handbook
of Common Polymers von Scott, J. R. und Roff, W. J.,
1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
Die laminierte Wand besteht aus einer semipermeablen
Schicht und einer mikroporösen Schicht in laminarer Anordnung,
die zusammenwirken unter Bildung einer einheitlichen
laminierten Wand, die ihre physikalische und chemische
Integrität während der Wirkung der osmotischen Vorrichtung
zur Abgabe des Wirkstoffs beibehält und sich
nicht in einzelne Schichten trennt. Die semipermeable
Schicht besteht aus den oben erwähnten semipermeablen polymeren
Materialien, den semipermeablen Homopolymeren und
semipermeablen Copolymeren und ähnlichem.
Mikroporöse Schichten, die geeignet sind zur Herstellung
einer osmotischen Vorrichtung, umfassen allgemein vorgeformte
mikroporöse polymere Materialien und polymere Materialien,
die eine mikroporöse Schicht in der Umgebung
der Anwendung bilden können. Die mikroporösen Materialien
bei beiden Ausführungsformen sind unter Bildung der laminierten
Wand laminiert. Die vorgeformten Materialien, die
geeignet sind zur Herstellung der mikroporösen Schicht,
sind im wesentlichen inert; sie behalten ihre physikalische
und chemische Integrität während der Abgabe des
Wirkstoffs bei, und sie können allgemein als Materialien
mit einem schwammartigen Aussehen beschrieben werden, die
eine Trägerstruktur für eine semipermeable Schicht bilden
und eine tragende Struktur für miteinander verbundene
Poren oder Hohlräume mikroskopischer Größe. Die Materialien
können isotrop sein, wobei die Struktur durch einen
Querschnittsbereich homogen ist, oder sie können anisotrop
sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich
nicht homogen ist. Die Poren können kontinuierliche Poren
sein, die auf beiden Seiten der mikroporösen Schicht
Öffnungen besitzen, es können Poren sein, die durch verschlungene
Wege gleichmäßiger oder ungleichmäßiger einschließlich
gekurvt/linearer Form miteinander verbunden
sind, willkürlich orientierte kontinuierliche Poren, gehinderte
bzw. gestörte miteinander verbundene Poren und
andere poröse Gänge, die mikroskopisch unterscheidbar
sind. Allgemein wird die mikroporöse Schicht definiert
durch die Porengröße, die Anzahl der Poren, die Krümmung
bzw. Windung der mikroporösen Durchgänge und die Porosität,
die mit der Größe und Anzahl der Poren in Beziehung
steht. Die Porengröße einer mikroporösen Schicht kann
leicht bestimmt werden durch Messung des beobachteten
Porendurchmessers an der Oberfläche des Materials unter
dem Elektronenmikroskop. Allgemein können Materialien mit
5 bis 95% Poren und einer Porengröße von 1 bis 100 µm zur
Herstellung der mikroporösen Schicht angewandt werden.
Die Porengröße und andere Parameter, die für die Mikrostruktur
charakteristisch sind, können auch erhalten werden
durch Flußmessungen, wobei ein Flüssigkeitsstrom J
durch eine Druckdifferenz ΔP über die Schicht erzeugt
wird. Der Flüssigkeitsstrom durch die Schicht mit Poren
mit einheitlichem Radius, die durch die Membran hindurchgehen
und senkrecht zu der Oberfläche stehen mit einem
Bereich A wird angegeben durch die Gleichung 1:
wobei J das Volumen angibt, das pro Zeiteinheit und
Schichtbereich, enthaltend N Poren mit dem Radius r, hindurchgeht,
und η die Viskosität der Flüssigkeit und ΔP
die Druckdifferenz über die Schicht mit der Dicke ΔX bedeutet.
Für eine derartige Schicht kann die Anzahl N der
Poren aus der Gleichung 2 berechnet werden, bei der ε die
Porosität, definiert als Verhältnis von Hohlraumvolumen
zu Gesamtvolumen der Schicht ist, und A den Querschnittsbereich
der Schicht, enthaltend N Poren, bezeichnet.
Der Porenradius kann dann berechnet werden aus der Gleichung 3
in der J das Volumen des Stroms angibt, der pro Flächeneinheit
durch die Schicht hindurchgeht, hervorgerufen
durch die Druckdifferenz ΔP über die Schicht, und η, ε und
ΔX die oben angegebene Bedeutung haben und τ die Windung
definiert durch Verhältnis der Länge der Diffusionsgänge
in der Schicht zu der Schichtdicke bedeutet. Gleichungen
bzw. Beziehungen der oben angegebenen Art sind disku
tiert in Transport Phenomena In Membranes, von Lakshmi
natayanaiah, N, Kapitel 6, 1969, Academic Press, Inc.,
New York.
Wie in dieser Literaturstelle auf S. 336 in Tabelle 6.13
diskutiert, kann die Porosität der Schicht mit Porenradien r
in Bezug auf die Größe des transportierten Moleküls
mit einem Radius a angegeben werden, und mit abnehmendem
Verhältnis Molekülradius : Porenradius a : r wird
die Schicht porös in Beziehung auf dieses Molekül. Das
heißt, wenn das Verhältnis a : r kleiner als 0,3 ist, wird
die Schicht im wesentlichen mikroporös, ausgedrückt durch
den osmotischen Reflexionskoeffizienten σ, der unter
0,5 absinkt. Eine mikroporöse Schicht mit einem Reflexions
koeffizienten σ im Bereich von weniger als 1, üblicherweise
von 0 bis 0,5 und vorzugsweise weniger als 0,1 in
Beziehung auf das aktive Mittel ist geeignet zur Herstellung
des Systems. Der Reflexionskoeffizient wird
bestimmt, indem man das Material in die Form einer Schicht
bringt und Wasserdurchflußmessungen durchführt als Funktion
der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion
der osmotischen Druckdifferenz, die durch das wirksame Mittel
hervorgerufen wird. Die osmotische Druckdifferenz
führt zu einem hydrostatischen Durchfluß, und der Reflexions
koeffizient kann angegeben werden durch die Gleichung 4
Eigenschaften von mikroporösen Materialien sind beschrieben
in Science, Bd. 170, S. 1302 bis 1305, 1970; Nature,
Bd. 214, S. 285, 1967; Polymer Engineering and Science,
Bd. 11, S. 284 bis 288, 1971; US-PS 35 67 809 und 37 51 536
und in Industrial Processing With Membranes von Lacey R. E.
und Loeb, Sidney, S. 131 bis 134, 1972, Wiley, Interscience,
New York.
Mikroporöse Materialien mit einer vorgeformten Struktur
sind im Handel erhältlich und können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien
können hergestellt werden durch Ätzen (etched nuclear
tracking), durch Kühlen einer Lösung eines fließfähigen
Polymers unter dem Gefrierpunkt, wodurch Lösungsmittel
aus der Lösung in Form von Kristallen verdampft (sich abscheidet), die in
dem Polymer dispergiert sind, und anschließendes Härten
des Polymers und Entfernung der Lösungsmittelkristalle,
durch Kalt- und Heißverstrecken bei niedrigen oder hohen
Temperaturen, bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer
löslichen Komponente aus einem Polymer mit Hilfe eines
geeigneten Lösungsmittels, Ionenaustauschreaktion und
Polyelektrolyt-Verfahren. Verfahren zur Herstellung von
mikroporösen Materialien sind beschrieben in Synthetic
Polymer Membranes, von R. E. Kesting, Kapitel 4 und 5, 1971,
McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews, Ultrafiltration, Bd. 18,
S. 373 bis 455, 1934, Polymer Eng. and Sci., Bd. 11, Nr. 4,
S. 284 bis 288, 1971, J. Appl. Poly. Sci., Bd. 15, S. 811
bis 829, 1971 und US-PS 35 65 259, 36 15 024, 37 51 536,
38 01 692, 38 52 224 und 38 49 528.
Mikroporöse Materialien, die geeignet sind zur Herstellung
der Schicht, umfassen mikroporöse Polycarbonate, bestehend
aus linearen Polyestern von Kohlensäure, bei denen
die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren,
mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind
durch Phosgenisierung eines Dihydroxylaromaten wie Bis
phenol, ein mikroporöses Polyvinylchlorid, mikroporöse
Polyamide wie Polyhexamethylen-adipinsäureamid, mikroporöse
Modacrylsäure-copolymere einschließlich solche, die hergestellt
worden sind aus 60% Polyvinylchlorid und Acrylnitril,
Styrol-acrylverbindungen und Copolymere, poröse
Polysulfone, die gekennzeichnet sind durch Diphenylen-sulfongruppen
in einer linearen Kette, halogenisiertes Poly
vinyliden, Polychlorether, Acetalpolymere, Polyester, die
hergestellt worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure
oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpropyl, Polyalkylensulfide,
phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide,
mikroporöse Polysaccharide mit substituierten
und unsubstituierten Anhydroglukoseeinheiten, die vorzugsweise
eine höhere Durchlässigkeit für den Durchgang
von Wasser und biologischen Flüssigkeiten zeigen als die
semipermeable Schicht, asymmetrische poröse Polymere,
vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse
Homopolymere, Copolymere oder Interpolymere
mit einer verminderten Schüttdichte und Materialien, wie
sie beschrieben sind in den US-PS 35 97 752, 36 43 178,
36 54 066, 37 09 774, 37 18 532, 38 03 061, 38 52 224,
38 53 601 und 38 52 388, der GB-PS 11 26 849 und in Chem.
Abst., Bd. 71 4274F, 22572F, 22573F, 1969.
Weitere mikroporöse Materialien sind unter anderem Polyurethane,
vernetzte kettenverlängerte Polyurethane, mikroporöse
Polyurethane der US-PS 35 24 753. Polyimide,
Polybenzimidazole, Collodium, (Cellulosenitrat mit 11%
Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes
Polyvinylpyrrolidon, mikroporöse Materialien, die hergestellt
worden sind durch Diffusion von mehrwertigen Kationen
in Polyelektrolytsole wie in der US-PS 35 65 259 angegeben,
anisotrope permeable mikroporöse Materialien von
ionisch assoziierten Polyelektrolyten, poröse Polymere,
die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung
eines Polykations und eines Polyanions wie in den US-PS
32 76 589, 35 41 055, 35 41 066 und 35 46 142 beschrieben,
Derivate von Polystyrol wie Poly(natriumstyrol-sulfonat)
und Poly(vinyl-benzyltrimethyl-ammonium-chlorid) und die
mikroporösen Materialien, die beschrieben sind in den
US-PS 36 15 024, 36 46 178 und 38 52 224.
Die mikroporöse Schicht kann erfindungsgemäß auch in situ
hergestellt werden durch Entfernen eines Porenbildners
durch Lösen oder Auslaugen unter Bildung einer mikroporösen
Schicht während der Anwendung des osmotischen Systems.
Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit
sein. Der Ausdruck Flüssigkeit umfaßt in diesem Zusammenhang
halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner
können anorganisch oder organisch sein. Die
Porenbildner, die erfindungsgemäß geeignet sind, umfassen
Porenbildner, die extrahiert werden können, ohne daß
eine chemische Veränderung in dem Polymer eintritt. Die
porenbildenden Feststoffe besitzen eine Teilchengröße
von etwa 0,1 bis 200 µm und umfassen Alkalisalze wie Natriumchlorid,
Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat,
Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat,
Kaliumnitrat und ähnliche; Erdalkalisalze wie
Calciumphosphat, Calciumnitrat und ähnliche; Übergangs
metallsalze wie Eisen-III-chlorid, Eisen-II-sulfat, Zinksulfat,
Kupferchlorid, Manganfluorid, Manganfluorsilicat
und ähnliche, Polysaccharide wie Zucker, Glucose,
Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose,
Talose, Sorbit, Lactose, Monosaccharide, und Disaccharide;
organische, aliphatische und aromatische Alkohole (Öle)
wie Diole und Polyole z. B. mehrwertige Alkohole, Poly
(alkylen-glykole), Polyglykole, Alkylen-glykole, Poly(α-ω)-
alkylendiol-ester oder Alkylen-glykole und ähnliches;
wasserlösliche celluloseartige Polymere wie Hydroxynieder
alkyl-cellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Methyl
cellulose, Methylethyl-cellulose, Hydroxyethyl-cellulose
und ähnliche; wasserlösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon,
Natriumcarboxymethyl-cellulose und ähnliche; wasserlösliche
Wirkstoffe üblicherweise in Form von Additionssalzen
wie Procainamid-hydrochlorid, Propoxyphen-hydrochlorid
und ähnliche. Die Porenbildner sind nicht toxisch,
und ihre Entfernung aus der Schicht führt zur Bildung von
Kanälen durch die Schicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
werden die nicht toxischen porenbildenden Mittel
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischen
und organischen Salzen, Kohlenhydraten, Polyalkylenglykolen,
Poly(α-ω)-alkylendiolen, Estern von Alkylenglykolen,
Glykolen und wasserlöslichen Cellulosepolymeren, die geeignet
sind zur Herstellung einer mikroporösen Schicht
in einer biologischen Umgebung. Im Sinne der Erfindung
ist das schichtbildende Polymer, wenn es mehr als 40 Gew.-%
eines Porenbildners oder eines Gemisches aus Porenbildnern
und einem Wirkstoff enthält, ein Vorläufer für eine
mikroporöse Schicht, der bei Entfernung des Porenbildners
oder des Porenbildners und des Wirkstoffs eine Schicht
ergibt, die im wesentlichen mikroporös ist; bei darunter
liegenden Konzentrationen verhält sich die Schicht wie
eine semipermeable Schicht oder eine Membran. In diesem
letzteren Falle enthält die semipermeable Schicht 0,5
bis 40 Gew.-% Wirkstoff oder ein Gemisch aus Wirkstoff
und Porenbildner in einer Menge von 0,5 bis 40 Gew.-%.
Die Materialien, die zur Herstellung einer Schicht geeignet
sind, die Wirkstoff enthält, der sofort zur unmittelbaren
Therapie geeignet ist, umfassen wasserlösliche
Polysaccharidgummen wie Carrageenan, Fucoidan, Ghatti-Gummi,
Tragantin, Arabinogalaktan, Pectin, Xanthan und
ähnliches; wasserlösliche Salze von Polysaccharidgummen
wie Natriumalginat, Natriumtragantin, Natriumghattat und
ähnliches; wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose, bei der
die Alkylgruppe grad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis
7 Kohlenstoffatome enthält, wie Hydroxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und ähnliche;
synthetische wasserlösliche Schichtbildner auf Cel
lulosebasis wie Methylcellulose und ihre Hydroxyalkylmethylcellulose,
Derivate wie ein Glied aus der Gruppe, bestehend
aus Hydroxyethyl-methylcellulose, Hydroxypropyl-methyl
cellulose, Hydroxybutyl-methylcellulose und ähnliches
sowie andere Cellulosepolymere wie Natrium-carboxymethyl
cellulose. Andere schichtbildende Materialien, die für die
erfindungsgemäßen Zwecke angewandt werden können, umfassen
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyethylenoxid,
ein Gemisch aus Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Gelatine,
Glucose, Saccharide und ähnliches.
Der Ausdruck Durchgang oder Öffnung, wie er hier verwendet wird, umfaßt
Mittel und Methoden, die geeignet sind, den Wirkstoff
oder das Arzneimittel aus dem osmotischen System
abzugeben. Der Ausdruck umfaßt eine Öffnung, eine Bohrung
oder ein Loch durch die semipermeable Wand oder die
laminierte Wand. Der Durchgang kann mechanisch durch
Bohren, durch Bohren mit einem Laserstrahl oder durch Abbau
eines abbaubaren Elements wie eines Gelatinestopfens
in der Umgebung der Anwendung erzeugt werden. Eine genaue
Beschreibung von osmotischen Durchgängen und die Maximal-
und Minimaldimensionen für derartige Durchgänge sind beschrieben
in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899.
Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen
Zwecke verwendet werden können, umfassen
anorganische und organische Verbindungen, die einen osmotischen
Druckgradienten gegenüber einer äußeren Flüssigkeit
über die semipermeable Wand oder die laminierte
Wand erzeugen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind
auch als osmotisch wirksame lösliche bzw. gelöste Stoffe
bekannt. Die Verbindungen werden angewandt durch Vermischen
mit einem Mittel oder Wirkstoff, der eine begrenzte Löslichkeit
in der äußeren Flüssigkeit hat, wobei die Verbin
dungen eine den Wirkstoff enthaltende Lösung bilden,
die osmotisch aus dem System abgegeben wird. Der Ausdruck
"begrenzte Löslichkeit", wie er hier verwendet wird, bezeichnet
einen Wirkstoff oder ein Arzneimittel mit einer
Löslichkeit von etwa weniger als 1 Gew.-%, in der in der
Anwendungsumgebung vorhandenen wäßrigen Flüssigkeit.
Die osmotisch löslichen Stoffe werden angewandt durch
homogenes oder heterogenes Vermischen des löslichen Stoffes
mit dem Wirkstoff oder Arzneimittel und gemeinsames Einbringen
in das Reservoir. Die löslichen Stoffe ziehen
Flüssigkeit in das Reservoir und bilden eine Lösung dieses
löslichen Stoffes, die aus dem System abgegeben wird,
wodurch gleichzeitig nicht gelöster und gelöster Wirkstoff
aus dem System heraustransportiert wird. Osmotisch
wirksame lösliche Stoffe, die für die oben angegebenen
Zwecke angewandt werden können, sind unter anderem Magnesiumsulfat,
Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid,
Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat,
saures Kaliumphosphat, Calciumlactat, d-Mannit, Harnstoff,
Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate
wie Raffinose, Sucrose, Glucose, α-d-Lactose-
monohydrat.
Der osmotisch wirksame lösliche Stoff ist zu Anfang in
einem Überschuß vorhanden und er kann sich in einer beliebigen
physikalischen Form befinden, z. B. als Teilchen,
Kristalle, Pellets, Tabletten, Streifen, Film oder
Granulat vorliegen. Der osmotische Druck der gesättigten
Lösungen verschiedener osmotisch wirksamer Verbindungen
und für Gemische von Verbindungen bei 37°C in Wasser ist
in Tabelle 1 angegeben. In dieser Tabelle ist der osmotische
Druck π in bar (atm) angegeben. Der osmotische
Druck wird in einem handelsüblichen Osmometer gemessen,
das die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und
der zu untersuchenden Lösung mißt und entsprechend Stan
dardprinzipien der Thermodynamik wird das Verhältnis der
Dampfdrucke umgerechnet in die osmotische Druckdifferenz.
In Tabelle 1 sind osmotische Drücke zwischen etwa 20 und
500 bar angegeben; die Erfindung bezieht sich jedoch auch
auf die Verwendung von Verbindungen, die niedrigere osmotische
Drücke von 0 an und höhere osmotische Drücke als
die beispielhaft in Tabelle 1 angegebenen erzeugen.
Verbindung oder Gemisch | |
Osmotischer Druck bar (atm) | |
Lactose-Fructose | |
500 | |
Dextrose-Fructose | 450 |
Sucrose-Fructose | 430 |
Mannit-Fructose | 415 |
Natriumchlorid | 356 |
Fructose | 355 |
Lactose-Sucrose | 250 |
Kaliumchlorid | 245 |
Lactose-Dextrose | 225 |
Mannit-Dextrose | 225 |
Dextrose-Sucrose | 190 |
Mannit-Sucrose | 170 |
Dextrose | 82 |
Kaliumsulfat | 39 |
Mannit | 38 |
dreibasisches Natriumphosphat·12 H₂O | 36 |
zweibasisches Natriumphosphat·7 H₂O | 31 |
zweibasisches Natriumphosphat·12 H₂O | 31 |
zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei | 29 |
einbasisches Natriumphosphat·H₂O | 28 |
Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, bedeutet
allgemein irgendeine Verbindung oder ein Gemisch,
das aus dem System abgegeben werden kann, um eine günstige
Wirkung zu erzielen. Das Mittel kann in der Flüssigkeit,
die in das Reservoir eintritt, löslich sein und
als osmotisch wirksamer löslicher Stoff wirken oder es
kann eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzen
und mit einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff
vermischt sein, der in der Flüssigkeit, die aus dem System
abgegeben wird, löslich ist. Der verwendete Wirkstoff
umfaßt auch irgendeine Verbindung, die aus der Wand zur
unmittelbaren Wirkung bzw. Therapie abgegeben werden kann.
Die Wirkstoffe umfassen Pestizide, Herbizide, Germizide,
Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide,
Antioxidantien, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzen
wachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel,
Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische
Reaktionspartner, Fermentationsmittel, Nahrungsstoffe,
Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika,
Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisantien, Mittel, die
die Fruchtbarkeit hemmen oder fördern, Luftreinigungsmittel,
Anziehungsmittel für Mikroorganismen und andere
Mittel, die auf ihre Umgebung eine günstige Wirkung ausüben.
Der in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendete
Ausdruck "Arzneimittel" umfaßt beliebige physiologisch
oder pharmakologisch aktive Substanzen, die eine lokale
oder systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren ausüben,
worunter Säugetiere, Menschen und Primaten zu verstehen
sind. Der Ausdruck umfaßt auch Haustiere-, Sport-
oder Landwirtschaftstiere wie Schafe, Ziegen, Rinder,
Pferde und Schweine sowie Versuchs- bzw. Labortiere wie
Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, Fische und Vögel, Rep
tilien und Zootiere. Der Ausdruck "physiologisch", wie er
hier verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung von
Wirkstoff zur Erzeugung normaler Gehalte und Funktionen.
Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet Veränderungen
der Reaktion auf Arzneimittelmengen einschließlich Therapeutika
wie definiert in Stedman's Medical Dictionary,
1966, Williams+Wilkins, Baltimore, Md. Der Ausdruck
"Arzneimittelzubereitung", wie er hier verwendet wird, bedeutet,
den Wirkstoff als solchen in der Kammer oder den
Wirkstoff in der Kammer, vermischt mit einem osmotisch
löslichen Stoff, Bindemittel, Farbstoff, deren Gemischen
und ähnlichem. Der Wirkstoff bzw. das Arzneimittel umfaßt
anorganische und organische Verbindungen ohne Begrenzung
einschließlich Arzneimitteln mit einer Wirkung auf das
periphere Nervensystem, auf adrenerge Rezeptoren, cholinerge
Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskulatur, das
Cardiovascularsystem, die glatte Muskulatur, das Kreislaufsystem,
synoptische Stellen, Verbindungsstellen der
Neuroeffektoren, endocrine- und Hormonsysteme, das immunologische
System, das Fortpflanzungssystem, Skelettsystem,
autocoide Systeme, Nahrungsaufnahme und Verdauungs- und
Ausscheidungssysteme, Hemmung der autocoiden und Histamin
systeme. Arzneimittel, die auf diese tierischen Systeme
einwirken können, umfassen Depressantien bzw. Dämpfungsmittel,
Hypnotica bzw. Schlafmittel, Sedativa, psychische
Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel,
Muskelrelaxantien, Antiparkinson-Mittel, Analgetica,
entzündungshemmende Mittel, Lokal-Anästhetica, Muskelkontraktionsmittel,
Antimikroben-Mittel, Antimalariamittel,
hormonell wirksame Mittel, Kontrazeptiva, Symphatomimetica,
Diuretica, Antiparasitenmittel, Antitumormittel (Neoplastics),
Hypoglykämica, Ophthalmica, Elektrolyte,
diagnostische Mittel und Cardiovasculär wirkende Mittel.
Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken,
umfassen Hypnotica bzw. Schlafmittel und Sedativa wie
Natriumpentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital, Thio
pental und deren Gemische, heterocyclische Hypnotica wie
Dioxopiperidine und Glutarimide, Hypnotica und Sedativa
wie Amide und Harnstoffverbindungen wie beispielsweise
Diethylisovaleriansäureamid und α-Bromisovalerylharnstoff,
Hypnotica und Sedativa in Form von Urethane und
Disulfanen, psychische Anregungsmittel wie Isocoboxazid,
Nialamid, Phenelzin, Imipramin, Tranylcypromin und Parglyen,
Tranquilizer wie Chlorpromazin, Promazin, Fluphenazin,
Reserpin, Deserpidin, Meprobamat und Benzodiazepine
wie Chlordiazepoxid, Antikrampfmittel wie Primidon, Enitabas,
Diphenylhydantion, Ethyltion, Pheneturid und
Ethosuximid, Muskelrelaxantien und Antiparkinsonmittel
wie Mephenesin, Methocarbomal, Trihexylphenidyl und Biperiden,
Anti-hypertensive (blutdrucksenkende) Mittel wie
Methyl-dopa und L-β-3-4-Dihydroxyphenylalanin und Pivalo
yloxyethyl-ester von α-Methyldopa-hydrochlorid-dihydrat,
Anlagetica wie Morphin, Codein, Meperidin, Nalorphin,
Antipyretica und entzündungshemmende Mittel wie Aspirin,
Indomethacin, Salicylsäure, Naproxen, Colchicin, Fenoprofen,
Sulidac, Ciclofenac, Indoprofen und Natrium-sali
cylamid, Lokalanästhetica wie Procain, Lidocain, Maepain,
Piperocain, Tetracain und Dibucan, Spasmolytica und Muskel
kontraktionsmittel wie Atropin, Scopolamin, Methscopolamin,
Oxyphenonium, Papaverin, Prostaglandine wie PGE,
PGE₂, PGF1 a, PGF2 α und PGA, Antimikrobenmittel (Abtibiotica)
wie Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin,
Chloramphenicol und Sulfonamide, Antimalariamittel
wie 4-Aminochinolin, 8-Aminochinolin und Pyrimethamin,
hormonell wirkende Mittel wie Prednisolon, Cortison,
Cortisol und Triamcinolon, androgene Steroide wie Methyltesteron
und Fluoxmesteron, östrogene Steroide wie 17β-
Östradiol, α-Östradiol, Östriol, α-Östradiol-3-benzoat
und 17-Ethinyl-östradiol-3-methyl-ether, progesteronartige
(progestational) Steroide wie Progesteron, 19-Nor-pregn-
4-en-3,20-dion, 17-Hydroxy-19-nor-17-α-pregn-5(10)-en-20-
in-30-on, 17α-Ethinyl-17-hydroxy-5(10)-östren-3-on und
9β,10α-Pregna-4,6-dien-3,20-dion, Sympathomimetica wie
Epinephrin, Amphetamin, Ephedrin und Norepinephrin, hypotensive
(blutdrucksenkende) Mittel wie Hydralazin, cardiovakuläre
Mittel wie Procainamid, Procainamid-hydrochlorid,
Amylnitrit, Nitroglycerin, Dipyredamol, Natriumnitrat
und Mannit-nitrat, Diuretica wie Chlorathiazid, Acetazolamid,
Methazolamid und Flumethiazide, Antiparasitica wie
Bephenium, Hydroxynaphthoat, Dichlorophen und Dapson und
Antitumormittel (neoplastics) wie Nechlorethamin, Uracilsenf,
5-Fluoracil, 6,6-Thioguanin und Procarbazin, β-
Blocker wie Pindolol, Propanol, Practolol, Metoprolol,
Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol und Acebutolol,
Hypoglycämica (Blutzucker senkende Mittel) wie Insulin,
Isophan-Insulin, Protamin-Zink-Insulin-Suspension, Globin-
Zink-Insulin, verlängerte Insulin-Zink-Suspension, Toblutamid,
Acetohexamid, Tolazamid und Chlorpropamid, Anti-
ulcus-Mittel wie Cimetidin, Nährstoffe (bzw. Vitamine)
wie Ascorbinsäure, Niacin, Nicotinsäureamid, Folsäure, Cholin,
Biotin, Pantothensäure und Vitamin-B₁₂, essentielle Aminosäuren,
essentielle Fette, Arzneimittel für das Auge wie
Pilocarpin, Pilocarpin-salze wie Pilocarpin-nitrat, Pilo-carpin-
hydrochlorid, Dichlophenamid, Atropin, Atropinsulfat,
Scopolamin und Eserin-salicylat, Histamin-rezeptor-
Antagonisten wie Cimetidin und Elektrolyte wie Calcium-
glukonat, Calcium-lactat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat,
Natriumchlorid, Kaliumfluorid, Natriumfluorid,, Eisen-
II-lactat, Eisen-II-glukonat, Eisen-II-sulfat, Eisen-II-
fumarat und Natriumlactat und Arzneimittel, die auf α-adrenerge
Rezeptoren wirken wie Clonidin-hydrochlorid. Die
günstigen Arzneimittel sind bekannt und z. B. angegeben
in Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 14. Aufl., 1970,
Mack Publishing Co., Easton, Penna und in The Pharmacological
Basis of Therapeutics von Goodman und Gilman,
4. Aufl., 1970, The MacMillan Company, London.
Der Wirkstoff kann in verschiedenen Formen vorliegen, z. B.
als ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch
verträgliche Salze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat,
Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Nitrat, Borat,
Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren
Wirkstoffen können Metallsalze, Amine oder organische Kationen,
z. B. quaternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate
von Wirkstoffen wie Ester, Ether und Amide, die geeignete
Löslichkeitseigenschaften besitzen, können allein oder
im Gemisch mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Ein
wasserunlöslicher Wirkstoff kann in Form eines wasserlöslichen
Derivates angewandt werden, um gleichzeitig
als osmotisch löslicher Stoff zu dienen, und bei seiner
Freisetzung aus der Vorrichtung wird er durch enzymatische
Umwandlung, Hydrolyse durch den pH-Wert des Körpers oder
andere metabolische Prozesse in seine ursprüngliche
oder eine andere biologisch wirksame Form umgewandelt.
Das Mittel kann in der Reservoirkammer in Form einer Dispersion,
als Paste, Creme, teilchenförmig, als Granulat,
Emulsion, Suspension oder Pulver vorliegen. Das Mittel
kann auch mit einem Bindemittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel
oder Netzmittel, einem Gleitmittel und/oder
Farbstoffen vermischt sein.
Das Mittel ist in dem System zu Beginn in einem Überschuß
vorhanden gegenüber der Menge, die in der Flüssigkeit,
die in das Reservoir eintritt, gelöst werden kann.
In diesem physikalischen Zustand, wenn das Mittel in einem
Überschuß vorliegt, wirkt das System durch Osmose so,
daß es eine im wesentlichen konstante Freisetzungsge
schwindigkeit ergibt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit
kann auch variiert werden, indem unterschiedliche Mengen
des Mittels in dem Reservoir vorhanden sind und unter Bildung
von Lösungen, die unterschiedliche Konzentrationen an dem
Mittel enthalten, das aus der Vorrichtung abgegeben wird.
Allgemein kann das System 0,05 ng bis 5 g oder darüber
enthalten, wobei einzelne Systeme beispielweise 25 ng,
1 mg, 5 mg, 150 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g und
ähnliche Mengen enthalten. Die Menge an Wirkstoff in
einer semipermeablen Wand beträgt üblicherweise 0,5 ng
bis zu 50 mg, in einer mikroporösen Schicht liegt die Menge
bei etwa 0,5 mg bis zu 85 mg und die Menge in einer
wasserlöslichen Schicht beträgt ungefähr 0,5 ng bis zu
85 mg. Die osmotische Vorrichtung kann ein-, zwei- oder
dreimal täglich verabreicht werden.
Die Löslichkeit eines Mittels in der Flüssigkeit kann
nach bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren
besteht darin, daß man eine gesättigte Lösung, enthaltend
die Flüssigkeit und das Mittel, herstellt, bestimmt durch
Untersuchung der Menge an Mittel, die in einer bestimmten
Menge der Flüssigkeit vorhanden ist. Eine einfache Vorrichtung
für diesen Zweck besteht in einem Reagenzglas
mittlerer Größe, das senkrecht in einem Wasserbad befestigt
ist, das bei konstanten Temperatur- und Druckwerten
gehalten wird und in das die Flüssigkeit und das
Mittel gegeben werden, die mit Hilfe einer rotierenden
Glasspirale gerührt werden. Nach einer vorgegebenen Rührzeit
wird ein Gewichtsanteil der Flüssigkeit analysiert
und eine weitere Zeit gerührt. Wenn die Analyse keine
Zunahme des gelösten Mittels nach weiteren Rührzeiten in
Gegenwart überschüssigen festen Mittels in der Flüssigkeit
ergibt, ist die Lösung gesättigt und die Ergebnisse
werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit
angesehen. Wenn das Mittel löslich ist, braucht keine
osmotisch wirksame Verbindung zugesetzt werden, wenn
das Mittel jedoch eine begrenzte Löslichkeit in der
Flüssigkeit besitzt, kann eine osmotisch wirksame Verbindung
in die Vorrichtung eingebaut werden. Zahlreiche
andere Verfahren zur Bestimmung der Löslichkeit eines
Mittels in einer Flüssigkeit sind bekannt. Typische Verfahren
zur Messung der Löslichkeit sind die chemische
und elektrische Leitfähigkeit. Einzelheiten verschiedener
Verfahren zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben
in United States Public Health Service Bulletin, Nr. 67
des Hygenic Laboratory, Encyclopedia of Science and
Technology, Bd. 12, S. 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill,
Inc. und Encyclopedia Dictionary of Physics, Bd. 6, S. 457
bis 557, 1962, Pergamon Press, Inc.
Die erfindungsgemäßen Systeme werden nach Standardverfahren
hergestellt. Zum Beispiel werden bei einer Ausführungsform
das Mittel und andere Bestandteile, die in der Kammer
enthalten sein können, und ein Lösungsmittel zu einem festen,
halbfesten oder gelförmigen Produkt nach üblichen Verfahren
vermischt, z. B. in der Kugelmühle, durch Kalandern,
Rühren oder auf dem Walzenstuhl und dann zu einer vorbestimmten
Form verpreßt. Die das System formende bzw.
umgebende Schicht kann aufgebracht werden durch Formen,
Aufsprühen oder Eintauchen des Preßlings in die wandbildenden
Substanzen. Bei einer anderen Ausführungsform
kann das die Kammer umhüllende (schichtbildende) Material
zu Folien vergossen, in die gewünschte Größe gebracht,
eine äußere Schicht mit einer inneren Schicht unter Bildung
einer Kammer verschweißt und diese mit dem Mittel
gefüllt und dann verschlossen werden. Das System kann
auch mit einer leeren Kammer hergestellt werden, die
durch den Durchgang gefüllt wird. Wenn das System aus
mehr als einem Laminat besteht, können diese durch verschiedene
Verfahren miteinander verbunden werden, wie
durch elektronisches Hochfrequenzverschweißen, das saubere
Kanten und ein fest verschlossenes System ergibt. Ein
anderes und bevorzugtes Verfahren, das angewandt werden
kann, um eine Schicht bzw. ein Laminat auf die Kammer
oder den Kern aufzubringen, ist das Wirbelsprühverfahren
(air suspension procedure). Dieses Verfahren besteht
darin, daß man das verpreßte Mittel in einem Strom aus
Luft und dem die Schicht bildenden Mittel verwirbelt und
stürzt, bis die Schicht auf das Mittel aufgebracht ist.
Zur Bildung eines Laminats wird dieses Verfahren mit
einem anderen schichtbildenden Mittel wiederholt. Dieses
Verwirbelungs-Sprühverfahren ist beschrieben in der US-PS
27 99 241, in J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451 bis
459, 1979 und ibid, Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Andere
Standard-Herstellungsverfahren sind beschrieben in
Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969
und in Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14. Aufl.,
S. 1626 bis 1678, 1970, Mack Publishing Col, Easton, Penna.
Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung
der Laminate und Schichten, umfassen inerte anorganische
und organische Lösungsmittel, die die Materialien
und die erhaltene laminierte Wand nicht nachteilig
beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Glieder
aus der Gruppe wäßrige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone,
Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte
Lösungsmittel, cycloaliphatische Verbindungen, Aromaten,
heterocyclische Lösungsmittel und deren Gemische.
Typische Lösungsmittel sind z. B. Aceton, Diaceton-alkohol,
Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butylalkohol,
Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butyl-acetat,
Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton,
n-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen-
glykol-monoethyl-acetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-
dichlorid, Propylen-Dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff,
Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethyl-ether,
Isopropyl-ether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol,
Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylen-glykol-
dimethyl-ether, Wasser und deren Gemische wie Aceton
und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol,
Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid
und Methanol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert.
Ein osmotisches Abgabesystem in Form einer osmotischen
Vorrichtung, die in Form und Größe geeignet ist, als osmotische
Tablette zur oralen Verabreichung an den Gastro
intestinaltrakt, wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst
wurden 53 g Natriumindomethacin-trihydrat mit
47 g Mannit und 33 g Wasser zu einem homogenen Gemisch
vermischt. Die Bestandteile wurden in einem kleinen Laboratoriums
mischer 30 min vermischt und das Gemisch dann
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm
(20 mesh) gedrückt. Das gesiebte homogene Gemisch wurde
anschließend 2 h im Ofen bei 50°C getrocknet, aus dem
Ofen entnommen und durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 2,00 mm (10 mesh) gesiebt. Das gesiebte
Granulat wurde erneut in den Ofen gegeben und weitere
2 h bei 50°C getrocknet. Anschließend wurde das Granulat
mit 2 Gew.-% Magnesiumstearat vermischt und mit Hilfe
einer Standard-Tablettiermaschine zu Arzneimittelkernen
verpreßt. Die Kerne besaßen jeweils einen Durchmesser
von etwa 6,5 mm und ein Gewicht von 190 mg. Die Arzneimittelkerne
wurden anschließend mit einem eine semipermeable
Wand bildenden Mittel, enthaltend Natriumindomethacin-
trihydrat, überzogen. Das Mittel bestand aus 13 g
Natriumindomethacin-trihydrat und 117 g Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 32%. Die Wand wurde gebildet
aus einer Lösung in einem Lösungsmittelsystem aus 260 ml
Wasser und 2900 ml Aceton. Es wurde eine Wurster Sprühvorrichtung
zur Herstellung der semipermeablen Wand, die das
entzündungshemmende Mittel enthielt, angewandt. Das Lösungsmittel
wurde in einem Ofen mit Zwangsumluft bei 50°C
65 h getrocknet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
mit Hilfe eines Laserstrahls ein Durchgang mit einem Durchmesser
von 0,25 mm durch die semipermeable Wand gebohrt.
Der Durchgang verband das Äußere der osmotischen Vorrichtung
mit der arzneimittelhaltigen Kammer zur Abgabe des
Arzneimittels. Die erhaltene osmotische Vorrichtung enthielt
52% Natriumindomethacin-trihydrat, 46% Mannit
und 2% Magnesiumstearat in der Kammer und die semipermeable
Wand bestand aus 90% Celluloseacetat mit einem
Acetylgehalt von 32% und 10% Natriumindomethacin-trihydrat.
Die Prozentangaben beziehen sich jeweils auf das
Gewicht.
Eine Reihe von osmotischen Vorrichtungen in Form oral
einnehmbarer osmotischer Tabletten wurde folgendermaßen
hergestellt, um die Abgabe des Wirkstoffs aus einer semipermeablen
Wand, die die Kammer umgibt, zu zeigen: Zunächst
wurden 3500 g Kaliumchlorid in einem Mischer mit 17,5 g
Siliciumdioxid und 1,75 g Magnesiumstearat etwa 30 min
bei Raumtemperatur vermischt. Anschließend wurden aus
dem Gemisch Wirkstoffkerne mit einem Durchmesser von 11 mm
hergesellt, indem das Gemisch in die Höhlung einer Tablettenpresse
eingebracht und eine Kraft von 1 t auf
den Stempel ausgeübt wurde, um den Wirkstoff zu verpressen.
Anschließend wurden die Wirkstoffkerne mit einem
Mittel, enthaltend Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt
von 32% und Natriumindomethacin-trihydrat überzogen.
Die erhaltene semipermeable Wand bestand aus 88,5% Cel
luloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 11,5%
Natriumindomethacin-trihydrat. Die semipermeable Wand war
0,3 mm dick, und mit Hilfe eines Laserstrahls wurde ein
Durchgang mit einem Durchmesser von 0,25 mm durch die
semipermeable Wand gebohrt. Die Abgabegeschwindigkeit
in Wasser in mg Natriumindomethacin pro Stunde aus der
semipermeablen Wand wurde durch UV-Absorption gemessen
und ist in Fig. 9 angegeben.
Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur sofortigen
Freisetzung und zur gesteuerten und kontinuierlichen Freisetzung
eines Appetitzüglers, die zur oralen Verabreichung
geeignet ist, wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst
wurden 2284,8 g des sympathomimetischen anorektischen
Wirkstoffs Phenylpropanolamin-hydrochlorid durch ein
Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh)
gegeben und in einen Mischkessel eingebracht. Anschließend
wurden 91,2 g Hydroxypropyl-methylcellulose zu 510 ml
Ethanol/Wasser 84 : 16 Volumina in einer getrennten Mischvorrichtung
gegeben und bis zur Bildung einer klaren Lösung
vermischt. Dann wurde die Hydroxypropyl-methylcellulose-
Ethanol/Wasserlösung zu dem Phenylpropanolamin-hydrochlorid
gegeben und eine Stunde gemischt, bis das Gemisch
eine gleichmäßige Konsistenz besaß. Anschließend wurde
das Gemisch zur Granulation durch ein Sieb aus korrosionsbeständigem
Stahl mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm
gegeben und das Granulat auf einer Platte ausgebreitet
und in einem Ofen mit Zwangsumluft bei 50°C±2°C getrocknet.
Das Granulat wurde 20 bis 25 h getrocknet und nach
dem Abkühlen auf Raumtemperatur von 22,2°C durch ein Sieb
aus korrosionsbeständigem Stahl mit einer lichten Maschenweite
von 0,84 mm gesiebt. Das Granulat wurde erneut in
den Mischkessel gegeben und 24 g Stearinsäure, die vorher
durch ein Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl mit einer
lichten Maschenweite von 0,177 mm (80 mesh) gesiebt worden
war, wurde zugegeben und alle Bestandteile 10 min mit
geringer Geschwindigkeit vermischt. Schließlich wurde
eine Anzahl von Wirkstoffzubereitungen, die die Wirkstoffreservoirs
für die osmotischen Vorrichtungen wurden, hergestellt
durch Verpressen der Arzneimittelzubereitung, die
alle Bestandteile enthielt, in einer 6-mm-Höhlung unter
einer Kompressionslast von 9000 kg. Die erhaltene Wirk
stoffzubereitung bestand im wesentlichen aus 55 mg Phenyl
propanolamin-hydrochlorid, 2,5 mg Hydroxypropyl-methyl
cellulose und 0,6 mg Stearinsäure.
Anschließend wurde eine semipermeable Wand um die Wirkstoffkerne
erzeugt durch Vermischen von 150 g Cellulose
acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 2493 ml
Methylenchlorid und 456 ml Methanol und Aufsprühen der
die semipermeable Wand bildende Masse um die Wirkstoffkerne
in einer üblichen Verwirbelsprühvorrichtung. Das
Beschichten unter Bildung der Wand wurde fortgesetzt, bis
die gesamte Beschichtungslösung aufgebraucht war, üblicherweise
über einen Zeitraum von 1 bis 2 h. Dann wurde
eine zweite schichtbildende Masse, enthaltend 352 g trockenes
Phenylpropanolamin-hydrochlorid und 88 g trockene
Hydroxypropyl-methylcellulose in einem Lösungsmittelsystem
aus 2842 ml Methylenchlorid und 2578 ml Methanol
hergestellt durch Zugabe der trockenen Bestandteile zu
dem Lösungssystem unter kontinuierlichem Mischen innerhalb
von 30 min unter Bildung einer klaren schichtbildenden
Lösung. Die Lösung wurde in die Wirbelsprühvorrichtung
gegeben und eine Schicht auf die semipermeable Wand aufgebracht.
Schließlich wurden die überzogenen osmotischen
Vorrichtungen auf Platten aus korrosionsbeständigem Stahl
gegeben und 48 h bei 50°C getrocknet und dann mit Hilfe
eines Lasers ein osmotischer Durchgang durch die laminierte
Wand gebohrt. Der osmotische Durchgang besaß einen
Durchmesser von etwa 0,25 mm. Die Fig. 10 zeigt das Abgabeprofil
für osmotische Vorrichtungen nach diesem Beispiel.
Die osmotischen Vorrichtungen setzen zunächst
einen therapeutischen Initialstoß des Wirkstoffs innerhalb
einer kurzen Zeit frei, begleitet von einer therapeutisch
wirksamen Menge des Arzneimittels, das mit geregelter
Geschwindigkeit kontinuierlich über einen längeren
Zeitraum freigesetzt wird. Die Fig. 11 zeigt eine laminierte
Struktur, die entsprechend diesem Beispiel erhalten
worden ist. Das Laminat konnte auch durch Gießen der
Schichten erhalten werden. Das Laminat umfaßt eine semipermeable
Schicht 37 aus einem Celluloseacylat, das seine
physikalische Integrität in wäßrigen und biologischen
Umgebungen beibehält. Die Schicht 37 befindet sich in
laminarer Anordnung mit der Schicht 38 aus einem Material,
das seine physikalische Integrität in wäßriger oder biologischer
Umgebung verliert. Die Schicht 38 enthält den
Wirkstoff 39, der aus der Schicht 38 unter Änderung der
physikalischen Form (Integrität) freigesetzt wird.
Eine therapeutische osmotische Vorrichtung, die geeignet
ist als osmotische Tablette zur oralen Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge des Histamin-H₂-Rezeptor-
Antagonisten Cimetidin-hydrochlorid zur Steuerung
der Magensäuregrundsekretion am Tag und in der Nacht und
zur Behandlung der damit verbundenen Magengeschwüre, wurde
folgendermaßen hergestellt: Eine Vielzahl von Wirkstoff
reservoirs, enthaltend jeweils 740 mg Cimetidin-hydrochlorid,
32 mg Polyvinyl-pyrrolidon, 16 mg vernetzte Natrium-
carboxymethylcellulose und 8 mg Magnesiumstearat
wurde zunächst hergestellt durch Vermischen des Polyvinyl
pyrrolidons mit einem Ethanol/Wasser-Lösungsmittel 70 : 30
Volumina, innerhalb von etwa 15 bis 20 min unter Bildung
einer Lösung. Die Natriumcarboxy-methylcellulose und das
Cimetidin-hydrochlorid wurden getrennt vermischt und
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm
(40 mesh) gegeben. Dann wurde die Polyvinyl-pyrrolidon-
Lösung in kleinen Anteilen zu dem homogenen Carboxymethyl
cellulose/Cimetidingemisch in einen Mischkessel gegeben
und alle Bestandteile 20 bis 25 min unter Bildung eines
Gemisches mit der Konsistenz einer feuchten Paste vermischt.
Die feuchte Paste wurde durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 2,00 mm (10 mesh) gegeben und das erhaltene
Granulat 24 h bei 50°C getrocknet. Das trockene Granulat
wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 0,84 mm gesiebt und das Magnesiumstearat damit vermischt.
Das Mischen wurde 5 bis 10 min durchgeführt und
das erhaltene Gemisch in einer Tablettiervorrichtung zu
Reservoirkernen mit einer elliptischen Form mit einer
Länge von 20 mm geformt.
Anschließend wurde eine semipermeable Wand um die Wirk
stoffkerne gebildet durch Beschichten der Kerne mit der
die semipermeable Wand bildenden Masse, bestehend aus
29,2 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von
32%, 30,8 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt
von 39,8%, 20 Gew.-% Cimetidin-hydrochlorid, 14 Gew.-%
Hydroxypropyl-methylcellulose und 6 Gew.-% Polyethylenglykol
4000 in einem Lösungsmittelsystem aus 80% Methylenchlorid
und 20% Methanol. Die Wirkstoffkerne wurden in
einer Wirbelbett-Sprühvorrichtung beschichtet, bis die
gesamte Beschichtungslösung aufgebraucht war, üblicherweise
1 bis 2 h. Die erhaltene semipermeable Wand, die
die Wirkstoffkerne umgab, wog etwa 50 mg und war etwa 0,12 mm
dick. Mit Hilfe eines Lasers wurde eine 0,25 mm große
Ausgangsöffnung in die semipermeable Wand gebohrt. Bei
der Anwendung in flüssiger Umgebung gibt die osmotische
Vorrichtung Wirkstoff aus der Wand und durch die Ausgangsöffnung
aus dem Reservoir an einen biologischen Wirkstoffrezeptor
ab.
Das Verfahren des Beispiels 4 wurde wiederholt, wobei die
Vorrichtung wie beschrieben hergestellt wurde, jedoch
auf die semipermeable Wand noch eine äußere Schicht aufgebracht
wurde. Die äußerste Schicht war wasserlöslich
und bestand aus 80% Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat
und 20% Hydroxypropyl-methylcellulose. Die Schicht wurde
auf die semipermeable Wand in einer Wirbelschicht-Sprühvorrichtung
aufgebracht unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol
im Volumenverhältnis 75 : 25 als Lösungsmittel.
Durch die laminierte Wand wurde eine osmotische
Austrittsöffnung mit einem Laserstrahl gebohrt. Bei der
Anwendung in flüssiger Umgebung gab die äußerste wasserlösliche
Wand sofort einen Stoß des Wirkstoffs frei, gefolgt
von einer Wirkstoffabgabe aus der semipermeablen
Wand und aus dem Wirkstoffreservoir durch die osmotische
Öffnung. Fig. 12 zeigt die laminierte Wand dieses Beispiels.
Das Laminat umfaßt die semipermeable Schicht 40
in laminarer Anordnung mit einer wasserlöslichen Schicht 41.
Die Schicht 40 besteht aus einem Material aus der Gruppe
Celluloseacylat, Cellulosediacylat und Cellulosetriacylat,
in dem Wirkstoff 42 dispergiert ist, und die Schicht 41
besteht aus einem wasserlöslichen Material aus der Gruppe
Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon
und Polyvinylalkohol, enthaltend Wirkstoff 43.
Das Laminat kann auch hergestellt werden durch aufeinander
folgendes Gießen der einzelnen Schichten.
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde wiederholt. Die
osmotischen Vorrichtungen dieses Beispiels bestanden aus
einem Wirkstoffkern, bestehend im wesentlichen aus 94%
Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat, 4% Polyvinyl-pyrrolidon
und 2% Magnesiumstearat, einer mikroporösen Schicht,
die an das Reservoir angrenzt und es umgibt, bestehend
aus 45% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%,
27,5% Polyethylen-glykol 4000 und 27,5% Hydroxypropyl-
methylcellulose und einer semipermeablen Schicht, die
sich von dem Wirkstoff entfernt in laminarer Anordnung
zu der mikroporösen Schicht befindet, wobei die semipermeable
Schicht 29,8% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt
von 32%, 10,2% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt
von 39,8% und 20% Hydroxypropyl-methylcellulose
enthielt. Der Durchmesser des Durchgangs war 0,26 mm.
Fig. 13 zeigt die Abgabegeschwindigkeit aus dieser Vorrichtung
und Fig. 14 die Gesamtmenge Wirkstoff, die über
die Zeit aus der gleichen Vorrichtung abgegeben wird.
Eine osmotische Vorrichtung, die in ihrer Außen-Schicht
Wirkstoff enthielt, wurde hergestellt wie beschrieben,
wobei die Vorrichtung im wesentlichen bestand aus:
einem Wirkstoffkern, bestehend im wesentlichen aus 94% Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat, 4% Polyvinyl-pyrrolidon und 2% Magnesiumstearat, einer mikroporösen Schicht, angrenzend an das Reservoir und dieses umgebend, umfassend 45% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 27,5% Hydroxypropyl-methylcellulose und 27,5% Polyethylen- glykol 4000 und einer semipermeablen Schicht, auf der dem Reservoir abgewandten Seite, bestehend im wesentlichen aus 69,8% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 10,2% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,8% und 20% Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat. Der Durchmesser des Durchgangs war 0,26 mm. Fig. 15 zeigt den Wirkstoffstoß aus der Schicht und die Abgabegeschwindigkeit durch den Durchgang aus der Vorrichtung. Fig. 16 zeigt die Gesamtmenge, die aus der Schicht und dem Wirkstoffreservoir durch den Durchgang über die Zeit abgegeben wird.
einem Wirkstoffkern, bestehend im wesentlichen aus 94% Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat, 4% Polyvinyl-pyrrolidon und 2% Magnesiumstearat, einer mikroporösen Schicht, angrenzend an das Reservoir und dieses umgebend, umfassend 45% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 27,5% Hydroxypropyl-methylcellulose und 27,5% Polyethylen- glykol 4000 und einer semipermeablen Schicht, auf der dem Reservoir abgewandten Seite, bestehend im wesentlichen aus 69,8% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 10,2% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,8% und 20% Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat. Der Durchmesser des Durchgangs war 0,26 mm. Fig. 15 zeigt den Wirkstoffstoß aus der Schicht und die Abgabegeschwindigkeit durch den Durchgang aus der Vorrichtung. Fig. 16 zeigt die Gesamtmenge, die aus der Schicht und dem Wirkstoffreservoir durch den Durchgang über die Zeit abgegeben wird.
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde in diesem Beispiel
wiederholt zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung
mit einem Wirkstoffreservoir von 720 mg. Das
Wirkstoffreservoir enthielt 94% Cimetidin-hydrochlorid-
monohydrat, 4% Polyvinyl-pyrrolidon und 2% Magnesiumstearat.
Die das Wirkstoffreservoir umgebende Wand bestand aus
78,5% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von
32%, 11,5% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von
39,8% und 10% Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat. Die
semipermeable Wand war 0,05 mm dick und der Durchmesser
des Durchgangs betrug 0,26 mm. Die Vorrichtung gab 45 mg
Cimetidin während der ersten Stunde ab einschließlich 2 mg
aus der Wand und besaß eine mittlere Abgabegeschwindigkeit
von etwa 35 mg Cimetidin pro Stunde über einen Zeitraum
von 12 h.
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde in diesem Beispiel
wiederholt zur Herstellung einer oral verabreichbaren
osmotischen Vorrichtung mit einem Wirkstoffreservoir
von 776 mg. Das Wirkstoffreservoir bestand aus 94%
Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat in Form von 77,3%
Cimetidin und 16,7% Hydrochlorid-monohydrat, 4% Polyvinyl-
pyrrolidon und 2% Magnesiumstearat. Die das Reservoir
umgebende Wand bestand aus einer inneren semipermeablen
Schicht, bestehend aus 69,8% Celluloseacetat mit
einem Acetylgehalt von 32%, 10,2% Celluloseacetat mit
einem Acetylgehalt von 39,8% und 20% Hydroxypropyl-
methylcellulose, laminiert mit einer äußeren mikroporösen
Schicht, bestehend im wesentlichen aus 28% Cellulose
acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 2% Hydroxy
propyl-methylcellulose und 70% Cimetidin-hydrochlorid-
monohydrat. Der Durchmesser des Durchgangs betrug 0,26 mm,
die semipermeable Wand war 0,04 mm dick und die mikroporöse
Wand war 0,24 mm dick. Das Abgabeprofil dieser
Vorrichtung ist in Fig. 17 angegeben. Fig. 18 zeigt ein
Laminat, umfassend eine semipermeable Schicht 44 und
eine mikroporöse Schicht 45, enthaltend den Wirkstoff 46.
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde wiederholt zur
Herstellung einer osmotischen Vorrichtung, umfassend ein
Wirkstoffreservoir von 946 mg, bestehend im wesentlichen
aus 94% Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat, 4% Polyvinyl-
pyrrolidon und 2% Magnesiumstearat, eine innere semipermeable
Schicht, bestehend im wesentlichen aus 69,8%
Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 10,2%
Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 20%
Hydroxypropyl-methylcellulose, eine mittlere mikroporöse
Schicht, bestehend im wesentlichen aus 45% Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 55%
Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat und eine äußere wasserlösliche
Schicht, bestehend im wesentlichen aus 80%
Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat und 20% Hydroxypropyl-
methylcellulose. Der Durchmesser des Durchgangs betrug
0,26 mm. Die Abgabegeschwindigkeit für diese Vorrichtung
ist in Fig. 19 angegeben. Das erfindungsgemäße Laminat
ist in Fig. 20 gezeigt, umfassend die semipermeable
Schicht 47, die mikroporöse Schicht 48 und die wasserlösliche
Schicht 49. Die Schicht 48 und die Schicht 49 enthalten
sofort freisetzbaren Wirkstoff 50. Fig. 21 zeigt
ein Laminat, umfassend eine semipermeable Schicht 51,
eine mikroporöse Schicht 52 und eine wasserlösliche
Schicht 53, enthaltend Wirkstoff 54.
Die oben beschriebenen Verfahren wurden in allen Einzelheiten
wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Wirkstoffreservoir
und die Schicht Ranitidin-hydrochlorid enthielten.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen ergeben zahlreiche
Vorteile für die Medizin und Veterinärmedizin, wie oben
näher erläutert. Durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen
wird es auch möglich, den Verlust an Wirkstoff bei einem
Tier, das diesen Wirkstoff benötigt, zu verringern durch
einen anfänglichen Wirkstoffstoß, um den Verlust zu verringern,
der durch den Übergang des Wirkstoffs in den
Gastrointestinaltrakt auftritt, und den Verlust an Wirkstoff
zu verringern, der durch den Metabolismus des Wirkstoffs
in der Leber auftritt. Gleichzeitig ergibt die
vorliegende Erfindung ein Verfahren, die therapeutische
Menge an Wirkstoff zu erhöhen, die verfügbar ist, um
eine physiologische oder pharmakologische biologische
Wirkung in einem Tier zu erzielen durch Zurverfügungstellung
des Wirkstoffs zur Verringerung des in vivo Verlustes,
der üblicherweise bei einem Erstdurchgangseffekt
auftritt, während gleichzeitig Wirkstoff zur Verfügung
gestellt wird zur Erzeugung der gewünschten Reaktion zur
Steuerung von Gesundheit und Krankheit. Offensichtlich
sind zahlreiche Modifikationen und Variationen der erfindungsgemäßen
Vorrichtungen möglich.
Die Erfindung betrifft allgemein ein osmotisches System,
umfassend eine semipermeable Wand, die Wirkstoff enthält,
der für die sofortige Freisetzung in einer größeren Menge
verfügbar ist. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann
auch eine laminierte Wand umfassen, bestehend aus einer
inneren Schicht und einer äußeren Schicht, wobei die
äußere Schicht den Wirkstoff zur sofortigen Freigabe in
Form eines Wirkstoffstoßes enthält, um die Anlaufzeit,
die für bestimmte Wirkstoffe manchmal erforderlich ist,
auszuschalten. Die äußere Schicht der erfindungsgemäßen
Vorrichtung kann im wesentlichen aus einer Masse aus dem
Wirkstoff und einem freisetzbaren Bindemittel bestehen,
aus der der Wirkstoff sofort freigesetzt wird, um die
Zeit, während der Wirkstoff zur Erzielung der beabsichtigten
Wirkung zur Verfügung steht, zu erhöhen. Eine mikroporöse
Schicht kann auch in der biologischen Flüssigkeit
gebildet werden, um das Flüssigkeitsvolumen zu erhöhen,
das durch die osmotische Vorrichtung eingesaugt wird, während
gleichzeitig die für die biologische Umgebung verfügbare
Wirkstoffmenge erhöht wird.
Durch die erfindungsgemäße Vorrichtung ist es möglich,
eine größere Wirkstoffmenge freizusetzen, um den Wirkstoffverlust
zu vermeiden, der durch unerwünschte metabolische
Prozesse des Gastrointestinaltraktes oder der Leber
auftritt.
Die Hülle der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann bestehen
aus 1) einem Laminat, umfassend eine semipermeable
Schicht, laminiert mit einer Schicht aus einem wasserlöslichen
wirkstoffhaltigen Material, 2) einem Laminat, umfassend
eine semipermeable wirkstoffhaltige Schicht, laminiert
mit einer Schicht aus einem wasserlöslichen wirkstoffhaltigen
Material, 3) einem Laminat, bestehend aus
einer semipermeablen Schicht, laminiert aus einer mikroporösen
Schicht, wobei die zuletzt genannte Schicht laminiert
ist mit einer Schicht aus einem wasserlöslichen
wirkstoffhaltigen Polymer und 4) einem Laminat, bestehend
aus einer semipermeablen Schicht, laminiert mit einer
mikroporösen wirkstoffhaltigen Schicht, wobei die mikroporöse
Schicht laminiert ist mit einer Schicht aus einem
wasserlöslichen wirkstoffhaltigen Material.
Claims (11)
1. Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs
an eine Umgebung, umfassend
- a) eine Wand, die zumindest teilweise aus einem Material besteht, das für den Durchgang der in der Anwendungsumgebung vorhandenen äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs undurchlässig ist, und
- b) eine durch die Wand gebildete und von ihr umgebene Kammer, enthaltend eine Wirkstoffzubereitung, und
- c) einen Durchgang in der Wand, der die Kammer mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet.
dadurch gekennzeichnet, daß in der Wand Wirkstoff
enthalten ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Wand aus einem semipermeablen
Material besteht, das den Wirkstoff enthält.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Wand ein Laminat ist, das die
Kammer umgibt und eine semipermeable Schicht und eine
mikroporöse Schicht umfaßt.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Wand ein Laminat aus einer
semipermeablen Schicht und einer wasserlöslichen Schicht
ist, wobei die wasserlösliche Schicht den Wirkstoff enthält.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Wand ein Laminat ist aus einer
semipermeablen Schicht, einer mikroporösen Schicht und
einer äußeren wasserlöslichen Schicht, die Wirkstoff enthält.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Wand ein Laminat ist aus einer
Schicht aus einem semipermeablen Material, einer Schicht
aus einem mikroporösen Material, enthaltend den Wirkstoff
und einer Schicht aus einem wasserlöslichen Material,
enthaltend den Wirkstoff.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung
eine solche ist, die einen osmotischen Druckgradienten
über die Wand gegenüber der in der Anwendungsumgebung
vorhandenen Flüssigkeit erzeugt, und eine Dosis
des Wirkstoffs enthält.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die semipermeable
Wand bzw. semipermeable Schicht besteht aus Cellulo
se-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cel
luloseacetat, Cellulose-diacetat und/oder Cellulose-triacetat.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß die semipermeable Wand bzw. Schicht
zusätzlich Hydroxy-niederalkylcellulose, Hydroxy-niederalkyl-
niederalkylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose,
Hydroxy-ethylcellulose und/oder Methylcellulose enthält.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Schicht aus
dem wasserlöslichen Material aus Polyvinyl-pyrrolidon
oder Polyvinylalkohol besteht.
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---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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Families Citing this family (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU571922B2 (en) * | 1984-01-26 | 1988-04-28 | Schering Agrochemicals Limited | Veterinary implants comprising melatonin and derivatives thereof |
US4618487A (en) * | 1984-07-06 | 1986-10-21 | Alza Corporation | Device for administering calcium ascorbate |
US4769027A (en) * | 1984-08-15 | 1988-09-06 | Burroughs Wellcome Co. | Delivery system |
US4624847A (en) * | 1985-04-22 | 1986-11-25 | Alza Corporation | Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug |
US4786501A (en) * | 1985-07-15 | 1988-11-22 | International Minerals & Chemical Corp. | Cylindrical implants for the controlled release of growth hormones |
US4643731A (en) * | 1985-08-16 | 1987-02-17 | Alza Corporation | Means for providing instant agent from agent dispensing system |
US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
US4898733A (en) * | 1985-11-04 | 1990-02-06 | International Minerals & Chemical Corp. | Layered, compression molded device for the sustained release of a beneficial agent |
US4662880A (en) * | 1986-03-14 | 1987-05-05 | Alza Corporation | Pseudoephedrine, brompheniramine therapy |
ES2019634B3 (es) * | 1986-04-17 | 1991-07-01 | Alza Corp | Terapia con clorfeniramina. |
US4857330A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-15 | Alza Corporation | Chlorpheniramine therapy |
US4842867A (en) * | 1986-05-09 | 1989-06-27 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery of doxylamine |
AU601736B2 (en) * | 1986-05-23 | 1990-09-20 | Sanofi Sante Nutrition Animale Sa | Coated veterinary implants |
GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
EP0271438B1 (de) * | 1986-11-14 | 1992-04-29 | Ciba-Geigy Ag | Orales osmotisches System für Metoprolol mit verbesserten Formulierungseigenschaften |
JPS63135179A (ja) * | 1986-11-26 | 1988-06-07 | 立花 俊郎 | 薬物の経皮投与具 |
US4801461A (en) | 1987-01-28 | 1989-01-31 | Alza Corporation | Pseudoephedrine dosage form |
US4810502A (en) * | 1987-02-27 | 1989-03-07 | Alza Corporation | Pseudoephedrine brompheniramine therapy |
US5023076A (en) * | 1987-02-27 | 1991-06-11 | Alza Corporation | Lamina comprising carboxyvinyl polymer |
US4915952A (en) * | 1987-02-27 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Composition comprising drug, HPC, HPMC and PEO |
GB2206046B (en) * | 1987-06-25 | 1991-04-03 | Alza Corp | Multi-unit delivery system |
US4892739A (en) * | 1988-04-25 | 1990-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a pharmaceutically acceptable active agent having a improved core membrane adhesion properties |
GR1000252B (el) * | 1988-09-02 | 1992-05-12 | Alza Corp | Μορφη δοσολογιας συνισταμενη απο ταχεια απελευθερωση δραστικου παραγοντα ακολουθουμενη απο βραδεια απελευθερωση δραστικου παραγοντα. |
US5034229A (en) | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Alza Corporation | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
US4969884A (en) * | 1988-12-28 | 1990-11-13 | Alza Corporation | Osmotically driven syringe |
DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
US5200197A (en) * | 1989-11-16 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Contraceptive pill |
US5045082A (en) * | 1990-01-10 | 1991-09-03 | Alza Corporation | Long-term delivery device including loading dose |
US5071607A (en) * | 1990-01-31 | 1991-12-10 | Alza Corporatino | Method and apparatus for forming a hole in a drug dispensing device |
US5192550A (en) * | 1990-05-07 | 1993-03-09 | Alza Corporation | Dosage form for treating central nervous system disorders |
US5190763A (en) * | 1990-05-07 | 1993-03-02 | Alza Corporation | Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement |
US5221536A (en) * | 1990-05-07 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement |
US5187100A (en) * | 1990-05-29 | 1993-02-16 | Lifescan, Inc. | Dispersion to limit penetration of aqueous solutions into a membrane |
US5128145A (en) * | 1990-06-13 | 1992-07-07 | Alza Corporation | Dosage form for Parkinson's disease, spasticity and muscle spasms |
JPH0794379B2 (ja) * | 1990-08-07 | 1995-10-11 | ファイザー・インコーポレーテッド | 放出製剤における界面重合膜の使用方法 |
US5178867A (en) * | 1991-08-19 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug in short-time period |
US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
US5429822A (en) * | 1992-03-13 | 1995-07-04 | Cambridge Scientific, Inc. | Biodegradable bursting release system |
US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US5540665A (en) * | 1994-01-31 | 1996-07-30 | Alza Corporation | Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor |
US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5672357A (en) * | 1994-07-01 | 1997-09-30 | Monsanto Company | Method and device for implantation of large diameter objects in bovines |
US5595752A (en) * | 1994-07-01 | 1997-01-21 | Monsanto Company | Increasing dressing percentage and carcass weight in finishing beef cattle |
US5529787A (en) * | 1994-07-07 | 1996-06-25 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US6491945B1 (en) * | 1994-09-16 | 2002-12-10 | Alza Corporation | Hydrocodone therapy |
US6283951B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-09-04 | Transvascular, Inc. | Systems and methods for delivering drugs to selected locations within the body |
WO1997033566A2 (en) * | 1996-03-12 | 1997-09-18 | Alza Corporation | Composition and dosage form comprising opioid antagonist |
US6919373B1 (en) * | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
DE69818607T2 (de) * | 1997-05-30 | 2004-07-29 | Osmotica Corp. | Mehrlagige osmosevorrichtung |
US8524277B2 (en) * | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US20020127254A1 (en) * | 1998-06-25 | 2002-09-12 | Lavipharm Laboratories Inc. | Devices for local and systemic delivery of active substance and methods of manufacturing thereof |
US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
US6198966B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-03-06 | Medtronic, Inc. | Recirculating implantable drug delivery system |
EP1173151B1 (de) * | 1999-04-16 | 2003-07-09 | Novo Nordisk A/S | Trockene formbare arzneistoffformulierung |
US6264973B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-07-24 | Fei Enterprises, Ltd. | Apparatus and method for anesthetizing the cervical region of a female |
DE60108222T2 (de) * | 2000-02-04 | 2005-07-07 | Alza Corp., Mountain View | Abgabevorrichtung für eine Flüssigkeit sowie Beschichtungszusammensetzungen für osmotisch betriebene Abgabevorrichtungen |
US6464688B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-10-15 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment |
DE60127139T2 (de) * | 2000-07-14 | 2007-12-13 | Novo Nordisk A/S | Verfahren zum formen einer pharmazeutischen zusammensetzung in einem verpackungsmaterial |
ES2265022T3 (es) * | 2001-03-14 | 2007-02-01 | Pfizer Products Inc. | Comprimido farmaceutico y procedimiento para su fabricacion. |
US6632217B2 (en) * | 2001-04-19 | 2003-10-14 | Microsolutions, Inc. | Implantable osmotic pump |
JP2005509605A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-04-14 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド | 可食性組成物と可食性外皮を含む剤形 |
US7122143B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-10-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods for manufacturing dosage forms |
US7838026B2 (en) | 2001-09-28 | 2010-11-23 | Mcneil-Ppc, Inc. | Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same |
US20040253312A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-12-16 | Sowden Harry S. | Immediate release dosage form comprising shell having openings therein |
US20030228368A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-12-11 | David Wynn | Edible solid composition and dosage form |
WO2003051328A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
US8454997B2 (en) * | 2001-12-18 | 2013-06-04 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
PT1551372T (pt) * | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
RU2005108576A (ru) | 2002-09-28 | 2005-09-20 | МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. (US) | Полимерная композиция и соднржащие ее лекарственные формы |
US20070077301A1 (en) * | 2002-12-23 | 2007-04-05 | Meyer Glenn A | Venlafaxine osmotic device formulation |
US8029822B2 (en) * | 2003-05-22 | 2011-10-04 | Osmotica Kereskedelmi és Seolgáltató KFT | Rupturing controlled release device having a preformed passageway |
SG146683A1 (en) * | 2003-09-17 | 2008-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
AU2004275835B2 (en) * | 2003-09-26 | 2011-06-23 | Alza Corporation | Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release |
MXPA06003450A (es) | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo. |
US20050158382A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-07-21 | Evangeline Cruz | Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
WO2005030166A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Oros push-stick for controlled delivery of active agents |
US20050129764A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Vergez Juan A. | Osmotic device containing licofelone |
US7879354B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-02-01 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
US8067029B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-11-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
US20050196442A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US20050196446A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US20050196448A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Hai Yong Huang | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US20050196447A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
KR20070083989A (ko) * | 2004-11-05 | 2007-08-24 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 약제 분석 장치 및 방법 |
US20060104931A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Takeshi Fukutome | Cosmetic treatment article comprising substrate and gel composition |
AR053986A1 (es) | 2004-12-03 | 2007-05-30 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Dispositivo osmotico que contiene amantadina y una sal osmotica |
US7530804B2 (en) * | 2004-12-07 | 2009-05-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | System and process for providing at least one opening in dosage forms |
US20060233882A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Sowden Harry S | Osmotic dosage form |
US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
US7884136B2 (en) | 2005-06-27 | 2011-02-08 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Modified-release formulations of a bupropion salt |
US7598255B2 (en) * | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
ATE489079T1 (de) | 2005-12-29 | 2010-12-15 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltata Kft | Mehrschichtige tablette mit dreifacher freisetzungskombination |
WO2007120690A2 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combination histamine h1r and h4r antagonist therapy for treating pruritus |
US8137327B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-03-20 | Family Health International | Vaginal drug delivery system and method |
PL2526932T3 (pl) * | 2006-06-19 | 2017-12-29 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Kompozycja farmaceutyczna |
WO2008011596A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophilic abuse deterrent delivery system |
US8623418B2 (en) * | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
AU2008346870A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-16 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
TR201809389T4 (tr) | 2008-09-25 | 2018-07-23 | Isp Investments Llc | Pürüzsüz, yüksek katı madde içerikli tablet kaplama bileşimi. |
DE102008059206A1 (de) * | 2008-11-27 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum |
RU2589823C2 (ru) * | 2009-04-09 | 2016-07-10 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Композиция для доставки лекарственных средств |
KR20150007297A (ko) | 2012-05-07 | 2015-01-20 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태의 제조 방법 |
WO2015085312A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Durect Corporation | Compositions comprising antioxidant, fluid dispensers, and methods involving the same |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
WO2018115888A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of aprepitant |
US9707217B1 (en) | 2017-02-03 | 2017-07-18 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dose-dumping resistant controlled release dosage form |
CN111031996B (zh) | 2017-07-10 | 2022-04-15 | 盖尔凯普科技有限公司 | 双释放剂型胶囊及其制备方法、装置和系统 |
WO2019023617A1 (en) * | 2017-07-27 | 2019-01-31 | University Of Utah Research Foundation | DEVICE FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC PRODUCT |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2099402A (en) * | 1934-01-17 | 1937-11-16 | Pratt Food Company | Pill or tablet |
US2921001A (en) * | 1957-04-16 | 1960-01-12 | Sterling Drug Inc | Multi-layered pill or tablet with indicating lamination |
US3577512A (en) * | 1968-10-11 | 1971-05-04 | Nat Patent Dev Corp | Sustained release tablets |
US3625214A (en) * | 1970-05-18 | 1971-12-07 | Alza Corp | Drug-delivery device |
AU466503B2 (en) * | 1972-06-05 | 1975-10-30 | Alza Corporation | Osmotic dispenser |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4096238A (en) * | 1974-12-23 | 1978-06-20 | Alza Corporation | Method for administering drug to the gastrointestinal tract |
US4093709A (en) * | 1975-01-28 | 1978-06-06 | Alza Corporation | Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates) |
US4014334A (en) * | 1976-02-02 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent |
US4122157A (en) * | 1977-03-04 | 1978-10-24 | Richardson-Merrell Inc. | Nitrofurantoin sustained release tablet |
US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4200098A (en) * | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4309996A (en) * | 1980-04-28 | 1982-01-12 | Alza Corporation | System with microporous releasing diffusor |
JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
US4455143A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
-
1983
- 1983-03-04 US US06/472,333 patent/US4576604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-01-04 AU AU23068/84A patent/AU568621B2/en not_active Expired
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