DE3526339A1

DE3526339A1 - Transdermales abgabesystem zur verabreichung von fentanyl

Info

Publication number: DE3526339A1
Application number: DE19853526339
Authority: DE
Inventors: Robert M. Los Altos Calif. Gale; Victor Palo Alto Calif. Goetz; Eun S. Lee; Lina T. Redwood City Calif. Taskovich; Su Il Los Altos Calif. Yum
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-07-23
Filing date: 1985-07-23
Publication date: 1986-01-30
Also published as: AU565177B2; BE902884A; GB2165148B; GB2165148A; ES545366A0; BE905568R; JPS6137725A; ES8802276A1; CY1560A; US4588580B2; IT1183912B; ES557179A0; CH665351A5; FR2567761B1; CA1245983A; NL8501979A; IT8567666A0; US4588580B1; FR2567761A1; US4588580A

Description

WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ , ^p\^pmj·· T?

-- MPIWNG. GEJUiAR^ PULS

lA-59 443 3526339 D-8000 MÜNCHEN 90

Anm.: Alza Corp. Schweigerstrasse2

telefon: (089)662051 telegramm: protectpatent TELEX: J 24 070

TELEFAX: VIA (o8j) 2 71 6063 (ill) Beschreibung Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung

von FentanyI

Die Erfindung bezieht sich auf die Verabreichung von Fentanyl für analgetische Zwecke und insbesondere auf eine Vorrichtung zur Verabreichung von Fentanyl über die intakte Haut über einen längeren Zeitraum mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit.

Fentanyl und seine analgetisch wirksamen Derivate (im folgenden nur als "Derivate" bezeichnet) wie Sulfentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl und Alfentanyl sind seit langem als außerordentlich wirksame Anästhetica und Analgetica bekannt. Fentanyl ist in der US-PS 3 164 600 beschrieben und seine Anwendung ist von der FDA der Vereinigten Staaten zugelassen wie aus Physician's Desk Reference 1984, S. 1027 bis 1029 in bezug auf Sublimaze^ der McNeil Lab für Janssen Pharmaceutica, Inc. hervorgeht. Bei der Anwendung wird Fentanyl üblicherweise als Citrat entweder als Injektion oder Infusion oder kontinuierliche Infusion zur Erzeugung einer Anästhesie oder Analgesie verabreicht.

Das Prinzip der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln zur Verabreichung einer großen Vielzahl von Arzneimitteln ist bekannt. Es wird auf die US-PS 3 598 122, 4 144 317,

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4 201 211, 4 262 003 und 4 379 454 verwiesen, die repräsentativ sind für verschiedene transdermale Abgabe sy steine für Arzneimittel, wobei die Systeme imstande sind geregelte Mengen an Arzneimitteln an Patienten über längere Zeiten im Bereich von einigen Stunden bis zu einigen Tagen abzugeben. In keiner dieser Druckschriften ist jedoch ein transdermales Abgabesystem angegeben, das vorgesehen ist, um Fentanyl oder dessen Derivate abzugeben_# noch sind Daten bezüglich der Hautdurchlässigkeit oder der therapeutischen transdermalen Abgabegeschwindigkeiten zur Herstellung eines derartigen Systems

bekannt. Darüber hinaus besitzen Fentanyl und seine Derivate bestimmte einzigartige Merkmale, die.eine Kombination von Beschränkungen für transdermale Abgabesysteme ergeben, die bisher bei anderen Systemen noch nicht aufgetreten sind. 15

Fentanyl und seine Derivate sind sehr stark wirksame, schnell metabolisierbare Arzneimittel mit einem verhältnismäßig engen therapeutischen Index, der zu außerordentlich unerwünschten Nebenwirkungen bei Überdosierung führt, insbesondere einerAtemdepression, die, wenn sie unkontrolliert bleibt zum Tode führt. Sie sind auch verhältnismäßig teuer und führen leicht zum Mißbrauch. Es hat sich gezeigt, daß diese Eigenschaften zu zahlreichen sich manchmal widerspreschenden Anforderungen für eine praktische transdermale Abgabevorrichtung führen. Zum Beispiel wäre es wünschenswert, daß der Wirkstoff aus der Vorrichtung über mindestens 24 Stunden mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit abgegeben wird, während gleichzeitig die Menge an Wirkstoff sowohl in dem noch nicht angewendeten als auch in dem verbrauchten System auf einem Minimum gehalten werden soll.

Ein anderes Beispiel für sich widersprechende Anforderungen liegt darin, daß die Genauigkeit mit der das System die Freisetzungsgeschwindigkeit steuert, verhältnismäßig hoch sein sollte um sicherzustellen, daß keine übermäßigen Mengen an 5 Arzneimittel abgegeben werden falls die

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Haut eines Patienten geschädigt ist oder eine ungewöhnlich hohe Durchlässigkeit besitzt. Andererseits kann die Freigabegeschwindigkeit pro Flächeneinheit des Systems nicht so niedrig gewählt werden, daß der Beginn der analgetischen Wirkung über 5 Stunden verzögert wird oder daß entsprechende Dosen aus Systemen einer angemessenen Größe nicht erzielt werden können. Neben diesen allgemeinen Kriterien für die Ausgestaltung eines solchen Systems wurden nun bestimmte Eigenschaften von Fentanyl und dessen Derivaten festgestellt 0 wie das Hautdurchdringungsvermögen und die Wirkstoffbindung in der Haut_; die zu zusätzlichen sich widersprechenden Anforderungen führenJErfindungsgemäß konnten nun transdermale Abgabesysteme zur transdermalen Verabreichung von Fentanyl oder seinen Derivaten entwickelt werden, die geeignet sind, um Fentanyl oder seine Derivate kontinuierlich durch die intakte Haut zur Schmerzbekämpfung zu verabreichen.

Gegenstand der Erfindung ist¹ daher ein transdermales therapeutisches Abgabesystem, das geeignet ist Fentanyl oder seine Derivate mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum zu verabreichen um Analgesie zu bewirken. Dabei soll die Abgabegeschwindigkeit begrenzt sein und die Verabreichungsdauer von Fentanyl oder seinen Derivaten an den Blutkreislauf genau bestimmt und die in dem System verbleibende Wirkstoffmenge sehr gering sein. Dabei soll die analgetische Wirkung in verhältnismäßig kurzer Zeit eintreten.

Bei den beiliegenden Zeichnungen ist: Fig. 1 ein Querschnitt durch eine schematische perspektifische Ansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen Abgabesystems vor dem Aufbringen auf die Haut;

ORIGIN*

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Fig. 2 ein Querschnitt durch eine andere Ausführungsform

nach der Erfindung;
Fig. 3 ein Querschnitt durch eine weitere Ausführungsform nach der Erfindung;
Fig. 4 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine spezielle erfindungsgemäße

Ausführungsform zeigt;
Fig. 5 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine andere spezielle Ausführungsform nach der Erfindung zeigt; Fig. 6 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform zeigt;

Fig. 7 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine weitere erfindungsgemäße

Ausführungsform zeigt und
Fig. 8 ebenfalls eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine erfindungsgemäße Ausführungsform zeigt.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß Fentanyl oder seine Derivate an den menschlichen Körper transdermal verabreicht werden können, um Analgesie zu erzielen, wenn sie durch eine Fläche von etwa 5 bis 100 cm², vorzugsweise etwa 10 bis 50 cm² intakter Haut über einen längeren Zeitraum mit einer Geschwindigkeit im Bereich von etwa 0,5 bis 10 μg/cm².h und vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit im Bereich von etwa 1 bis 5 μg/cm².h verabreicht werden. Auf diese Weise ist es durch geeignete Auswahl der Oberfläche 0 bzw. der Größe der Abgabevorrichtung möglich, Gesamtaufnahmegeschwindigkeiten für den Wirkstoff zu erzielen, die eine angemessen genaue Einstellung für den Bedarf des einzelnen Patienten ermöglichen, während eine sichere und wirksame Dosierungsform vorliegt. Gleichförmige Verabreichungs-

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- sr- g. " 352&Ϊ39

geschwindigkeiten, die erfindungsgemäß erzielt werden können liegen im Bereich von etwa 10 bis 300 μg/h und vorzugsweise von etwa 25 bis 150 μg/h. Die Verabreichung wird zumindest 12 Stunden und bis zu 7 Tagen durchgeführt, wobei 1 bis 3 Tage bevorzugt sind.

Es hat sich gezeigt, daß ein verhältnismäßig weiter Bereich an Durchlässigkeiten der normalen menschlichen Haut gegenüber Fentanyl existiert und diese Durchlässigkeit variiert ο nicht nur von Person zu Person und Körperstelle zu Stelle sondern hängt auch in hohem Maße ab von der chemischen Form des Wirkstoffs. Es hat sich nun gezeigt, daß Fentanylcitrat die Form in der Fentanyl zur Zeit verabreicht wird in so geringem Maße durch die Haut hindurchgeht, daß es nicht geeignet ist zur transdermalen Verabreichung selbst mit Hilfe von Durchdringungsverstärkern. Dagegen hat es sich nun gezeigt, daß der Wirkstoff, um die oben angegebenen Abgabegeschwindigkeiten zu erreichen, in dem transdermalen therapeutischen System in Form der Base vorliegen sollte. Die gewonnenen Daten zeigen, daß die Durchlässigkeit der normal menschlichen Haut für Fentanylbase etwa 4+1,8 (SD)μg/cm².h beträgt, wobei Grenzwerte von 1,2 und 5,7 μg/cm^{:^} .h beobachtet wurden.

In Beziehung auf die anderen Fentanylderivate wird angenommen, daß die folgenden Beziehungen zwischen der relativen Durchlässigkeit bzw. dem Durchdringungsvermögen und der Wirksamkeit bestehen:

OR'.

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AL INSPECTED

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Tabelle 1 Wirkstoff relative Wirksamkeit

(Fentanyl = 1)

1) Fentanyl 1

2) Sufentanyl 15

3) Carfentanyl 34

4) Lofentanyl 15

5) Alfentanyl 0,25 10

relative Haut-Durchdringung (1) > (2) i.(3) > (4) > (5)

Diese Beziehungen ermöglichen die therapeutische transdermale Verabreichung dieser Fentanylderivate im Rahmen der oben angegebenen Parameter.

Während die Erfindung die Freisetzung von Fentanyl in therapeutischen Mengen über längere Zeiten aus transdermalen Ab-0 gabesystemen vom Matrixtyp betrifft, die in erster Linie auf der Durchlässigkeit der Haut zur Steuerung der Aufnahmegeschwindigkeit des Wirkstoff beruhen , wird bei bevorzugten Ausführungsformen der Wirkstoff aus einem die Geschwindigkeit bestimmenden transdermalen System abgegeben, bei dem das System selbst die maximale Geschwindigkeit bestimmt, mit der der Wirkstoff durch die Haut abgegeben wird.

Der Durchfluß, J , des durch die Haut aus einem die Ge-

XJl c L.

schwindigkeit steuernden transdermalen therapeutischen Abgabesystem abgegebene Wirkstoffs wird angegeben durch die folgende Gleichung

1 1 1

gesamt Haut System

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So ist es, um ein transdermales therapeutisches System zu erhalten, bei dem zumindest 50 % (und vorzugsweise mehr) der Geschwindigkeitsbestimmung durch J₀ , den Fluß aus

£>y stern

dem System in unbegrenztem Absinken_t erfolgt, notwendig J„ . ,den Fluß durch die Haut, durch Verwendung eines Penetrationsverstärkers wesentlich zu erhöhen. Geeignete Penetrationsverstärker, umfassen ohne Begrenzung Ethanol und andere höhere Alkohole, N-Decylmethylsulfoxid (nDMS), PoIyethylen-glykol-monolaurat, -dilaurat und verwandte Ester, Glycerin-mono-oleat und verwandte mono-, di- und trifunktionelle Glyceride, Diethyl-toluolamide, A Zone^ein Produkt von Nelson Reserach Corp., Ν,Ν-Dimethyl-laurylamid, N,N-Dimethyllaurylamin-oxid u.a.

Da eine konservative Analyse der vorliegenden Daten nahelegt, daß die Permeabilität vonnormaler Haut gegenüber Fentanylbase im Bereich von etwa 1 bis 10 μg/cm².h liegt, wobei der größte Teil im Bereich von etwa 2 bis 5 μg/cm².h liegt,sollte vorzugsweise ausreichend Penetrationsverstärker für die Systeme mit geregelter Geschwindigkeit vorgesehen sein, um Xj für die Hautteile mit der geringsten Permeabilität auf eien Wert zu erhöhen, der nicht kleiner ist als 3~„ . . Die Anwendung der Formel 1 zeigt deutlich, daß mit zunehmendem J_Haut)bei konstant bleibendem J_System>J_gesamt

den Wert von J_c erreicht. Das führt zu einem System, bei

o^S uGITl

dem zumindest 50 % von JL₀- durch das System gesteuert werden. Es wäre besonders günstig, wenn das System den Durchfluß zumindest zu 70 % steuern würde, und das kann erreicht werden, wenn die Durchlässigkeit der Haut auf zumindest das 2,4-fache von J_{gvst m} im stationären Zustand erhöht würde.

Wenn erfindungsgemäße transdermale Systeme auf die Haut aufgebracht werden, wird der Wirkstoff aus dem System in die Haut transportiert und durch den Blutstrom absorbiert, um

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ORIGINAL Κ

seine systemische analgetische Wirkung zu entfalten. Es hat sich gezeigt, daß die Haut Fentanyl bildende Stellen besitzt, die gesättigt sein müssen bevor eine nennenswerte Absorption in den Blutstrom eindringt. Die Variation von Person zu Person und Körperstelle zu Körperstelle liegt im Bereich von etwa 25 bis 75 μg/cm², Fentanyl in Basenform oder dessen Derivaten und die anfängliche Sättigung dieser Stellen sollte schnell vor sich gehen,um ein schnelles Einsetzen der Analgesie zu erreichen. Da die meisten transdermalen therapeutischen Systeme zu einer anfänglichen vorübergehend erhöhten Freisetzung von Wirkstoff führen, die mit deutlich höherer Geschwindigkeit erfolgt, als im stationären Zustand, der später erreicht wird, ist der Einschluß zusätzlicher Mengen an Wirkstoff in der mit der Haut in Berührung kommenden Fläche der Vorrichtung nicht unbedingt erforderlich. Die hier beschriebenen Systeme sind imstande, Wirkstoff mit Anfangsgeschwindigkeiten abzugeben, die das Einsetzen der analgetischen Wirkung innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach dem Aufbringen einleiten, aber der Wirkstoff 0 kann der Klebemittelschicht oder einer anderen mit der Haut in Berührung kommenden Schicht zugesetzt werden, um die Bindungsstellen schneller abzusättigen soweit dies erwünscht ist.

Die bindenden Stellen der Haut sind auch von Bedeutung, da sie die obere Grenze für die Größe des transdermalen therapeutischen Systems und umgekehrt die untere Grenze für die geeignete Abgabegeschwindigkeit bestimmen. Die Gesamtmenge an Wirkstoff, die an den Bindungsstellen vorhanden ist, ist direkt proportional dem Oberflächenbereich des Abgabesystems und ist unabhängig von der Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff abgegeben wird. Wenn ein System maximaler Größer von 100 cm² nach der Erfindung angewandt wird, kann die Gesamtmenge an Wirkstoff an den Bindungsstellen mindestens 2,5 bis 7,5 mg betragen. Wenn ein solches System entfernt wird, muß die Gesamtmenge an gebundenem Wirkstoff vom

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Körper absorbiert werden bevor die Wirkung des Mittels aufhört. Aufgrund der hohen Wirksamkeit von Fentanyl und seinen Derivaten ist es bevorzugt, daß die Menge an Wirkstoff, die in der Haut gelöst ist, bei oder unter 3,75 mg gehalten wird, um eine schnelle Beendigung der Therapie zu erlauben.

Wenn eine kontinuierliche analgetische Wirkung erwünscht ist, muß das leere System entfernt und ein neues System auf eine andere Stelle aufgebracht werden. Da die Sättigung der Bindungsstellen in der Haut üblicher Weise im wesentlichen mit der gleichen Geschwindigkeit vor sich geht, wie die Absorption des gebundenen Wirkstoffs bleiben die Blutspiegel im wesentlichen konstant.

Die Erfindung wird an Hand der beiliegenden Figuren näher erläutert.

In Fig. 1 ist eine bevorzugt Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 angegeben, umfassend einen Beutel aus einer undurchlässigen Rückseite eine geschwindigkeitsbestimmende Membran 3 und eine gegen Amin beständige Kontaktmittel-Klebeschicht 4, die überdeckt ist von einer abziehbaren Schutzschicht 5. Die undurchlässige Rückseite 2 ist so ausgebildet, daß sie in der Mitte ein Volumen bzw. einen Hohlraum bildet, der das Wirkstoffreservoir 6 in Form eines Gels, in dem der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist, enthält. Obwohl bei bevorzugten Ausführungsformen eine Amin-beständige Klebemittelschicht vorhanden ist wie in Fig. 1 angegeben, können andere Mittel angewandt werden, um das System auf der Haut festzuhalten. Derartige Mittel umfassen einen umlaufenden Ring aus Klebemittel außerhalb des Durchgangsweges des Wirkstoffs aus dem System auf die Haut. In diesem Falle braucht das Klebemittel nicht Amin-beständig zu sein. Die

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Anwendung von Klebemittel bzw. Pflaster, Deckschichten oder anderenBefestigungsmittel! wie Schnallen, Gürtel und elastische Armbänder ist ebenfalls möglich.

In den oben erwähnten Druckschriften ist eine Vielzahl von Materialien angegeben, die zur Herstellung der unterschiedlichen Schichten der transdermalen Abgabesysteme für Fentanyl nach der Erfindung angewandt werden können. Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung von anderen Materialien als sie hier speziell aufgeführt sind.

Es können verschiedene Massen für das Wirkstoffreservoir nach der Erfindung angewandt werden, wobei sowohl wäßrige als auch nicht wäßrige Systeme in Frage kommen. Allgemeine Bereiche für die Zusammensetzung des bevorzugten wäßrigen Systems sind in Tabelle 2 angegeben, wobei als gelbildendes Mittel Hydroxyethyl-cellulose, Hydroxypropyl-cellulose, ¹Hydroxypropylmethyl-cellulose oder andere bekannte gelbildende Mittel angewandt werden können.

Tabelle 2 Zusammensetzung eines Gel-Reservoirs (Gew.-%)

allgemeiner Bereich bevorzugter Bereich

	Ethanol 95 %	Mittel	0-47	20-35
	gelbildendes	Basenform	1-10	1-5
	Wirkstoff in		0,1-10	0,1-2 %
30	H O	Rest	Rest

Die in Tabelle 2 angegebenen Wasser-Ethanol-Systeme besitzen einzigartige Eigenschaften, wenn sie in Kombination mit geschwindigkeitsbestimmenden Membranen zusammen verwendet werdenjwie solchen aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE), Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren (EVA) (0-40 und vorzugsweise

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5-18 % VA), heiß verschweißbaren Polyestern und elastomeren Polyester-Blockcopolymeren wie den HytreJN^ Polymeren von DuPont, wie sie in der US-PS 4 127 127 beschrieben sind, auf die hier verwiesen wird, und die im wesentlichen die Geschwindigkeit bestimmen, mit der Fentanyl freigesetzt wird, ohne daß sie die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ethanol wesentlich beeinflussen. Das führt zu einem dynamischen Zustand, bei dem die relative Konzentration an Ethanol in dem Reservoir sich in Beziehung auf die relative Konzentration von Wasser und Wirkstoff verändert, wenn das System angewandt wird. Da Fentanyl und seine Derivate in Ethanol wesentlich besser löslich sind als in Wasser, nimmt die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs in dem Reservoir nicht ab, wie es normalerweise zu erwarten wäre, wenn der Wirkstoff aus dem System abgegeben wird. Die treibende Kraft, die dazu führt, daß der Wirkstoff durch die geschwindigkeitsbestimmende Membran hindurchgeht, ist die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs in dem Lösungsmittel und weniger die absolute Konzentration. So führt die schnellere Abgabe von Ethanol dazu, daß die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in dem wäßrigen Reservoir abnimmt. Durch geeignete Einstellung der Abgabegeschwindigkeiten für Ethanol und Wirkstoff aus dem System kann die Aktivität des Wirkstoffs während der Lebensdauer des Systems aufrechterhalten oder sogar erhöht werden.

Die geschwindigkeitsbestimmende Membran kann etwa 0,0127 bis 0,1270 mm dick sein und ist vorzugsweise etwa 0,25 bis 0,076 mm stark. Um eine angemessene Lebensdauer des Systems zu erzielen, liegt der Gelgehalt bei 10 bis 50 mg/cm², was zu einem Feststoffgehalt von etwa 0,01 bis 5 mg/cm² führt.

In Fig. 2 ist ein erfindungsgemäßes mehrschichtiges transdermales therapeutisches Abgabesystem angegeben. Ein der-

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ORIGINAL INSPECTED

artiges transdermales therapeutisches System 11 umfaßt eine Mehrzahl von Schichten, die miteinander zu einer einheitlichen Struktur verbunden sind. Die oberste Schicht 12 umfaßt die Rückseite bzw. Unterlage, die Schicht 16 umfaßt ein polymeres Wirkstoffreservoir, die Schicht 13 eine geschwindigkeitsbestimmende Membran und die Schicht 14 ein aminbeständiges Kontaktklebemittel. Die Schicht 15 ist eine abziehbare Unterlage, die vor der Anwendung entfernt werden kann. Die Elemente bzw. Schichten 12, 13, 14 und 15 können aus ähnlchen Materialien hergestellt werden wie sie für die entsprechenden Teile der Fig. 1 verwendet werden, während die Schicht 16 vorzugsweise ein polymeres Material ist, das weich gemacht sein und Penetrationsverstärker enthalten kann,und in dem der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist. Eine typische Zusammensetzung für ein laminiertes transdermales System ist in Tabelle 3 angegeben, wobei die geschwindigkeitsbestimmende Membran vorzugsweise aus den oben erwähnten Materialien sowie aus mikroporösen Materiellen ausgewählt ist.

Tabelle 3 Laminiertes System

5 Material Gew.-%

Reservoir

Polyisobutylen weichgestellt

mit Mineralöl (PIB/MO) oder 50-95 %

Siliconpolymer

Wirkstoff in Basenform 5-50 %

Kontaktklebemittel

PIB/MO oder aminbeständiges
Silicon 0,025-0,076 mm

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Eine andere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Abgabesystems ist in Fig. 3 angegeben, bei dem das transdermale therapeutische System 1 eine einheitliche (monolithische) Struktur aufweist. Das System 21 umfaßt eine Rückseite bzw. Unterlage 22, die für das Fentanyl undurchlässig ist, eine abziehbare Schutzschicht 25, die ähnlich undurchlässig ist und leicht von der Wirkstoffreservoir/Kontaktklebemittel-Schicht 23 abgezogen werden kann, die aus einem Kontaktklebemittel besteht, in dem der Wirkstoff gelöst und soweit erwünscht, dispergiert ist. Ein derartiges System besitzt den Vorteil, daß es leicht hergestellt werden kann, setzt den Wirkstoff jedoch mit einer Geschwindigkeit frei, die in erster Linie durch die Durchlässigkeit der Haut an der Anwendungsstelle der betreffenden Person bestimmt wird.

Während dieses System angewandt werden kann, um Abgabegeschwindigkeiten für den Wirkstoff innerhalb der angegebenen Grenzen zu erzielen, kann die tatsächliche Abgabegeschwindigkeit jedoch nicht so genau gesteuert werden wie es mit den allgmein in den Fig. 1 und 2 beschriebenen Systemen möglich ist. Geeignete Materialien zur Herstellung der Kontaktklebemittel/Reservoir-Schicht umfassen EVA-Polymere mit etwa 0 bis 18 % Vinylacetat und Polyisobutylen/Mineralöl, enthaltend 15 bis 25 % hoch molekulares Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 1 200 000), 20 bis 30 % niedermolekulares Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 35 000) und als Rest leichtes Mineralöl mit einer Viskosität bei 38°C von etwa 10 inPa.s. Neben dem Wirkstoff kann die Reservoir/Kontaktklebemittel-Schicht auch Zusätze, Penetrationsverstärker und andere Materialien wie sie allgemein bekannt sind enthalten.

Spezielle Beispiele für verschiedene transdermale therapeutische Systeme nach der Erfindung, die geeignet sind

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zur Verabreichung von Fentanyl mit den gewünschten Geschwindigkeiten über längere Zeiten werden später in den Beispielen beschrieben. Um den Rest an Wirkstoff in den verbrauchten Systemen möglichst gering zu halten, hat es sich jedoch gezeigt, daß die Anfangskonzentration an Pentanyl in dem Matrixmaterial so gewählt werden sollte, daß sie weniger als 0,5 mg/cm² beträgt. Aus diesem Grund sind die Systeme mit einem Reservoir auf der Basis von Wasser-Alkohol bevorzugt, die es ermöglichen bei dieser niedrigen Konzentration eine gleichmäßige Aktivität zu erzielen. In den folgenden Beispielen sind unter Prozent - soweit nicht anders angegeben - Gew.-% zu verstehen.

Beispiel 1

Transdermale therapeutische Abgabesysteme entsprechend Fig. 1 mit einem wäßrig ethanolischen Gel-Reservoir wurden hergestellt in Größen von 10, 20 bzw. 40 cm². Fentanylbase wurde zu 50 %igemEthanol gegeben¹ und zur Lösung des Wirkstoffs gerührt. Gereinigtes Wasser wurden zu der Ethanol/ 0 Fentanyl-Lösung in ausreichender Menge gegeben, um ein Gemisch zu erhalten, enthaltend 14,7 mg/g Fentanyl in einer 30 %igen Ethano/Wasser-Lösung. 2 % Hydroxyethyl-cellulose als gelbildndes Mittel wurden zu dieser Lösung langsam unter Rühren zugegeben und vermischt bis ein glattes Gel erhalten worden war (etwa 1 h). Eine 0,05 mm dicke Kontaktklebemittelschicht wurde auf einer mit Fluorkohlenwasserstoff /Diacrylat behandelten Polyesterfolie, die die abziehbare Schutzschicht für das System bildete hergestellt durch Aufgießen eines aminbeständigen Klebemittels für medizinisehe Zwecke auf die Polyesterfolie als Lösung in Trichlortrifluorethan. Eine 0,05 mm dicke geschwindigkeitsbestimmende Membran, umfassend EVA (9 % VA) wurde durch Druck auf die freie Klebemittelschicht laminiert. Eine Deckschicht

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aus einem mehrschichtigen Laminat aus Polyethylen, Aluminium, Polyester und EVA wurde aufgebracht und das wäßrige Gel unter Bildung eines Beutels zwischen das Rückseitenteil und das Teil aus Schutzschicht, Klebemittel und geschwindigkeitsbestimmender Membran in einer Menge von 15 mg/cm² eingebracht und das System auf einer sich drehenden Heißverschweißungsvorrichtung verschweißt. Es wurden verschweißte Beutel bzw. Kissen in Größen von 10, 20 bzw. 40 cm² ausgestanzt und sofort in Beutel verpackt_# um einen Verlust an Ethanol zu vermeiden. Die in den Beuteln verpackten Systeme wurden zumindest 2 Wochen liegen gelassen, um eine Gleichgewichtskonzentration des Wirkstoffs und Ethanols in der geschwindigkeitsbestimmenden Schicht und der Klebemittelschicht zu erreichen. Nach dieser Zeit enthielt das Wirkstoffreservoir keinen überschüssigen Wirkstoff mehr und die Wirkstoffkonzentration in dem Reservoir war auf 8,8 mg/g gesunken, die Sättigungskonzentration von Fentanyl in 30 %igem Ethanol. Der in vitro Durchfluß von Fentanyl durch Leichenhaut in eine unbegrenzte wäßrige 0 Flüssigkeit bei 32⁰C wurde gemessen und ist in Fig. 4 angegeben. Wie daraus hervorgeht, nimmt der Fentanylfluß schnell auf ungefähr 1,35 μg/cm².h in etwas mehr als 4 h zu und bleibt anschließend im wesentlich konstant. Die Sättigung der Haut an Wirkstoff tritt während der Zeit ein in der der Wirkstoffluß bis auf den stationären Zustand zunimmt. Nach etwa 24 h langer Wirkung ist im wesentlichen das gesamte Ethanol abgegeben und die Transportgeschwindigkeit von Fentanyl durch die Haut hat sich auf den Wert verringert, der erhalten wird, wenn kein Ethanol vorhanden ist.

Die Verwendung dieses Systems sollte zu diesem Zeitpunkt abgebrochen werden. Die Systeme enthielten ursprünglich etwa 20C^g/cm² Fentanyl und gaben über die 24 stündige Lebensdauer etwa 50 μg/cm² ab, was einer Abgabe von etwa 25 % des ursprünglich vorhandenen Wirkstoffs entspricht.

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Beispiel 2

Systeme ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen wurden hergestellt mit der Ausnahme, daß das Wirkstoffreservoir 47 Gew.-% Ethanol in Wasser und 3,2 mg/g Fentanylbase enthielt. Die ursprünglich vorhandene Menge an Gel betrug 26 mg/cm² und die geschwindigkeitsbestimmende Membran war ein 0,038 mm starker EVA-FiIm (12 % VA). Die in vitro Transportgeschwindigkeit durch Haut ist in Fig. 5 angegeben. Wie daraus hervorgeht, benötigten diese Systeme längere Zeit, um den stationären Zustand zu erreichen, aufgrund der ursprünglich geringeren Aktivität (46 %) des Fentanyls_f aber als die Fentanylaktivität zunahm aufgrund des Transports von Ethanol aus dem System, konnte eine im wesentlichen gleichmäßige Abgabe von etwa 4,5 μg/cm².h über 70 h aufrechterhatlen werden.

Beispiel 3

¹ \

Systeme ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen wurden hergestellt, die sich von den dort angegebenen unterschieden, indem das Gel ursprünglich 20 Gew.-% Ethanol enthielt und die Fentanylkonzentration 8,2 mg/g betrug,und zu Systemen mit einem Gelgehalt von 25 mg/cm² verarbeitet. Nach der Gleichgewichtseinstellung fällt die Wirkstoffkonzentration auf etwa 4,2 mg/g in dem Reservoir, wobei der Rest in die Klebemittelschicht und die geschwindigkeitsbestimmende Membran diffundiert. Nach etwa 24 h langem festen Aufliegen auf der Haut ist der Fentanylgehalt auf etwa 50 μg/cm² gesunken. Aufgrund der Abgabe von sowohl Alkohol als auch Fentanyl aus dem System ist die Konzentration an Fentanyl in dem System nach etwa 72 h die Sättigungskonzentration in der noch verbleibenden wäßrigen Lösung, die nicht mehr als etwa 5 % Ethanol enthält. Zu diesem Zeitpunkt sollte das System entfernt werden und besitzt

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noch einen Restgehalt an Wirkstoff von weniger als 25 μg/cm² Das führt zu einer höheren prozentualen Wirkstoffreisetzung als bei den vorangehenden Systemen.

Beispiel 4

Ein transdermales therapeutisches System aus mehreren Schichten von der in Fig. 2 beschriebenen Art wurde hergestellt durch Einbringen von niedermolekularem Polyisobutylen, PIB_# (mittleres Molekulargewicht 35 000) und hochmolekularem PIB (mittleres Molekulargewicht 1 200 000) in einen Rührkessel im Verhältnis von 1,25:1. Es wurde leichtes Mineralöl (MO) in den gleichen Kessel im Verhältnis von etwa 1,125 auf 1 Teil PlB zugegeben. Dann wurde Heptan zugesetzt und das Gemisch gerührt bis die Polymeren sich gelöst hatten. Anschließend wurde ausreichend Fentanylbase zu der Lösung gegeben, um ein Gemisch zu erhalten, das 20 % Fentanyl in dem PIB/MO enthielt. Das Polymer/Arzneimittel-Gemisch wurde als Lösung auf eine dicht schließende Unterlage^ wie in Beispiel 1 beschrieben aufgegossen und das Lösungsmittel konnte verdampfen unter Bildung eines etwa 0,05 mm dicken Wirkstoffreservoirs. Eine mikroporöse Polypropylenfolie, die mit Mineralöl gesättigt war, wurde durch Druck auf die Reservoirschicht laminiert. Ein PIB/MO-Gemisch wie oben beschrieben, das jedoch ausreichend zusätzliches Fentanyl enthielt, um einen Gehalt von 2 % an Fentanyl als nicht gelösten Feststoff zu ergeben, wurde in einer Schicht von etwa 0,05 mm Dicke auf eine mit Silicon behandelte Polyester-Schutzschicht aufgegossen und die so gebildeten Komposit-Laminate wurden unter Bildung einer Vorrichtung, wie in Fig. 3 gezeigt, laminiert. Einzelne Systeme wurden aus diesem Laminat in kreisförmigen Stücken mit Größen von 2,5, 5, 10 bzw. 20 cm ausgestanzt und verpackt. Der Fentanylfluß aus den Systemen, die nach diesem Beispiel hergestellt

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worden waren in vitro durch Leichenhaut bei 32⁰C in eine unbegrenzte Umgebung ist in Fig. 6 angegeben.

Es wurden auch Proben hergestellt, die sich von den oben beschriebenen dadurch unterscheiden, daß sie einen Gehalt an festem Wirkstoff von 3,2 % aufwiesen. Wie aus Fig. 6 hervorgeht, ist ein Gehalt an festem Wirkstoff von 2 % angemessen, um einen schnellen Beginn der Wirkung zu erzielen ohne daß zu Beginn eine unnötig hohe Wirkstoffreisetzung auftritt und nach der anfänglichen Übergangszeit ergaben beide Systeme eine gleichförmige Abgabegeschwindigkeit von etwa 1,8 μg/cm².h über bis zu 70 h.

Beispiel 5

Ί5 Ein System entsprechend Fig. 3 aus einem Stück wurde hergestellt durch Erzeugung eines Gemisches aus PIB/MO und Fentanylbase^wie in Beispiel 4 angegeben, das in einem Lösungsmittel auf eine dicht schließende Unterlage aufgegossen und nach Verdampfen des Lösungsmittels auf die mit 0 Silicon behandelte abziehbare Schutzschicht laminiert wurde. Die PIB-Matrices wurden mit einem Gehalt von 10, 20 und 3 0 % Fentanyl hergestellt und die Geschwindigkeiten des Wirkstofftransports aus einem solchen System durch menschliche Leichenhaut bei 32⁰C in eine unbegrenzte Umgebung wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 7 angegeben.

Die Systeme zeigten die typische zeitabhängige Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff aus einer einteiligen (monolithischen) Vorrichtung jedoch kontinuierliche Abgabe mit verhältnismäßig konstanter Geschwindigkeit durch die Haut über bis zu 80 h innerhalb der erfindungsgemäß erforderlichen Bereiche.

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Beispiel 6

Ein einteiliges System ähnlich dem in Beispiel 5 beschriebenen wurde hergestellt unter Verwendung eines aminbeständigen Silicon-Klebemittels (Dow Corning) und eines für medizinische Zwecke geeigneten flüssigen Silicons mit einer Viskosität von 20 mm²/s in dem 10 bzw. 20 % Fentanylbase dispergiert waren. Die Wanderungsgeschwindigkeiten aus einem solchen System durch Leichenhaut in eine unbegrenzte Umgebung sind in Fig. 8 angegeben.

Beispiel 7

Die Wirkung der Ethanolkonzentration auf die Durchlässigkeit von Leichenhaut gegenüber Fentanylbase wurde untersucht durch in vitro Messung der Wirkstoff-Wanderungsgeschwindigkeiten durch die Leichenhaut in eine unbegrenzte Umgebung für Systeme, die unterschiedliche Konzentrationen an ethanolischen Gels enthielten. Man erhielt die in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse.

Tabelle 4

Durchfluß von Fentanyl durch die Haut % Ethanol

47 % 8,7

30 % 4,5

20 % 4,8

0-10 % 3,71

Aus diesen Daten geht hervor, daß etwa 40 % Ethanol erforderlich sind, um eine deutliche Zunahme der Hautdurchlässigkeit zu erreichen und daß zumindest etwa 20 % Ethanol angewandt werden sollten in einem wäßrigen ethanolischen System mit geregelter Abgabegeschwindigkeit, um eine deutliehe Regelung der Wirkstoffabgabe an den Blutkreislauf zu erzielen.

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ORIGINAL :;v-r--

Claims

PATENTANWÄLTE . -dr.-ing. f*ai>ke -wuesthÖpf- - - - WUESTHOFF-v. PECHMANN -BEHRENS-GOETZ ':' ·»*»·**»"··»»^ »ubstiämW DIPL.-ING. GERHARD PULS (19J2-I971) EUROPEAN PATENTATTORNEYS dipl.-chem. dr. ε. Freiherr von pechmann DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING. DIPL.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ 1A-59 443 3526339 D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE 2 Anm.: AIza Corp. ,0 w, c telefon: (083) 66 20 ji TELEGRAMM: PROTECTPATENT TELEX: 524070 TELEFAX: VIA (089) 27I 60 63 (ill) Patentansprüche

1. Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl und/oder dessen analgetisch wirksamen Derivaten, umfassend

a) ein Reservoir, das mit einem vorbestimmten Bereich auf

der Haut aufliegt und das Fentanyl und/oder Derivat davon in Form der freien Base in einer Menge enthält, die ausreicht um bei Anwendung auf der intakten menschlichen Haut innerhalb von 4 Stunden zu einer analgetischen Wir-' kung zu führen und die analgetische Wirkung über einen Zeitraum von nicht weniger als 1 2 Stunden aufrecht zu erhalten;

b) Mittel, um die auf der Haut aufliegende Seite so mit der intakten menschlichen Haut in Berührung zu halten, daß der Wirkstoff hindurchgehen kann.

2. Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff über einen wesentlichen Teil des Zeitraums mit einer Geschwindigkeit im Bereich

von etwa 10 bis 300 μg/h vorzugsweise 25 bis 150 μg/h abgegeben wird. 20

3. Abgabesystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Bereich der mit der Haut

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in Berührung steht, 5 bis 100 cm² vorzugsweise 10 bis 50 cm² beträgt.

4. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß die Abgabegeschwindigkeit im Bereich von 0,5 bis 10 μg/cm².h vorzugsweise von 1 bis 5 μg/cm².h liegt.

5. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 4, dadurch g e -

kennzeichnet, daß das Reservoir 0,1 bis 50 Gew.-% Wirkstoff in Form der freien Base enthält.

6. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß ein aminbeständiges Klebe- mittel vorgesehen ist, durch das der Wirkstoff hindurchgeht.

7. Abgabesystem nach Anpsruch 1 oder 2, dadurch g e kennz.eichnet , daß das Reservoir einen Penetrationsverstärker für den Wirkstoff enthält.

8. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß ein geschwindigkeitsbestimmendes Mittel vorgesehen ist durch das der Wirkstoff hindurchgehen muß und durch das der Durchgang langsamer erfolgt als durch die Haut.

9. Abgabesystem nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß das geschwindigkeitsbestimmende Mit- tel den Strom des Wirkstoffs aus dem System stärker begrenzt als den Strom des Penetrationsverstärkers.

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10. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß das Reservoir aus einem wäßrigen Gel besteht, umfassend etwa 0 bis 47 % 95 %igen Alkohol, 1 bis 10 % gelbildendes Mittel und 0,1 bis 10 % Wirkstoff.

11. Abgabesystem nach Anspruch 10, dadurch g e k e η η ζ ei c h η e t , daß das wäßrige Gel etwa 20 bis 35 % Ethanol, 1 bis 5 % gelbildendes Mittel und 0,1 bis 2 % Wirkstoff enthält.

12. Abgabesystem nach Anspruch 10 oder 11, dadurch ge kennzeichnet , daß das geschwindigkeitsbestimmende Mittel wesentlich besser durchlässig ist für Ethanol als für den Wirkstoff.

13. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 12, dadurch g e kennzeichnet , daß der Wirkstoff zu Beginn in dem Reservoir nach Einstellung des Gleichgewichts in Men-0 gen von nicht mehr als 0,5 mg/cm² vorhanden ist.

14. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet , daß das Reservoir eine polymere Matrix ist, in der der Wirkstoff in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-% enthalten ist.

15. Abgabesystem nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß die Matrix ausgewählt ist aus Polyisobutylen und Siliconpolymeren.

16. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet , daß die Abgabegeschwindigkeit 25 bis 150 μg/h beträgt.

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