DE3630999A1 - Mehrschichtiger testtraeger - Google Patents
Mehrschichtiger testtraegerInfo
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- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/805—Test papers
Description
Die Erfindung betrifft einen mehrschichtigen Testträger zur
analytischen Bestimmung eines Bestandteils einer flüssigen Probe,
insbesondere einer Körperflüssigkeit, mit einer ersten Tragschicht
und einer zweiten Tragschicht, von denen wenigstens eine
durchsichtig ist, wobei auf die erste Tragschicht eine absorbierende
Schicht und auf die zweite Tragschicht eine mindestens ein Reagenz
enthaltende Reagenzschicht aufgebracht ist und wobei die
Tragschichten so angeordnet und befestigt sind, daß die von den
Tragschichten abgewandten Oberflächen der absorbierenden Schicht und
der Reagenzschicht in Kontakt zueinander gebracht und gegeneinander
gedrückt werden können.
Testträger haben bei der Analyse von Flüssigkeiten eine erhebliche
Bedeutung erlangt. Insbesondere in der klinischen Chemie, die sich
mit der qualitativen und quantitativen analytischen Bestimmung von
Bestandteilen von Körperflüssigkeiten (insbesondere Blut und Urin)
befaßt, werden ihre Vorteile sehr geschätzt. Während die
klassischen, mit flüssigen Reagenzien arbeitenden Methoden eine
Vielzahl von Handhabungsschritten erfordern, zeichnen sich
analytische Bestimmungen mit Hilfe von Testträgern durch eine
äußerst einfache Handhabung aus. Bei der Analyse von Urin werden im
allgemeinen Testträger in Form von Teststreifen eingesetzt, die in
die Probe kurz eingetaucht und danach entweder visuell oder
apparativ ausgewertet werden. Bei der Blutanalyse wird ein Tropfen
Serum oder - bei einer besonders fortschrittlichen Art von
Testträgern - Blut an einer vorbestimmten Stelle des Testträgers
aufgegeben.
Die Reaktion der Flüssigkeit mit den auf dem Testträger vorhandenen
Reagenzien führt zu einer wahrnehmbaren Veränderung des Testträgers,
meist zu einer Veränderung seiner Farbe, z. B. durch Bildung oder
Freisetzung eines Farbstoffes. Die Reaktion kann aber auch zur
Entstehung oder Änderung einer fluoreszierenden oder in anderer
Weise optisch oder in sonstiger Weise wahrnehmbaren Substanz führen.
Testträger für die Bestimmung von Blutbestandteilen werden
überwiegend apparativ mit Hilfe entsprechender Geräte ausgewertet.
Die vorliegende Erfindung richtet sich insbesondere auf Testträger
zur quantitativen Bestimmung von Flüssigkeitsbestandteilen mit Hilfe
eines Reflexierungsphotometers oder eines anderen optischen
Auswertegerätes.
Testträger werden in verschiedenen Ausführungsformen hergestellt. In
der Anfangszeit der Entwicklung waren nahezu ausschließlich
Teststreifen gebräuchlich, die eines oder mehrere Testfelder tragen.
Die Testfelder bestanden in der Anfangszeit überwiegend aus Papier
oder einem ähnlichen porösen, aufgrund der Kapillarkräfte zwischen
den einzelnen Fasern saugfähigen Material. Später wurden die
Testfelder zunehmend auch in Form von polymeren Schichten
ausgebildet, bei denen in einer Matrix, die auch als Filmschicht
bezeichnet werden kann, Reagenzien eingebettet sind. Derartige
Reagenzfilme kann man in zwei grundsätzlich verschiedene Typen
unterteilen, nämlich einerseits poröse Schichten, die aufgrund von
Kapillarkräften die Probenflüssigkeit in sich aufnehmen und
andererseits quellfähige Filme, in die die Probenflüssigkeit, die im
Fall von Körperflüssigkeiten immer wäßriger Natur ist, langsam
aufgrund der Aufnahme des Wassers in die chemische Struktur des
Films eindringt. Beiden Typen ist gemeinsam, daß die Reagenzien in
dem Film eingebettet sind und auch bei Ablauf der Reaktion darin
bleiben, d. h. die Probe dringt in den Film ein, in welchem die
Reaktion mit den Reagenzien abläuft.
Auch bezüglich der äußeren Gestaltung sind mittlerweile sehr
verschiedene Testträgertypen entwickelt worden. So werden
beispielsweise quadratische Plättchen verwendet, die, ähnlich einem
photographischen Dia, in einem Rahmen aus Karton ein ebenfalls
quadratisches Testfeld mit dem Reaktionsfilm enthalten. Andere
Hersteller bevorzugen einen dem klassischen Teststreifen ähnlichen
Aufbau
In der Deutschen Patentschrift 31 30 749 ist ein Testträger der
eingangs bezeichnenden Art beschrieben. Die erste Tragschicht wird
in diesem Fall durch eine längliche Basisfolie wie bei einem
Teststreifen gebildet. Darauf ist die absorbierende Schicht
angeordnet. An der Basisfolie ist eine rechteckige Deckfolie, die
ebenso breit ist wie die Basisfolie, aber erheblich kürzer als
diese, mit einer Kante befestigt. Die Befestigungsstelle liegt in der
Nähe des Endes der absorbierenden Schicht. Auf der der Basisfolie
zugewandten Seite der Deckfolie befindet sich eine Reagenzschicht,
insbesondere ein Reagenzfilm. Die Deckfolie mit dem Reagenzfilm
bildet eine Klappe, wobei die Verbindung mit der Basisfolie so
gestaltet ist, daß die Klappe im Ruhezustand nicht die absorbierende
Schicht berührt. Dadurch ist es möglich, den zeitlichen Ablauf einer
Reaktion in zwei Schritte zu unterteilen. Die Probe wird zunächst
auf die absorbierende Schicht aufgebracht, wobei sie mit
gegebenenfalls in dieser Schicht inkorporierten Reagenzien reagieren
kann. Zu einem bestimmten Zeitpunkt wird die Deckfolie mit ihrer
Reagenzschicht auf die Basisfolie aufgedrückt. Durch diesen
vollflächigen Kontakt kann die in der absorbierenden Schicht
enthaltene Probe in die Reagenzschicht der Klappe übertreten. Dort
findet eine weitere Reaktion statt, die zu einem nachweisbaren
Signal, beispielsweise zu einem Farbumschlag führt.
Mit Hilfe der heute erhältlichen mehrschichtigen Testträger können
auch sehr aufwendige Bestimmungen durchgeführt werden. Da die
verschiedenen Reagenzien, die hierfür erforderlich sind, häufig in
verschiedenen, voneinander getrennten Schichten untergebracht werden
müssen, haben derartige Testträger häufig verhältnismäßig viele
Schichten, die alle von der aufgegebenen Probe durchfeuchtet werden
müssen. Da andererseits die Probenmenge, aus der der Test
durchgeführt wird, möglichst gering gehalten werden soll (ca.
30 µl-50 µl) werden die einzelnen Schichten möglichst dünn
gemacht. Hierfür eignen sich insbesondere die erwähnten
Filmschichten, die
sich gegenüber Schichten auf Papierbasis darüberhinaus durch eine
besonders gute Homogenität auszeichnen. Die Verwendung sehr dünner
Schichten bringt allerdings neue Probleme mit sich, u. a. weil die
Gefahr besteht, daß Reagenzien, wenn sie von der Probenflüssigkeit
gelöst worden sind, aus einer Schicht herauswandern und in eine
andere Schicht eindringen. Wenn beispielsweise in einer
Reagenzschicht aufgrund einer Reaktion zwischen einem Bestandteil
der Probe oder einem Folgeprodukt einer Vorreaktion eine Farbe
gebildet wird, so ist es wesentlich, daß die so gebildete
Farbsubstanz in derjenigen Schicht verbleibt, in der sie gemessen
werden soll.
Ausgehend von dieser Problematik besteht ein Bedarf nach
Testträgern, die mit einer geringen Probenmenge auskommen, dennoch
einen mehrschichtigen Aufbau ermöglichen und das Problem der
unkontrollierten Diffusion von Reagenzbestandteilen aus einer
Schicht in eine benachbarte Schicht vermeiden.
Dieses Bedürfnis wird bei einem Testträger der eingangs bezeichneten
Art dadurch gelöst, daß die Reagenzschicht in der Probenflüssigkeit
im wesentlichen rückstandsfrei löslich ist und die Aufnahmefähigkeit
der absorbierenden Schicht für die Probenflüssigkeit so groß ist,
daß eine darin absorbierte Flüssigkeitsmenge ausreicht, um die
Reagenzschicht rückstandsfrei zu lösen, so daß in der Reagenzschicht
enthaltene Substanzen aus der Reagenzschicht in die
flüssigkeitsabsorbierende Schicht übertreten, wenn beide Schichten
gegeneinander gedrückt werden.
Der Testablauf unterscheidet sich bei einem erfindungsgemäßen
Testträger im Vergleich zu dem der Deutschen Patentschrift 31 30 749
also grundsätzlich dadurch, daß die Reaktion zwischen den Reagenzien
der Reagenzschicht und der Probe nicht in der Reagenzschicht,
sondern in der absorbierenden Schicht abläuft.
Es ist wesentlich, daß die Reagenzschicht sich schnell und im
wesentlichen rückstandsfrei in der Probenflüssigkeit auflöst. Sie
enthält daher bevorzugt keine Pigmente. "Im wesentlichen"
rückstandsfrei ist dabei in Relation zur gewünschten
Meßgenauigkeit zu verstehen. Bleiben auf der zweiten Tragschicht
nicht aufgelöste Teile der Reagenzschicht zurück, so führt dies zu
einer Verfälschung des Meßergebnisses. Die Auflösung muß daher so
vollständig sein, daß die gewünschte Meßgenauigkeit erreicht wird.
Weiterhin ist das in der flüssigkeitsabsorbierenden Schicht
speicherbare Flüssigkeitsvolumen von Bedeutung. Es wird bestimmt von
der Dicke der Schicht und ihrem Absorptionsvermögen für die
Flüssigkeit.
Die in der Reagenzschicht enthaltenen Reagenzien sollen vollständig
in die absorbierende Schicht eindringen. Um dieses zu erleichtern,
sollte die Reagenzschicht dünner als die flüssigkeitsabsorbierende
Schicht, bevorzugt höchstens halb so dick wie diese ausgebildet sein.
Wesentlich für den Erfolg ist die Auswahl eines geeigneten
Materials, aus dem die Reagenzschicht gebildet ist. Gemäß
bevorzugter Ausführungsform ist die Reagenzschicht als Film aus
einem hochmolekularen, polymeren, reversibel in Wasser löslichen
Material ausgebildet. Als Filmbildner eignen sich besonders
Materialien, die auch als Binde- oder Quellmittel oder als Verdicker
eingesetzt werden. Beispielhaft genannt seien Polyvinylpyrrololidon,
Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Methylhydroxyäthylcellulose,
Hydroxyäthylcellulose und Alginate, insbesondere Natriumalginat.
Als besonders geeigneter Filmbildner für die Reagenzschicht hat sich
Xanthan erwiesen. Dies ist ein natürliches hochmolekulares
Polysaccarid, das von der Kelco-Division der Firma Merck & Co.,
USA, unter den Markennamen Keltrol und Kelzan vertrieben wird. Es
wird mit Hilfe des Mikroorganismus Xanthomonas campestris
hergestellt. Die Zellwand dieser Mikroorganismen ist außen von
Xanthan umgeben. Das Material wird durch entsprechende
Reinigungsverfahren aus Kulturen des genannten Organismus gewonnen.
Die Struktur enthält drei verschiedene Monosaccharide, nämlich
Mannose, Glucose und Glucuronsäure. Nähere Informationen sind
insbesondere aus Firmenpublikationen des genannten Unternehmens
erhältlich.
Die flüssigkeitsabsorbierende Schicht kann aus einer Vielzahl von
Materialien bestehen, die die oben erwähnten Anforderungen an ihre
Aufnahmefähigkeit für die Probenflüssigkeit erfüllen. Besonders
geeignet sind Papiere, Vliese und solche Filmschichten, die aufgrund
einer offenen, zahlreiche Kapillarspalten aufweisenden Struktur ein
erhebliches Aufnahmevermögen für Flüssigkeit haben.
Wie erwähnt führt die Reaktion zwischen der in der absorbierenden
Schicht enthaltenen Probenflüssigkeit, die gegebenenfalls schon
vorgelagerte Vorreaktionen durchlaufen hat, mit den Reagenzien der
Reagenzschicht zu einem nachweisbaren Signal, insbesondere zu einer
Farbbildung. Andere Möglichkeiten nachweisbarer Signale wurden
erwähnt. Im folgenden wird jedoch stellvertretend, ohne Beschränkung
der Allgemeinheit, nur auf die Bildung einer Farbe und die
entsprechende photometrische Messung mit Hilfe eines
Reflexionsphotometers eingegangen.
Beim erfindungsgemäßen Testträgers treten die Reagenzien wie erwähnt
in die flüssigkeitsabsorbierende Schicht über, so daß dort und nicht
in der Reagenzschicht selbst die Farbbildung stattfindet.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß durch die Tatsache, daß
die flüssigkeitsabsorbierende Schicht verhältnismäßig dick und
bevorzugt aus einem fasrigen Material gebildet ist, die Qualität der
optischen Messung nicht beeinträchtigt wird. Es ergibt sich sogar
eine besonders gute Meßgenauigkeit, wenn die
flüssigkeitsabsorbierende Schicht aus einem Material mit einem
verhältnismäßig geringen optischen Absorptionsvermögen hergestellt
ist, so daß sie vom Meßlicht eines entsprechenden
Remissionsphotometers durchdrungen wird. In diesem Fall muß
mindestens eine der Tragschichten, bevorzugt die Basisfolie, diffus
reflektierend sein. Dadurch wird das Meßlicht durch die
flüssigkeitsabsorbierende Schicht zurückreflektiert und von dem
Meßempfänger des Reflexionsphotometers nachgewiesen. Dadurch, daß
das Meßlicht die volle Schichtstärke der flüssigkeitsabsorbierenden
Schicht zweimal durchdringt, ist die der Messung zugrundeliegende
optische Schichtdicke verhältnismäßig groß, was zu einer
ausgezeichneten Empfindlichkeit der Messung führt. Im Gegensatz dazu
mußten bei den vorbekannten Testträgern gemäß der Deutschen
Patentschrift 31 30 749 bevorzugt Reagenzschichten mit einem hohen
Pigmentanteil eingesetzt werden, damit weitgehend nur die
Farbbildung nahe der der Deckfolie zugewandten Oberfläche der
Reagenzschicht beobachtet wurde. Dies war notwendig, um Meßfehler
aufgrund des Wegdiffundierens von Farbstoffen zu vermeiden, führte
aber zu einer geringen optischen Schichtstärke und damit zu einem
Verlust an Empfindlichkeit.
Die Erfindung wird im folgenden anhand eines in den Figuren
schematisch dargestellten Ausführungsbeispiels näher erläutert. Es
zeigen:
Fig. 1 einen Längsschnitt durch einen erfindungsgemäßen Testträger
in einem Zustand, in dem die Reagenzschicht nicht an die
flüssigkeitsabsorbierende Schicht gedrückt ist und
Fig. 2 einen Testträger nach Fig. 1, bei dem die Reagenzschicht
gegen die flüssigkeitsabsorbierende Schicht gedrückt ist.
Der in Fig. 1 dargestellte Testträger 1 hat eine Basisfolie 2, die
als Tragschicht für eine darauf vollflächig anliegende absorbierende
Schicht 3 dient. Die Basisfolie 2 ist schmal und langgestreckt wie
bei einem Teststreifen. Die darauf angeordneten Schichten haben die
gleiche Breite wie die Basisfolie 2, erstrecken sich aber nur über
einen Teil von deren Länge.
Der gesamte Testbereich des Testträgers 1 läßt sich in einen
Probenaufgabenbereich 4 und in einen Auswertungsbereich 5
unterteilen. Im Probenaufgabenbereich 4 ist oberhalb der
absorbierenden Schicht 3 eine Vorreagenzschicht 6 und eine
Plasmaabtrennungsschicht 7 vorgesehen. Diese beiden Schichten
überdecken nur einen Teil der absorbierenden Schicht 3.
Im Auswertungsbereich hat der Testträger eine insgesamt mit 8
bezeichnete Klappe und einen Reagenzträger 9. Die Klappe 8 und der
Reagenzträger 9 sind jeweils rechteckig und haben die Breite der
Tragschicht 2. Mit einer ihrer kurzen Kanten 8 a bzw. 9 a sind sie
derartig an der Basisfolie 2 befestigt, daß sie im entspannten
Zustand nicht in Kontakt zu der absorbierenden Schicht 3 stehen,
jedoch durch äußeren Druck mit der Schicht 3 in Kontakt gebracht
werden können.
Die Klappe 8 besteht aus einer Deckfolie 10 und einer darauf
beschichteten Reagenzschicht 11. In der Darstellung bedeckt die
Reagenzschicht 11 die Deckfolie 10 nur über einen Teil ihrer Länge.
Aus Fertigungsgründen kann es jedoch zweckmäßig sein, die gesamte
Deckfolie 10 auf der der absorbierenden Schicht 3 zugewandten
Oberfläche mit einer Reagenzschicht 11 zu beschichten.
Der Reagenzträger 9 hat eine für Flüssigkeit offene Verbundstruktur,
so daß er den Flüssigkeitsaustausch zwischen der Reagenzschicht 11
und der absorbierenden Schicht 3 nicht behindert. Er besteht
bevorzugt aus einer Trägermatrix aus offenem, sehr dünnem Gewebe
oder Papier, auf die lösliche Reagenzien imprägniert sind. Die
Trägermatrix muß einerseits fest genug sein, um im trockenen Zustand
bei der Lagerung und Handhabung des Testträgers nicht beschädigt zu
werden. Andererseits muß sie so dünn und offen in ihrer Struktur
sein, daß die optische Messung nicht in einem die Meßgenauigkeit
beeinträchtigenden Maß gestört wird. Als geeignet hat sich
insbesondere Teebeutelpapier erwiesen.
Zur Durchführung einer Analyse wird ein Tropfen von beispielsweise
30 µl Blut auf die Plasmaabtrennungsschicht 7 aufgebracht. Er
sickert durch diese Schicht, wobei die Erythrozyten im Blut
abgetrennt werden (näheres ist der US-Patentschrift 44 77 575 zu
entnehmen). Das so gebildete Plasma gelangt in die
Vorreagenzschicht 6, wo er eines oder mehrere darin enthaltene
Reagenzien löst, mit denen die Probe reagieren kann. Aus der
Vorreagenzschicht 6 gelangt die Probe in die absorbierende Schicht 3
und wird von dieser in Längsrichtung des Testträgers in den
Auswertungsbereich 5 transportiert. Zu diesem Zweck hat die
absorbierende Schicht 3 Kapillartransporteigenschaften in dieser
Richtung, also in Richtung ihrer Flächenausdehnung.
Die absorbierende Schicht 3 und die Plasmaabtrennungsschicht 7 sind
bevorzugt aus Glasfasern hergestellt (vgl. US-Patentschrift
44 77 575). Sie kann jedoch auch aus einem anderen Material, das die
oben angegebenen Bedingungen erfüllt, hergestellt sein.
Im Auswertungsbereich 5 steht in dem zuvor beschriebenen
Betriebszustand Plasma in der absorbierenden Schicht 3 zur
Verfügung, wobei gegebenenfalls schon eine Vorreaktion mit dem
Vorreagenz aus der Schicht 6 abgelaufen ist. Zu einem genau
definierten Zeitpunkt kann nun durch Herunterdrücken der Klappe 8
auf die absorbierende Schicht 3 eine weitere Reaktion eingeleitet
werden. Fig. 2 zeigt den Zustand, in dem die absorbierende Schicht 3
und die Reagenzschicht 11 mit ihren einander zugewandten Oberflächen
3 a bzw. 11 a in einem einen Flüssigkeitsaustausch ermöglichenden
Kontakt zueinander stehen.
Bei der in den Figuren dargestellten Ausführungsform wird der Druck
auf die Klappe 8 von dem Meßsystem 13 eines entsprechenden
Auswertegerätes ausgeübt. Zu dem genannten definierten Zeitpunkt, zu
dem die Klappe 8 angedrückt werden soll, bewegt sich das Meßsystem
13 aus der in Fig. 1 dargestellten Position schräg nach rechts
unten, bis es auf der Deckfolie 10 aufliegt und die Klappe 8 gegen
die absorbierende Schicht 3 drückt. Nähere Einzelheiten für eine
geeignete Konstruktion eines optischen Meßsystems sind der
US-Patentschrift 45 23 853 zu entnehmen. Eine geeignete Konstruktion
für die Halterung des Testträgers und das Andrücken der Klappe sind
Gegenstand der Europäischen Patentanmeldung mit der
Publikationsnummer 1 29 220.
Nach dem Andrücken der Reagenzschicht 11 auf die absorbierende
Schicht 3 löst die Probenflüssigkeit die Reagenzschicht 11 auf und
die darin enthaltenen Reagenzien gelangen in die absorbierende
Schicht 3. Die auf dem Reagenzträger 9 imprägnierten Reagenzien
werden von diesem abgelöst und gelangen ebenfalls in die
absorbierende Schicht 3. Dort läuft daraufhin eine Reaktion ab, die
zu einer für die gewünschte analytische Bestimmung
charakteristischen Verfärbung führt, die sich mit dem Meßsystem 13
reflexionsphotometrisch nachweisen läßt.
Zu diesem Zweck wird Meßlicht durch das Fenster 13 a des Meßsystems
13 und die Deckfolie 10 der Klappe 8 sowie durch den Reagenzträger 9
in die absorbierende Schicht 3 eingestrahlt. Falls die absorbierende
Schicht 3 stark pigmentiert ist, wird das Meßlicht nach mehr oder
weniger tiefem Eindringen in die absorbierende Schicht 3 diffus
zurückreflektiert und von dem Meßsystem 13 in bekannter Weise
nachgewiesen. Besonders bevorzugt ist das optische
Absorptionsvermögen der absorbierenden Schicht 3 jedoch
verhältnismäßig gering, so daß das Meßlicht die gesamte
Schichtstärke durchdringt und erst von der in diesem Fall stark
pigmentierten Basisfolie 2 diffus reflektiert wird. Dadurch steht
die gesamte Schichtstärke der absorbierenden Schicht 3 für die
optische Auswertung zur Verfügung, was, wie oben erwähnt, zu einer
Verbesserung der Meßgenauigkeit führt.
Bei der dargestellten Ausführungsform ist die die absorbierende
Schicht 3 tragende erste Tragschicht eine verhältnismäßig steife
Basisfolie von etwa 200 µm-600 µm Stärke und die zweite, die
Reagenzschicht 11 tragende Tragschicht eine verhältnismäßig flexible
Deckfolie von etwa 100 µm-250 µm Stärke. Diese Anordnung ist
für die Zwecke der Erfindung besonders bevorzugt, weil sich die
flexible Deckfolie gut und glatt auf die absorbierende Schicht 3
andrücken läßt.
Weiterhin ist bei der dargestellten Ausführungsform die Deckfolie 10
durchsichtig und die Basisfolie 2 undurchsichtig. Dies ist
notwendig, wenn, wie im dargestellten Ausführungsbeispiel von der
Seite der Deckfolie her gemessen werden soll, was insbesondere dann
zweckmäßig ist, wenn das Meßsystem gleichzeitig zum Andrücken der
Klappe 8 dient.
Im Rahmen der Erfindung liegen jedoch auch andere
Gestaltungsmöglichkeiten, beispielsweise kann die Basisfolie 2
durchsichtig und die Deckfolie 10 pigmentiert sein, wobei dann von
der Seite der Basisfolie her, also in Fig. 1 von unten, gemessen
wird.
Für die Genauigkeit der mit einem erfindungsgemäßen Testträger
durchgeführten Analysen ist wesentlich, daß sich die Reagenzschicht
ausreichend schnell und vollständig löst, so daß die Reagenzien in
kurzer Zeit gleichmäßig in die flüssigkeitsabsorbierende Schicht
eindringen und die optische Messung durch Reste der Reagenzschicht
nicht wesentlich gestört wird. Um aus einer größeren Zahl von als
geeignet erscheinenden Materialien, aus denen die Reagenzschicht
gebildet werden kann, ein geeignetes Material auszuwählen, ist
folgendes Auswahlverfahren geeignet:
Es werden wäßrige Lösungen der zu prüfenden Substanz in solchen
Konzentrationen hergestellt, daß gut beschichtbare Viskositäten von
ca. 30-50 mPasec resultieren. Den Lösungen werden pro 100 ml 100
mg Tween 20 (ein Netzmittel, das von E. Merck, Darmstadt,
Bundesrepublik Deutschland, vertrieben wird) und 60 mg des
Farbstoffes Patentblau V (ebenfalls Hersteller Merck, Darmstadt) zu
gegeben. Die Lösungen werden in einer Naßfilmdicke von 0,1 mm auf
eine 0,2 mm dicke Polycarbonatfolie beschichtet und bei 60°C
getrocknet.
Die Eignung der so hergestellten Filmschicht für den
erfindungsgemäßen Zweck läßt sich prüfen, indem man 30 µl Serum
auftropft. Bei einer besonders gut geeigneten Filmschicht,
insbesondere bei Verwendung von Xanthan als Filmbildner, breitet
sich der Tropfen rasch flach aus. Der Farbstoff löst sich sofort und
gleichmäßig.
Bei Verwendung anderer, weniger geeigneter Substanzen als
Filmbildner breitet sich der Tropfen weniger rasch aus, d. h. die
Flüssigkeit bleibt zunächst halbkugelförmig stehen. Der Farbstoff
löst sich nur mit Verzögerung und es bleiben optisch erkennbare
Schlieren. Mit einer derartigen Substanz als filmbildendem Material
wird zwar auch noch ein brauchbares Ergebnis erreicht, es werden
aber keine gehobenen Ansprüche an die Meßgenauigkeit erfüllt.
Zu dieser zweiten, für die Erfindung zwar geeigneten, aber weniger
bevorzugten Gruppe gehören die in der folgenden Tabelle 1
aufgelisteten Substanzen außer Xanthan. Zu jeder Substanz wird in
Gewichtsprozent der Gehalt in der Lösung angegeben, der notwendig
ist, um die ebenfalls angegebene Viskosität einzustellen, aus der
sich beispielsweise eine erfindungsgemäße Reagenzschicht beschichten
läßt.
Die Substanzen wurden von folgenden Herstellern bezogen:
Nr. 1BASF AG, Bundesrepublik Deutschland
Nr. 2-6Hoechst AG, Bundesrepublik Deutschland
Nr. 7Hercules, Bundesrepublik Deutschland
Nr. 8, 9Kelco Division von Merck & Co., USA
Im folgenden werden zwei Beispiele für Ausführungsformen der
Erfindung wiedergegeben.
Testträger zur Bestimmung von Amylase in Blut entsprechend
Abb. 1.
a) Herstellung der Reagenzschicht 11
aus
5 g Xanthan-Gum, Keltrol F, 0,3%ig in 0,1 m Phosphat-Puffer pH 7
1000 U a-Glucosidase, (Hersteller: Boehringer Mannheim GmbH, Bundesrepublik Deutschland)
50 mg Tween 20 (Netzmittel)
150 g Indolyl-a-maltoheptaosid (Farbbildendes Substrat)
1000 U a-Glucosidase, (Hersteller: Boehringer Mannheim GmbH, Bundesrepublik Deutschland)
50 mg Tween 20 (Netzmittel)
150 g Indolyl-a-maltoheptaosid (Farbbildendes Substrat)
wird eine Beschichtungsmasse hergestellt und mit 0,1 mm Naßfilmdicke
auf eine 0,1 mm dicke durchsichtige Polycarbonatfolie (als Deckfolie
10) beschichtet und 15 Minuten bei 50°C getrocknet.
Ein alternativer Reagenzfilm enthält bei sonst identischer
Zusammensetzung anstelle der Xanthan-Gum-Lösung eine 0,2%ige Lösung
von "Tylose 6000" in Wasser.
Eine Lösung von
60 mg 4-(N-Morpholino)-2-methoxy-phenyldiazoniumsalz
(Farbverstärker)
0,5 g Phosphorsäuretrimorpholid (Stabilisator)
10 ml Wasser
0,5 g Phosphorsäuretrimorpholid (Stabilisator)
10 ml Wasser
wird auf ein monofiles Polyamidgewebe Nylon 20 HC der Firma
Schweizer Seidengaze Fabrik/Thal, Schweiz, getränkt und 10 Minuten
bei 30°C getrocknet.
Die Vorreaktionsschicht 6 ist bei diesem Test nicht vorhanden.
Die Auswertung der Farbbildung wurde mit Hilfe des Gerätes
"Reflotron" der Boehringer Mannheim GmbH, Bundesrepublik
Deutschland, vorgenommen. Als Probe wurde amylasehaltiges Humanserum
eingesetzt. Die Auswertung erfolgte über empirisch ermittelte
Funktionskurven in U/l (Units pro Liter).
Man erkennt, daß Meßergebnisse des Xanthan-haltigen Films deutlich
besser sind. Sie genügen auch sehr hohen Ansprüchen in der
klinischen Chemie. Die Meßergebnisse des Tylose-haltigen Films
genügen dagegen nicht ganz so hohen Genauigkeitsansprüchen. Je nach
Einsatzzweck kann aber auch die mit diesem Film erreichte
Genauigkeit (beispielsweise für semiquantitative Bestimmungen)
ausreichend sein.
Zusätzlich zur reflexionsphotometrischen Messung wurden die
Testträger nach der Messung visuell beurteilt. Dabei zeigte sich,
daß die unter der Deckfolie 10 erkennbare absorbierende Schicht beim
Xanthan-Film gleichmäßig blau eingefärbt war, während der
Tylose-haltige Film eine leichte Schlierenbildung mit lokalen
Fehlfarben zeigte. Beim Abheben der Klappe mit einer Pinzette waren
im Falle der Xanthan-Schicht keinerlei nicht gelöste Überreste unter
der Klappe erkennbar. Die Tylose-Schicht war zwar auch weitgehend
gelöst, jedoch waren offenbar geringe Reste zurückgeblieben, was
sich durch Fadenziehung bemerkbar machte.
Testträger (gemäß Abb. 1) zur Bestimmung des niedrig konzentrierten
Parameters Bilirubin im Blut.
Vergleich zwischen einem erfindungsgemäßen Testträger und einem
Testträger gemäß dem Stand der Technik.
aus
0,4 gCitronensäure
10 gPolyvinylpropionat-Dispersion 50%ig (Propiofan; BASF AG,
Bundesrepublik Deutschland)
15 gHydroxyäthylcellulose-Lösung 1%ig (Verdicker; Natrosol
250 G, Hercules)
0,3 gTriton X 100 (Netzmittel; E. Merck, Darmstadt,
Bundesrepublik Deutschland
9,5 gKieselgur
150 mg2,5-Di-Chlor-phenyldiazonium-tetrafluoroborat
(Farbbildner)
12 mlWasser
wird eine Beschichtungsmasse hergestellt und mit 0,13 mm
Naßfilmdicke auf eine 0,2 mm starke durchsichtige Polycarbonatfolie
beschichtet und 15 Minuten bei 50°C getrocknet.
10 mmol/l 2,5-Di-Chlor-phenyldiazonium-tetrafluoroborat
in 0,6% Xanthan-Gum in Wasser
werden wie in Beispiel 1 beschichtet und getrocknet.
werden wie in Beispiel 1 beschichtet und getrocknet.
Der Reagenzträger 9 ist bei diesem Test nicht vorhanden.
500 mmol/l Dyphyllin in Wasser werden auf Langfaserpapier
getränkt und 10 Minuten bei 50°C getrocknet.
Messung mit einem Reflotron-Gerät mit Bilirubin-haltigen Seren
nach einer Minute Reaktionszeit.
Man erkennt, daß der Remissionshub beim erfindungsgemäßen Testträger
etwa doppelt so hoch ist, wie bei Verwendung eines Reagenzfilms
gemäß dem Stand der Technik. Bei gegebener Meßgenauigkeit des
Auswertegerätes ergibt sich daraus eine wesentliche Verbesserung
der Genauigkeit der Analyse. Dieser Vorteil wirkt sich insbesondere
im Bereich geringer Remissionen, in dem die Erfindung zu einer
drastischen Verbesserung führt, besonders stark aus, weil in diesem
Bereich eine geringe Änderung der Remission bei dem üblichen Testen
einer verhältnismäßig starken Änderung der entsprechenden
Konzentration entspricht.
Auch bei diesem Beispiel wurden die verwendeten Schichten
zusätzlich visuell beurteilt. Der Kieselgur-Film nach dem Stand der
Technik zeigte eine undefinierte Verteilung der Reaktionsfarbe.
Betrachtet man den Meßbereich wie das Meßauge des
Remissionsphotometers von oben durch die Deckfolie 10 der Klappe 9,
ist nur eine blasse Färbung zu erkennen, die offensichtlich nur
einen Bruchteil der tatsächlich insgesamt vorhandenen Reaktionsfarbe
ausmacht.
Im Gegensatz hierzu ist beim erfindungsgemäßen Film eine gleichmäßig
dunkle Einfärbung zu erkennen.
Claims (12)
1. Mehrschichtiger Testträger (1) zur analytischen Bestimmung eines
Bestandteils einer flüssigen Probe, insbesondere einer
Körperflüssigkeit, mit einer ersten Tragschicht (2) und einer
zweiten Tragschicht (10), von denen wenigstens eine durchsichtig
ist, wobei auf die erste Tragschicht (2) eine
flüssigkeitsabsorbierende Schicht (3) und auf die zweite
Tragschicht (10) eine mindestens ein Reagenz enthaltende
Reagenzschicht (11) aufgebracht ist und wobei die Tragschichten
so angeordnet und befestigt sind, daß die von den Tragschichten
abgewandten Oberflächen (3 a, 11 a) der flüssigkeitsabsorbierenden
Schicht und der Reagenzschicht in Kontakt zueinander gebracht
und gegeneinander gedrückt werden können, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reagenzschicht (11) in der Probenflüssigkeit im wesentlichen
rückstandsfrei löslich ist und die Aufnahmefähigkeit der
flüssigkeitsabsorbierenden Schicht (3) für die Probenflüssigkeit
so groß ist, daß eine darin absorbierte Flüssigkeitsmenge
ausreicht, um die Reagenzschicht rückstandsfrei zu lösen, so daß
in der Reagenzschicht (11) enthaltende Substanzen aus der
Reagenzschicht (11) in die flüssigkeitsabsorbierende Schicht (3)
übertreten, wenn beide Schichten gegeneinander gedrückt werden.
2. Testträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reagenzschicht (11) höchstens halb so dick wie die
flüssigkeitsabsorbierende Schicht (3) ist.
3. Testträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Filmbildner ein Binde- oder Quellmittel oder Verdicker ist.
4. Testträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reagenzschicht (11) als Film aus einem hochmolekularen,
polymeren, reversibel in Wasser löslichen Material ausgebildet
ist.
5. Testträger nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der
Filmbildner ein Polysaccharid ist.
6. Testträger nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der
Filmbildner Xanthan ist.
7. Testträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
flüssigkeitsabsorbierende Schicht (3) bezüglich ihrer optischen
Absorptionseigenschaften und ihrer Schichtdicke so ausgewählt
ist, daß sie vom Meßlicht eines üblichen
remissionsphotometrischen Auswertegerätes durchdrungen wird und
daß eine der Tragschichten (2) für das Meßlicht diffus
reflektierend ist.
8. Testträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
absorbierende Schicht (3) eine größere Flächenausdehnung als die
Reagenzschicht (11) hat, so daß sie im zusammengedrückten
Zustand der Schichten nicht vollständig von der Reagenzschicht
(11) bedeckt ist und daß die flüssigkeitsabsorbierende Schicht
(3) Kapillartransporteigenschaften in Richtung ihrer
Flächenausdehnung hat.
9. Testträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine im
zusammengedrückten Zustand der Reagenzschicht (11) und der
flüssigkeitsabsorbierenden Schicht (3) zwischen diesen Schichten
angeordneter Reagenzträger (9) mit einer für die
Probenflüssigkeit offenen Netz- oder Gewebestruktur vorgesehen
ist, der mit mindestens ein weiteres Reagenz trägt.
10. Testträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
erste Tragschicht (2) eine steife Folie und die zweite
Tragschicht (10) eine flexible Folie ist.
11. Testträger nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
steife Folie 200-600 µm und die flexible 100-250 µm
stark ist.
12. Testträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
zweite Tragschicht (10) eine gerade Kante aufweist und an dieser
Kante klappenartig mit der ersten Tragschicht verbunden ist.
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |