DE3531891C2 - - Google Patents

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DE3531891C2
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Outaro Hino Tokio/Tokyo Jp Ando
Masahiro Hachiojai Tokio/Tokyo Jp Ohno
Kouichi Fuchu Tokio/Tokyo Jp Karaki
Tatsuo Musashino Tokio/Tokyo Jp Nagasaki
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Messen immunologischer Reaktionen mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruches 1 sowie eine Vorrichtung zum Durchführen eines solchen Verfahrens.
Ein solches Verfahren bzw. eine solche Vorrichtung sind aus der Zeitschrift "J. Clin. Chem. Clin. Biochem.",Vol. 16, 1978, S. 299 bis 305, bekannt.
Immunologische Analysen dienen zur Messung von immunologischen Substanzen, Hormonen, Arzneimitteln und verschiedenen Komponenten, wie Immunregulatoen, die in geringen Mengen in lebenden Körpern vorhanden sind. Die immunologischen Analysen können grob eingeteilt werden in solche, bei denen Markierungssubstanzen, wie Enzyme und Isotope als Indikatorsubstanzen verwendet werden und solche, bei denen die Antigen-Antikörper-Komplexe direkt, ohne daß Markierungssubstanzen vorhanden sind, gemessen werden.
Bei der zuerst genannten Gruppe, der mit Markierungssubstanzen arbeitenden immunologischen Analysen sind allgemein bekannt das Radio-Immuno-Assay (RIA), das Enzym-Immuno-Assay (EIA) und das Fluoreszenz-Immuno-Assay (FIA). Diese Assays bzw. Untersuchungen haben den Vorteil, daß eine hohe Empfindlichkeit erzielt werden kann, aber auch den Nachteil, daß die Handhabung von Isotopen und verbrauchten Flüssigkeiten schwierig ist und die Meßzeiten leicht ziemlich lang werden. Darüberhinaus werden, da die Markierungsreagentien teuer sind, die Kosten pro Probe, d. h. die laufenden Kosten, leicht zu hoch.
Für die zuletzt genannte immmunologische Analyse ohne Markierung wurden die Immuno-Elektrophorese, Immuno-Diffusion und -Sedimentation entwickelt. Diese Verfahren sind ziemlich einfach, jedoch nicht ausreichend empfindlich, quantitativ und reproduziertbar, wie es für genaue Messungen erforderlich ist.
In "Immuno chemistry", Bd. 12 Nr. 4 (1975), S. 349 bis 351 ist eine immunologische Analyse beschrieben, bei der Antigene oder Antikörper, die an die Oberfläche kleiner Teilchen gebunden sind, mit Antikörpern oder Antigenen in einer Testflüssigkeit reagieren und die mittlere Diffusionskonstante, die ein Zeichen für die Brown'sche Bewegung der Aggregate aus agglutinierten Teilchen ist, wird aus einer Variation in der spektralen Breite von Laserlicht gemessen, das von einer Suspension von Teilchen gestreut wird. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß keinerlei Reagens verwendet wird. Da jedoch die Breite (Verbreiterung) des Spektrums, die auf dem Dopplereffekt aufgrund der Brown'schen Bewegung der Aggregate beruht, mit Hilfe eine Spektrometers nachgewiesen wird, ist die Vorrichtung ziemlich groß und teuer. Darüber hinaus kann es zu Fehlern führen, wenn das Spektrometer mechanisch angetrieben wird, so daß die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit schlecht werden. Darüber hinaus wird bei diesen bekannten Verfahren die mittlere Diffusionskonstante aus der spektralen Breite gemessen, wodurch nur eine beschränkte Information über die Antigen-Antikörper-Reaktion zur Verfügung steht.
Aus der DE-OS 24 40 376 ist ein Verfahren zur Messung der Teilchengröße bekannt, bei dem man Strahlung auf eine Teilchen enthaltende Probe richtet, die durch die Teilchen gestreute Strahlung nachweist, ein Dichtespektrum der Intensitätsschwankungen der gestreuten Strahlung aufnimmt und die Teilchengröße auf der Basis des Dichtespektrums mißt. Dort ist aber nicht beschrieben, eine Mehrzahl von Dichtespektren aufzunehmen und hierzu entweder die gestreute Strahlung nacheinander mehrmals oder von unterschiedlichen Punkten der Reaktionsflüssigkeit mit Hilfe einer Mehrzahl von Strahlungsdetektoren abzutasten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Messung einer Antigen-Antikörper-Reaktion zu entwickeln, welches ohne Verwendung von Spektrometern genaue Messungen auch bei kleinen Probenmengen ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Lösung dieser Aufgabe ist im Patentanspruch 1 gekennzeichnet.
Vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen 1 bis 5 beschrieben.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens gemäß Anspruch 1 ist im Patentanspruch 6 gekennzeichnet und vorteilhafte Ausgestaltungen dieser Vorrichtung sind in den Unteransprüchen 7-19 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung beruht auf den folgenden Tatsachen. Die Intensität von Licht, das gestreut wird durch die Aggregate der bei der Antigen-Antikörper-Reaktion entstehenden Teilchen verändert sich bzw. schwankt aufgrund der Interferenz des Lichtes und ein Dichtespektrum der Intensitätsschwankungen der gestreuten Strahlung hängt ab von der Form und Größe der Aggregate oder Teilchen. Daher ist es durch Nachweis bzw. Untersuchung des Dichtespektrums der Intensitätsschwankungen möglich, viele nützliche Informationen über immunologische Reaktionen zu erhalten wie das Auftreten einer Antigen-Antikörper-Reaktion; eine quantitative Information über den Antigen- bzw. Antikörpergehalt und den Agglutinationszustand der Aggregate von Teilchen (Durchmesser der Aggregate) aufgrund der Antigen-Antikörper-Reaktion. Da die Veränderung der Intensität des gestreuten Lichtes einfach durch Nachweis des gestreuten Lichtes mit Hilfe eines Photodetektors gemessen werden kann, ist es nicht mehr erforderlich, irgendein teures Reagens zu verwenden. Da keine Analyse des Spektrums des gestreuten Lichtes durchgeführt wird, ist es auch nicht erforderlich, ein großes und teures Spektrometer zu verwenden.
Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird das gestreute Licht homodyn gemessen und das Verhältnis der Kippfrequenzen (relaxation frequencies) des Dichtespekterums der Intensitätsschwankungen der gestreuten Strahlung vor und nach der Antigen-Antikörper-Reaktion wird aufgezeichnet, um die Antigen-Antikörper-Reaktion zu messen. Dies beruht auf der Tatsache, daß die Kippfrequenz unmittelbar zusammenhängt mit der Größe der Aggregate agglutinierter Teilchen.
Bei einer anderen bevorzugten Arbeitsweise nach der Erfindung wird das Verhältnis der integrierten Werte des Dichtespektrums der Intensitätsschwankungen in einem niedrigeren Frequenzbereich vor und nach der Antigen-Antikörper-Reaktion gemessen. Das beruht auf der Tatsache, daß der integrierte Wert des Dichtespektrums der Intensitätsschwankungen des gestreuten Lichtes im niedrigeren Frequenzbereich dicht zusammenhängt mit der Größe der Teilchenaggregate.
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert.
Fig. 1 ist eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Durchführung der immunologischen Bestimmungen;
Fig. 2a und 2b sind graphische Darstellungen, die die Arbeitsweise der in Fig. 1 angegebenen Vorrichtung zeigen;
Fig. 3 ist eine schematische Darstellung einer weiteren Vorrichtung zur Durchführung immunologischer Untersuchungen;
Fig. 4 ist eine Programmkarte zur Erläuterung der Arbeitsweise der in Fig. 3 dargestellten Vorrichtung;
Fig. 5 und 6 sind perspektivische Ansichten, die eine andere Ausführungsform des in Fig. 3 angegebenen Konstruktionsabschnitts zeigen;
Fig. 7 ist eine schematische Ansicht, die eine weitere Ausführungsform einer Vorrichtung zur Durchführung immunologischer Analysen zeigt; und
Fig. 8, 9 und 10 sind schematische Draufsichten auf weitere Ausführungsformen des in Fig. 7 gezeigten Konstruktionsabschnitts.
Fig. 1 ist eine schematische Ansicht, die eine Ausführungsform einer Vorrichtung zur Messung immunologischen Reaktionen nach der Erfindung zeigt. Bei dieser Ausführungsform ist eine Lichtquelle vorgesehen, die kohärentes Licht aussendet und zwar ein He-Ne-Gaslaser 1, der einen Laserstrahl mit einer Wellenlänge von 632,8 nm aussendet. Die Lichtquelle kann ein Feststofflaser wie ein Halbleiterlaser sein. Ein Laserlichtstrahl 2, der von der Lichtquelle 1 ausgesandt wird, wird durch einen halbdurchlässigen Spiegel 3 in die Lichtstrahlen 4 und 5 aufgetrennt. Der Lichtstrahl 4 wird durch eine Sammellinse 6 gesammelt und trifft auf die Zelle 7 auf. Die Zelle 7 besteht aus durchsichtigem Quarz. Der Lichtstrahl 5 trifft auf einen Photodetektor 8 wie eine Silicium-Photodiode auf. Dann erzeugt der Photodetektor 8 ein Monitorsignal, das eine Veränderung der Intensität des von der Lichtquelle 1 ausgesandten Lichtes anzeigt.
In der Zelle 7 ist eine Testflüssigkeit für eine Antigen-Antikörper-Reaktion enthalten, die ein Gemisch ist aus einer Pufferlösung, in der feine Teilchen 9 suspendiert sind, und einer Testprobe, enthaltend das zu bestimmende Antigen oder den zu bestimmenden Antikörper. Auf der Außenseite der Teilchen 9 sind Antikörper bzw. Antigene gebunden, die spezifisch mit dem Antigen oder Antikörper in der Testprobe reagieren. Daher tritt in der Zelle 7 eine Antigen- Antikörper-Reaktion ein und es treten Anziehungskräfte zwischen den Teilchen auf. Wenn die Teilchen miteinander unter Bildung von Aggregaten agglutiniert sind, ändert sich die Brown'sche Bewegung je nach der Größe und Form der Aggregate.
Ein Lichtstrahl, der durch die Teilchen 9, die in der Reaktionsflüssigkeit in der Zelle 7 suspendiert sind, gestreut wird, trifft über einen Kollimator 10, der zwei (gegenüberliegende) Löcher aufweist, auf einen Photomultiplier 11 auf. Das Austrittssignal von dem Photomultiplier 11 wird in einen ersten Analog-Digital-Umwandlung (A/D-Umwandler) 31 über einen Verstärker 15 mit geringem Rauschen geleitet. In dem ersten A/D-Umwandler 31 wird während jeder Meßzeit das Signal von dem Verstärker 15 gesammelt (abgetastet), um P Digitalsignale, jeweils bestehend aus M Bits, zu erhalten. Diese Digitalsignale werden in einem ersten Speicher 32 gespeichert. Die Abtastoperation wird gesteuert durch Abtastpulse, die von einem Abtastpulsgenerator 33 ausgesandt werden. Die Kapazität des Speichers 32 sollte gleich oder größer sein als P · M Bits. Das Monitorsignal von dem Verstärker 13 wird ebenfalls durch einen zweiten A/D- Konverter 34 abgetastet unter Steuerung durch den Abtastpulsgenerator 33, um P Digitalsignale mit jeweils M Bits zu erhalten. Diese Digitalsignale werden in einem zweiten Speicher 35 gespeichert. Entsprechende Digitalsignale aus dem ersten und zweiten Speicher 32 und 35 werden dann ausgelesen und in einen Dividierer 36 geleitet, um ein normiertes Signal zu erhalten, bei dem ein etwaige Fluktuation der Laserlichtquelle 1 kompensiert ist. Das so erhaltene Signal wird in einen schnellen Fourier-Transformator 37 geleitet, um ein Dichtespektrum der Intensitätsschwankungen des gestreuten Lichtes zu erhalten. Nach dieser Arbeitsweise wird der oben erläuterte Prozeß mehrmals wiederholt, um eine Vielzahl von Dichtespektren zu erhalten, die dann über einen Multiplexer 38 in den Speichern 39-1 bis 39-N gespeichert werden. Jeder der Speicher 39-1 bis 39-N hat eine Speicherkapazität, die größer oder gleich ist P · M Bits. Die Dichtespektren, die in den Speichern 39-1 bis 39-N gespeichert sind, werden einem Normier- oder Mittlungskreis 40 zugeführt, um ein mittleres Dichtespektrum zu erhalten, das dann in die Recheneinheit 41 eingegeben wird. In der Recheneinheit 41 wird die Berechnung in Übereinstimmung mit dem mittleren Dichtespektrum durchgeführt, um Meßergebnisse zu erhalten, die anzeigen, ob eine Agglutinationsreaktion eingetreten ist oder nicht sowie die Konzentration an Antigen oder Antikörper in der Probe. Die so erhaltenen Meßergebnisse werden in den Drucker 42 geführt. Außerdem kann die Wellenform des Dichtespektrums über eine Kathodenstrahlröhre 43 verfolgt werden.
Da die Menge des durch die Teilchen 9 gestreuten Lichtes sehr klein ist, besitzt das durch einen Abtastvorgang erhaltene Dichtespektrum einen sehr geringen S/N-Wert (Rauchabstand), wie aus Fig. 2A hervorgeht. Bei der erfindungsgemäßen Arbeitsweise wird das Abtasten jedoch mehrmals vorgenommen, um eine Vielzahl von Dichtespektren zu erhalten und diese Dichtespektren werden dann durch die Normiervorrichtung 40 gemittelt, um ein mittleres Dichtespektrum zu erhalten. Daher kann S/N des mittleren Dichtespektrums wesentlich erhöht werden, wie in Fig. 2B gezeigt ist. Im allgemeinen wird S/N um das -fache erhöht, wenn das Abtasten N mal vorgenomen wird. Daher kann, wenn 100mal abgetastet wird, S/N 10-fach erhöht werden. Es ist zu bemerken, daß die Operation in der Recheneinheit 41 auf die gleiche Weise erfolgen kann wie oben in Bezug auf die Fig. 1 erläutert.
Fig. 3 ist eine schematische Ansicht, die eine weitere Ausführungsform einer immunologischen Analysiereinrichtung zeigt. Bei dieser Ausführungsform sind Elemente ähnlich den in Fig. 1 gezeigten durch die gleichen Bezugszeichen wie in Fig. 1 angegeben. Ein Lichtstrahl bzw. Lichtfluß 4, der durch einen Strahlteiler 3 abgetrennt worden ist, wird in einen parallelen Strahl mit einem großen Durchmesser umgewandelt mit Hilfe eines Strahlverbreiterers (beam expander) 44 und der parallele Strahl trifft auf eine transparente Zelle 7 über eine zylindrische Linse 45 so auf, daß der Strahl innerhalb der Zelle 7 so fokussiert wird, daß eine gerade Fokuslinie F entsteht. Der andere Lichtstrahl 5 trifft auf eine Siliciumphotodiode 8 auf und liefert ein Monitorsignal, das dann durch den Verstärker 13 mit geringem Rauschen verstärkt wird.
Lichtstrahlen, die durch die in der Reaktionsflüssigkeit in der Zelle 7 enthaltenen Teilchen gestreut werden, treffen über eine Reihe optischer Fasern 46 auf eine Reihe von Photodioden 47 auf. Es ist zu bemerken, daß die optischen Fasern in der Reihe 46 und die Photodioden der Reihe 47 sich nicht Stück für Stück entsprechen sollten, aber daß die gestreuten Lichtstrahlen hindurchgehen, so daß z. B. das Licht von zwei optischen Fasern von einer Photodiode aufgenommen wird. Bei dieser Arbeitsweise sind N Kanäle vorgesehen zur Aufnahme der Lichtstrahlen, die von Teilchen an unterschiedlichen Orten in der Zelle 7 gestreut werden.
Photoelektrisch umgewandelte Ausgangssignale von der Photodiodenreihe 47 werden parallel verstärkt durch Verstärker 15-1 bis 15-N mit geringem Rauchen und die verstärkten Signale werden dann mit Hilfe von A/D-Umwandlern 31-1 bis 31-N unter Steuerung durch den Pulsabtastgenerator 33 in digitale Signale umgewandelt. In jedem A/D-Umwandler 31-1 bis 31-N werden während der Meßzeit P Digitalsignale, jeweils bestehend aus M-Bits, abgetastet und dann in den ersten Speichern 32-1 bis 32-N gespeichert. Daher muß jeder der Speicher 32-1 bis 32-N eine Speicherkapazität gleich oder größer P · M Bits besitzen.
Das Monitorsignal von dem Verstärker 13 wird auch über einen A/D-Umwandler 34 unter Steuerung durch den Abtastpulsgenerator 33 abgetastet, um P Digitalsignale jeweils aus M Bits zu erhalten. Die so erhaltenen digitalen Monitorsignale werden dann in einem zweiten Speicher 35 gespeichert. Die P Digitalsignale, die in den Speichern 32-1 bis 32-N gespeichert sind, werden nach und nach abgerufen und über den Multiplexer 48 in den Dividierer 36 eingespeist. In dem Dividierer werden auch die Monitorsignale aus dem Speicher 35 eingespeist, um normierte Ausgangssignale zu erhalten, bei denen eine Fluktuation der Laserlichtquelle 1 eliminiert worden ist. Die so erhaltenen Ausgangssignale werden in einen schnellen Fourier-Transformator 37 geleitet, um nacheinander Dichtespektren der Intensität des gestreuten Lichtes zu erhalten, die dann über den Multiplexer 38 in die Speicher 39-1 bis 39-7 eingegeben werden. Die weitere Arbeitsweise ist vollständig die gleiche wie oben in Bezug auf die Fig. 1 und 2 beschrieben. Das heißt, die N Dichtespektren, die mit Hilfe der N Kanäle erhalten werden, werden durch die Normiervorrichtung 40 gemittelt, um ein mittleres Dichtespektrum mit hohem Rauschabstand (S/N) zu erhalten. Bei dieser Arbeitsweise kann S/N um das -fache erhöht werden, wenn N Kanäle vorgesehen sind.
Im folgenden wird die Arbeitsweise der Analysiervorrichtung anhand eines zahlenmäßigen Beispiels erläutert. Bei dieser Arbeitsweise werden Daten in Echtzeit verarbeitet und die Wellenform des mittleren Dichtespektrums kann in Echtzeit auf der Kathodenstrahlröhre 43 überwacht werden.
Die Abtastgeschwindigkeit in den A/D-Umwandlern 31-1 bis 31-N kann in Übereinstimmung mit der Abtasttheorie um mehr als das 2-fache gegenüber der Signalfrequenz erhöht werden. Die Frequenzkomponente der Intensitätsschwankungen des gestreuten Lichtes ist niedriger als einige hundert Hz und so wird die Abtastgeschwindigkeit auf 2 KHz festgesetzt. Daher ist die Periode des Abtastpulses 500 µs und wird als Zykluszeit T c bezeichnet. Darüberhinaus werden in jeder Meßperiode 1024 Abtastungen vorgenommen, d. h. P =1024. Damit wird die Meßzeit 500 µs · 1024 ≅ 500 ms. Das heißt, alle Daten werden innerhalb von etwa 500 ms gesammelt.
Da der schnelle Fourier-Transformator 37 die Daten mit hoher Geschwindigkeit verarbeiten muß, soll er Hardware sein. Eine Zykluszeit des schnellen Fourier-Transformators 37 wird zu 200 ns angenommen und es wird eine vier-Zyklen-Schmetterlingsoperation durchgeführt. Dann erfordert ein einzelner Schmetterling 800 ns. Die Anzahl der Schmetterlingsoperationen, die der schnelle Fourier- Transformator für P=1024 Punkte durchführen muß, wird gleich P/2 · log₂ P =512 · 10=5120. Daher wird die Zeit, die für den Fourier-Transformator pro Kanal erforderlich ist, ns · 5120 ≅ 4 ms. Wie in Fig. 4 angegeben, ist, wenn die Zeit 800 für den Datensammelzyklus T c zu 500 ms angenommen wird, nachdem alle Daten innerhalb von 500 ms gesammelt worden sind, aber bevor die nächsten Daten gesammelt werden, die Fourier-Transformation, die eine Zeit von T F =4 ms pro Kanal erfordert, für alle N Kanäle erfolgt. Auf diese Weise kann eine Echtzeitverarbeitung für mindestens 100 Kanäle durchgeführt werden.
Fig. 5 ist eine perspektivische Ansicht, die eine andere Ausführungsform einer Kanalkonstruktion zeigt zur Aufnahme von parallelen Lichtstrahlen, die an unterschiedlichen Stellen der Fokuslinie F gestreut worden sind. Bei dieser Ausführungsform ist zwischen der Zelle 7 und der optischen Faseranordnung 46 eine Abbildungslinse 49 vorgesehen, die ein Bild der Fokuslinie F auf der Eintrittsfläche der optischen Faseranordnung 46 erzeugt. In diesem Falle kann die Abbildungslinse 49 aus einer zylindrischen Linse bestehen, wie in Fig. 5 angegeben, da keine Abbildungskraft in einer Richtung parallel zu der Fokuslinie F erforderlich ist.
Fig. 6 ist eine perspektivische Darstellung einer weiteren Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Kanalkonstruktion. Bei dieser Ausführungsform ragt die Lichteintritts-Fläche der optischen Faseranordnung 46 in die Seitenwand der Zelle 7 so hinein, daß sich die Lichteintritts-Fläche der optischen Faseranordnung 46 in der Nähe der Fokuslinie F befindet. Dadurch wird die Auflösung des Kanals wesentlich größer und dadurch kann der Rauschabstand des Dichtespektrums weiter erhöht werden. Es ist zu bemerken, daß zumindest ein Teil der optischen Fasern in der Anordnung 46 aus konvergierenden optischen Fasern bestehen kann. Dann kann der Abstand zwischen der Fokuslinie F und der Lichteintritts-Fläche der Anordnung der optischen Fasern groß sein und es ist daher nicht immer erforderlich, daß der Lichteintritts-Teil der optischen Faseranordnung in der Zelle 7 hineinragt, so daß die Konstruktion wesentlich einfacher wird. Es ist ferner zu bemerken, daß die optische Faseranordnung durch einzelne optische Fasern ersetzt werden kann und Lichtstrahlen, die an unterschiedlichen Punkten der Fokuslinie F gestreut werden, können über die einzelnen optischen Fasern in Photomultiplier geleitet werden. Darüberhinaus kann zwischen der Zelle 7 und der optischen Faseranordnung 46 ein Bildverstärker von der Art einer linearen Kanalplatte angeordnet sein zur Verstärkung der gestreuten Lichtstrahlen, wie später näher erläutert wird. Eine solche Konstruktion ist besonders geeignet, wenn die gestreuten Lichtstrahlen sehr schwach sind. Bei der in Fig. 3 gezeigten Anordnung trifft der Laserstrahl vertikal auf die Zelle 7 auf unter Bildung der Fokuslinie F, die sich horizontal erstreckt. Erfindungsgemäß ist es auch möglich, daß das parallele Laserlicht horizontal auf die Zelle auftrifft. Eine solche Anordnung wird im folgenden beschrieben.
Fig. 7 zeigt eine schematische Ansicht einer Ausführungsform einer Analysiereinrichtung. Bei dieser Ausführungform wird ein Laserstrahl 4, der durch einen Strahlteiler 3 abgetrennt ist, durch eine Sammellinse 6 gesammelt und dann mit Hilfe einer Kollimatorlinse 50 in einen dünnen parallelen Strahl umgewandelt. Der so erzeugte parallele Strahl trifft horizontal auf die Zelle 7 auf. Die an unterschiedlichen Punkten in der Zelle 7 gestreuten Strahlen treffen über eine Anordnung optischer Fasern 46 auf eine Photodiodenanordnung 47 auf. Die übrige Konstruktion der Analysiervorrichtung nach dieser Ausführungsform ist vollständig gleich der in Fig. 3 gezeigten, so daß eine detaillierte Erklärung nicht erforderlich ist. Auch bei dieser Ausführungsform kann der Rauschabstand wesentlich erhöht werden, da ein mittleres Dichtespektrum erzeugt wird.
Fig. 8 zeigt eine schematische Ansicht einer anderen Ausführungsform der Kanalkonstruktion einer Analysiervorrichtung. Bei dieser Ausführungsform ist ein linearer Mehrkanalbildverstärker 51 zwischen der optischen Faseranordnung 46 und der Photodiodenanordnung 47 angeordnet, um das schwache gestreute Licht zu verstärken. Der Bildverstärker 51 umfaßt eine Photokathode 53, die gegenüber der optischen Faseranordnung 46 angeordnet ist, eine Fluoreszenzplatte 54, die gegenüber der Photodiode 47 angeordnet ist, eine lineare Mehrkanalplatte 52, die zwischen der Photokathode 53 und der Fluoreszenzplatte 54 angeordnet ist, und eine Stromquelle 55, die mit der Photokathode und der Fluoreszenzplatte verbunden ist. Da der Bildverstärker einen sehr hohen Verstärkungsfaktor aufweist, kann das sehr schwache gestreute Licht so verstärkt werden, daß man ein Dichtespektrum mit hohem Rauschabstand erhält.
Fig. 9 ist eine schematische Ansicht, die eine andere Ausführungsform einer Kanalkonstruktion zeigt. Bei dieser Ausführungsform treffen Lichtstrahlen, die an unterschiedlichen Punkten in der Zelle 7 gestreut worden sind, auf eine Vielzahl von Photomultipliern 57-1 bis 57-N über eine Vielzahl einzelner optischer Fasern 56-1 bis 56-N auf. Da die Photomultiplier 57-1 bis 57-N eine sehr hohe Empfindlichkeit haben, können die schwachen gestreuten Lichtstrahlen wirksam nachgewiesen werden.
Fig. 10 ist eine schematische Ansicht einer weiteren Ausführungsführungsform einer Kanalkonstruktion. Bei dieser Ausführungsform ist zwischen der Zelle 7 und der optischen Faseranordnung 46 eine Abbildungslinse 58 vorgesehen, die ein Bild eines Teils der Ebene in der Zelle erzeugt in die der parallele Lichtstrahl auftrifft. In diesem Falle ist es möglich, daß die Linse 58 das Bild nicht in einer Richtung erzeugt, die senkrecht zur Zeichenebene liegt und es kann von einer zylindrischen Linse erzeugt werden.

Claims (19)

1. Verfahren zum Messen immunologischer Reaktionen, bei dem Strahlung auf eine Reaktionsflüssigkeit gerichtet wird, die zumindest Antigen und Antikörper enthält und bei dem durch Teilchen in der Reaktionsflüssigkeit gestreute Strahlung nachgewiesen wird, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mehrzahl von Dichtespektren der Intensitätsschwankungen der gestreuten Strahlung aufgenommen wird, daß ein mittleres Dichtespektrum aus der Mehrzahl von Dichtespektren erzeugt wird und daß die Antigen-Antikörper-Reaktion auf der Basis des mittleren Dichtespektrums gemessen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mehrzahl von Dichtespektren durch mehrmaliges Abtasten der gestreuten Strahlung zu unterschiedlichen Zeitpunkten erzeugt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mehrzahl von Dichtespektren durch gleichzeitigen Nachweis der gestreuten Strahlung von unterschiedlichen Punkten der Reaktionsflüssigkeit mittels einer Mehrzahl von Strahlungsdetektoren erzeugt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Strahlung so in die Reaktionsflüssigkeit gerichtet wird, daß sie dort eine Fokuslinie bildet, wobei von unterschiedlichen Punkten auf der Fokuslinie gestreute Strahlung gleichzeitig durch die Mehrzahl von Strahlungsdetektoren nachgewiesen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Strahlung so auf die Reaktionsflüssigkeit gerichtet wird, daß ein paralleles Strahlenbündel durch die Reaktionsflüssigkeit durchtritt und an unterschiedlichen Punkten gestreut wird.
6. Vorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens gemäß Anspruch 1 mit einer Lichtquelle (1), die einen Lichtstrahl aussendet, einer Zelle (7), die eine Antigen-Antikörper-Reaktionsflüssigkeit enthält, optischen Einrichtungen (3, 6), um das von der Lichtquelle emittierte Licht auf die Zelle zu lenken, und mit Nachweiseinrichtungen für gestreute Strahlung, dadurch gekennzeichnet, daß die Nachweisvorrichtungen (10, 11; 47; 57) eine Mehrzahl von Dichtespektren der Intensitätsschwankungen des gestreuten Lichtes erzeugen und daß Mittel (31-41) zur Erzeugung eines mittleren Dichtespektrums aus der Mehrzahl von Dichtespektren vorgesehen sind.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Nachweisvorrichtung zum Erzeugen einer Mehrzahl von Dichtespektren folgende Bauteile umfaßt:
  • - einen Photodetektor (11; 47) zur Erzeugung eines photoelektrischen Signals, daß das gestreute Licht angibt,
  • - einen Analog-Digital-Umwandler (17; 31) zum Abtasten des photoelektrischen Signals zu unterschiedlichen Zeitpunkten unter Erzeugung einer Mehrzahl von digitalen Signalen,
  • - einen schnellen Fourier-Transformator (18; 37), der die Digitalsignale auswertet und nacheinander eine Vielzahl von Dichtespektren erzeugt,
  • - Speicher zur Speicherung der Mehrzahl von Dichtespektren und
  • - Einrichtungen zur Mittlung der Mehrzahl von Dichtespektren zur Erzeugung eines mittleren Dichtespektrums.
8. Vorrichtung nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet, daß die Nachweisvorrichtung folgende Bauteile umfaßt:
  • - mehrere Photodetektoren (47; 57) zur gleichzeitigen Aufnahme von Lichtstrahlen, die an unterschiedlichen Stellen der Zelle (7) gestreut worden sind unter Erzeugung von mehreren photoelektrischen Signalen,
  • - mehrere A/D-Umwandler (31) zur Umwandlung der mehreren photoelektrischen Signale in mehrere Digitalsignale,
  • - erste Speicher (32) zur Speicherung dieser mehreren Digitalsignale,
  • - einen schnellen Fourier-Transformator (37), der nacheinander diese mehreren Digitalsignale aufnimmt und nacheinander mehrere Dichtespektren erzeugt,
  • - zweite Speicher (39) zur Speicherung dieser mehreren Dichtespektren und
  • - Mittel, um diese mehreren Dichtespektren aus den zweiten Speichern zu mitteln unter Erzeugung eines mittleren Dichtespektrums.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Nachweisvorrichtung zusätzlich einen oder mehrere Kolimator(en) (10; 46) umfaßt, der/die zwischen der Zelle und dem/die Photodetektor(en) (11, 47) angeordnet ist/sind.
10. Vorrichtung nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet, daß die Kollimatoren eine Anordnung optischer Fasern (46) umfassen.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10,
dadurch gekennzeichnet, daß das Lichteintritts-Ende der optischen Faseranordnung (46) in die Zelle (7) hineinragt.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Kollimator (10) eine Abbildungslinse zur Erzeugung eines Bildes von unterschiedlichen Punkten in der Zelle (7) auf den Photodetektoren (47) aufweist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Abbildungslinse (49) eine zylindrische Linse ist.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine zylindrische Linse (45) zur Fokussierung des von der Lichtquelle (1) ausgesandten Lichtstromes in der Zelle (7) unter Bildung einer Fokuslinie (F) vorgesehen ist.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kollimatorlinse (50) vorgesehen ist, die den von der Lichtquelle ausgesandten Lichtstrahl in Form eines parallelen Lichtstrahls in die Zelle projiziert.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Mittel (8) zum Nachweis eines Teils des von der Lichtquelle (1) emittierten Lichtstrahls unter Erzeugung eines Monitorsignals vorgesehen sind, daß eine Schwankung des Lichtstrahls anzeigt, sowie Mittel (14, 36, 68) zur Normierung des photoelektrischen Signals entsprechend dem Monitorsignal.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Kollimator (10) eine optische Faseranordnung (46) umfaßt mit einem Lichteintritts-Ende gegenüber der Zelle (7) und einem Austrittsende sowie einen Bildverstärker (51) mit einer Lichteintritts-Seite gegenüber dem Austrittsende der optischen Faseranordnung (46) und einer Austrittsseite gegenüber dem Photodetektor (47).
18. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Kollimator (10) mehrere einzelne optische Fasern (56) umfaßt, die zwischen der Zelle (7) und den Photodetektoren (47) angeordnet sind.
19. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Kollimator (10) eine Anordnung optischer Fasern (46) umfaßt mit einem Lichteintritts-Ende und einem Austrittsende gegenüber den Photodetektoren (47) und eine Abbildungslinse (58) zur Erzeugung des Bildes der unterschiedlichen Punkte der Zelle auf der Licht empfangenden Seite der optischen Faseranordnung (46) vorgesehen ist.
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