DE3700128A1 - Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe - Google Patents
Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabeInfo
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Description
Biologisch abbaubare Poly-(hydroxyalkyl)-Aminodicarbonsäure-
Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
derselben für Depotzubereitungen mit kontrollierter
Wirkstoffabgabe.
Die Erfindung betrifft biologisch abbaubare
Poly-(hydroxyalkyl)-Aminodicarbonsäure-Derivate, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung derselben
für Depotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe.
Dabei werden die Wirkstoffe in einer Matrix, bestehend aus
den erfindungsgemäßen Polyamiden, eingebettet und in vivo
durch Bioerosion der Matrix kontrolliert freigesetzt.
Beim Abbau der erfindungsgemäßen Produkte entstehen
ausschließlich körpereigene, bzw. in ihrer
Bioverträglichkeit bekannte Fragmente, die in natürlichen
Stoffwechselwegen metabolisiert oder auf Grund ihrer
Wasserlöslichkeit durch die Nieren ausgeschieden werden.
Eine moderne Arzneitherapie erfordert insbesondere zur
Applikation von Wirkstoffen neue Darreichungsformen, die
eine kontrollierte Abgaberate der Wirkstoffe mit hoher
Biokompatibilität des Depots vereinigen. Eine langandauernde
kontrollierte Wirkstoffabgabe ist wegen der zunehmenden
Bedeutung chronischer Erkrankungen und langzeitorientierter
Therapiekonzepte in Human- und Veterinärmedizin von großer
Aktualität. Als Matrixmaterialien für solche Depotsysteme
sind bioabbaubare Polymere besonders vorteilhaft, da die
Bioerosion die Wirkstofffreisetzung steuert und die
chirurgische Entfernung eines derartigen Depots entbehrlich
macht.
Arzneiabgabesysteme, in denen der Wirkstoff in einer nicht
abbaubaren Polymermatrix dispergiert ist und durch
Diffusion freigesetzt wird, sind in der amerikanischen
Patentschrift 40 69 307 beschrieben. Nach Erschöpfung des
Wirkstoffreservoirs müssen solche Implantate jedoch operativ
aus dem Organismus entfernt werden.
In biologisch abbaubaren Arzneistoffabgabesystemen, wie in
dem amerikanischen Patent 40 93 709 angegeben, wird der
Wirkstoff in einem bioabbaubaren Polymeren dispergiert,
welches beim Abbau den Wirkstoff freigibt. Typische, nach
dem Stand der Technik meist untersuchte, biologisch
abbaubare Polymere sind Homo- und Copolyester, insbesondere
der Milch- und Glykolsäure, wie sie in den US-Patenten
37 73 919 bzw. 32 97 033 beschrieben sind. Nachteilig ist
u. a. die geringe oder schlecht kontrollierbare Quellbarkeit
der Polyester im physiologischen Milieu, welche den
Transport der im Implantat inkorporierten Wirkstoffe
durch die Polymermatrix hindurch an die Oberfläche
behindert und eine nach initialem "burst effect" nur
geringe Freisetzungsrate bewirkt.
In neuerer Zeit sind Polyacetale und -ketale (US-PS
43 04 767) bzw. Polyanhydride (H. G. Rosen et al.,
Biomaterials 4, 131 (1983)) und Polyorthoester (US-PS
41 80 646) beschrieben worden, die als biologisch abbaubare
Polymere für den Einsatz als Implantatmaterialien entwickelt
wurden.
Der Abbau dieser Polymere ist, ähnlich den angeführten
Polyestern, nur durch die hydrolytische Beständigkeit der
Carbonylfunktion in der Polymer-Hauptkette bestimmt und
läßt sich lediglich durch Comonomereneinbau geringfügig
beeinflussen. Solche Polymere verfügen außerdem nicht über
eine für Implantationszeiträume von Monaten ausreichende
Stabilität.
Als weitere Polymerklasse sind in der amerikanischen
Patentschrift 33 71 069 Polyamide, insbesondere
Poly-α-L-Aminosäuren, als bioresorbierbare
Implantatmaterialien beschrieben worden. Die technische
Herstellung von Polyaminosäuren erfordert jedoch den
Einsatz teurer geschützter Aminosäuren, größere Mengen an
hochgiftigem Phosgen, die Abspaltung der Schutzgruppen und
die anschließende Derivatisierung der erhaltenen Polymere.
Ein weiterer Nachteil derartiger Polyamide ist das
Vorliegen geladener Gruppen durch nicht vollständige
Derivatisierung beim Aufbau des Implantatmaterials und die
zusätzliche Erzeugung solcher ionogener Gruppen durch die
Bioerosion im Organismus. Die in den Patentschriften erwähnte
reine Poly-L-Glutaminsäure sowie reines Poly-L-Lysin sind
toxikologisch äußerst bedenklich (A. D. Kenny, Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 100, 778 (1959)) und ihre durch Bioabbau
aus hydrophoben Derivaten entstehenden Copolymeren müssen
daher ebenfalls sehr kritisch bewertet werden.
In der US-PS 43 56 166 werden bioabbaubare
Implantatmaterialien beschrieben, die in vivo eine
bioaktive Verbindung freisetzen. Als bioaktive Verbindungen
werden in der US-PS 43 56 166 Progestine beschrieben, die
zunächst chlorformyliert und dann kovalent an das Polymer
gebunden werden. Als Polymere werden dabei Poly-(hydroxyalkyl)-
L-glutamin oder Poly(hydroxyalkyl)-L-aspartamid eingesetzt.
Die bioaktiven Verbindungen sind entweder über eine
sogenannte "Spacer-Group" oder aber direkt über die
reaktive Komponente des Polymeren gebunden. Die
Freigabe der bioaktiven Verbindungen wird über das
Molekulargewicht des Polymeren oder über die Länge und den
Charakter der "Spacer-Group" gesteuert.
Nachteilig an den Substanzen gemäß US-PS 43 56 166 ist, daß
sie bereits selbst Pharmaka mit hoher pharmakologischer
Aktivität darstellen. In solchen Polymer/Wirkstoff-Konjugaten
(polymeric drugs) bilden biokompatibles Polymer und
Wirkstoff eine Einheit, deren Eigenschaften in komplexer
Weise von beiden Komponenten bestimmt werden. Die
Freigaberate des polymerfixierten bioaktiven Moleküls ist
im Rahmen der vorgenannten Parameter variabel, jedoch
entscheidend von der Natur des Wirkstoffs abhängig.
Hydrophobe bioaktive Stoffe, z. B. Steroidhormone,
können im wäßrigen biologischen Milieu nur sehr langsam vom
Polymerrückgrat abgespalten werden und eignen sich daher
ausschließlich für extreme Langzeitdepotformen. Für jeden
Wirkstoff müssen neue Polymer/Wirkstoff-Konjugate
synthetisiert werden, was die Verwendbarkeit des in der
US-PS 43 56 166 beschriebenen Konzepts polymerfixierter
Pharmaka außerordentlich eingeschränkt.
Aus diesen Gründen eignen sich diese Substanzen nicht für
den Einsatz als gesteuert abbaubare Polymere, die durch
ihre eigene Biodegradation einen Wirkstoff freisetzen, der
in die inerte Polymermatrix eingebettet ist, ohne dabei
chemisch an das Polymere gebunden zu sein.
Es wurden nun Poly-(hydroxyalkyl)-Aminodicarbonsäure-
Derivate synthetisiert, die sich überraschenderweise
hervorragend zum Einsatz als abbaubare
Arzneistoffimplantate mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
eignen. Erfindungswesentlich ist dabei, daß die Wirkstoffe
nicht chemisch an das Polymere gebunden werden, sondern
lediglich in diese Polymermatrix eingebettet werden. Durch
Einbau geeigneter biologisch inaktiver Acylgruppen läßt sich
die Abbaugeschwindigkeit des Polymers in vivo in gewünschter
Weise steuern und somit gleichzeitig die Freigaberate des
Wirkstoffs. Der Vorteil dieser Verfahrensweise ist, daß nun
auch solche Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum mit
relativ konstanter Dosis appliziert werden können, die
entweder überhaupt nicht chemisch an ein Polymer gebunden
werden können, ober aber zu empfindlich sind, und die doch
recht drastischen Bedingungen bei der chemischen Ankoppelung
an das Polymer zu überstehen. Darüber hinaus sind die
Polymere als pharmakologisch inerte Matrix grundsätzlich für
alle relevanten Pharmaka universell einsetzbar, unabhängig
von der Molekülgröße und anderer physikalisch-chemischer
Parameter. Diese biologisch abbaubaren Polymere erhält
man durch Polykondensation von Aminodicarbonsäuren, die
anschließend mit Aminoalkoholen zu Poly-(hydroxyalkyl)-
Aminodicarbonsäuren umgesetzt werden und dann mit
Carbonsäuren, Carbonsäurehalogeniden oder
Halogenameisensäureestern in einer polymeranalogen
Acylierung zu den gewünschten Poly-(hydroxyalkyl)-
Aminodicarbonsäure-Derivaten reagieren. In vivo werden
diese Polymere zu untoxischen, nicht allergenen und nicht
immunogenen Verbindungen metabolisiert und ausgeschieden.
Die Erfindung betrifft somit:
Poly-(hydroxyalkyl)-Aminodicarbonsäure-Derivate der Formel I
Poly-(hydroxyalkyl)-Aminodicarbonsäure-Derivate der Formel I
in denen n 1 oder 2, m 2 bis 6, x und y 1 bis 400 und
z 0 bis 40 sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R
und R′ gleich oder unabhängig voneinander verschieden sind
und verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder
ungesättigtes Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy oder
Cycloalkyloxy mit insgesamt 1-22 C-Atomen im Alkylteil,
wobei der Alkylteil gegebenenfalls durch eine
Carbonyloxy-Gruppe unterbrochen sein kann, oder biologisch
inaktive Steroidalkohole, gebunden über ihre
Hydroxylgruppen, bedeutet, wobei die in eckige Klammern
gesetzten Monomereinheiten statistisch im Polymeren
verteilt sind.
Ebenso betrifft die Erfindung das Verfahren zur Herstellung
der obengenannten Polyamide und deren Verwendung auch in
Abmischungen mit anderen, bioverträglichen Polyamiden,
besonders in Verbindung mit biologisch aktiven Substanzen,
als abbaubare Wirkstoffdepotzubereitung mit kontrollierter
Wirkstoffabgabe.
Im folgenden wird die Erfindung detailliert beschrieben.
Als Aminodicarbonsäuren können Asparaginsäure (n =1)
oder Glutaminsäure (n = 2) eingesetzt werden.
Bevorzugt wird Asparaginsäure eingesetzt, die in einer
Polykondensationsreaktion zu der entsprechenden
Polyanhydroasparaginsäure (VII) reagiert. Durch Umsetzung
mit einem Aminoalkohol der Formel IV
H₂N-(CH₂) m -OH (IV)
in dem m eine Zahl von 2 bis 6 ist, wobei
3-Aminopropanol, insbesondere 2-Aminoethanol bevorzugt ist,
erhält man α,β-Poly-(hydroxyalkyl)-DL-Aspartamid der Formel II
Ein Verfahren zur Herstellung von α,β-Poly-(2-hydroxyethyl)-
DL-Aspartamid (PHEA) wird von P. Neri, G. Antoni,
F. Benvenuti, F. Cocola, G. Gazzei, in J. Med. Chem. 16,
893 (1973) beschrieben. Eine allgemeine Arbeitsvorschrift
zur Herstellung von PHEA findet sich in P. Neri, G. Antoni,
Macromol. Synth 8, 25. Auf diese Literaturstelle wird an
dieser Stelle ausdrücklich Bezug genommen. Die Umsetzung
erfolgt in hoher Ausbeute zu einem Produkt mit hohem
Reinheitsgrad. In gleicher Weise lassen sich die analogen
höheren Aminoalkoholderivate der Polyanhydroasparaginsäure
herstellen.
Zur Herstellung von Poly-(hydroxyalkyl)-L-glutamin muß ein
anderes, umständlicheres Verfahren angewendet werden, wie es
in der US-PS 43 56 166 beschrieben ist. Dabei wird zunächst
die γ-ständige COOH-Gruppe der L-Glutaminsäure durch
Veresterung mit Benzylalkohol geschützt. Anschließend wird
dieses γ-Benzyl-Glutamat mit Phosgen zu einem
N-Carboxyanhydrid umgesetzt, welches dann nach Zugabe vom
Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel polymerisiert,
wobei man Poly-q-(benzyl)-L-glutamat erhält. Die Abspaltung der
Schutzgruppe erfolgt entweder durch Zugabe von einem
HCl/HBr-Gemisch zur freien Poly-α-L-Glutaminsäure oder
aber in Gegenwart von Hydroxyalkylaminen zu den analogen
Poly-α-(hydroxyalkyl)-L-glutaminen. Eine allgemeine
Arbeitsvorschrift zur Herstellung von Poly-α-(hydroxypropyl)-
L-glutamin findet sich in der US-PS 43 56 166, auf die an
dieser Stelle ausdrücklich Bezug genommen wird. In gleicher
Weise lassen sich auch den analogen höherer
Aminoalkoholderivate von Poly-γ-(benzyl)-L-glutamat
herstellen.
Diese Poly-(hydroxyalkyl)-Aminodicarbonsäuren der Formel IIa
bevorzugt α,β-Poly-(hydroxylalkyl)-DL-Aspartamid, werden
nun erfindungsgemäß im folgenden Reaktionsschritt mit
einer oder mehreren verschiedenen, biologisch inaktiven
Verbindungen der Formel V und/oder VI
zu den erfindungsgemäßen Poly-(hydroxyalkyl)-
Aminodicarbonsäure-Derivaten umgesetzt. Hierbei steht
X für eine Abgangsgruppe, die eine schonende Veresterung
der Polymer-Alkoholgruppe ermöglicht. Bevorzugt sind
Chlor, Brom, Jod, Imidazolide, Anhydride oder Hydroxyl,
insbesondere Chlor. Geeignete Reste R″ sind Alkyl- oder
Cycloalkylgruppen mit insgesamt 1-22 C-Atomen in den
Alkylresten. Bevorzugt werden in Homopolymeren Alkylreste
mit 7-22 C-Atomen, insbesondere solche mit 8-18
C-Atomen eingesetzt. Besonders bevorzugt in Verbindungen
gemäß Formel V sind solche Alkylreste R″ mit gerader
Kohlenstoffatomzahl; in Verbindungen gemäß Formel VI
solche Alkylreste R″ mit ungerader Kohlenstoffatomenzahl.
Bei der Herstellung von Copolymeren, also bei der Umsetzung
mit zwei oder mehreren verschiedenen Verbindungen der
Formel V und/oder VI können auch Verbindungen mit kürzeren
Alkylresten als in den Verzugsbereichen angegeben,
eingesetzt werden. So können beispielsweise 50 Mol-% einer
Verbindung mit C-8-Alkylkette zusammen mit 50 Mol-% einer
Verbindung mit C-2-Alkylkette zu den Poly-(hydroxyalkyl)-
aminodicarbonsäurederivaten umgesetzt werden.
Die genannten Alkylreste können verzweigt, bevorzugt jedoch
unverzweigt sein. Ebenso lassen sich ungesättigte, bevorzugt
jedoch gesättigte Alkylreste einsetzen. Weiterhin kann der
Alkylrest auch durch eine Carbonyloxy-Gruppe unterbrochen
sein. Als Reste R″ sind weiterhin auch Steroide, insbesondere
Cholesteryl geeignet.
Die Umsetzung mit den Verbindungen des Formeltyps V oder VI
kann sowohl mit einer einzigen solchen Verbindung erfolgen
als auch mit beliebigen Kombinationen dieser Verbindungen
oder auch mit Verbindungen, die unterschiedliche, z. B.
in der Art ihrer Verzweigung, insbesondere in ihrer
Kettenlänge verschiedene Reste R″ haben.
Die letztgenannte polymeranaloge Acylierung wird nach
bekannten Verfahren der organischen Chemie durchgeführt,
wie sie z. B. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Bd. VIII (3, S. 543 ff., G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1952)
beschrieben sind. Sie verläuft selektiv an der
Hydroxylfunktion zu Estern bzw. Carbonaten, ohne weitere
Funktionen am Ausgangspolymeren anzugreifen. Besonders
eignet sich die Einhorn-Variante der Schotten-Baumann-
Acylierung in Gegenwart von Pyridin. Dabei werden unter
schonenden Bedingungen sehr hohe Derivatisierungsgrade
(größer als 70%) erzielt.
Bei Derivatisierungsgraden unter 100%, d. h. bei noch
vorhandenen freien Hydroxylgruppen, und für den Fall,
daß verschiedene Substituenten R und R′ in das Polymer
eingebaut sind, kann das Polymer aus bis zu drei
unterschiedlichen Monomereinheiten (in Formel I in eckige
Klammern gesetzt) aufgebaut sein, die dann statistisch in
diesem Polymeren verteilt sind.
Bei Acylierung mit nur einer Substanz gemäß Formel V oder
VI und bei Derivatisierungsgraden von 100% entsteht ein
Homopolymer.
Das Molekulargewicht der erfindungsgemäßen Polymeren beträgt
200 bis 90 000 (für x + y + z = 2 bis 840 und bei einem
Molekulargewicht von ca. 100), bevorzugt 20 000 bis 84 000
(für x + y + z = 200 bis 840). Der Anteil der
Hydroxyalkylaminodicarbonsäureamid-Monomereinheit - bezogen
auf den molaren Anteil der acylierten
Aminodicarbonsäureamide - sollte 30 mol-%, bevorzugt
10 mol-% nicht überschreiten (d. h. z = 0 bis 40).
Unter den Carbonsäurehalogeniden und
Halogenameisensäureestern sind die Chlorverbindungen
bevorzugt.
Die bevorzugt als Ausgangssubstanzen eingesetzten
Chlorameisensäureester erhält man durch Umsetzung von
Phosgen mit den entsprechenden biologisch inaktiven,
physiologisch unbedenklichen, aliphatischen oder
cycloaliphatischen, insbesondere unverzweigten Alkoholen.
Besonders bevorzugt werden solche Alkohole eingesetzt, die
eine geradzahlige Kohlenstoffanzahl aufweisen. Auf diese
Weise erhält man auch die chlorformylierten Steroide.
Prinzipiell sind somit alle biologisch inaktiven Steroide
zugänglich, die reaktive Hydroxylgruppen aufweisen.
Beispielsweise seien hier genannt: Cholesterol,
Cholestanol, Coprostanol, Ergosterol, Sitosterol oder
Stigmasterol.
Die ebenfalls bevorzugt als Ausgangsverbindungen
einsetzbaren Säurechloride erhält man beispielsweise aus
den entsprechenden Carbonsäuren durch Umsetzung mit
Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Oxalylchlorid
oder Thionylchlorid (Houben-Weyl, Meth. d. Org. Chem.,
4. Auf., Bd. VIII, S. 463 ff., Thieme Verlag Stuttgart 1952;
bzw. Houben-Weyl, Meth. d. Org. Chem. 4. Aufl., Erg. Bd.
E5, S. 587 ff., Thieme Verlag Stuttgart, 1985).
Verbindungen des Formeltyps V oder VI, in denen eine
Alkylkette durch eine Carbonyloxy-Gruppe unterbrochen ist,
werden beispielsweise durch Umsetzung von cyclischen
Dicarbonsäureanhydriden mit Alkoholen hergestellt. Die auf
diese Weise erhaltenen Dicarbonsäuremonoester werden dann
analog zu den oben beschriebenen Carbonsäuren, z. B. mit
Oxalylchlorid zu den entsprechenden Säurechloriden
umgesetzt.
Die Hydrophobie der Poly-(hydroxyalkyl)-Aminodicarbonsäure-
Derivate - und damit die Verweildauer eines daraus
hergestellten Implantats im Organismus - läßt sich sowohl
über die Anzahl der C-Atome im Acylierungsagens als auch
über den Substitutionsgrad in weiten Grenzen einstellen. So
sind die entsprechenden Derivate mit mindestens 7 C-Atomen
im Alkylteil schon wasserunlöslich.
Eine exakte Angabe der Relation Kettenlänge - Abbauzeit in
vitro/vivo ist jedoch nur schwer möglich, da die Abbauzeit
außer von der Kettenlänge noch von einer Vielzahl anderer
Parameter abhängig ist; beispielsweise von der Partikelgröße
und -verteilung, der Herstellungsmethode z. B. für
Microspheres, der Porosität der Microspheres, der Temperatur
oder dem Abbaumedium.
Der Substitutionsgrad kann über die Stöchiometrie der bei
der Acylierungsreaktion eingesetzten Substanzen verändert
werden, sollte vorzugsweise jedoch im Rahmen der maximalen
Ausbeute (größer 70%) gehalten werden, d. h. ein möglichst
großer Prozentsatz der substituierbaren OH-Gruppen am
Polymergerüst sollte verestert werden. Ist ein niedrigerer
Substitutionsgrad erwünscht, so erniedrigt man entsprechend
die Konzentration des Acylierungsagens in bezug auf das
Polymere.
Beim Abbau dieser Polyamide in vivo wird der Ester wieder
gespalten und es entstehen die entsprechenden biologisch
inaktiven Carbonsäuren bzw. Alkohole und Poly-(hydroxyalkyl)-
Aminodicarbonsäure. Dieser Abbau unter physiologischen
Bedingungen soll idealerweise ausschließlich körpereigene
bzw. in ihrer hohen Bioverträglichkeit bekannte Fragmente
erzeugen, die in natürlichen Stoffwechselwegen
metabolisiert oder auf Grund ihrer Wasserlöslichkeit durch
die Nieren ausgeschieden werden. Zu den bioverträglichen
Carbonsäuren bzw. Alkoholen zählen solche mit 9-22 C-Atomen
im Alkylteil, insbesondere solche mit geradzahliger
Anzahl von Kohlenstoffatomen oder die biologisch inaktiven
Steroide wie z. B. Cholesterol. Insbesondere wird das
Polymer, vorzugsweise das neutrale PHEA zurückgebildet, das
auf Grund seiner starken Wechselwirkung mit Wasser
ausgezeichnet löslich ist.
Vor allem in diesem Punkt unterscheiden sich die neuen
Polymeren von versuchsweise ebenfalls in Implantaten
eingesetzten Derivaten von Poly-α-Aminosäuren, wie z. B.
Poly-α-L-Glutamisäureestern, aus denen durch
Biodegradation Polyelektrolyte enstehen, die besonders
bei wiederholter Implantation zu toxikologischen und
immunologischen Komplikationen Anlaß geben können.
Das Vorliegen von α- und β-Peptidbindungen in D- und L-Form
in den bevorzugt eingesetzten α,β-Poly-(hydroxyalkyl)-DL-
Aspartamid-Derivaten verhindert die Ausbildung
organisierter Strukturen (z. B. Faltblatt- oder
Helixbereiche) im Polymeren, die den Bioabbau in nicht
vorhersehbarer Weise beeinflussen.
Die durch die Amidbindungen verursachte partielle
Steifigkeit, die durch Wasserstoffbrückenbindungen
(N. . .H. . .O) hervorgerufen wird, bedingt eine Reihe
verarbeitungstechnischer Vorteile dieser erfindungsgemäßen
Polymerklasse. Durch Acylierung mit geeigneten reaktiven
Carbonsäuren, bzw. Alkoholen an der Hydroxyalkylfunktion des
Polymers entstehen hydrophobe Polyamide (dann, wenn der
Alkylteil mindestens 7 C-Atome aufweist), die sich in einer
Vielzahl von organischen Lösungsmitteln lösen und sich aus
den Lösungen zu Filmen verarbeiten lassen. Die
erfindungsgemäßen Polyamide sind thermoplastisch und eignen
sich daher zur Herstellung von Wirkstoffdepotformen nach
verschiedenen Methoden, wie z. B. durch Kompression,
Extrusion, Fällung, Versprühung, etc.
Aus den erfindungsgemäßen Polyamiden können nach bekannten
Methoden implantierbare Partikel, insbesondere Mikrokapseln
und Mikrosphären sowie durch Kompaktierung makroskopische
Formkörper beliebiger Geometrie, insbesondere Tabletten und
Stäbchen hergestellt werden.
Das Polyamid kann beispielsweise mit dem Wirkstoff in einem
geeigneten polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise
Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, gelöst werden. Die
Lösung wird unter Zugabe eines Emulgators in eine Ölphase
(z. B. Paraffin) bei einer Temperatur emulgiert, bei der die
Polymerlösung verflüssigt ist. Nach einigen Minuten werden
die einzelnen Lösungsmittel-/Polymertröpfchen durch
Abkühlen der Emulsion zum Erstarren gebracht. Durch Waschen
mit einem geeigneten Lösungsmittel, in dem sich das zur
Lösung des Polyamids eingesetzte Lösungsmittel sowie die
Ölphase lösen, die Polymertröpfchen jedoch nicht, werden
die Polymerkugeln ausgehärtet. Dabei verkleinert sich ihr
Volumen, die Form ändert sich nicht.
Die erfindungsgemäßen Polyamide können auch als Gemische
und in Abmischungen mit anderen bioabbaubaren und/oder
bioverträglichen Polymeren (z. B. ®Pluronic F68, PHEA,
Dextrane, Polyethylenglykole, Hydroxyethylstärke und andere
abbaubare oder ausscheidbare Polysaccharide) oder
physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen (z. B.
Polymerweichmacher) eingesetzt werden.
Abbauversuche in vitro mit den erfindungsgemäßen Polyamiden
haben gezeigt, daß die Abbaurate über die funktionellen
Seitengruppen kontrolliert gesteuert werden kann.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung im einzelnen
beschrieben. Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht,
sofern nicht anders angegeben.
3,16 g (20 mmol) α,β-Poly-(2-hydroxyethyl)-DL-Aspartamid
(PHEA) werden in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid
(DMF) gelöst. Nach Zugabe von 2 g (25 mmol) Pyridin wird
auf 0°C abgekühlt und unter Rühren innerhalb 10 Minuten
11,23 g (25 mmol) Chlolesterylchlorformiat zugegeben. Der
Ansatz wird anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann in 500 ml Ether gegeben. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, mit Ether, Aceton, Wasser, Aceton
und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält
6,5-7 g eines bräunlich-weißen Polymers mit einem
Substitutionsgrad von ca. 80%, das sich in DMF und
Dichlormethan/Methanol löst und sich oberhalb 250°C zersetzt.
3,16 g (20 mmol) PHEA, gelöst in 20 ml DMF, werden mit 3 g
(30 mmol) Pyridin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Unter
Rühren werden 0,79 g (10 mmol) Acetylchlorid zugetropft und
anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wird erneut auf 0°C abgekühlt und 3,25 g (20 mmol)
Octanoylchlorid zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, in 500 ml Ether gegossen und
abgesaugt. Das Produkt wird zur weiteren Reinigung in
Methanol gelöst, durch Eintropfen in 10%ige wäßrige
Essigsäurelösung ausgefällt, abgesaugt, intensiv mit Wasser
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5 g eines
fädenziehenden, fast weißen Polymeren, das sich in DMF,
Dichlormethan/Methanol und Methanol löst und oberhalb
180°C schmilzt.
Wie in Beispiel 1 angegeben, werden 3,16 g (20 mmol) PHEA
mit 4,77 g (25 mmol) Chlorameisensäure-2-cyclohexylethylester
zur Reaktion gebracht. Man erhält ca. 5 g eines schwach gelb
gefärbten thermoplastischen Polymeren, an dem durch
NMR-Spetroskopie keine freien primären Alkoholgruppen mehr
nachweisbar sind (Substitutionsgrad größer 90%).
Wie in Beispiel 1 angegeben, werden 3,16 g (20 mmol) PHEA
mit 9 g (25 mmol) Docosanoylchlorid zur Reaktion gebracht.
Das erhaltene Polymer (ca. 8 g) ist thermoplastisch und
löst sich in Dichlormethan und Tetrahydrofuran.
Das zur Reaktion eingesetzte Säurechlorid (4-Chlor-4-
oxobuttersäure-n-butylester) wird auf folgendem Wege
dargestellt: Bernsteinsäure-monobutylester wird mit
überschüssigem Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt,
wobei die Reaktion unter Gasentwicklung anspringt.
Man läßt den Ansatz über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluß
stehen und zieht dann bei 40°C den Oxalylchloridüberschuß
am Rotationsverdampfer ab. Das Produkt weist IR-Banden bei
1800 cm-1 (Säurechlorid) und 1740 cm-1 (Ester) von gleicher
Intensität auf und wird wegen seiner Zersetzlichkeit ohne
weitere Reinigung eingesetzt.
Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 3,16 g (20 mmol) PHEA
mit 4,82 g (25 mmol) 4-Chlor-4-oxobuttersäure-n-butylester
zur Reaktion gebracht. Im erhaltenen Polymer sind
NMR-spektroskopisch keine freien primären Alkoholgruppen
mehr nachweisbar.
3,16 g (20 mmol) PHEA in 30 ml DMF werden mit 4,76 g
(25 mmol) Bernsteinsäuremono-n-octylester und 120 mg
DMAP (4-Dimethylaminopyridin) versetzt, die Lösung wird auf
0°C abgekühlt und anschließend eine Lösung von 5,2 g
(25 mmol) DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) in 20 ml DMF
zugetropft. Nach 15 min Rühren bei 0°C wird über Nacht bei
RT weiterreagieren lassen, dann der ausgefallene
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat an
Rotationsverdampfer auf 0 ml eingeengt. Das Polymer wird
durch Eintropfen der DMF-Lösung in 500 ml Ether ausgefällt.
Analog Beispiel 1 werden 3,16 g (20 mmol) PHEA mit 6,15 g
(25 mmol) Tetradecanoylchlorid zur Reaktion gebracht. Das
erhaltene schwach bräunliche Polymer (ca. 5,1 g) ist
thermoplastisch und löst sich in Dichlormethan und
Tetrahydrofuran.
Analog Beispiel 1 werden 3,16 g (20 mmol) PHEA mit 4,05 g
(25 mmol) Octanoylchlorid zur Reaktion gebracht. Das
erhaltene gelblich-weiße Polymer (ca. 4,8 g) ist
thermoplastisch und löst sich in Dichlormethan und
Tetrahydrofuran.
Analog Beispiel 2 werden 3,16 g (20 mmol) PHEA mit 0,91 g
(10 mmol) Methoxycarbonylchlorid und 3,24 g (20 mmol)
Octanoylchlorid versetzt. Das erhaltene gelblich-weiße
Polymer (ca. 5,0 g) ist thermoplastisch und löst sich in
Dichlormethan und Tetrahydrofuran.
40 mg C₁₄-PHEA aus Beispiel 7 werden in 1 ml
Methylenchlorid/Methanol (Volumenanteil 50/1) gelöst.
Die Lösung wird mit 10 g Buserelin versetzt, das mit
Ultraschall dispergiert wird. Die Dispersion wird unter
Rühren (800 Upm) in ein Becherglas mit 60 ml 0,1 Gew.-%iger,
wäßriger Polyvinylalkohol-Lösung (RMowiol 28-99)
eingebracht, die mit 0,3 ml Methylenchlorid/Methanol
(50/1) gesättigt ist.
Nach 5 Minuten wird der Inhalt in ein Becherglas mit
200 ml Wasser gegeben und 30 Minuten gerührt (200 Upm).
Das überstehende Wasser wird abdekantiert und die
Microspheres werden lyophilisiert (Durchmesser nach
Lyophilsation: 20-90µm).
44 mg C₂-C₈-PHEA aus Beispiel 2 werden in 100 ml
Dimethylsulfoxid gelöst und danach mit 100 µl
Methylenchlorid versetzt.
Die Lösung wird unter Rühren (800 Upm) in ein Becherglas
mit 60 ml 0,1 Gew.-%iger, wäßriger Lösung von
Carboxymethylcellulose (RServa, 300 cps) bei 4°C
eingebracht, die mit 0,3 ml Methylenchlorid gesättigt ist.
Nach 5 Minuten wird der Inhalt gemäß Beispiel 10
aufgearbeitet.
80 mg C₈-PHEA aus Beispiel 8 werden bei 50°C in 1 ml
Dimethylsulfoxid gelöst und mit 20 mg Hydroxypropylcellulose
(®Klucel M.) versetzt. Die Lösung der beiden Polymeren
wird mit einer Kanüle (Einwegspritze, Kanülendurchmesser
außen 0,6 mm) in eine Vorlage von flüssigem Stickstoff
(100 ml) eingetropft.
Die enstandenen Microspheres werden in 200 ml Wasser
überführt und 2 Stunden von restlichem Lösungsmittel
extrahiert. Überschüssiges Wasser wird abdekantiert und die
Microspheres werden lyophilisiert (Durchmesser nach
Lyophilisation 1-2 mm, Erweichungsbereich 190-210°C).
Es wird wie Wasserresorption (in Gew.-%) verschieden
substituierter Polyhydroxyethylaspartamide nach 74 h
Lagerung bei 92% relativer Luftfeuchte bestimmt sowie
die Dauer der Hydrolyse der Alkylester-/Alkylcarbonat-
Seitengruppen (in Stunden) bis zur vollständigen
Solubilisierung von je 100 mg Polymerpulver in 100 ml
wäßriger NaOH (pH 13):
3 Proben von jeweils 500 mg Polymer werden in je 30 ml
einer Phosphat-Pufferlösung aus 0,00205 mol Na₂HPO₄ und
0,0045 mol NaH₂PO₄ (pH 7,4) inkubiert und in verschlossenen
Glasflaschen (50 ml) bei 37°C gerührt.
Der Phosphatpuffer wird mit 0,0078 mol NaN₃ gegen
mikrobiellen Befall stabilisiert und nach jeweils 7 Tagen
in seinem pH korrigiert.
Über einen Zeitraum von 150 Tagen werden die Gewichtsabnahmen
der Polymerproben gemessen: die Pufferlösung mit
inkubiertem Polymer wird über eine tarierte Glasfritte
filtriert, der Rückstand 24 h im Vakuum über
Phsophorpentaoxid getrocknet und die Gewichtsabnahme
bestimmt.
Ein inniges Gemisch aus pulverförmigen Polymeren, Additiven
und Wirkstoff(en) wird in einer geeigneten Vorrichtung, z. B.
einem Extruder für Thermoplasten, über den
Erweichungspunkt erhitzt, wobei eine verformbare Masse
entsteht. Durch Kneten werden Additive und Wirkstoff(e) im
erweichten Polymer homogen dispergiert und die erhaltene
Polymer/Wirkstoff-Suspension durch eine Düse geeigneten
Durchmessers (< 0,5 mm) gepreßt. Beim Abkühlen erstarrt der
Strang der extrudierten Polymer/Wirkstoff-Suspension zu einem
festen stäbchenförmigen Aggregat, dessen Wirkstoffgehalt
von seiner Länge und seinem Durchmesser bestimmt ist.
Analog Beispiel 10 werden Microspheres mit einer
Zusammensetzung von
88 Gew.-% LEMF
6 Gew.-% C₂-C₈-PHEA aus Beispiel 2
6 Gew.-% Buserelin
6 Gew.-% C₂-C₈-PHEA aus Beispiel 2
6 Gew.-% Buserelin
hergestellt. LEMF=Polylysinethyl/methylesterfumaramid ist
Gegenstand der deutschen Patentanmeldung Nr. P 36 16 320.1
(Beispiel 8) und wird beispielsweise hergestellt durch
Polykondensation von Fumarsäurechlorid,
Lysinmethylesterdihydrochlorid und
Lysinethylesterdihydrochlorid.
Die Wirkstoffabgabe (Buserelin-Release) wird in einer
Pufferlösung (2,91 g Na₂HPO₄, 0,540 g NaH₂PO₄, 0,4 g NaN₃,
6,328 g NaCl und 2,52 g NaHCO₃ auf 1 l Wasser) UV-spektroskopisch
gemessen. In Fig. 1 ist der gesamte abgegebene
Anteil von Buserelin als Funktion der Zeit aufgetragen.
Claims (7)
1. Poly-(hydroxyalkyl)-Aminodicarbonsäure-Derivate
der Formel I
in der n 1 oder 2, m 2 bis 6, x und y 1 bis 400 und z
0 bis 40 sind, und in der die Reste R und R′ gleich
oder unabhängig voneinander verschieden sind und
gesättigte oder ungesättigte verzweigte oder
unverzweigte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder
Cycloalkyloxy-Gruppen mit insgesamt 1-22 C-Atomen
im Alkylteil, wobei der Alkylteil gegebenenfalls
durch eine Carbonyloxy-Gruppe unterbrochen sein kann,
oder biologisch inaktive Steroidalkohole, gebunden
über ihre Hydroxylgruppen, bedeuten, wobei die in
eckige Klammern gesetzten Monomereinheiten statistisch
im Polymeren verteilt sind.
2. Poly-(hydroxyalkyl)-Aminodicarbonsäure-Derivate gemäß
Formel I nach Anspruch 1, in der n 1 und m 2 und die
Reste R und R′ gleich oder unabhängig voneinander
verschieden sind und unverzweigte Alkyl- oder Alkoxy-
Gruppen mit 1-22 C-Atomen im Alkylteil, wobei der
Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carbonyloxy-Gruppe
unterbrochen sein kann, bedeuten.
3. Poly-(hydroxyalkyl)-aminodicarbonsäure-Derivate gemäß
Formel I nach Anspruch 1, in der n 1 und m 2 ist und
R eine Methyl- oder Methoxy-Gruppe und R′ eine Heptyl-
oder Butyloxycarbonylethyl-Gruppe ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Poly-(hydroxyalkyl)-
Aminodicarbonsäure-Derivaten der Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Poly-(hydroxyalkyl)-
aminodicarbonsäure der Formel IIa
mit einer oder mehreren verschiedenen Verbindungen der
Formel III
umsetzt, wobei n, m, x, y, z, R und R′ die in Anspruch 1
zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X Chlor,
Brom, Jod oder Hydroxyl ist.
5. Verwendung eines Polyamids nach Anspruch 1, 2 oder 3
zur Herstellung von biologisch abbaubaren
Wirkstoffdepotzubereitungen mit kontrollierter
Wirkstoffabgabe.
6. Verwendung eines Polyamids nach Anspruch 1, 2 oder 3
zum Einkapseln von biologisch aktiven Substanzen.
7. Verwendung eines Polyamids nach Anspruch 1, 2 oder 3
in Abmischungen mit anderen bioabbaubaren und/oder
bioverträglichen Polyamiden oder physiologisch
unbedenklichen Hilfsstoffen zur Herstellung von
biologisch abbaubaren Wirkstoffdepotzubereitungen
mit kontrollierter Wirkstoffabgabe.
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