DE3726324A1 - Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute - Google Patents
Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeuteInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Hilfsstoffe, insbesondere
Cyclopeptide, zur Förderung der Resorption von Peptiden
und Proteinen bei Applikation auf die Schleimhäute.
Die Anwendung von Peptiden und Proteinen als Arzneimittel
ist erheblich erschwert durch die Probleme einer geeigneten
galenischen Zubereitung, aus der das therapeutisch oder
diagnostisch anzuwendende Peptid oder Protein in
ausreichender Menge und zuverlässig resorbiert wird.
Eine dem Stand der Technik entsprechende Lösung ist die
Verabfolgung einer oder mehrerer täglicher Einzeldosen
durch nasale Applikation, sei es in Form von Nasentropfen
oder durch Einsprühen einer geeigneten Lösung in die Nase
(J. Sandow, W. Petri in Transnasal Systemic Medications,
Verlag Elsevier, (1985) 183-199). Es ist bekannt, hierzu
gut verträgliche wäßrige Lösungen mit Zusatz von
Konservierungsstoffen zu verwenden. Die bekannten
Hilfsstoffe zur Erhöhung der Resorption (penetration
enhancers) sind sämtlich schleimhautreizend oder durch
unangenehmen Geruch bzw. Geschmack ungeeignet und führen
oft bereits bei einmaliger Applikation zu erheblichem
Schmerz und Tränenfluß oder erzeugen bei mehrfacher
Applikation eine fortschreitende Reizung und Entzündung der
Nasenschleimhäute. Dies gilt z. B. für die Fusidinsäure,
Gallensäure und verschiedene Glykole (Polyethylenglykol,
Propylenglykol).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Hilfsstoffe zu
finden, die die Resorption bei Applikation auf die
Schleimhäute fördern und gut verträglich, d. h. nicht
schleimhautreizend sind.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß
Hilfsstoffe der allgemeinen Formel I
worin
B eine basische Aminosäure,
A/B eine saure oder basische Aminosäure,
X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
L eine lipophile neutrale Aminosäure und
R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze verwendet werden.
B eine basische Aminosäure,
A/B eine saure oder basische Aminosäure,
X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
L eine lipophile neutrale Aminosäure und
R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze verwendet werden.
Bevorzugt sind solche Reste B, A/B, X und L, die sich von
natürlich vorkommenden Aminosäuren (s. z. B. Schröder,
Lübke, The Peptides, Volume I, New York 1965) und
2,4-Diaminobuttersäure, deren Antipoden und einfachen
Metaboliten ableiten, die, falls chiral, in der D- oder
L-Form vorliegen können.
Falls nicht anders angegeben, werden im folgenden die
Dreibuchstabensymbole (vgl. z. B. Pure Appl. Chem. 56 (1984)
595-624 und Eur. J. Biochem. 138 (1984) 9-37) für die Reste
der Aminosäuren verwendet. Diesen Symbolen wird das Symbol
"D" vorangestellt, wenn es sich um den Rest einer
D-Aminosäure handelt; Reste ohne Konfigurationssymbol sind
L-konfiguiert.
Solche Verbindungen der Formel I sind bevorzugt, worin
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
bedeuten.
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
bedeuten.
Ac steht hier für
wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die
Doppelbindung hydriert sein kann,
Als besonders geeignet erwiesen sich die als
Peptidantibiotika bekannten Bacitracine, Colistine,
Circuline und Polymyxine [R. Reiner, Antibiotica und
ausgewählte Chemotherapeutica, Georg Thieme Verlag
Stuttgart], wie z. B.
Wegen der reduzierten antibiotischen Wirkung und Toxizität
sind vor allem die Cyclopeptide der allgemeinen Formel I
mit teilweiser oder völlig abgebauter Seitenkette von
Interesse [T. Suzuki et al., J. Biochem. Tokyo 54 (1963)
555; 56 (1964) 335; S. T. Chihara et al., Agr. Biol. Chem. 37
(1973) 2455-2463; M. Vaara und T. Vaara, Antimicrobial
Agents and Chemotherapy 24 (1963) 107-113], wie z. B. das
Polymyxin B Nonapeptid (PMBN) oder das Polymyxin B
Heptapeptid (PMBH).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Benutzung
der allgemeinen Methoden der Peptidchemie (Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, 15/1 und 2),
beispielsweise stufenweise vom C-terminalen Ende oder durch
Segment-Kondensation und anschließende Cyclisierung, wie
z. B. in EP-A 8 71 06 224.6 beschrieben oder durch Isolierung
und anschließenden Abbau - gegebenenfalls durch
enzymatische Spaltung - der entsprechenden natürlich
vorkommenden Peptide [T. Suzuki et al., J. Biochem. Tokyo 54
(1963) 555; 56 (1964) 335; S. T. Chihara et al., Agr. Biol.
Chem. 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara und T. Vaara,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 24 (1983) 107-113]
hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen tragen in ganz
erheblichem Maße zur Verbesserung der Resorption von
Peptiden und Proteinen bei Applikation auf die Schleimhäute
bei. So beträgt die Steigerung der Wirksamkeit der Peptide
oder Proteine nach dem Zusatz der erfindungsgemäßen
Verbindungen 300 bis 400% und kann im Einzelfall bis zu
1000% betragen. Eine Wirksamkeitssteigerung wurde z. B.
nachgewiesen für LHRH (Gonadoliberin), LHRH Agonisten
(Buserelin und ähnliche Nona- und Decapeptide), Growth
Hormone Releasing Hormone und Antagonisten, ACTH
(Corticotropin) und Agonisten sowie Calcitonin und Agonisten.
Ferner verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine
Schmerzempfindung bei nasaler Applikation von 1 bis 200 µl
einer Konzentration von 10-5 bis 10-1 mol/l und führen bei
Prüfung am Modell der isolierten Magenschleimhaut nicht zu
einer Schädigung. Die lokale Anwendung der gleichen Konzentration
durch vaginale, rectale oder buccale Arzneiformen
(d. h. z. B. Filme, Tabletten, Suppositorien) führt ebenfalls
zu keiner Schleimhautreizung.
Die resorptionsfördernde Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde in einem Prüfmodell, wie z. B. in
"Transnasal Systemic Medications" (Hrsg. Y. W. Chien,
Verlag Elsevier, 1985) beschrieben, an Ratten und auch an
Menschen nachgewiesen.
Für die meisten der heute bekannten Peptide und Proteine,
die als Therapeutika oder Diagnostika verwendet werden oder
in nächster Zeit zur Anwendung kommen werden, ist eine
Applikation auf die Schleimhäute, wie z. B. die nasale,
bukkale, rektale oder vaginale Anwendung, insbesondere
jedoch die nasale, zweckvoll und möglich.
Hierfür eignen sich Peptide und Proteine, die aus 3 bis
125 Aminosäuren bestehen, wie z. B. TRH (Protirelin,
Thyroliberin), LHRH (Gonadoliberin), chemisch modifizierte
Analogpeptide der hypothalamischen regulatorischen Hormone
wie z. B. Buserelin, Somatostatin und cyclische
Somatostatinanaloga, Somatorelin (GRH)-Analoga,
Analogpeptide von Hypophysenhormonen wie z. B. das
Corticotropin-Anlogon Alsactide (ACTH-17),
Calciumregulierende Hormone (Calcitonin, Parathormon) und
ihre Analoga sowie gastrointestinale Hormone (z. B.
Secretin und Cholecystokinin) und pankreatische Hormone
(Insulin und Insulin-Analoga). Besonders geeignet sind
solche mit 3 bis 51 Aminosäuren.
Insbesondere seien genannt:
Insbesondere seien genannt:
Diese Peptide und Proteine können nach allgemein bekannten
Verfahren, z. B. durch Merrifield-Synthese, Gen Engineering
und durch Isolierung natürlich vorkommender Peptide und
Proteine, erhalten werden.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen,
enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge
- a) eines, zweier oder dreier Peptide oder Proteine, jeweils bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren, insbesondere aus 3 bis 51 Aminosäuren, oder deren physiologisch verträgliche Salze und
- b) eines Hilfsstoffes der allgemeinen Formel I
worin
B eine basische Aminosäure,
A/B eine saure oder basische Aminosäure,
X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
L eine lipophile neutrale Aminosäure und
R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten,
oder jeweils deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die einen Hilfsstoff
der Formel I enthalten, worin
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
bedeuten.
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
bedeuten.
Ac steht hier für
wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die
Doppelbindung hydriert sein kann,
Insbesondere sind solche Zubereitungen von Interesse, die
einen Hilfsstoff aus der Reihe Bacitracin A, Colistin A
oder B, Circulin A oder B, Polymyxin B₁ oder B₂ oder
Polymyxin D₁ oder D₂ enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen
enthalten ferner bevorzugt ein Peptid oder Protein
bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren, insbesondere ein
Peptid oder Protein mit 3 bis 51 Aminosäuren.
Jedoch auch Zubereitungen, bestehend aus zwei oder drei
verschiedenen Peptiden und/oder Proteinen, wie
beispielsweise Corticotropin + LHRH + GRH oder Protirelin +
LHRH + GRH, in Verbindung mit einem Hilfsstoff wie z. B.
Bacitracin sind von Interesse, insbesondere zur Anwendung
als Diagnostika.
Die Dosis der Peptide und/oder Proteine und der Hilfsstoffe
bei der Anwendung bei Säugern, vorzugsweise beim Menschen,
liegen in den erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw.
Erzeugnissen im Bereich von 10 µg bis 10 mg pro Peptid/
Protein und Anwendung und für den Hilfsstoff bei einer
Konzentration von 10-5 bis 10-1 mol/l pro Anwendung,
bevorzugt zwischen 10-4 und 10-2 mol/l.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann
durch Applikation auf die Schleimhäute, d. h. nasal, bukkal,
rektal oder vaginal erfolgen. Die nasale Applikation ist
hierbei bevorzugt.
Die pharmakologisch verwendbaren Kombinationen der
vorliegenden Erfindung und ihre Salze können zur
Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet
werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanzen
zusammen mit Trägerstoffen enthalten und die sich zur
Applikation auf die Schleimhäute eignen, wie beispielsweise
Tabletten, Suppositorien, Kapseln, Gele, Filme, Emulsionen,
Suspensionen, Aerosole, Lösungen oder Sprays (Sucker,
Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme
Verlag 1978).
Vorzugweise verwendet werden:
Die Zubereitung kann neben dem Wirkstoff und dem
Resorptionsförderer einen isotonisierenden Zusatz, z. B.
Natriumchlorid, Kaliumnitrat, Kalium-Natrium-Phosphat,
Polyalkohole wie z. B. Glucose, Mannit, Sorbit,
Puffersubstanzen wie beispielsweise Kalium-Natrium-
Phosphat, Citronensäure und ihre Salze sowie Mischungen
der beiden um einen pH-Bereich von 3 bis 8 einzustellen,
ein Konservierungsmittel, z. B. Benzalkoniumchlorid,
Benzylalkohol, 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol,
Methyl-4-hydroxybenzoat, einen Chelatbildner, z. B.
Natrium-EDTA und als Lösungsmittel Wasser oder Mischungen
von Wasser mit (C₁-C₄)-Alkanolen enthalten. Die Lösung wird
mit einem geeigneten Gerät appliziert bzw. in die Nase
oder auf die Mundschleimhaut gesprüht.
Zusätzlich zu 1. enthält ein Gel einen die Viskosität
erhöhenden Zusatz, z. B. ein Polyacrylatpolymer oder einen
Celluloseether wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC),
Hydroxyethylcellulose (HEC), Methylhydroxyethylcellulose
(MHEC).
Die Zubereitung kann neben dem mikronisierten Wirkstoff und
dem mikronisierten Resorptionsförderer einen
Fluorkohlenwasserstoff, z. B. ®Frigen F 113, und ein
Suspendierhilfsmittel, z. B. Sorbitantrioleat, enthalten.
Als Treibgase eignen sich Fluorkohlenwasserstoffe, z. B.
®Frigen F 12 und ®Frigen F 114 bzw. ihre Gemische. Die
Abfüllung erfolgt in an sich bekannter Weise nach dem
Kälteabfüllverfahren oder aber durch Druckfüllung.
Die mikronisierten Stoffe (Wirkstoff und Resorptionsförderer)
werden gegebenenfalls nach Zugabe eines Mittels zur
Verbesserung der Fließeigenschaften, wie z. B. Lactose, in
Hartgelatinekapseln abgefüllt. Der Inhalt einer Kapsel
wird mit einer Inhalationshilfe, die es erlaubt, das Pulver
in einen inhalierbaren Rauch zu überführen, intranasal bzw.
pulmonal appliziert.
Wirkstoff und Resorptionsförderer können in gelöster oder
suspendierter Form vorliegen. Als Arzneiformen eignen sich
Komprimate oder Laminate aus Mischungen von Wirkstoff und
Absorptionsförderer in Polymeren. Als Polymere kommen
Celluloseether (z. B. HPMC, Carboxymethylcellulose (CMC)
oder Polyacrylate) in Frage.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende
Erfindung erläutern, ohne die Erfindung auf die
stellvertretend genannten Zubereitungen zu beschränken:
Beispiel 1 | |
Nasallösung | |
Buserelin | 0,15 mg |
Bacitracin | 1,50 mg |
Natriumchlorid | 0,80 mg |
Citronensäure · H₂O | 0,11 mg |
Natriumcitrat · 2 H₂O | 0,15 mg |
Benzalkoniumchlorid | 0,01 mg |
Dinatrium-EDTA | 0,01 mg |
Wasser (gereinigt), ad | 0,1000 ml |
Beispiel 2 | |
Gel | |
[D-Ala²]Somatorelin-(1-29)-amid | 0,020 mg |
Colistin | 1,200 mg |
Polyacrylsäure 940 | 0,400 mg |
Natriumhydroxid Lösung 15% | 0,900 mg |
Glycerin | 15,000 mg |
Methyl-4-hydroxybenzoat | 0,150 mg |
Gereinigtes Wasser, ad | 100,000 mg |
Beispiel 3 | |
Suppositorium | |
Salmon-Calcitonin | 0,200 mg |
Polymyxin | 1,000 mg |
Suppositorienmasse (Hartfett), ad | 2,500 g |
Beispiel 4 | |
Diagnostikum | |
Protirelin | 0,050 mg |
Gonadoliberin | 0,025 mg |
Somatoliberin | 0,025 mg |
Bacitracin | 0,250 mg |
Citronensäure · H₂O | 0,170 mg |
Dinatriummonohydrogenphosphat · 2 H₂O | 1,100 mg |
Natriumchlorid | 0,600 mg |
Benzylalkohol | 1,000 mg |
Gereinigtes Wasser, ad | 0,100 ml |
Claims (10)
1. Verwendung von Hilfsstoffen oder deren physiologisch
verträglichen Salze zur Förderung der Resorption von
Peptiden und Proteinen bei Applikation auf die
Schleimhäute.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Hilfsstoff der allgemeinen Formel I
worin
B eine basische Aminosäure,
A/B eine saure oder basische Aminosäure,
X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
L eine lipophile neutrale Aminosäure und
R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten,
verwendet werden.
B eine basische Aminosäure,
A/B eine saure oder basische Aminosäure,
X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
L eine lipophile neutrale Aminosäure und
R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten,
verwendet werden.
3. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1
und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Hilfsstoffe der
Formel I, worin
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
wobei Ac hier für wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die Doppelbindung hydriert sein kann, steht, bedeuten.
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
wobei Ac hier für wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die Doppelbindung hydriert sein kann, steht, bedeuten.
4. Verwendung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche
1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Bacitracin A,
Colistin A oder B, Circulin A oder B, Polymyxin B₁ oder
B₂ oder Polymyxin D₁ oder D₂ verwendet werden.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine
pharmakologisch wirksame Menge
- a) eines, zweier oder dreier Peptide oder Proteine, jeweils bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren oder deren physiologisch verträgliche Salze und
- b) eines Hilfsstoffes der allgemeinen Formel I
worin
B eine basische Aminosäure,
A/B eine saure oder basische Aminosäure,
X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
L eine lipophile neutrale Aminosäure und
R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten
oder jeweils deren physiologisch verträgliche Salze.
6. Zubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
wobei Ac hier für wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die Doppelbindung hydriert sein kann, steht, bedeuten.
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
wobei Ac hier für wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die Doppelbindung hydriert sein kann, steht, bedeuten.
7. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 5
und 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hilfsstoff aus
der Reihe Bacitracin A, Colistin A oder B, Circulin A
oder B, Polymyxin B₁ oder B₂ oder Polymyxin D₁ oder D₂
verwendet wird.
8. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 5
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Peptide oder Proteine
mit 3 bis 51 Aminosäuren verwendet werden.
9. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 5
bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Peptid oder
Protein bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren verwendet
wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem
oder mehrerer der Ansprüche 5 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) ein, zwei oder drei Peptide oder Proteine jeweils bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren oder deren Salze und
- b) einen Hilfsstoff der Formel I oder dessen Salz zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls weiteren Hilfs- oder Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Priority Applications (20)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873726324 DE3726324A1 (de) | 1987-08-07 | 1987-08-07 | Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute |
AT88112611T ATE69556T1 (de) | 1987-08-07 | 1988-08-03 | Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute. |
DE8888112611T DE3866307D1 (de) | 1987-08-07 | 1988-08-03 | Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute. |
ES198888112611T ES2038725T3 (es) | 1987-08-07 | 1988-08-03 | Empleo de una sustancia auxiliar a base de ciclopeptidos y procedimiento para producir un preparado que la contiene. |
EP88112611A EP0302466B1 (de) | 1987-08-07 | 1988-08-03 | Cyclopeptide als Resorptionsförderer bei Applikation auf die Schleimhäute |
PT88192A PT88192B (pt) | 1987-08-07 | 1988-08-04 | Processo para a preparacao de ciclopeptidos promotores de absorcao em aplicacoes sobre mucosas |
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