DE3726324A1 - Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute - Google Patents

Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute

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DE3726324A1
DE3726324A1 DE19873726324 DE3726324A DE3726324A1 DE 3726324 A1 DE3726324 A1 DE 3726324A1 DE 19873726324 DE19873726324 DE 19873726324 DE 3726324 A DE3726324 A DE 3726324A DE 3726324 A1 DE3726324 A1 DE 3726324A1
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Description

Die Erfindung betrifft Hilfsstoffe, insbesondere Cyclopeptide, zur Förderung der Resorption von Peptiden und Proteinen bei Applikation auf die Schleimhäute.
Die Anwendung von Peptiden und Proteinen als Arzneimittel ist erheblich erschwert durch die Probleme einer geeigneten galenischen Zubereitung, aus der das therapeutisch oder diagnostisch anzuwendende Peptid oder Protein in ausreichender Menge und zuverlässig resorbiert wird.
Eine dem Stand der Technik entsprechende Lösung ist die Verabfolgung einer oder mehrerer täglicher Einzeldosen durch nasale Applikation, sei es in Form von Nasentropfen oder durch Einsprühen einer geeigneten Lösung in die Nase (J. Sandow, W. Petri in Transnasal Systemic Medications, Verlag Elsevier, (1985) 183-199). Es ist bekannt, hierzu gut verträgliche wäßrige Lösungen mit Zusatz von Konservierungsstoffen zu verwenden. Die bekannten Hilfsstoffe zur Erhöhung der Resorption (penetration enhancers) sind sämtlich schleimhautreizend oder durch unangenehmen Geruch bzw. Geschmack ungeeignet und führen oft bereits bei einmaliger Applikation zu erheblichem Schmerz und Tränenfluß oder erzeugen bei mehrfacher Applikation eine fortschreitende Reizung und Entzündung der Nasenschleimhäute. Dies gilt z. B. für die Fusidinsäure, Gallensäure und verschiedene Glykole (Polyethylenglykol, Propylenglykol).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Hilfsstoffe zu finden, die die Resorption bei Applikation auf die Schleimhäute fördern und gut verträglich, d. h. nicht schleimhautreizend sind.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Hilfsstoffe der allgemeinen Formel I
worin
B eine basische Aminosäure,
A/B eine saure oder basische Aminosäure,
X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
L eine lipophile neutrale Aminosäure und
R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze verwendet werden.
Bevorzugt sind solche Reste B, A/B, X und L, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren (s. z. B. Schröder, Lübke, The Peptides, Volume I, New York 1965) und 2,4-Diaminobuttersäure, deren Antipoden und einfachen Metaboliten ableiten, die, falls chiral, in der D- oder L-Form vorliegen können.
Falls nicht anders angegeben, werden im folgenden die Dreibuchstabensymbole (vgl. z. B. Pure Appl. Chem. 56 (1984) 595-624 und Eur. J. Biochem. 138 (1984) 9-37) für die Reste der Aminosäuren verwendet. Diesen Symbolen wird das Symbol "D" vorangestellt, wenn es sich um den Rest einer D-Aminosäure handelt; Reste ohne Konfigurationssymbol sind L-konfiguiert.
Solche Verbindungen der Formel I sind bevorzugt, worin
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
bedeuten.
Ac steht hier für
wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die Doppelbindung hydriert sein kann,
Als besonders geeignet erwiesen sich die als Peptidantibiotika bekannten Bacitracine, Colistine, Circuline und Polymyxine [R. Reiner, Antibiotica und ausgewählte Chemotherapeutica, Georg Thieme Verlag Stuttgart], wie z. B.
Wegen der reduzierten antibiotischen Wirkung und Toxizität sind vor allem die Cyclopeptide der allgemeinen Formel I mit teilweiser oder völlig abgebauter Seitenkette von Interesse [T. Suzuki et al., J. Biochem. Tokyo 54 (1963) 555; 56 (1964) 335; S. T. Chihara et al., Agr. Biol. Chem. 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara und T. Vaara, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 24 (1963) 107-113], wie z. B. das Polymyxin B Nonapeptid (PMBN) oder das Polymyxin B Heptapeptid (PMBH).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Benutzung der allgemeinen Methoden der Peptidchemie (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 15/1 und 2), beispielsweise stufenweise vom C-terminalen Ende oder durch Segment-Kondensation und anschließende Cyclisierung, wie z. B. in EP-A 8 71 06 224.6 beschrieben oder durch Isolierung und anschließenden Abbau - gegebenenfalls durch enzymatische Spaltung - der entsprechenden natürlich vorkommenden Peptide [T. Suzuki et al., J. Biochem. Tokyo 54 (1963) 555; 56 (1964) 335; S. T. Chihara et al., Agr. Biol. Chem. 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara und T. Vaara, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 24 (1983) 107-113] hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen tragen in ganz erheblichem Maße zur Verbesserung der Resorption von Peptiden und Proteinen bei Applikation auf die Schleimhäute bei. So beträgt die Steigerung der Wirksamkeit der Peptide oder Proteine nach dem Zusatz der erfindungsgemäßen Verbindungen 300 bis 400% und kann im Einzelfall bis zu 1000% betragen. Eine Wirksamkeitssteigerung wurde z. B. nachgewiesen für LHRH (Gonadoliberin), LHRH Agonisten (Buserelin und ähnliche Nona- und Decapeptide), Growth Hormone Releasing Hormone und Antagonisten, ACTH (Corticotropin) und Agonisten sowie Calcitonin und Agonisten.
Ferner verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Schmerzempfindung bei nasaler Applikation von 1 bis 200 µl einer Konzentration von 10-5 bis 10-1 mol/l und führen bei Prüfung am Modell der isolierten Magenschleimhaut nicht zu einer Schädigung. Die lokale Anwendung der gleichen Konzentration durch vaginale, rectale oder buccale Arzneiformen (d. h. z. B. Filme, Tabletten, Suppositorien) führt ebenfalls zu keiner Schleimhautreizung.
Die resorptionsfördernde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in einem Prüfmodell, wie z. B. in "Transnasal Systemic Medications" (Hrsg. Y. W. Chien, Verlag Elsevier, 1985) beschrieben, an Ratten und auch an Menschen nachgewiesen.
Für die meisten der heute bekannten Peptide und Proteine, die als Therapeutika oder Diagnostika verwendet werden oder in nächster Zeit zur Anwendung kommen werden, ist eine Applikation auf die Schleimhäute, wie z. B. die nasale, bukkale, rektale oder vaginale Anwendung, insbesondere jedoch die nasale, zweckvoll und möglich.
Hierfür eignen sich Peptide und Proteine, die aus 3 bis 125 Aminosäuren bestehen, wie z. B. TRH (Protirelin, Thyroliberin), LHRH (Gonadoliberin), chemisch modifizierte Analogpeptide der hypothalamischen regulatorischen Hormone wie z. B. Buserelin, Somatostatin und cyclische Somatostatinanaloga, Somatorelin (GRH)-Analoga, Analogpeptide von Hypophysenhormonen wie z. B. das Corticotropin-Anlogon Alsactide (ACTH-17), Calciumregulierende Hormone (Calcitonin, Parathormon) und ihre Analoga sowie gastrointestinale Hormone (z. B. Secretin und Cholecystokinin) und pankreatische Hormone (Insulin und Insulin-Analoga). Besonders geeignet sind solche mit 3 bis 51 Aminosäuren.
Insbesondere seien genannt:
Diese Peptide und Proteine können nach allgemein bekannten Verfahren, z. B. durch Merrifield-Synthese, Gen Engineering und durch Isolierung natürlich vorkommender Peptide und Proteine, erhalten werden.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge
  • a) eines, zweier oder dreier Peptide oder Proteine, jeweils bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren, insbesondere aus 3 bis 51 Aminosäuren, oder deren physiologisch verträgliche Salze und
  • b) eines Hilfsstoffes der allgemeinen Formel I worin
    B eine basische Aminosäure,
    A/B eine saure oder basische Aminosäure,
    X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
    L eine lipophile neutrale Aminosäure und
    R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten,
    oder jeweils deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die einen Hilfsstoff der Formel I enthalten, worin
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
bedeuten.
Ac steht hier für
wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die Doppelbindung hydriert sein kann,
Insbesondere sind solche Zubereitungen von Interesse, die einen Hilfsstoff aus der Reihe Bacitracin A, Colistin A oder B, Circulin A oder B, Polymyxin B₁ oder B₂ oder Polymyxin D₁ oder D₂ enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten ferner bevorzugt ein Peptid oder Protein bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren, insbesondere ein Peptid oder Protein mit 3 bis 51 Aminosäuren.
Jedoch auch Zubereitungen, bestehend aus zwei oder drei verschiedenen Peptiden und/oder Proteinen, wie beispielsweise Corticotropin + LHRH + GRH oder Protirelin + LHRH + GRH, in Verbindung mit einem Hilfsstoff wie z. B. Bacitracin sind von Interesse, insbesondere zur Anwendung als Diagnostika.
Die Dosis der Peptide und/oder Proteine und der Hilfsstoffe bei der Anwendung bei Säugern, vorzugsweise beim Menschen, liegen in den erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Erzeugnissen im Bereich von 10 µg bis 10 mg pro Peptid/ Protein und Anwendung und für den Hilfsstoff bei einer Konzentration von 10-5 bis 10-1 mol/l pro Anwendung, bevorzugt zwischen 10-4 und 10-2 mol/l.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann durch Applikation auf die Schleimhäute, d. h. nasal, bukkal, rektal oder vaginal erfolgen. Die nasale Applikation ist hierbei bevorzugt.
Die pharmakologisch verwendbaren Kombinationen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanzen zusammen mit Trägerstoffen enthalten und die sich zur Applikation auf die Schleimhäute eignen, wie beispielsweise Tabletten, Suppositorien, Kapseln, Gele, Filme, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole, Lösungen oder Sprays (Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag 1978).
Vorzugweise verwendet werden:
1. Wäßrige bzw. wäßrig-alkoholische Lösungen zur Applikation mit einer Tropfpipette bzw. einer Kunststoffquetschflasche oder zur Vernebelung mit einer Dosierzerstäuberpumpe
Die Zubereitung kann neben dem Wirkstoff und dem Resorptionsförderer einen isotonisierenden Zusatz, z. B. Natriumchlorid, Kaliumnitrat, Kalium-Natrium-Phosphat, Polyalkohole wie z. B. Glucose, Mannit, Sorbit, Puffersubstanzen wie beispielsweise Kalium-Natrium- Phosphat, Citronensäure und ihre Salze sowie Mischungen der beiden um einen pH-Bereich von 3 bis 8 einzustellen, ein Konservierungsmittel, z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol, Methyl-4-hydroxybenzoat, einen Chelatbildner, z. B. Natrium-EDTA und als Lösungsmittel Wasser oder Mischungen von Wasser mit (C₁-C₄)-Alkanolen enthalten. Die Lösung wird mit einem geeigneten Gerät appliziert bzw. in die Nase oder auf die Mundschleimhaut gesprüht.
2. Wäßrige bzw. wäßrig-alkoholische Gele zum Einbringen in Körperhöhlen (Mund, Nase, Rectum, Vagina)
Zusätzlich zu 1. enthält ein Gel einen die Viskosität erhöhenden Zusatz, z. B. ein Polyacrylatpolymer oder einen Celluloseether wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Methylhydroxyethylcellulose (MHEC).
3. Suspensionen in Treibgasen
Die Zubereitung kann neben dem mikronisierten Wirkstoff und dem mikronisierten Resorptionsförderer einen Fluorkohlenwasserstoff, z. B. ®Frigen F 113, und ein Suspendierhilfsmittel, z. B. Sorbitantrioleat, enthalten.
Als Treibgase eignen sich Fluorkohlenwasserstoffe, z. B. ®Frigen F 12 und ®Frigen F 114 bzw. ihre Gemische. Die Abfüllung erfolgt in an sich bekannter Weise nach dem Kälteabfüllverfahren oder aber durch Druckfüllung.
4. Verreibungen mit Trägerhilfsstoffen in Kapseln zur intranasalen bzw. inhalativen Anwendung
Die mikronisierten Stoffe (Wirkstoff und Resorptionsförderer) werden gegebenenfalls nach Zugabe eines Mittels zur Verbesserung der Fließeigenschaften, wie z. B. Lactose, in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Der Inhalt einer Kapsel wird mit einer Inhalationshilfe, die es erlaubt, das Pulver in einen inhalierbaren Rauch zu überführen, intranasal bzw. pulmonal appliziert.
5. Buccalformen
Wirkstoff und Resorptionsförderer können in gelöster oder suspendierter Form vorliegen. Als Arzneiformen eignen sich Komprimate oder Laminate aus Mischungen von Wirkstoff und Absorptionsförderer in Polymeren. Als Polymere kommen Celluloseether (z. B. HPMC, Carboxymethylcellulose (CMC) oder Polyacrylate) in Frage.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne die Erfindung auf die stellvertretend genannten Zubereitungen zu beschränken:
Beispiel 1
Nasallösung
Buserelin 0,15 mg
Bacitracin 1,50 mg
Natriumchlorid 0,80 mg
Citronensäure · H₂O 0,11 mg
Natriumcitrat · 2 H₂O 0,15 mg
Benzalkoniumchlorid 0,01 mg
Dinatrium-EDTA 0,01 mg
Wasser (gereinigt), ad 0,1000 ml
Beispiel 2
Gel
[D-Ala²]Somatorelin-(1-29)-amid 0,020 mg
Colistin 1,200 mg
Polyacrylsäure 940 0,400 mg
Natriumhydroxid Lösung 15% 0,900 mg
Glycerin 15,000 mg
Methyl-4-hydroxybenzoat 0,150 mg
Gereinigtes Wasser, ad 100,000 mg
Beispiel 3
Suppositorium
Salmon-Calcitonin 0,200 mg
Polymyxin 1,000 mg
Suppositorienmasse (Hartfett), ad 2,500 g
Beispiel 4
Diagnostikum
Protirelin 0,050 mg
Gonadoliberin 0,025 mg
Somatoliberin 0,025 mg
Bacitracin 0,250 mg
Citronensäure · H₂O 0,170 mg
Dinatriummonohydrogenphosphat · 2 H₂O 1,100 mg
Natriumchlorid 0,600 mg
Benzylalkohol 1,000 mg
Gereinigtes Wasser, ad 0,100 ml

Claims (10)

1. Verwendung von Hilfsstoffen oder deren physiologisch verträglichen Salze zur Förderung der Resorption von Peptiden und Proteinen bei Applikation auf die Schleimhäute.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hilfsstoff der allgemeinen Formel I worin
B eine basische Aminosäure,
A/B eine saure oder basische Aminosäure,
X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
L eine lipophile neutrale Aminosäure und
R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten,
verwendet werden.
3. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Hilfsstoffe der Formel I, worin
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
wobei Ac hier für wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die Doppelbindung hydriert sein kann, steht, bedeuten.
4. Verwendung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Bacitracin A, Colistin A oder B, Circulin A oder B, Polymyxin B₁ oder B₂ oder Polymyxin D₁ oder D₂ verwendet werden.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge
  • a) eines, zweier oder dreier Peptide oder Proteine, jeweils bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren oder deren physiologisch verträgliche Salze und
  • b) eines Hilfsstoffes der allgemeinen Formel I worin
    B eine basische Aminosäure,
    A/B eine saure oder basische Aminosäure,
    X eine neutrale und hydrophile Aminosäure,
    L eine lipophile neutrale Aminosäure und
    R Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten
    oder jeweils deren physiologisch verträgliche Salze.
6. Zubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure oder Arginin,
A/B Lysin, Ornithin, Histidin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure,
X Asparagin, Glutamin, Serin oder Threonin,
L Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Phenylalanin oder Tryptophan und
R Wasserstoff oder ein Acylrest mit folgenden Strukturen
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu-Glu-Ile-,
wobei Ac hier für wobei S auch als Sulfoxid oder Sulfon vorliegen und die Doppelbindung hydriert sein kann, steht, bedeuten.
7. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hilfsstoff aus der Reihe Bacitracin A, Colistin A oder B, Circulin A oder B, Polymyxin B₁ oder B₂ oder Polymyxin D₁ oder D₂ verwendet wird.
8. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Peptide oder Proteine mit 3 bis 51 Aminosäuren verwendet werden.
9. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Peptid oder Protein bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren verwendet wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) ein, zwei oder drei Peptide oder Proteine jeweils bestehend aus 3 bis 125 Aminosäuren oder deren Salze und
  • b) einen Hilfsstoff der Formel I oder dessen Salz zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls weiteren Hilfs- oder Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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