DE3526339C2

DE3526339C2 -

Info

Publication number: DE3526339C2
Application number: DE3526339A
Authority: DE
Inventors: Robert M. Los Altos Calif. Us Gale; Victor Palo Alto Calif. Us Goetz; Eun S. Lee; Lina T. Redwood City Calif. Us Taskovich; Su Il Los Altos Calif. Us Yum
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-07-23
Filing date: 1985-07-23
Publication date: 1992-01-09
Also published as: ES8802276A1; DE3526339A1; ES545366A0; BE905568R; US4588580B2; ES8707667A1; JPS6137725A; HK8191A; CA1245983A; GB2165148B; IT8567666A0; FR2567761B1; CH665351A5; ES557179A0; CY1560A; AU565177B2; GB8514445D0; JP2547726B2; IT1183912B; US4588580A

Description

Fentanyl und seine analgetisch wirksamen Derivate (im folgenden nur als "Derivate" bezeichnet) wie Sulfentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl und Alfentanyl sind seit langem als außerordentlich wirksame Anästhetica und Analgetica bekannt. Fentanyl ist in der US-PS 31 64 600 beschrieben und seine Anwendung ist von der FDA der Vereinigten Staaten zugelassen. Bei der Anwendung wird Fentanyl üblicherweise als Citrat entweder als Injektion oder Infusion oder kontinuierliche Infusion zur Erzeugung einer Anästhesie oder Analgesie verabreicht.

Das Prinzip der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln zur Verabreichung einer großen Vielzahl von Arzneimitteln ist bekannt. Es wird auf die US-PS 35 98 122, 41 44 317, 42 01 211, 42 62 003 und 43 79 454 verwiesen, die repräsentativ sind für verschiedene transdermale Abgabesysteme für Arzneimittel, wobei die Systeme imstande sind, geregelte Mengen an Arzneimitteln an Patienten über längere Zeiten im Bereich von einigen Stunden bis zu einigen Tagen abzugeben.

Fentanyl und seine Derivate sind sehr stark wirksame, schnell metabolisierbare Arzneimittel mit einem verhältnismäßig engen therapeutischen Index, der zu außerordentlich unerwünschten Nebenwirkungen bei Überdosierung führt, insbesondere einer Atemdepression, die, wenn sie unkontrolliert bleibt, zum Tode führt. Sie sind auch verhältnismäß teuer und führen leicht zum Mißbrauch. Es hat sich gezeigt, daß diese Eigenschaften zu zahlreichen sich manchmal widersprechenden Anforderungen für eine praktische transdermale Abgabevorrichtung führen. Zum Beispiel wäre es wünschenswert, daß der Wirkstoff aus der Vorrichtung über mindestens 24 Stunden mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit abgegeben wird, während gleichzeitig die Menge an Wirkstoff sowohl in dem noch nicht angewendeten als auch in dem verbrauchten System auf einem Minimum gehalten werden soll. Ein anderes Beispiel für sich widersprechende Anforderungen liegt darin, daß die Genauigkeit mit der das System die Freisetzungsgeschwindigkeit steuert, verhältnismäßig hoch sein sollte, um sicherzustellen, daß keine übermäßigen Mengen an Arzneimittel abgegeben werden falls die Haut eines Patienten geschädigt ist oder eine ungewöhnlich hohe Durchlässigkeit besitzt. Andererseits kann die Freigabegeschwindigkeit pro Flächeneinheit des Systems nicht so niedrig gewählt werden, daß der Beginn der analgetischen Wirkung über 5 Stunden verzögert wird oder daß entsprechende Dosen aus Systemen einer angemessenen Größe nicht erzielt werden können.

In A. S. Michaels et. al., AIChE Journal 21 (5), S. 985 bis 996 (1975) sind Meßdaten zur Penetration von verschiedenen Wirkstoffen, einschließlich Fentanyl, durch Leichenhaut enthalten, und in Y. W. Chien, Novel Drug Delivery Systems - Fundamentals, Development Concepts, Biomedical Assessments, New York, Marcel Dekker, Inc. (1982), Kap. 5, Transdermal Control - Release Drug Administration, S. 168 bis 170 sind hierzu theoretische Überlegungen angestellt. Nach Michaels et. al. ist von besonderer medizinischer Bedeutung der Schluß, daß von Wirkstoffen mit großer Wasser- und Öllöslichkeit eine beträchtliche Hautpermeabilität erwartet werden kann. Soweit sie eine ausreichende Wirkungsstärke besitzen, können sie deshalb in therapeutisch wirksamen Ausmaß über eine relativ geringe Hautfläche verabreicht werden (S. 986). Aufgrund dieser Überlegung wurden für die Experimente an Leichenhaut (S. 992) 10 Wirkstoffe ausgewählt, die einen weiten Bereich der Eigenschaften bezüglich chemischer Struktur/Molekulargewicht und Öl-/Wasserlöslichkeit aufweisen. Die entsprechenden Daten sind in Tabelle 2 auf S. 993 angegeben. Diese Daten weisen Fentanyl nicht als einen geeigneten Wirkstoff für die transdermale Verabreichung aus; sie liegen erheblich schlechter als beim Nitroglycerin.

Aufgabe der Erfindung ist daher, ein transdermales therapeutisches Abgabesystem bereit zu stellen, das geeignet ist, Fentanyl oder seine Derivate mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum zu verabreichen, um Analgesie zu bewirken. Dabei soll die Abgabegeschwindigkeit begrenzt sein und die Verabreichungsdauer von Fentanyl oder seinen Derivaten an den Blutkreislauf genau bestimmt und die in dem System verbleibende Wirkstoffmenge sehr gering sein. Dabei soll die analgetische Wirkung in verhältnismäßig kurzer Zeit eintreten.

Gegenstand der Erfindung ist ein transdermales Abgabesystem zur Abgabe von Fentamyle und/oder dessen analgetischen Derivaten gemäß den Patentansprüche.

Bei den beiligenden Zeichnungen ist:

Fig. 1 ein Querschnitt durch eine schematische perspektivische Ansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen Abgabesystems vor dem Aufbringen auf die Haut;

Fig. 2 ein Querschnitt durch eine andere Ausführungsform nach der Erfindung;

Fig. 3 ein Querschnitt durch eine weitere Ausführungsform nach der Erfindung;

Fig. 4 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine spezielle erfindungsgemäße Ausführungsform zeigt; und

Fig. 5 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine andere spezielle Ausführungsform nach der Erfindung zeigt.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß Fentanyl oder seine Derivate an den menschlichen Körper transdermal verabreicht werden können, um Analgesie zu erzielen, wenn sie durch eine Fläche von 5 bis 100 cm², vorzugsweise 10 bis 50 cm² intakter Haut über einen längeren Zeitraum mit einer Geschwindigkeit im Bereich von 0,5 bis 10 µg/cm² · h und vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit im Bereich von 1 bis 5 µg/cm² · h verabreicht werden. Auf diese Weise ist es durch geeignete Auswahl der Oberfläche bzw. der Größe der Abgabevorrichtung möglich, Gesamtaufnahmegeschwindigkeiten für den Wirkstoff zu erzielen, die eine angemessen genaue Einstellung für den Bedarf des einzelnen Patienten ermöglichen, während eine sichere und wirksame Dosierungsform vorliegt. Gleichförmige Verabreichungsgeschwindigkeiten, die erfindungsgemäß erzielt werden, liegen im Bereich von 10 bis 300 µg/h und vorzugsweise 25 bis 150 µg/h. Die Verabreichung wird zumindest 12 Stunden und bis zu 7 Tagen durchgeführt, wobei 1 bis 3 Tage bevorzugt sind.

Es hat sich gezeigt, daß ein verhältnismäßig weiter Bereich an Durchlässigkeiten der normalen menschlichen Haut gegenüber Fentanyl existiert und diese Durchlässigkeit variiert nicht nur von Person zu Person und Körperstelle zu Körperstelle, sondern hängt auch in hohem Maße ab von der chemischen Form des Wirkstoffs. Es hat sich nun gezeigt, daß Fentanylcitrat, die Form in der Fentanyl bisher verabreicht wird, in so geringem Maße durch die Haut hindurchgeht, daß es nicht geeignet ist zur transdermalen Verabreichung, selbst mit Hilfe von Durchdringungsverstärkern. Dagegen hat es sich nun gezeigt, daß der Wirkstoff, um die oben angegebenen Abgabegeschwindigkeiten zu erreichen, in dem transdermalen therapeutischen System in Form der Base vorliegen muß. Die gewonnenen Daten zeigen, daß die Durchlässigkeit der normal menschlichen Haut für Fentanylbase etwa 4±1,8 (SD) µg/cm² · h beträgt, wobei Grenzwerte von 1,2 und 5,7 µg/cm² · h beobachtet wurden.

In Beziehung auf die anderen Fentanylderivate wird angenommen, daß die folgenden Beziehungen zwischen der relativen Durchlässigkeit bzw. dem Durchdringungsvermögen und der Wirksamkeit bestehen.

Tabelle 1

Diese Beziehungen ermöglichen die therapeutische transdermale Verabreichung dieser Fentanylderivate im Rahmen der oben angegebenen Parameter.

Während die Erfindung in der einfachsten Form die Freisetzung von Fentanyl in therapeutischen Mengen über längere Zeiten aus transdermalen Abgabesystemen vom Matrixtyp betrifft, die in erster Linie auf der Durchlässigkeit der Haut zur Steuerung der Aufnahmegeschwindigkeit des Wirkstoff beruhen, wird bei bevorzugten Ausführungsformen der Wirkstoff aus einem die Geschwindigkeit bestimmenden transdermalen System abgegeben, bei dem das System selbst die maximale Geschwindigkeit bestimmt, mit der der Wirkstoff durch die Haut abgegeben wird.

Der Durchfluß, J_net, des durch die Haut aus einem die Geschwindigkeit steuernden transdermalen therapeutischen Abgabesystem abgegebene Wirkstoffs wird angegeben durch die folgende Gleichung

So ist es, um ein transdermales therapeutisches System zu erhalten, bei dem zumindest 50% (und vorzugsweise mehr) der Geschwindigkeitsbestimmung durch J_System, den Fluß aus dem System in unbegrenztem Absinken, erfolgt, notwendig J_Haut, den Fluß durch die Haut, durch Verwendung eines Penetrationsverstärkers wesentlich zu erhöhen. Geeignete Penetrationsverstärker sind z. B. Ethanol und andere höhere Alkohole, n-Decylmethylsulfoxid (nDMS), Polyethylen-glykol-monolaurat, -dilaurat und verwandte Ester, Glycerin-mono-oleat und verwandte mono-, di- und trifunktionelle Glyceride, Diethyl-toluolamide, N,N-Dimethyl-laurylamid und N,N-Dimethyl-laurylamin-oxid, sowie die in der US-PS 44 15 563 beschriebenen Penetrationsverstärker.

Da eine konservative Analyse der vorliegenden Daten nahelegt, daß die Permeabilität von normaler Haut gegenüber Fentanylbase im Bereich von 1 bis 10 µg/cm² · h liegt, wobei der größte Teil im Bereich von 2 bis 5 µg/cm² · h liegt, sollte vorzugsweise ausreichend Penetrationsverstärker für die Systeme mit geregelter Geschwindigkeit vorgesehen sein, um J_Haut für die Hautteile mit der geringsten Permeabilität auf einen Wert zu erhöhen, der nicht kleiner ist als J_System. Die Anwendung der Formel 1 zeigt deutlich, daß mit zunehmendem J_Haut, bei konstant bleibendem J_System < J_net den Wert von J_System erreicht. Das führt zu einem System, bei dem zumindest 50% von J_net durch das System gesteuert werden. Es wäre besonders günstig, wenn das System den Durchfluß zumindest zu 70% steuern würde, und das kann erreicht werden, wenn die Durchlässigkeit der Haut auf zumindest das 2,4fache von J_System im stationären Zustand erhöht würde.

Wenn erfindungsgemäße transdermale Systeme auf die Haut aufgebracht werden, wird der Wirkstoff aus dem System in die Haut transportiert und durch den Blutstrom absorbiert, um seine systemische analgetische Wirkung zu entfalten. Es hat sich gezeigt, daß die Haut Fentanyl bindende Stellen be sitzt, die gesättigt sein müssen, bevor eine nennenswerte Absorption in den Blutstrom erfolgt. Die Variation von Person zu Person und Körperstelle zu Körperstelle liegt im Bereich von 25 bis 75 µg/cm² Fentanyl in Basenform oder dessen Derivaten, und die anfängliche Sättigung dieser Stellen sollte schnell vor sich gehen, um ein schnelles Ein setzen der Analgesie zu erreichen. Da die meisten transder malen therapeutischen Systeme zu einer anfänglichen (vorüber gehenden) erhöhten Freisetzung von Wirkstoff führen, die mit deutlich höherer Geschwindigkeit erfolgt, als im stationären Zustand, der später erreicht wird, ist die Einverleibung zu sätzlicher Mengen an Wirkstoff in die mit der Haut in Be rührung kommenden Fläche des Abgabesystems nicht unbedingt erforderlich. Die hier beschriebenen Systeme sind imstande, Wirkstoff mit Anfangsgeschwindigkeiten abzugeben, die das Einsetzen der analgetischen Wirkung innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach dem Aufbringen einleiten, aber der Wirkstoff kann der Klebemittelschicht oder einer anderen mit der Haut in Berührung kommenden Schicht zugesetzt werden, um die Bin dungsstellen schneller abzusättigen, soweit dies erwünscht ist.

Die bindenden Stellen der Haut sind auch von Bedeutung, da sie die obere Grenze für die Größe des transdermalen thera peutischen Systems und umgekehrt die untere Grenze für die geeignete Abgabegeschwindigkeit bestimmen. Die Gesamtmenge an Wirkstoff, die an den Bindungsstellen vorhanden ist, ist direkt proportional dem Oberflächenbereich des Abgabesystems und ist unabhängig von der Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff abgegeben wird. Wenn ein System maximaler Größe von 100 cm² nach der Erfindung angewandt wird, kann die Gesamtmenge an Wirkstoff an den Bindungsstellen min destens 2,5 bis 7,5 mg betragen. Wenn ein solches System ent fernt wird, muß die Gesamtmenge an gebundenem Wirkstoff vom Körper absorbiert werden, bevor die Wirkung des Mittels auf hört. Aufgrund der hohen Wirksamkeit von Fentanyl und seinen Derivaten ist es bevorzugt, daß die Menge an Wirkstoff, die in der Haut gelöst ist, bei oder unter 3,75 mg gehalten wird, um eine schnelle Beendigung der Therapie zu erlauben.

Wenn eine kontinuierliche analgetische Wirkung erwünscht ist, muß das leere System entfernt und ein neues System auf eine andere Stelle aufgebracht werden. Da die Sättigung der Bindungsstellen in der Haut üblicher Weise im wesentli chen mit der gleichen Geschwindigkeit vor sich geht, wie die Absorption des gebundenen Wirkstoffs bleiben die Blut spiegel im wesentlichen konstant.

Die Erfindung wird an Hand der beiliegenden Figuren näher erläutert.

In Fig. 1 ist eine bevorzugte Ausführungsform eines erfin dungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 angegeben, um fassend einen Beutel aus einer undurchlässigen Rückseite 2, eine geschwindigkeitsbestimmende Membran 3 und eine gegen Amin beständige Kontaktmittel-Klebeschicht 4, die überdeckt ist von einer abziehbaren Schutzschicht 5. Die undurchlässige Rückseite 2 ist so ausgebildet, daß sie in der Mitte ein Volumen bzw. einen Hohlraum bildet, der das Wirkstoffreservoir 6 in Form eines Gels, in dem der Wirk stoff gelöst oder dispergiert ist, enthält. Obwohl bei be vorzugten Ausführungsformen eine amin-beständige Klebemittel schicht vorhanden ist, wie in Fig. 1 angegeben, können an dere Mittel angewandt werden, um das System auf der Haut festzuhalten. Derartige Mittel umfassen einen umlaufenden Ring aus Klebemittel außerhalb des Durchgangsweges des Wirkstoffs aus dem System auf der Haut. In diesem Falle braucht das Klebemittel nicht Amin-beständig zu sein. Die Anwendung von Klebemittel bzw. Pflaster, Deckschichten oder anderen Befestigungsmitteln wie Schnallen, Gürtel und elasti sche Armbänder ist ebenfalls möglich.

In den oben erwähnten Druckschriften ist eine Vielzahl von Materialien angegeben, die zur Herstellung der unterschied lichen Schichten der transdermalen Abgabesysteme für Fen tanyl nach der Erfindung angewandt werden können.

Die allgemeinen und bevorzugten Bereiche für die Zusammensetzung des Wirkstoffreservoirs sind in Tabelle 2 angegeben, wobei als gelbildendes Mittel Hydroxyethyl-cellulose, Hydroxypropyl-cellulose, Hydroxypropylmethyl-cellulose oder andere bekannte gelbil dende Mittel angewandt werden können.

Tabelle 2

Zusammensetzung des Wirkstoff-Reservoirs (Gew.-%)

Die in Tabelle 2 angegebenen Wasser-Ethanol-Systeme besitzen einzigartige Eigenschaften, wenn sie in Kombination mit geschwindigkeitsbestimmenden Membranen zusammen verwendet werden, wie solchen aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE), Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren (EVA) (0-40 und vorzugsweise 5-18% VA), heiß verschweißbaren Polyestern und elastomeren Polyester-Blockcopolymeren wie in der US-PS 41 27 127 beschrieben, und die im wesentlichen die Ge schwindigkeit bestimmen, mit der Fentanyl freigesetzt wird, ohne daß sie die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ethanol wesentlich beeinflussen. Das führt zu einem dynamischen Zustand, bei dem die relative Konzentration an Ethanol in dem Reservoir sich in Beziehung auf die relative Konzentra tion von Wasser und Wirkstoff verändert, wenn das System angewandt wird. Da Fentanyl und seine Derivate in Ethanol wesentlich besser löslich sind als in Wasser, nimmt die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs in dem Reservoir nicht ab, wie es normalerweise zu erwarten wäre, wenn der Wirkstoff aus dem System abgegeben wird. Die treibende Kraft, die dazu führt, daß der Wirkstoff durch die ge schwindigkeitsbestimmende Membran hindurchgeht, ist die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs in dem Lösungs mittel und weniger die absolute Konzentration. So führt die schnellere Abgabe von Ethanol dazu, daß die Sättigungs konzentration des Wirkstoffs in dem wäßrigen Reservoir ab nimmt. Durch geeignete Einstellung der Abgabegeschwindig keiten für Ethanol und Wirkstoff aus dem System kann die Aktivität des Wirkstoffs während der Lebensdauer des Systems aufrechterhalten oder sogar erhöht werden.

Die geschwindigkeitsbestimmende Membran kann 0,0127 bis 0,1270 mm dick sein und ist vorzugsweise 0,25 bis 0,076 mm stark. Um eine angemessene Lebensdauer des Systems zu erzielen, liegt der Gelgehalt bei 10 bis 50 mg/cm², was zu einem Feststoffgehalt von 0,01 bis 5 mg/cm² führt.

In Fig. 2 ist ein erfindungsgemäßes mehrschichtiges trans dermales therapeutisches Abgabesystem angegeben. Ein der artiges transdermales therapeutisches System 11 umfaßt eine Mehrzahl von Schichten, die miteinander zu einer ein heitlichen Struktur verbunden sind. Die oberste Schicht 12 umfaßt die Rückseite bzw. Unterlage, die Schicht 16 umfaßt ein Wirkstoffreservoir, die Schicht 13 eine ge schwindigkeitsbestimmende Membran und die Schicht 14 ein aminbeständiges Kontaktklebemittel. Die Schicht 15 ist eine abziehbare Unterlage, die vor der Anwendung entfernt wer den kann. Die Elemente bzw. Schichten 12, 13, 14 und 15 können aus ähnlichen Materialien hergestellt werden, wie sie für die entsprechenden Teile der Fig. 1 verwendet werden.

Eine andere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Abga besystem ist in Fig. 3 angegeben, bei dem das transdermale therapeutische System 1 eine einheitliche (monolithische) Struktur aufweist. Das System 21 umfaßt eine Rückseite bzw. Unterlage 22, die für das Fentanyl undurchlässig ist, eine abziehbare Schutzschicht 25, die ähnlich undurchlässig ist und leicht von der Wirkstoffreservoir-/Kontaktklebemittel- Schicht 23 abgezogen werden kann, die aus einem Kontakt klebemittel besteht, in dem der Wirkstoff gelöst und so weit erwünscht, dispergiert ist. Ein derartiges System be sitzt den Vorteil, daß es leicht hergestellt werden kann, setzt den Wirkstoff jedoch mit einer Geschwindigkeit frei, die in erster Linie durch die Durchlässigkeit der Haut an der Anwendungsstelle der betreffenden Person bestimmt wird. Während dieses System angewandt werden kann, um Abgabege schwindigkeiten für den Wirkstoff innerhalb der angegebenen Grenzen zu erzielen, kann die tatsächliche Abgabegeschwin digkeit jedoch nicht so genau gesteuert werden, wie es mit den allgemein in den Fig. 1 und 2 beschriebenen Systemen möglich ist.

Spezielle Beispiele für verschiedene transdermale thera peutische Systeme nach der Erfindung, die geeignet sind zur Verabreichung von Fentanyl mit den gewünschten Geschwin digkeiten über längere Zeiten werden später in den Beispielen beschrieben. Um den Rest an Wirkstoff in den verbrauch ten Systemen möglichst gering zu halten, hat es sich jedoch gezeigt, da die Anfangskonzentration an Fentanyl in dem Matrixmaterial so gewählt werden sollte, daß sie weniger als 0,5 mg/cm² beträgt. Das Abgabesystem der Erfindung ermöglicht es, bei dieser niedrigen Konzentra tion eine gleichmäßige Aktivität zu erzielen. In den fol genden Beispielen sind unter Prozent - soweit nicht anders angegeben - Gew.-% zu verstehen.

Beispiel 1

Transdermale therapeutische Abgabesysteme entsprechend Fig. 1 mit einem wäßrig ethanolischen Gel-Reservoir wurden hergestellt in Größen von 10, 20 bzw. 40 cm². Fentanylbase wurde zu 50%igem Ethanol gegeben und zur Lösung des Wirk stoffs gerührt. Gereinigtes Wasser wurden zu der Ethanol-/ Fentanyl-Lösung in ausreichender Menge gegeben, um ein Ge misch zu erhalten, enthaltend 14,7 mg/g Fentanyl in einer 30%igen Ethanol-/Wasser-Lösung. 2% Hydroxyethyl-cellulose als gelbildendes Mittel wurden zu dieser Lösungs langsam unter Rühren zugegeben und vermischt bis ein glattes Gel erhalten worden war (etwa 1 h). Eine 0,05 mm dicke Kontakt klebemittelschicht wurde auf einer mit Fluorkohlenwasser stoff/Diacrylat behandelten Polyesterfolie, die die abzieh bare Schutzschicht für das System bildete, hergestellt durch Aufgießen eines aminbeständigen Klebemittels für medizini sche Zwecke auf die Polyesterfolie als Lösung in Trichlor trifluorethan. Eine 0,05 mm dicke geschwindigkeitsbestimmende Membran, umfassend EVA (9% VA) wurde durch Druck auf die freie Klebemittelschicht laminiert. Eine Deckschicht aus einem mehrschichtigen Laminat aus Polyethylen, Aluminium, Polyester und EVA wurde aufgebracht und das wäßrige Gel un ter Bildung eines Beutels zwischen das Rückseitenteil und das Teil aus Schutzschicht, Klebemittel und geschwindigkeits bestimmender Membran in einer Menge von 15 mg/cm² ein gebracht und das System auf einer sich drehenden Heiß verschweißungsvorrichtung verschweißt. Es wurden ver schweißt Beutel bzw. Kissen in Größen von 10, 20 bzw. 40 cm² ausgestanzt und sofort in Beutel verpackt, um einen Verlust an Ethanol zu vermeiden. Die in den Beuteln ver packten Systeme wurden zumindest 2 Wochen liegengelassen, um eine Gleichgewichtskonzentration des Wirkstoffs und Ethanols in der geschwindigkeitsbestimmenden Schicht und der Klebemittelschicht zu erreichen. Nach dieser Zeit ent hielt das Wirkstoffreservoir keinen überschüssigen Wirkstoff mehr und die Wirkstoffkonzentration in dem Reservoir war auf 8,8 mg/g gesunken, die Sättigungskonzentration von Fentanyl in 30%igem Ethanol. Der in vitro Durchfluß von Fentanyl durch Leichenhaut in eine unbegrenzte wäßrige Flüssigkeit bei 32°C wurde gemessen und ist in Fig. 4 an gegeben. Wie daraus hervorgeht, nimmt der Fentanylfluß schnell auf ungefähr 1,35 µg/cm² · h in etwas mehr als 4 h zu und bleibt anschließend im wesentlich konstant. Die Sättigung der Haut an Wirkstoff tritt während der Zeit ein, in der der Wirkstoffzufluß bis auf den stationären Zustand zunimmt. Nach etwa 24 h langer Wirkung ist im wesentlichen das gesamte Ethanol abgegeben und die Transportgeschwindig keit von Fentanyl durch die Haut hat an sich auf den Wert ver ringert, der erhalten wird, wenn kein Ethanol vorhanden ist. Die Verwendung dieses Systems sollte zu diesem Zeitpunkt abgebrochen werden. Die Systeme enthielten ursprünglich etwa 200 µg/cm² Fentanyl und gaben über die 24stündige Lebens dauer etwa 50 µg/cm² ab, was einer Abgabe von etwa 25% des ursprünglich vorhandenen Wirkstoffs entspricht.

Beispiel 2

Systeme ähnlich den in Beispiel beschriebenen wurden her gestellt mit der Ausnahme, daß das Wirkstoffreservoir 47 Gew.-% Ethanol in Wasser und 3,2 mg/g Fentanylbase ent hielt. Die ursprünglich vorhandene Menge an Gel betrug 26 mg/cm² und die geschwindigkeitsbestimmende Memban war ein 0,038 mm starker EVA-Film (12% VA). Die in vitro Transportgeschwindigkeit durch Haut ist in Fig. 5 angegeben. Wie daraus hervorgeht, benötigen diese Systeme längere Zeit, um den stationären Zustand zu erreichen, aufgrund der ursprünglich geringeren Aktivität (46%) des Fentanyls, aber als die Fentanylaktivität zunahm aufgrund des Trans ports von Ethanol aus dem System, konnte eine im wesentli chen gleichmäßige Abgabe von etwa 4,5 µg/cm² · h über 70 h aufrechterhalten werden.

Beispiel 3

Systeme ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen wurden hergestellt, die sich von dort angegebenen unter schieden, indem das Gel ursprünglich 20 Gew.-% Ethanol enthielt und die Fentanylkonzentration 8,2 mg/g betrug, und zu Systemen mit einem Gelgehalt von 25 mg/cm² verarbeitet. Nach der Gleichgewichtseinstellung fällt die Wirkstoffkon zentration auf etwa 4,2 mg/g in dem Reservoir, wobei der Rest in die Klebemittelschicht und die geschwindigkeits bestimmende Membran diffundiert. Nach etwa 24 h langem festen Aufliegen auf der Haut ist der Fentanylgehalt auf etwa 50 µg/cm² gesunken. Aufgrund der Abgabe von sowohl Alkohol als auch Fentanyl aus dem System ist die Konzen tration an Fentanyl in dem System nach etwa 72 h die Sätti gungskonzentration in der noch verbleibenden wäßrigen Lö sung, die nicht mehr als etwa 5% Ethanol enthält. Zu die sem Zeitpunkt sollte das System entfernt werden und besitzt noch einen Restgehalt an Wirkstoff von weniger als 25 µg/cm². Das führt zu einer höheren prozentualen Wirkstofffreisetzung als bei den vorangehenden Systemen.

Beispiel 4

Die Wirkung der Ethanolkonzentration auf die Durchlässig keit von Leichenhaut gegenüber Fentanylbase wurde unter sucht durch in vitro Messung der Wirkstoff-Wanderungs geschwindigkeiten durch die Leichenhaut in eine unbegrenzte Umgebung für Systeme, die unterschiedliche Konzentrationen an ethanolischen Gels enthielten. Man erhielt die in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse.

% Ethanol
Durchfluß von Fentanyl durch die Haut (J_net) µg/cm² · h
47%
8,7
30%	4,5
20%	4,8
0-10%	3,71

Aus diesen Daten geht hervor, daß etwa 40% Ethanol erfor derlich sind, um eine deutliche Zunahme der Hautdurch lässigkeit zu erreichen und daß zumindest etwa 20% Ethanol angewandt werden sollten in einem wäßrigen ethanolischen System mit geregelter Abgabegeschwindigkeit, um eine deut liche Regelung der Wirkstoffabgabe an den Blutkreislauf zu erzielen.

Claims

1. Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl und/oder dessen analgetisch wirksamen Derivaten, mit einem Wirkstoff-Reservoir, einer Hautauflageschicht und einer undurchlässigen Rückschicht, gekennzeichnet durch ein Reservoir aus einem wäßrigen Gel aus 0 bis 47% 95%igem Alkohol, 1 bis 10% gelbildendem Mittel und 0,1 bis 10% Wirkstoff in Form der freien Base, Rest Wasser, wobei die Wirkstoffabgabe mit einer Geschwindigkeit von 10 bis 300 µg/h über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden erfolgt.

2. Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffabgabe 25 bis 150 µg/h beträgt.

3. Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige Gel 20 bis 35% Alkohol, 1 bis 5% gelbildendes Mittel und 0,1 bis 2% Wirkstoff, Rest Wasser enthält.

4. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchgang des Wirkstoffs durch ein die Wirkstoffzugabe steuerndes Mittel so begrenzt ist, daß der Wirkstoffdurchgang langsamer erfolgt als durch die Haut.

5. Abgabesystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das die Wirkstoffzugabe steuernde Mittel wesentlich besser durchlässig ist für Ethanol als für den Wirkstoff.

6. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffanfangskonzentration in dem Reservoir, nach Einstellung des Gleichgewichts, nicht mehr als 0,5 mg/cm² beträgt.