DE3448452C2 - Phenylalkoxyalkylaminderivate und ihre Verwendung - Google Patents

Phenylalkoxyalkylaminderivate und ihre Verwendung

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DE3448452C2
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Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
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Description

Die Erfindung betrifft Phenylalkoxyalkylaminderivate, die als Zwischenprodukte nützlich sind, beispielsweise für die Herstellung der Verbindungen des deutschen Patents 34 14 752 und der deutschen Patentanmeldung P 34 48 338.1.
In der deutschen Patentschrift 34 14 752 und in der deutschen Patentanmeldung P 34 48 338.1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
m für eine ganze Zahl von 2 bis 8 steht; und
n für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m+n 4 bis 12 beträgt;
Ar für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen, oder durch eine Alkylendioxygruppe der Formel -O(CH₂)pO-, worin p für 1 oder 2 steht, substituiert sein kann; und
R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome von R¹ und R² nicht mehr als 4 beträgt;
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) beansprucht und beschrieben.
Die Erfindung betrifft Verbindungen, welche als Zwischenprodukte nützlich sind, beispielsweise für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß den Verfahren, wie sie in der deutschen Patentschrift 34 14 752 und in der deutschen Patentanmeldung P 34 48 338.1 beschrieben werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (VIII):
worin
m für eine ganze Zahl von 2 bis 8 steht;
n für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m+n 4 bis 12 beträgt;
Ar für eine Phenylgruppe steht, die unsubstituiert oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen, oder durch eine Alkylendioxygruppe der Formel -O(CH₂)pO-, worin p für 1 oder 2 steht, substituiert sein kann; und
R¹ und R², die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome von R¹ und R² nicht mehr als 4 beträgt; und Y¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch katalytische Hydrierung dazu umwandelbare Gruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Geeignete Gruppen, die durch Y¹ dargestellt werden, die in ein Wasserstoffatom überführbar sind, umfassen Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) ist die, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Gruppen, die durch
dargestellt werden, 7 bis einschließlich 13 beträgt.
In der allgemeinen Formel (I) kann die Kette -(CH₂)m- beispielsweise -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆- oder -(CH₂)₇- sein, und die Kette -(CH₂)n- kann beispielsweise -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- oder -(CH₂)₆- sein.
Bevorzugt ist die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten -(CH₂)m- und -(CH₂)n- 6 bis einschließlich 12 und kann beispielsweise 7, 8, 9 oder 10 betragen. Verbindungen, worin die Gesamtsumme von m+n 7, 8 oder 9 beträgt, sind besonders bevorzugt.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin m für 3 und n für 6 oder m für 4 und n für 3, 4 oder 5 oder m für 5 und n für 2, 3, 4 oder 5 oder m für 6 und n für 2 oder 3 stehen.
R¹ und R² können beispielsweise jeweils für Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen stehen, mit der Ausnahme, daß, wenn einer der Substituenten R¹ und R² eine Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt. Somit kann beispielsweise R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe stehen. R² kann beispielsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen.
R¹ und R² sind bevorzugt jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin R¹ und R² beide Wasserstoffatome bedeuten. Bei einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen steht R¹ für ein Wasserstoffatom und R² für eine C1-3-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind R¹ und R² beide Methylgruppen.
Beispiele für mögliche Substituenten, die an der durch Ar dargestellten Phenylgruppe vorhanden sein können, sind Brom-, Iod- oder bevorzugt Chlor- oder Fluoratome oder Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppen. Im allgemeinen ist Ar bevorzugt eine unsubstituierte Phenylgruppe. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten, bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methoxy- oder Methylgruppe, substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe von Verfahren, wie im folgenden erläutert, hergestellt werden, wobei m, n, Ar, R¹, R² und Y¹ die bei der allgemeinen Formel (VIII) gegebene Bedeutung haben, sofern nichts anderes angegeben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), worin Y¹ eine in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe bedeutet, und R¹ und R² beide Wasserstoffatome sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
LCH₂(CH₂)mO(CH₂)n-Ar (III)
worin L eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet, mit einem Amin Y¹NH₂ hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem Keton, z. B. Butanon oder Methylisobutylketon, einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder einem substituierten Amid, z. B. Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumcarbonat, oder einem organischen Amin, z. B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen 0°C und Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann eine nachfolgende Reaktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators,wie Platin, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, erfolgen, wobei man eine Verbindung der Formel (VIII) erhält, worin Y¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (VIII), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch reduktive Alkylierung eines Amins Y¹NH₂, worin Y¹ für eine in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV):
R²OC(CH₂)mO(CH₂)n-Ar (IV)
und gewünschtenfalls anschließende Umwandlung der Y¹-Gruppe in ein Wasserstoffatom, wie soeben beschrieben, hergestellt werden.
Die Reaktion kann mit Wasserstoff in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, mit einem Metallkatalysator, wie Platin oder Palladium, oder unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Alkohol, z. B. Ethanol, erfolgen.
Ein Verfahren, bei dem man die Verbindungen der Formel (VIII) erhält, worin R¹ und R² beide Alkylgruppen sein können, verwendet eine Säure der Formel (XXI):
Die Säure wird über ihr Chlorid und Azid gemäß einer Curtius- Reaktion in das Amin der Formel (VIII), worin Y¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, überführt. Die Reaktion umfaßt die thermische Umlagerung des Azids in ein Isocyanat, welches durch Behandlung mit einer anorganischen Base, z. B. wäßrigen Natriumhydroxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, hydrolysiert wird.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel (XI):
Ar(CH₂)nOH (XI)
mit einem disubstituierten Alkan der allgemeinen Formel (XII):
LCH₂(CH₂)mL¹ (XII)
(worin L¹ die zuvor für L gegebene Bedeutung besitzt und L und L¹ gleich oder unterschiedlich sein können) gegebenefalls in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt, indem man zunächst das Anion des Alkohols der allgemeinen Formel (XI) erzeugt, indem man z. B. Natrium, Natriumhydrid oder eine starke Base, wie Natriumhydroxid, oder einen Phasentransferkatalysator, wie Tetrabutylammoniumsulfat, zugibt. Gegebenenfalls kann man ein Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, zusetzen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) und (XII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu jenen, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Aldehyd-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV), worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formeln (XIII):
Ar(CH₂)nO(CH₂)mCH₂OH (XIII)
mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, hergestellt werden. Die Alkohole der Formel (XIII) können aus den Verbindungen der Formel (III) beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumacetat und anschließende Hydrolyse des Produktes mit beispielsweise Natriumhydroxid hergestellt werden.
Zwischen-Ketone der Formel (IV), worin R² für eine Alkylgruppe steht, können durch Umsetzung eines Grignard-Komplexes eines Halogenids der Formel (XIV):
Ar(CH₂)nO(CH₂)mHal (XIV)
(worin Hal ein Halogenatom bedeutet) mit einem Acylhalogenid R²COCl oder Anhydrid (R²CO)₂O in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die Halogenide der Formel (XIV) können durch Alkylierung eines Alkohols der Formel (XI) mit einem disubstituierten Alkan der Formel L(CH₂)mHal, wie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) beschrieben, hergestellt werden. Die Verbindungen L(CH₂)mHal sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die analog denjenigen sind, wie sie für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Die Säuren der Formel (XXI) können durch Alkylierung der Säure (XXII):
über ihr Dilithioderivat mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIV) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, wie 0°C bis Umgebungstemperatur, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XVIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können analog denjenigen Verfahren erhalten werden, wie sie bei der Herstellung der bekannten Verbindungen zur Anwendung kommen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben; RT bedeutet Raumtemperatur. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wird über SiO₂ durchgeführt; "getrocknet" bedeutet das Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat, sofern nicht anders angegeben.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMF - Dimethylformamid; THF - Tetrahydrofuran; EA - Ethylacetat; ER - Diethylether; CX - Cyclohexan; HX - Hexan; BR - Salzlösung; Flasch-Säulenchromatographie (FCS) - an Siliciumdioxid [FCTS] - an Triethylamin-desaktiviertem Siliciumdioxid; TLC EN - TLC über Triethylamin-desaktiviertem SiO₂.
Die für die Chromatographie und TLC verwendeten Eluierungsmittel sind die folgenden:
[A] - CX-ER (19 : 1)
[B] - CX-ER (9 : 1)
[C] - ER-CX-Triethylamin (60 : 40 : 1)
[D] - CX-ER (1 : 4)
[E] - CX-EA (19 : 1)
[F] - CX-ER (4 : 1)
[G] - ER
[H] - EA
[I] - EA-Methanol-Triethylamin (9 : 1 : 0,1)
[J] - CX-ER (7 : 3)
[K] - CX-EA (9 : 1)
[L] - CX-ER (3 : 1)
[M] - EA-CH₃OH-NH₃ (9 : 1 : 0,1)
[N] - EA-CH₃OH (9 : 1)
[O] - CX-ER (1 : 1).
Zwischenprodukt 1 3-[ [(6-Bromhexyl)oxy]propyl]benzol
3,00 g 3-Phenylpropanol und 16,10 g (10,2 ml) 1,6-Dibromhexan werden 30 Stunden schnell bei RT mit 0,5 g Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 16 ml 12,5 M wäßrigem NaOH verrührt. Das Gemisch wird mit 80 ml Wasser verdünnt, mit 3×100 ml ER extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit 80 ml H₂O und 80 ml BR gewaschen. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft, und das verbleibende Öl wird durch [FCS], Eluierung mit CX (eine Säule voll), gefolgt von EA-CX (1 : 20), gereinigt, wobei man 5,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
Analyse: für C₁₅H₂₃BrO
berechnet: C 60,2%, H 7,75%, Br 26,7%.
gefunden: C 60,25, H 7,8, Br 26,45.
Das folgende Zwischenprodukt wurde auf ähnliche Weise wie das Zwischenprodukt 1 hergestellt.
Zwischenprodukt 2 [2-[(5-Brompentyl)oxy]ethyl]benzol
3,8 g, TLC [K] Rf 0,46, aus 11,3 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzolethanol.
Zwischenprodukt 3 1,1-Dimethyl-7-(2-phenylethoxy)heptansäure
n-Butyllithium in HX (1,6 M; 172 ml( gibt man tropfenweise bei -78° unter Stickstoff zu 27,5 g Diisopropylamin in 40 ml THF. Die Mischung wird auf 0° erwärmt, 45 Minuten gerührt und tropfenweise mit 12,0 g Isobuttersäure versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden bei RT gerührt, und 25,0 g Zwischenprodukt 2 werden zugetropft. Die Mischung wird 16 Stunden bei RT gerührt, langsam mit 350 ml (2 M) Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit 2×250 ml ER extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule aus 300 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [B] gereinigt, wobei man 17,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,35.
Zwischenprodukt 4 1,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)hexylcarbaminsäure, Phenylmethylester
3,26 g Ethylchlorformiat in 10 ml Aceton werden bei 0° zu einer Lösung von 8,0 g Zwischenprodukt 3 und 3,03 g Triethylamin in 100 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 40 Minuten bei 0° gerührt und tropfenweise mit 2,25 g Natriumazid in 25 ml Wasser versetzt. Die entstehende Suspension wird 30 Minuten bei RT gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2×200 ml Toluol extrahiert. Der getrocknete (Na₂SO₄) Extrakt wird auf die Hälfte seines Volumens eingedampft, 2 Stunden bei 70 bis 80° erhitzt und Toluol unter vermindertem Druck entfernt. Das entstehende Isocyanat in 20 ml Benzylalkohol wird 60 Stunden bei 80 bis 83° erhitzt und der Benzylalkohol unter verringertem Druck (1 Torr) entfernt. Der Rückstand wird auf einer Säule von 300 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit CX-ER (17 : 3) gereinigt, wobei man 7,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,25.
Beispiel 1 1,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)hexanamin
Eine Lösung von 6,8 g Zwischenprodukt 4 in 100 ml Ethanol wird 40 Minuten über 0,5 g 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft, wobei man 4,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
Beispiel 2 N-[6-(3-Phenylpropoxy)hexyl]benzolmethanaminhydrobromid
317 g Zwischenprodukt 1 werden bei einer Temperatur von 115 bis 125°C unter Rühren und Stickstoff zu 1116 ml Benzylamin gegeben. Überschüssiges Benzylamin wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 1280 ml Methylisobutylketon behandelt, die Temperatur auf 50° eingestellt, und 115 ml 47%ige (Gew./Vol.) Bromwasserstoffsäure in 800 ml Wasser werden bei 50 bis 55° zugesetzt. Die wäßrige Phase wird entfernt und die organsiche Lösung bei 50° mit 3×800 ml Wasser gewaschen. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rückstands aus Propan-2-ol erhält man 318 g des Hydrobromidsalzes, Fp. 135 bis 136°.
Das folgende Beispiel erläutert die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung einer Verbindung, die in der deutschen Patentanmeldung P 34 48 338.1 beschrieben und beansprucht wird.
Beispiel 3 α¹-[ [ [1,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)hexyl]amino]methyl]-4- hydroxy-1,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 2,2 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,0 g von Beispiel 1 und 1,16 g N,N-Diisopropylethylamin in 40 ml EA wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand in 50 ml ER wird filtriert und das Filtrat in eine Suspension von 1,6 g LiAlH₄ in 100 ml ER bei 0° eingetropft. Die Mischung wird 2 Stunden bei RT gerührt, vorsichtig mit 10 ml Wasser behandelt, mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit festem K₂CO₃ auf pH 8 basisch gestellt. Die entstehende Aufschlämmung wird mit 4×200 ml CHCl₃ extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Säule aus 150 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) gereinigt, wobei man 0,3 g der Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff erhält, Fp. 68 bis 71°, TLC [M] Rf 0,2.

Claims (2)

1. Phenylalkoxyalkylamine der allgemeinen Formel (VIII): worin
m für eine ganze Zahl von 2 bis 8 steht,
n für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m+n4 bis 12 beträgt,
Ar für eine Phenylgruppe steht, die unsubstituiert oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen oder durch eine Alkylendioxygruppe der Formel -O(CH₂)pO-, worin p für 1 oder 2 steht, substituiert sein kann, und
R¹ und R², die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome von R¹ und R² nicht mehr als 4 beträgt, und
Y¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch katalytische Hydrierung dazu umwandelbare Gruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verwendung der Verbindungen der Formel (VIII) nach Anspruch I zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I): und ihrer physiologisch annehmbaren Salze und Solvate, worin m und n, Ar, R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen.
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