DE3520469A1 - Anthracyclines, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical formulation - Google Patents
Anthracyclines, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical formulationInfo
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Abstract
Description
Neue Anthracycline, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenverbindungen und pharmazeutische Zubereitung Die Erfindung betrifft Anthracyclinglycosidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten, sowie Zwischenverbindungen, die zur Herstellung der Glycoside geeignet sind. New anthracyclines, processes for their preparation, intermediate compounds and pharmaceutical preparation The invention relates to anthracycline glycoside derivatives, a process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them contain, as well as intermediate compounds, which are suitable for the preparation of the glycosides are.
Die Erfindung stellt Anthracyclinglycoside der allgemeinen Formel (I) oder (II) zur Verfügung: worin RI ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben.The invention provides anthracycline glycosides of the general formula (I) or (II): wherein RI represents a hydrogen atom or a methoxy group and R2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Geeignete Säureadditionssalze umfassen Salze der anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, sowie Salze der organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, insbesondere Essigsäure.Suitable acid addition salts include salts of inorganic acids, such as hydrohalic acids, especially hydrochloric acid, and salts of the organic Carboxylic acids and sulfonic acids, especially acetic acid.
Die vorliegende Erfindung stellt somit Daunorubicin- und Doxorubicinanaloge zur Verfügung, welche in der Zuckerkomponente ein Fluoratom aufweisen; insbesondere ist das C-7 OH der natürlichen Anthracyclinone, Daunomycinone und Adriamycinone, und der vollsynthetisch hergestellten 4-Demethoxydaunomycinone und 4-Demethoxyadriamycinone glycosidisch an die neuen Zucker 2,3,4,6-Tetradesoxy-3-amino-4-fluoro-L-arabinohexopyranose (III) und 2,3,5,6- Tetradesoxy-3-amino-5-fluoro-L-arabinohexofuranose oder 2,3,5,6-Tetradesoxy-3-amino-5-fluoro-D-xylohexofuranose (IV) gebunden. Die vorstehend genannten Nomenklaturen für den Zucker (IV) rühren von der Ungewissheit im Hinblick auf die absolute Konfiguration des Fluor-tragenden Kohlenstoffatoms her. The present invention thus provides daunorubicin and doxorubicin analogs which have a fluorine atom in the sugar component; In particular, the C-7 OH of the natural anthracyclinones, daunomycinones and adriamycinones, and of the fully synthetic 4-demethoxydaunomycinones and 4-demethoxyadriamycinones, are glycosidic to the new sugars 2,3,4,6-tetradesoxy-3-amino-4-fluoro-L -arabinohexopyranose (III) and 2,3,5,6-tetradeoxy-3-amino-5-fluoro-L-arabinohexofuranose or 2,3,5,6-tetradeoxy-3-amino-5-fluoro-D-xylohexofuranose ( IV) bound. The above nomenclatures for the sugar (IV) arise from the uncertainty with regard to the absolute configuration of the fluorine-bearing carbon atom.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Zwischenverbindungen (III) und (IV) zur Verfügung, sowie die Verbindungen (2) bis (7), die in dem Reaktionsschema aufgeführt sind und sich zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) eignen. Im weiteren umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder (II), das gekennzeichnet ist durch das Schützen der Aminogruppe einer Verbindung der Formel (V) worin R1 die in den Formeln (I) und (II) angegebene Bedeutung hat, Umwandeln der 4'-Hydroxygruppe in einen Fluorsubstituenten, Entfernen der Amino-Schutzgruppe und - sofern dies erforderlich ist - Umwandeln der 14-Methylgruppe in eine Hydroxymethylgruppe und gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Das erfindungsgemässe Verfahren ist in dem folgenden Reaktionsschema zusammengefasst: Reaktionsschema Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der neuen Anthracycline 6-9a,b sind: 4'-Epidaunorubicin (la) [siehe F. Arcamone et al, J. Med. Chem. 18, 703 (1975)] und 4-Demethoxy-4'-epidaunorubicin (lb) [siehe A. Di Marco et al, Cancer Treat. Rep. 62, 375 (1978)].The present invention also provides the intermediate compounds (III) and (IV), as well as the compounds (2) to (7), which are listed in the reaction scheme and which can be used to prepare compounds of the general formulas (I) and (II) suitable. The present invention further comprises a process for the preparation of a compound of the formula (I) or (II) which is characterized by protecting the amino group of a compound of the formula (V) wherein R1 has the meaning given in formulas (I) and (II), converting the 4'-hydroxy group into a fluorine substituent, removing the amino protective group and - if necessary - converting the 14-methyl group into a hydroxymethyl group and, if necessary, formation a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The process according to the invention is summarized in the following reaction scheme: Reaction scheme The starting materials for the preparation of the new anthracyclines 6-9a, b are: 4'-epidaunorubicin (la) [see F. Arcamone et al, J. Med. Chem. 18, 703 (1975)] and 4-demethoxy-4 ' -epidaunorubicin (lb) [see A. Di Marco et al, Cancer Treat. Rep. 62, 375 (1978)].
Um die Fluorderivate zu bilden, wird die Aminogruppe an der Zuckerkomponente als eine Benzophenon-Schiff'sche Base 2a,b geschützt, worauf Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in wasserfreiem Methylendichlorid und in Gegenwart einer organischen Base, wie trockenem Pyridin, das korrespondierende 4'-Epi-4'-O-trifluormethansulfonat 3a,b in fast quantitativer Ausbeute ergibt.To form the fluorine derivatives, the amino group is on the sugar component Protected as a benzophenone Schiff base 2a, b, followed by treatment with trifluoromethanesulfonic anhydride in anhydrous methylene dichloride and in the presence of an organic base such as dry Pyridine, the corresponding 4'-epi-4'-O-trifluoromethanesulfonate 3a, b in almost quantitative Yield results.
Die Umsetzung von 3a,b mit einem Fluoridsalz in einem aprotischen Lösungsmittel führt zu einem Gemisch der Produkte 4-5a,b.The reaction of 3a, b with a fluoride salt in an aprotic Solvent leads to a mixture of products 4-5a, b.
Durch milde Säurehydrolyse der N-Diphenylmethylen-Schutzgruppe erhält man die neuen Daunorubicinderivate 6-7a,b, die'chromatografisch aufgetrennt werden.Obtained by mild acid hydrolysis of the N-diphenylmethylene protecting group the new daunorubicin derivatives 6-7a, b, which are separated by chromatography.
Die Umwandlung von 6-7a,b zu den korrespondierenden Doxoanalogen 8-9a,b erfolgt, wie dies in US-PS 3 803 124 für die Umwandlung von Daunorubicin zu Doxorubicin über das 14-Bromderivat beschrieben ist. Die Glycoside 6a (R1 = OCH3), 6b (R1 = H), 7a (R1 = OCH3), 7b (R1 = H) und die korrespondierenden Doxoderivate: 8a (R1 = OCH3), 8b (R1 = H), 9a (R1 = OCH3) und 9b (R1 = H) stellen wertvolle Antitumormittel dar.The conversion of 6-7a, b to the corresponding doxo analogs 8-9a, b as is done in U.S. Patent 3,803,124 for the conversion of daunorubicin to doxorubicin about the 14-bromo derivative is described. The glycosides 6a (R1 = OCH3), 6b (R1 = H), 7a (R1 = OCH3), 7b (R1 = H) and the corresponding doxo derivatives: 8a (R1 = OCH3), 8b (R1 = H), 9a (R1 = OCH3) and 9b (R1 = H) are valuable anti-tumor agents represent.
Die Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zubereitung, welche ein Anthracyclinglycosid der allgemeinen Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben als aktive Komponente zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür umfasst.The invention further comprises a pharmaceutical preparation which a general anthracycline glycoside Formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active component together with a pharmaceutically acceptable carrier therefor.
Die Zubereitungen können unter Verwendung konventioneller Träger auf übliche Weise hergestellt werden.The preparations can be carried out using conventional carriers can be made in the usual way.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) können in therapeutisch wirksamen Mengen auf konventionelle Weise und in üblichen Dosen verabreicht werden, wie dies bei der Verwendung von Daunorubicin und Doxorubicin der Fall ist.The compounds of formulas (I) and (II) can be used therapeutically effective amounts are administered in conventional manner and in usual doses, as is the case with the use of daunorubicin and doxorubicin.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) eignen sich für die therapeutische Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Insbesondere stellen die Verbindungen (I) und (II) wertvolle Antitumormittel dar.The compounds of formulas (I) and (II) are suitable for therapeutic use Treatment of the human or animal body. In particular, make the connections (I) and (II) are valuable anti-tumor agents.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail without to restrict this.
BEISPIEL 1 Herstellung von 4'-Epi-N-(diphenylmethylen)-daunorubicin (2a) Eine Lösung von 2 g 4'-Epidaunorubicin (la) in 80 ml Dichlormethan wurde mit 1 g Benzophenonimin bei 350C behandelt. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zuerst mit Hexan verrieben, um Spuren von Benzophenonimin zu eliminieren, dann aus Diethylether/Hexan unter Erhalt von 2a kristallisiert.EXAMPLE 1 Preparation of 4'-Epi-N- (diphenylmethylene) daunorubicin (2a) A solution of 2 g of 4'-Epidaunorubicin (la) in 80 ml of dichloromethane was with Treated 1 g of benzophenone imine at 350C. After 4 hours the solvent was im Vacuum removed and the residue first triturated with hexane, around Eliminate traces of benzophenone imine, then from diethyl ether / hexane to obtain crystallized from 2a.
Schmelzpunkt: 190 bis 195po, FD-MS 691 (M+).Melting point: 190 to 195po, FD-MS 691 (M +).
Rf 0,35 auf TLC-Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches Dichlormethan/Aceton (8:2 V/V) als Eluierungsmittel.Rf 0.35 on TLC silica gel F 254 (Merck) using the solvent mixture Dichloromethane / acetone (8: 2 V / V) as eluent.
BEISPIEL 2 Herstellung von 4'-Epi-4'-O-trifluormethansulfonat-N-(diphenylmethylen)-daunorubicin (3a) Zu einer Lösung von 2 g 4'-Epi-N-(diphenylmethylen)-daunorubicin (2a) in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,3 ml trockenem Pyridin, welche bei -100C unter Stickstoff gehalten wurden, wurde eine Lösung von 0,6 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, kalter 0,1 N HC1, kalter wässriger 5 %-iger NaHCO3 und Wasser gewaschen.EXAMPLE 2 Preparation of 4'-Epi-4'-O-trifluoromethanesulfonate-N- (diphenylmethylene) daunorubicin (3a) To a solution of 2 g of 4'-epi-N- (diphenylmethylene) daunorubicin (2a) in 40 ml of anhydrous dichloromethane and 0.3 ml of dry pyridine, which at -100C under While maintaining nitrogen, a solution of 0.6 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride became added in 10 ml of anhydrous dichloromethane. After 30 minutes the reaction mixture became diluted with dichloromethane and diluted with water, cold 0.1 N HC1, cold aqueous 5 % NaHCO3 and water.
Die organische Phase, die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 3a erhalten wurde.The organic phase, dried over anhydrous sodium sulfate Was filtered off and the solvent removed in vacuo to give 3a became.
Rf 0,6 auf TLC-Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches Dichlormethan/Aceton (95:5 V/V) als Eluierungsmittel.Rf 0.6 on TLC silica gel F 254 (Merck) using the solvent mixture Dichloromethane / acetone (95: 5 V / V) as eluent.
PMR (200 MHz, CDC13): 1,39 (d, J=6,2 Hz, 3H, CH3), 1,79 (dd, J=5,3, 13,6 Hz, 1H, H2' eq); 2,07-2,2 (m, lH, H2' ax); 2,34 (s, 3H, COCH3); 3,86 (ddd, J=5,3, 9,5, 12,0 Hz, lH, H-3'); 3,96 (dq, J=6,2, 9,5 Hz, 1H, H-5'); 4,07 (s, 3H, OCH3), 4,97 (dd, J=9,5, 9,5 Hz, lH, H-4'); 5,26 (dd, J=2,4, 3,6 Hz, lH, H-7); 5,46 (dd, J=<1, 3,5 Hz, lH, H-l'); 7,00-7,63 (m, 1OH, (Ph)2C=N).PMR (200 MHz, CDC13): 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH3), 1.79 (dd, J = 5.3, 13.6 Hz, 1H, H2 'eq); 2.07-2.2 (m, 1H, H2'ax); 2.34 (s, 3H, COCH3); 3.86 (ddd, J = 5.3, 9.5, 12.0 Hz, 1H, H-3 '); 3.96 (dq, J = 6.2, 9.5 Hz, 1H, H-5 '); 4.07 (s, 3H, OCH3), 4.97 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 1H, H-4 '); 5.26 (dd, J = 2.4, 3.6 Hz, 1H, H-7); 5.46 (dd, J = <1, 3.5 Hz, 1H, H-1 '); 7.00-7.63 (m, 1OH, (Ph) 2C = N).
BEISPIEL 3 Herstellung von 2',3',4',6'-Tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-daunorubicin (6a) und 2',3(,5' tetradesoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-daunorubicin (7a) Zu 1,5 g 4'-Epi-4'-O-trifluormethansulfonat-N-(diphenylmethylen)-daunorubicin (3a), gelöst in 8 ml wasserfreiem Dichlormethan, wurde eine Lösung von wasserfreiem n-Tetrabutylammoniumfluorid (2 g) in 8 ml wasserfreiem Acetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff und 24-stündigem Rühren auf OOC gehalten, dann in 500 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.EXAMPLE 3 Preparation of 2 ', 3', 4 ', 6'-tetradeoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-daunorubicin (6a) and 2 ', 3 (, 5' tetradeoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-daunorubicin (7a) To 1.5 g of 4'-Epi-4'-O-trifluoromethanesulfonate-N- (diphenylmethylene) daunorubicin (3a), dissolved in 8 ml of anhydrous dichloromethane, became a solution of anhydrous n-tetrabutylammonium fluoride (2 g) in 8 ml of anhydrous acetonitrile was added. The reaction mixture was taking Nitrogen held at OOC and stirring for 24 hours, then in 500 ml of ethyl acetate poured. The organic phase was washed with water over anhydrous sodium sulfate dried, filtered off and the solvent removed in vacuo.
Das rohe Gemisch, welches 4a und 5a enthielt, wurde mit 0,1 N HC1 in Methanol 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt, dann mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, um die Aglycone zu eliminieren.The crude mixture containing 4a and 5a was made with 0.1 N HCl treated in methanol for 1 hour at room temperature, then diluted with water and extracted with dichloromethane to eliminate the aglycones.
Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit 0,1 N NaOH auf pH 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Das Gemisch wurde chromatografisch auf einer Silicagelsäule, welche mit 0,1 M Natriumphosphat auf pH 7 gepuffert war, unter Verwendung von Dichlormethan-Ethanol als Eluierungsmittel abgetrennt, wobei das Fluorderivat 6a, isoliert als freie Base (Schmelzpunkt 2159C, FD-MS 529 (M+)), erhalten wurde: Rf 0,31 auf TLC-Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches Dichlormethan/Ethanol (9:1 V/V) als Eluierungsmittel.The separated aqueous phase was adjusted to pH 8 with 0.1 N NaOH and extracted with dichloromethane. The organic phase was separated off with water washed, dried over anhydrous sodium sulfate and reduced in vacuo to a small Volume evaporated. The mixture was chromatographed on a silica gel column, which was buffered to pH 7 with 0.1 M sodium phosphate using dichloromethane-ethanol separated as the eluent, the fluorine derivative 6a, isolated as the free base (Melting point 2159C, FD-MS 529 (M +)): Rf 0.31 on TLC silica gel F 254 (Merck) using the solvent mixture dichloromethane / ethanol (9: 1 V / V) as the eluent.
PMR (200 MHz, Cd13): 1,34 (dd, 3H, 6,2 Hz); 1,59 (ddd, 1H, J=4,0, 13,0, 13,0 Hz, H-2'ax); 2,03 (dddd, J=<1, 5,0, 5,0, 13,0 Hz, lH, H-2'eq); 2,41 (s, 3H, COCH3), 3,1-3,3 (m, lH, H-3'); 3,85 (ddd, J=50,0, 9,4, 9,4 Hz, lH, H-4'); 3,9-4,1 (m, 1H, H-5'); 4,07 (s, 3H, OCH3); 5,27 (dd, J=2,2, 4 Hz, lH, H-7); 5,44 (ddd, J=(1, 3,9, 4,0 Hz, 1H, sowie das Fluorderivat 7a als freie Base (Schmelzpunkt 2100C unter Zersetzung, FD-MS 529 Rf 0,20 auf TLC-Kieselgel 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches Dichlormethan/Ethanol (9:1 V/V) als Eluierungsmittel.PMR (200 MHz, Cd13): 1.34 (dd, 3H, 6.2 Hz); 1.59 (ddd, 1H, J = 4.0, 13.0, 13.0 Hz, H-2'ax); 2.03 (dddd, J = <1, 5.0, 5.0, 13.0 Hz, 1H, H-2'eq); 2.41 (s, 3H, COCH3), 3.1-3.3 (m, 1H, H-3 '); 3.85 (ddd, J = 50.0, 9.4, 9.4 Hz, 1H, H-4 '); 3.9-4.1 (m, 1H, H-5 '); 4.07 (s, 3H, OCH3); 5.27 (dd, J = 2.2, 4 Hz, 1H, H-7); 5.44 (ddd, J = (1, 3.9, 4.0 Hz, 1H, and the fluorine derivative 7a as free Base (melting point 2100C with decomposition, FD-MS 529 Rf 0.20 on TLC silica gel 254 (Merck) using the solvent mixture dichloromethane / ethanol (9: 1 V / V) as an eluent.
PMR (200 MHz, CDC13): 1,45 (dd, J=6,4, 24,8 Hz, 3H, CH3CHF); 1,83-1,96 (m, 1H, H-2'); 2,17 (ddb, J=6,0, 13,0 Hz, lH, H-2'); 2,39 (s, 3H, COCH3); 3,57-3,82 (m, 2H, H-3', H-4'); 4,06 -(s, 3H, OCH3); 4,78 (ddq, J=50,0, 6,4, 6,4 Hz, lH, H-5'), 5,17 (dd, J=2,9, 4,0 Hz, lH, H-7); 5,68 (bd, J=5,5 Hz, 1H, H-l').PMR (200 MHz, CDC13): 1.45 (dd, J = 6.4, 24.8 Hz, 3H, CH3CHF); 1.83-1.96 (m, 1H, H-2 '); 2.17 (ddb, J = 6.0, 13.0 Hz, 1H, H-2 '); 2.39 (s, 3H, COCH3); 3.57-3.82 (m, 2H, H-3 ', H-4'); 4.06 - (s, 3H, OCH3); 4.78 (ddq, J = 50.0, 6.4, 6.4 Hz, 1H, H-5 '), 5.17 (dd, J = 2.9, 4.0 Hz, 1H, H-7); 5.68 (bd, J = 5.5 Hz, 1H, H-1 ').
Die freien Aminobasen 6a und 7a wurden durch Behandlung mit methanolischer HC1 in die korrespondierenden Hydrochloride umgewandelt.The free amino bases 6a and 7a were treated with methanolic HC1 converted into the corresponding hydrochloride.
BEISPIEL 4 Herstellung von 2',3',4',6'-Tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabinohexopyranosyl-doxorubicin (8a) Eine Lösung von 6a in einem Gemisch aus Methanol und Dioxan, wie dies in US-PS 3 803 124 beschrieben ist, wurde mit Brom unter Erhalt des 14-Bromderivates behandelt, welches nach Behandlung mit Natriumformiat zur Verbindung 8a führte, die mittels methanolischer HC1 in das Hydrochlorid umgewandelt wurde.EXAMPLE 4 Preparation of 2 ', 3', 4 ', 6'-tetradeoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabinohexopyranosyl-doxorubicin (8a) A solution of 6a in a mixture of methanol and dioxane, as described in US Pat 3 803 124 is described, was with bromine to obtain the 14-bromo derivative treated, which after treatment with sodium formate led to compound 8a, which was converted into the hydrochloride by means of methanolic HC1.
BEISPIEL 5 Herstellung von 21,3',5',6'-Tetradesoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-doxorubicin (9a) Entsprechend dem Verfahren, wie dies in Beispiel 4 angegeben ist, wurde 7a in das Doxorubicinanaloge umgewandelt und durch Behandlung mit methanolischer HC1 als Hydrochlorid isoliert.EXAMPLE 5 Preparation of 21,3 ', 5', 6'-tetradeoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-doxorubicin (9a) Following the procedure outlined in Example 4, 7a converted into the doxorubicin analog and by treatment with methanolic HC1 isolated as the hydrochloride.
BEISPIEL 6 Herstellung von 4-Demethoxy-4'-epi-4'-O-trifluoromethansulfonat-N- ( diphenylmethylen ) -daunorubicin (3b) Die im Titel genannte Verbindung wurde hergestellt, ausgehend von 4-Demethoxy-4'-epi-daunorubicin (lb) über dessen N-Diphenylmethylenderivat (2b), das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde.EXAMPLE 6 Preparation of 4-Demethoxy-4'-epi-4'-O-trifluoromethanesulfonate-N- (Diphenylmethylene) daunorubicin (3b) The title compound was prepared starting from 4-demethoxy-4'-epi-daunorubicin (lb) via its N-diphenylmethylene derivative (2b), which was prepared as described in Example 1.
Behandlung von 2b mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in wasserfreiem Dichlormethan und trockenem Pyridin ergab, nach Entfernung des Lösungsmittels, 4-Demethoxy-4'-epi- 4'-O-trifluoromethansulfonat-N-tdiphenylmethylen)-daunorubicin (3b).Treatment of 2b with trifluoromethanesulfonic anhydride in anhydrous Dichloromethane and dry pyridine gave, after removal of the solvent, 4-demethoxy-4'-epi- 4'-O-trifluoromethanesulfonate-N-t-diphenylmethylene) daunorubicin (3b).
BEISPIEL 7 Herstellung von 4-Demethoxy-2',3',4'6'-tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-daunorubicin (6b) und 4-Demethoxy-2',3',5',6'-tetradesoxy-3'-amino-5'-fluorohexofuranosyl-daunorubicin (7b) Verbindung 3b wurde in deren Fluorderivate 6b und 7b durch Behandlung mit wasserfreiem n-Tetrabutylammoniumfluorid in einem Gemisch von wasserfreiem Dichlormethan und trockenem Acetonitril, wie dies in Beispiel 3 beschrieben ist, umgewandelt.EXAMPLE 7 Preparation of 4-demethoxy-2 ', 3', 4'6'-tetradeoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-daunorubicin (6b) and 4-demethoxy-2 ', 3', 5 ', 6'-tetradeoxy-3'-amino-5'-fluorohexofuranosyl-daunorubicin (7b) Compound 3b was converted into its fluoro derivatives 6b and 7b by treatment with anhydrous n-Tetrabutylammonium fluoride in a mixture of anhydrous dichloromethane and dry acetonitrile as described in Example 3, converted.
Säurehydrolyse des Gemisches ergab, nach Chromatografie auf einer Silicagelsäule, die auf pH 7 gepuffert war, unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol als Eluierungsmittel, das reine 4-Demethoxy-2',3',4',6'-tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-daunorubicin (6b) und 4-Demethoxy-2',3',5',6'-tetradesoxy-3'-amino-5'-fluoro- hexofuranosyl-daunorubicin (7b).Acid hydrolysis of the mixture revealed, after chromatography on a Silica gel column buffered to pH 7 using dichloromethane / ethanol as eluent, the pure 4-demethoxy-2 ', 3', 4 ', 6'-tetradeoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-daunorubicin (6b) and 4-demethoxy-2 ', 3', 5 ', 6'-tetradeoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-daunorubicin (7b).
Beide Verbindungen wurden durch Behandlung mit methanolischer HC1 in die Hydrochloridderivate umgewandelt.Both compounds were treated with methanolic HC1 converted into the hydrochloride derivatives.
BEISPIEL 8 Herstellung von 4-Demethoxy-2',3',4',6'-tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-doxorubicin (8b) Die im Titel genannte Verbindung wurde aus der Verbindung 6b nach dem in US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren hergestellt und durch Behandeln mit methanolischer HC1 in das Hydrochlorid umgewandelt.EXAMPLE 8 Preparation of 4-demethoxy-2 ', 3', 4 ', 6'-tetradeoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-doxorubicin (8b) The compound named in the title was obtained from compound 6b according to the method described in US Pat 3,803,124 described process and prepared by treatment with methanolic HC1 converted into the hydrochloride.
BEISPIEL 9 Herstellung von 4-Demethoxy-2',3',5',6'-tetradesoxy-3'-amino-5' -fluoro-hexofuranosyl-doxorubicin (9b) Die im Titel genannte Verbindung wurde aus der Verbindung 7b nach dem Verfahren, wie es in US-PS 3 803 124 beschrieben ist, hergestellt und durch Behandlung mit methanolischer HC1 in das Hydrochlorid umgewandelt.EXAMPLE 9 Preparation of 4-demethoxy-2 ', 3', 5 ', 6'-tetradeoxy-3'-amino-5' -fluoro-hexofuranosyl-doxorubicin (9b) The compound named in the title was made from of compound 7b by the process as described in US Pat. No. 3,803,124, and converted into the hydrochloride by treatment with methanolic HC1.
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