DE3811114C2 - Zweischichtige Dosierungsform zur Abgabe eines Wirkstoffs - Google Patents

Zweischichtige Dosierungsform zur Abgabe eines Wirkstoffs

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Description

Die Erfindung betrifft eine Dosierungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Insbesondere betrifft sie eine Dosierungsform umfassend eine erste und eine zweite Schicht, die miteinander laminiert sind.
Dosierungsformen, die häufig in Form einer verpreßten ein­ schichtigen Tablette hergestellt werden, und die einen Cellu­ loseether enthalten, sind in der Pharmazie bekannt. Zum Bei­ spiel sind Dosierungsformen, enthaltend den Celluloseether Hydroxymethylcellulose in den US-PSen 3 870 790, 4 140 755, 4 167 588, 4 226 849, 4 259 314, 4 357 469, 4 369 172, 4 389 393 und 4 540 566 angegeben.
Während bekannte Dosierungsformen den Celluloseether-Hydroxy­ propylmethylcellulose zur Herstellung der Dosierungsform ver­ wenden, sind mit diesen bekannten Dosierungsformen zahlreiche bedeutende Nachteile verbunden. Zum Beispiel ist der mechani­ sche Zusammenhalt einiger bekannter Dosierungsformen häufig nicht ausreichend, um sowohl eine verzögerte als auch eine gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum zu ermöglichen. Die bekannten Dosierungsformen besit­ zen häufig einen unzureichenden mechanischen Zusammenhalt, d. h. die Fähigkeit in bewegter Flüssigkeit wie im Gastrointestinal­ trakt zusammenzuhalten, ohne vorzeitig aufzubrechen und vorzei­ tig den gesamten Wirkstoff freizusetzen. Die oben erwähnten wünschenswerten Eigenschaften treten bei den bekannten Dosie­ rungsformen nicht auf, die im wesentlichen in weniger als 8 Stunden in der flüssigen Anwendungsumgebung zerfallen.
Ein anderer Nachteil der mit den bekannten Dosierungsformen verbundenen ist, besteht darin, daß diese Dosierungsformen häufig ein unerwünschtes, variables und schwer reproduzierbares Freisetzungsmuster aufweisen. Zum Beispiel zeigen bekannte Dosierungsformen, die eine kleine Menge eines Celluloseethers enthalten, häufiger dieses Verhalten wie solche, die weniger als 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekularge­ wicht größer als 50 000 aufweisen, vermischt mit einer Hydroxy­ propylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht wesentlich kleiner als 50 000. Das Vorhandensein des hochmolekularen Polymers in der Dosierungsform verdeckt die Freisetzungseigen­ schaften des niedermolekularen Polymers in der Dosierungsform, was zu einer unberechenbaren Freisetzung des Wirkstoffs führt, die schwer von Dosierungsform zu Dosierungsform und von Ansatz zu Ansatz reproduzierbar ist.
Weitere Nachteile, die mit den bekannten Dosierungsformen ver­ bunden sind, bestehen darin, daß die Dosierungsform während ihrer Lagerung eine unvorhersehbare Veränderung der Freigabe­ charakteristika aufweisen kann. Die bekannten Dosierungsformen setzen, wenn sie in einem in vitro-Test untersucht werden, der im wesentlichen die in vivo-Umgebung des Gastrointestinaltrakts simuliert, den Wirkstoff häufig mit einer hohen Geschwindigkeit eher in vivo als als in vitro frei, wobei der Unterschied auf einen vorzeitigen Zerfall der bekannten Dosierungsformen zu­ rückgeführt werden kann. Außerdem setzen die bekannten Dosie­ rungsformen in einer Umgebung mit hohen Scherkräften den Wirk­ stoff zu schnell frei, üblicherweise in weniger als 6 Stunden, und sind daher nicht für eine verlängerte Freisetzung geeignet.
Im Hinblick auf das oben gesagte ist es für den Fachmann offen­ sichtlich, daß es einen deutlichen Fortschritt bedeuten würde, wenn es möglich wäre, eine neue Dosierungsform zur Abgabe schwierig freizusetzender Arzneimittel zu entwickeln, die die Nachteile der bekannten Dosierungsformen nicht aufweist. Insbe­ sondere würde es einen erheblichen Fortschritt auf dem pharma­ zeutischen Gebiet bedeuten, wenn eine Dosierungsform entwickelt werden könnte, die (a) eine wünschenswerte Freisetzungsge­ schwindigkeit und mechanische Eigenschaften zur Abgabe eines Arzneimittels über einen längeren Zeitraum besitzt und die (b) zu wirtschaftlichen Bedingungen hergestellt werden kann.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Dosierungs­ form zur gesteuerten Freisetzung eines Wirkstoffs an eine bio­ logische Anwendungsumgebung zu entwickeln, durch die die Schwierigkeiten der bekannten Dosierungsformen vermieden wer­ den. Diese Dosierungsform soll geeignet sein, eine schwierig zu verabreichende Wirkstoffzubereitung mit einer geeigneten thera­ peutischen Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freizu­ setzen, wobei der Wirkstoff bzw. das Arzneimittel von unlöslich bis zu sehr gut löslich in wäßrigen Flüssigkeiten sein kann und wobei die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der in vivo-Freisetzungsgeschwindigkeit parallel verläuft. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Dosierungsform soll es möglich sein, ein vollständiges pharmazeutisches Behandlungsmuster für Warmblüter zu verabreichen, umfassend sehr gut lösliche oder schwer lösli­ che Arzneimittel, die mit gesteuerter kontinuierlicher Ge­ schwindigkeit über einen bestimmten Zeitraum abgegeben werden, wobei lediglich zu Beginn und gegebenenfalls am Ende der Verab­ reichung eingegriffen werden muß. Ferner soll mit Hilfe der er­ findungsgemäßen Dosierungsform ein vorzeitiges Aufbrechen ver­ mieden werden, und es soll eine Veränderung der Integrität mit einer Geschwindigkeit eintreten, die der Freisetzungsgeschwin­ digkeit des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum von min­ destens 8 Stunden entspricht.
Diese Aufgaben werden durch eine zweischichtige Dosierungsform, wie sie in den Ansprüchen näher angegeben wird, gelöst.
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden nicht maßstabsge­ treuen Zeichnungen näher erläutert.
Fig. 1 ist eine seitliche vergrößerte Ansicht einer Dosie­ rungsform nach der Erfindung, die in Form und Größe zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels an den Gastrointestinaltrakt eines Patienten vorgesehen ist;
Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Dosierungsform nach Fig. 1 entlang 2-2, um die innere Struktur der Dosierungsform zu zeigen;
Fig. 3, 4, 5 und 6 zeigen die Freisetzungsmuster über die Zeit für erfindungsgemäße Dosierungsformen.
Im einzelnen ist in den Zeichnungen ein Beispiel für eine er­ findungsgemäße Dosierungsform in den Fig. 1 und 2 angegeben und als 10 bezeichnet. In Fig. 1 umfaßt die Dosierungsform 10 den Hauptteil bzw. Körper 11. Die Dosierungsform 10 kann in ver­ schiedenen Formen und Größen zur oralen Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt eines Warmblüters hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Dosierungsform 10 eine beliebige übliche geo­ metrische Form besitzen wie ellipsoid, bohnenförmig, kreis­ förmig, rechteckig, kappenförmig oder ähnlich.
In Fig. 2 ist die Dosierungsform 10 entlang 2-2 der Fig. 1 aufge­ schnitten dargestellt. Die Dosierungsform 10 umfaßt nach Fig. 2 den Körper 11 bestehend aus einer ersten Schicht 12 und einer zweiten Schicht 13. Die erste Schicht 12 und die zweite Schicht 13 sind miteinander laminiert und wirken gemeinsam als einheit­ liche Dosierungsform 10. Die Dosierungsform 10 umfaßt minde­ stens einen Wirkstoff 14, der in mindestens einer der Schichten 12 oder 13 oder gegebenenfalls sowohl in der Schicht 12 als auch der Schicht 13 vorhanden ist. Die die Dosierungsform 10 bildenden Schichten 12 und 13 umfassen eine nicht-toxische Celluloseether-Masse und gegebenenfalls andere pharmazeutisch annehmbare schichtbildende Bestandteile.
Die Dosierungsform 10 umfaßt von etwa 30 Gew.-% bis 90 Gew.-% einer Celluloseether-Masse bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform. Die Celluloseether-Masse der Dosierungsform 10 umfaßt mindestens eine Hydroxypropylmethylcellulose in der 1. Schicht und mindestens eine Hydroxy­ propylcellulose in der 2. Schicht. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignete Hydroxypropylmethylcellulose besitzt einen Hydroxypropylge­ halt von 4 bis 12% und einen Methyloxygehalt von 19 bis 24% und die Hydroxypropylcellulose besitzt einen Hydroxypropylge­ halt von 7 bis 16%. Eine zur Herstellung der Dosierungsform 10 geeignete beispielhafte Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt mindestens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Polymeri­ sationsgrad (DP) von etwa 50, einer Viskosität von etwa 3 mPa·s (3 cP) in einer 2%igen wäßrigen Lösung und einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von etwa 9200; (b) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 100, einer Visko­ sität von 35 mPa·s, einem mittleren zahlenmäßigen Molekularge­ wicht (MWn) von 19 600; (c) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 145, einer Viskosität von 100 mPa·s, einem MWn von 27 800; (d) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 460, einer Viskosität von 4000 mPa·s, einem MWn von 88 300; (e) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 690, einer Viskosität von 15 000 mPa·s, einem MWn von 132 500; und (f) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 1260, einer Viskosität von 100 000 mPa·s und einem MWn von 242 000.
Die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandte Hydroxypropyl­ cellulose ist ein nicht-ionischer Ether mit neutralem pH-Wert und einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 16%, wobei spezielle Hydroxypropylcellulosen einen Hydroxypropylgehalt von 7 bis 10%, von 10 bis 13% oder von 13 bis 16% aufweisen. Wie oben angegeben, ist DP der Polymerisationsgrad, der die Anzahl von Monomeren angibt, die in dem Endpolymer enthalten sind, und MWn das mittlere zahlenmäßige Molekulargewicht des Polymers.
Andere Hydroxypropylmethylcelluloseether, die für die Herstel­ lung der Dosierungsform angewandt werden können, sind (g) eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DB von 59, einer Visko­ sität von 6 (mPa·s) und einem MWn von 11 900; und (h) eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 860, einer Vis­ kosität von 30 000 und einem MWn von 165 000. Die oben ange­ gebenen Beispiele umfassen allgemein Hydroxypropymethylcellulo­ sen mit einem DP von 40 bis 1600, einer Viskosität von 2 bis 225 000 und einem MWn von 9000 bis 250 000 sowie deren Gemi­ sche.
Die Schicht 12 der Dosierungsform 10 umfaßt mindestens eine Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von mindestens 30 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform 10, oder mindestens 40 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge­ wicht der Schicht 12. Die Schicht 13 der Dosierungsform 10 umfaßt mindestens eine Hydroxypropylcellulose in einer Menge von mindestens 2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform 10, oder etwa 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht 13. Die Schichten 12 und 13 kön­ nen einen einzigen Celluloseether, ein Gemisch aus zwei Cellu­ loseethern, ein tertiäres Gemisch, umfassend drei Cellulose­ ether, und ähnliches enthalten.
Repräsentativ für Celluloseether-Massen für die Schicht 12 sind (a) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 242 000; (b) eine Hydroxypropylmethylcellu­ lose mit einem MWn von etwa 132 500; (c) eine Masse, umfassend sowohl eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 9200 als auch eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 242 000; (d) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropyl­ methylcellulose mit einem MWn von 19 600 und eine Hydroxypro­ pylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 242 000; (e) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 27 800 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 242 000; (f) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 88 300 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 242 000; (g) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 132 500 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 242 000; (h) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 9200, eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 19 600 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 242 000; (i) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 9200, eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 88 300 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 242 000; (j) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 19 600, eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 27 800 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 242 000 und ähnliches. Eine binäre Masse, umfassend zwei Celluloseether umfaßt vorzugsweise 1 bis 99 Gew.-% eines Celluloseethers und 99 bis 1 Gew.-% des anderen Cellulose­ ethers. Eine tertiäre Masse umfaßt 1 bis 99 Gew.-% jedes Celluloseethers, wobei der Gesamt-Celluloseethergehalt bis zu 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht 12 be­ trägt.
Die Schicht 13 umfaßt vorzugsweise 2 bis 30 Gew.-% eines einzi­ gen niedrig-substituierten Hydroxypropylcelluloseethers mit einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 16%. Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Schicht 13 (a) ein binä­ res Gemisch aus einer Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxy­ propylgehalt von 7 bis 10 Gew.-%, vermischt mit einer Hydroxy­ propylcellulose mit einem Hydroxypropylgehalt von 13 bis 16 Gew.-%; (b) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylcellu­ lose mit einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 10 Gew.-%, ver­ mischt mit einer Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxy­ propylgehalt von etwa 10 bis 13 Gew.-%; (c) eine Masse, umfas­ send eine Hydroxypropylcellulose und eine Hydroxypropylmethyl­ cellulose mit einem MWn von 9200; (d) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylcellulose und eine Hydroxypropylmethyl­ cellulose mit einem MWn von etwa 19 600; (e) eine Hydroxy­ propylcellulose und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von 27 800; (f) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropyl­ cellulose und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 88 300; (g) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropyl­ cellulose und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 132 500; (h) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropyl­ cellulose und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MWn von etwa 242 000 und ähnliches.
Die Dosierungsform 10 umfaßt einen Wirkstoff bzw. ein Arznei­ mittel 14. Das Arzneimittel 14 kann in der Schicht 12 vorhanden sein. Es kann auch in der Schicht 13 vorhanden sein sowie so­ wohl in der Schicht 12 als auch in der Schicht 13. Im Rahmen dieser Beschreibung umfaßt der Ausdruck "Arzneimittel" irgend­ eine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Haus­ tieren und Sporttieren und landwirtschaftlichen Tieren, Labor­ tieren, Fischen, Reptilien und Zootieren hervorruft. Der Aus­ druck "physiologisch", wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzielung von allge­ meinen normalen Gehalten und Funktionen in warmblütigen Tieren. Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet allgemein Veränderun­ gen als Reaktion auf die Menge des an den Wirt verabreichten Arzneimittels (siehe Stedman′s Medical Dictionary, 1966, Williams und Wilkins, Baltimore, MD).
Der Wirkstoff der verabreicht werden kann, umfaßt anorganische und organische Verbindungen ohne Begrenzung, einschließlich Arzneimitteln, die auf die periphären Nerven, adrenerge Rezep­ toren, cholinerge Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelett­ muskulatur, das Herzgefäßsystem, die glatte Muskulatur, das Kreislaufsystem, synaptische Stellen, Neuroeffektorverbindungs­ stellen, das endokrine System, das hormonelle System, das immunologische System, Organ-Systeme, das reproduktive System, das Skeletsystem, autocoide Systeme, Ernährungs- und Ausschei­ dungssysteme, Hemmstoffe von autokoiden und Histaminsystemen einwirken. Das aktive Arzneimittel, das abgegeben werden kann zur Einwirkung auf diese Rezeptoren umfaßt: Antikrampfmittel, Analgetika, Anti-Parkinsonmittel, entzündungshemmende Mittel, Anästhetika, antimikrobielle Mittel, Anti-Malariamittel, Anti-Parasitenmittel, blutdrucksenkende Mittel, Hemmstoffe für das Angiotensin umwandelnde Enzym, Antihistaminika, Antipyretika, α-adrenerge Mittel α-adrenergic agnoist), α-Blocker, Biocide, Baktericide, Bronchodilatoren, β-adrenerge Stimulatoren, β-adrenerge Blockierungsmittel, Kontraceptiva, Kardiovaskuläre Mittel, calcium channel inhibitors, Drepressiva (dämpfende Mit­ tel), Diagnostika, Diuretika, Elektrolyte, Hynotika (Schlafmit­ tel), hormonelle Mittel, Hyperglycämika, Muskelkontraktantien, Muskelrelaxantien, Ophthalmika (Augenmittel), psychische Anre­ gungsmittel, Parasympathomimetika, Sedativa, Sympathomimetika, Tranquilizer, Arzneimittel für den Harntrakt, vaginale Mittel, Vitamine und ähnliches.
Beispielhafte Arzneimittel, die in Wasser sehr gut löslich sind und die von der erfindungsgemäßen Dosierungsform 10 abgegeben werden können umfassen: Prochlorperazin-edisylat, Eisen-II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hydro­ chlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sulfat, Benzphetamin-hydrochlorid, Isoproteronol-sulfat, Methamphetamin­ hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanechol-chlorid, Methacholin-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid, Atropin-sulfat, Scopolamin-bromid, Isopropamin-iodid, Tridihexethyl-chlorid, Phenformin-hydrochlorid, Methylphenidat-hydrochlorid, Cimetidin­ hydrochlorid, Theophyllin-cholinat, Cephalexin-hydrochlorid und ähnliche.
Beispielhafte Arzneimittel, die in Wasser schwer löslich sind und die durch die Dosierungsform 10 nach der Erfindung abgege­ ben werden können, sind u. a.: Diphenidol, Meclizin-hydro­ chlorid, Prochlorperazin-maleat, Phenoxybenzamin, Thiethyl­ perazin-maleat, Anisindon, Diphenadion, Erythrityl-tetranitrat, Digoxin, Isoflurophat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendro­ flumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadionon-acetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat, Acetyl-sulfisoxazol, Erythromycin, Progestine, österogene Mittel, progestrative Mittel, Corticosteroide, Hydrocortison, Hydrocorticosteron-acetat, Cortison-acetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17-β-Östradiol, Ethinyl-östradiol, Prazosin­ hydrochlorid, Ethinyl-östradiol-3-methyl-ether, Prednisolon, 17-α-Hydroxyprogesteron-acetat, 19-nor-Progesteron, Norgestrel, Norethindron, Progestreron, Norgesteron, Norethynodrel und ähnliche.
Beispiele für andere Arzneimittel, die von der Dosierungsform 10 abgegeben werden können umfassen: Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Lovodopa, Chloropromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalin, Pivaloyloxyehtyl-ester von α-Methyldopa, Theophyllin, Calcium-gluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erytrhomycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisen-II-lactat, Vincamin, Diazepam, Captopril, Phenoxybenzamin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Milrinon, Madol, Quanbenz, Hydrochlorthiazid, und ähnliche. Die Arzneimittel sind bekannt aus Pharmaceutical Sciences, 14. Aufl, herausgeg. von Remington, (1979), Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook von Falconer et al., (1974-1976), Sunder Co, Philadelphia, PA; Medicinal Chemistry, 3. Aufl., Bd. 1 und 2 von Burger, Wiley-Interscience, New York und aus Physicians, Desk Reference, 38. Aufl. (1984), Medical Economics Co., Oradell, NJ.
Das Arzneimittel kann in der Dosierungsform 10 in verschiede­ nen Formen vorliegen: wie als ungeladene Moleküle, Molekular­ komplexe, pharmakologisch annehmbare Salze wie Hydochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arz­ neimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen angewandt werden, z. B. quaternäre Ammoniumsalze. Derivate von Arzneimitteln wie Ester, Ether und Amide können ebenfalls angewandt werden. Es kann auch ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in einer Form verwendet werden, die ein wasserlösliches Derivat davon ist, um als gelöster Stoff zu dienen, und bei seiner Freisetzung aus der Vorrichtung kann es durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers hydro­ lysiert oder durch andere metabolische Prozesse zu der ur­ sprünglichen biologisch aktiven Form umgewandelt werden.
Das Arzneimittel 14 kann in der Dosierungsform 10 pur oder vor­ zugsweise zusammen mit einem Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Gleitmittel oder Farbstoff vorliegen. Repräsentativ hierfür sind: Akazia, Agar, Calcium-carrageenan, Alginsäure, Algin, Agarosepulver, Collagen, colloidales Magnesiumsilicat, Pectin, Gelatin und ähnliches; Binder wie Polyvinylpyrrolidon; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; Netzmittel wie Fettamine, quaternäre Ammoniumsalze von Fettsäuren, Ester von Sorbit und ähnliches. Der Ausdruck Arzneimittelzubereitung gibt an, daß das Arzneimittel in der Dosierungsform 10 pur oder zusammen mit einem Binder oder ähnlichem vorhanden ist. Die Menge an Wirk­ stoff in der Dosierungsform 10 beträgt im allgemeinen von etwa 0,05 ng bis 5 g oder darüber, wobei einzelne Dosierungsformen 10 z. B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g und ähnliche Mengen enthalten. Bei einer bevorzug­ ten Ausführungsform enthält die Schicht 12 mehr Wirkstoff 14 als die Schicht 13. Die Menge an Wirkstoff 14 kann jedoch auch gleich sein. Im allgemeinen beträgt das Verhältnis der Menge an Wirkstoff in der Schicht 12 zu der in der Schicht 13 1 : 1 bis 15 : 1. Die Dosierungsform kann einmal, zweimal oder dreimal täg­ lich verabreicht werden.
Die Dosierungsform 10 wird hergestellt, indem zunächst unabhän­ gig die Schicht 12 oder die Schicht 13 hergestellt wird, und zwar aus einer gut gemischten Masse der die Schicht bildenden Bestandteile. Zum Beispiel wird eine spezielle Schicht folgen­ dermaßen hergestellt: Zunächst wird jeder der die Schicht bildenden Bestandteile unabhängig gesiebt und diese werden dann, außer dem Gleitmittel, miteinander vermischt. Dann wird das homogene Gemisch durch Zugabe eines Lösungsmittels wie wasserfreiem Ethanol naß granuliert und die nassen bzw. feuch­ ten Bestandteile vermischt, bis dadurch ein gleichmäßiges Ge­ misch erhalten wird. Anschließend wird das feuchte Gemisch durch ein Sieb gegeben und zum Verdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Das erhaltene Granulat wird dann erneut durch ein Sieb gegeben. Anschließend wird eine kleine Menge eines fein­ zerteilten Gleitmittels zu dem trockenen Granulat gegeben und das Gleitmittel und das Granulat zu einem gleichförmigen Ge­ misch vermischt. Anschließend wird das oben beschriebene Ver­ fahren für die andere Schicht wiederholt.
Anschließend werden die beiden eine Schicht bildenden Massen unabhängig voneinander in getrennte Einfüllvorrichtungen einer Preßmaschine eingefüllt. Die Vorrichtung verpreßt die eine Schicht leicht und fügt dann das die zweite Schicht bildende Granulat in laminatartiger Anordnung zu der ersten Schicht zu und verpreßt die beiden Schichten miteinander. Typischerweise wird ein Druck von etwa 2 t angewandt, um die Schichten zu laminieren und die endgültige Dosierungsform zu erhalten.
Die Dosierungsform kann auch erhalten werden durch ein Trocken­ granulierverfahren. Das Trockenverfahren umfaßt zunächst ein Vermischen aller die Schicht bildenden Bestandteile mit Aus­ nahme des Gleitmittels für eine bestimmte Schicht durch Führen der gemischten Bestandteile durch eine Mühle auf eine kleine Größe und dann Überführen des feinteiligen Pulvers in einen Trockenkompaktor. Der Kompaktor verdichtet das Pulver und das dichte Pulver wird dann durch eine Kalibriermühle geführt, um die Masse erneut zu mahlen. Die Masse wird auf eine kleine Korngröße typischerweise 0,84 mm (20 mesh) oder kleiner ver­ mahlen. Schließlich wird ein trockenes Gleitmittel zugesetzt und die Bestandteile unter Bildung der endgültigen die Schicht bildenden Masse vermischt. Die zweite Schicht wird auf ähnliche Weise hergestellt. Dann wird jede Masse unabhängig in die Kom­ paktierpresse gegeben und zu der Dosierungsform, umfassend pa­ rallele Schichten, verpreßt.
Andere Standardherstellungsverfahren können angewandt werden zur Herstellung der Schichten und der laminierten Dosierungs­ form. Zum Beispiel können die verschiedenen Bestandteile mit einem Lösungsmittel in der Kugelmühle, durch Kalandern, Rühren oder auf dem Walzenstuhl vermischt und dann zu der vorgewählten Form und Größe verpreßt werden. Eine zweite Schicht, die auf ähnliche Weise hergestellt worden ist und die in Form und Größe der ersten Schicht entspricht, wird dann mit Druck auf die er­ ste Schicht aufgepreßt, um die Dosierungsform zu erhalten.
Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Schicht, umfassen anorganische und organische Lösungsmit­ tel, die die Schicht bildenden Bestandteile und die endgültige Dosierungsform nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe be­ stehend aus: Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloalipha­ tischen Lösungsmitteln, Aromaten, heterocyclischen Lösungsmit­ teln und deren Gemischen. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diaceton, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butyl­ alkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butyl­ acetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylen­ dichlorid, Ethylether und Gemische wie Aceton und Ethanol, Aceton und Methanol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylen­ dichlorid und Methanol und ähnliches.
Die erfindungsgemäße Dosierungsform 10 ergibt zahlreiche Vor­ teile auf dem Gebiet der Wirkstofffreisetzung. Zum Beispiel umfaßt die 2-schichtige Struktur der Dosierungsform 10 eine den Wirkstoff schnell freisetzende Schicht 12 und eine langsamer freisetzende Schicht 13. Die den Wirkstoff schneller freiset­ zende Schicht 12 beginnt sofort Wirkstoff 14 freizusetzen, um eine anfängliche Plasmakonzentration des Wirkstoffs 14 in einem Warmblüter einschließlich Menschen zu erreichen. Die den Wirk­ stoff langsamer freisetzende Schicht 13 setzt den Wirkstoff 14 kontinuierlich und über die Zeit frei und erzeugt einen Gleich­ gewichtszustand der Konzentration des Wirkstoffs 14. Der Aus­ druck "den Wirkstoff 14 schnell freisetzende Schicht 12 bzw. den Wirkstoff 14 langsam freisetzende Schicht 13", wie er hier für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet wird, bezeichnet, daß die Schicht 12 den Wirkstoff 14 mit einer schnelleren Ge­ schwindigkeit pro Zeiteinheit freisetzt als die Schicht 13. Außerdem ergibt die Schicht 13 aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften einen mechanischen Träger für die Schicht 12 und verlängert dadurch die Wirkstofffreisetzung über die Zeit. Ein anderer Vorteil der durch die Dosierungsform 10 erreicht wird, besteht darin, daß sie während eines Teils der Freisetzungszeit des Wirkstoffs im Magen verbleibt. Diese Magen-Retention führt zu einer Freisetzung des Wirkstoffs 14 im Magen, wodurch eine Absorption in dem oberen Gastrointestinaltrakt möglich wird. Diese Retention im oberen Gastrointestinaltrakt und Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Magen ermöglicht es, daß das Arzneimit­ tel durch den gesamten Gastrointestinaltrakt absorbiert wird. Dieses Freigabesystem ist besonders geeignet für Arzneimittel mit bekannten Absorptionslücken im oberen Trakt.
Weitere Vorteile der Dosierungsform 10 bestehen darin, daß der Wirkstoff 14 mit einer Geschwindigkeit abgegeben wird, die vom pH-Wert der Anwendungsumgebung unabhängig ist, d. h. die Dosie­ rungsform 10 setzt den Wirkstoff 14 mit im wesentlichen der gleichen Geschwindigkeit pro Zeiteinheit in künstlicher Magen­ flüssigkeit und in künstlicher Darmflüssigkeit frei. Die Dosie­ rungsform 10 setzt den Wirkstoff 14 im wesentlichen frei, ohne daß bei Laborversuchen Schleimhautgewebe gereizt wird und gege­ benenfalls wird die Dosierungsform 10 vollständig abgebaut oder gelöst im Gastrointestinaltrakt, ohne daß nennenswerte restli­ che Teilchen entstehen.
Die neue erfindungsgemäße Dosierungsform umfaßt Mittel, um eine genaue Freisetzungsgeschwindigkeit in der Anwendungsumgebung zu erreichen, während gleichzeitig eine wirksame Therapie für einen Patienten erzielt wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er­ läutert.
Referenzbeispiel 1
Eine schichtbildende Masse aus 29,5 Gew.-% Isosorbiddinitrat, 29,5 Gew.-% Lactose, 40,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 27 800 und 1,0 Gew.-% Magnesiumstearat wurde zu einer ersten Schicht verpreßt. An­ schließend wurde eine zweite schichtbildende Masse aus 97,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekular­ gewicht von 242 000, 1,0 Gew.-% Eisen-III-oxid und 2,0 Gew.-% Magnesiumstearat auf die erste Schicht aufgebracht und die zweite Schicht mit der ersten Schicht unter einem Druck von 2 t laminiert. Die erste Schicht wog 271 mg und die zweite Schicht 100 mg. Die Schichten werden in einem 10,3 mm (13,32 inch) run­ den Formkopf verpreßt. Das Freisetzungsmuster aus der Dosie­ rungsform, gemessen in einem Schüttelkolben, enthaltend Wasser und einige Marmorbrocken zur Erzeugung mechanischer Kraftein­ wirkung (mechanical abuse), zeigten eine kumulative Freisetzung von 98% über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die Schicht 1, enthaltend den niedermolekularen Celluloseether, wurde in der wäßrigen Umgebung abgebaut und setzte das Arzneimittel über die Zeit frei. Die Schicht 2, enthaltend den höhermolekularen Ether, behielt ihre mechanische Integrität länger bei aufgrund ihrer Zusammensetzung. Die Schicht 2 diente als Träger für die Schicht 1.
Beispiel 2
Das oben beschriebene Referenzverfahren wurde auch in diesem Beispiel angewandt. Zunächst wurde eine schichtbildende Masse aus 58,0 Gew.-% Acetaminophen, 25,0 Gew.-% Hydroxypropylmethyl­ cellulose mit einem zahlenmäßigen mittleren Molekulargewicht von 242 000, einem zahlenmäßigen Polymerisationsgrad von etwa 1260 und einer Viskosität von 100 000 mPa·s, 15,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 9200, einem mittleren zahlenmäßigen Polymerisationsgrad von 50 und einer Viskosität von 3 mPa·s und 2,0 Gew.-% Magnesiumstearat zu einer ersten Schicht verpreßt. Die Schicht wog 604 mg. Dann wurde eine zweite schichtbildende Masse mit einem Gewicht von 170,5 mg aus 88,0 Gew.-% Acet­ aminophen, 10,0 Gew.-% Hydroxypropylcellulose mit 10 bis 13 Gew.-% Hydroxypropylgehalt und 2,0 Gew.-% Magnesiumstearat auf die erste Schicht unter Bildung der Dosierungsform lami­ niert. Die Abgabegeschwindigkeit, gemessen in mg/h, für diese 2-schichtige Dosierungsform ist in Fig. 3 angegeben. Die kumula­ tive Menge Acetaminophen, angegeben in Prozent, die über einen Zeitraum von 12 Stunden abgegeben wurde, ist in Fig. 4 angege­ ben. Die Dosierungsform zeigte eine anfängliche Freisetzung von 200 mg Arzneimittel innerhalb der ersten Stunde, gefolgt von einer mittleren Freisetzungsgeschwindigkeit von 24 mg/h in den nächsten 11 Stunden.
Beispiel 3
In diesem Beispiel wurde wieder das oben erwähnte Verfahren an­ gewandt. Eine erste schichtbildende Masse mit einem Gewicht von 690 mg, bestehend aus 58,0 Gew.-% Ibuprofen, 25,0 Gew.-% Hydroxy­ propylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekularge­ wicht von 242 000, 15,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 9200 und 2,0 Gew.-% Stearinsäure, wurde zu einer ersten Schicht ver­ preßt. Dann wurde eine zweite Schicht mit einem Gewicht von 230 mg aus 87,0 Gew.-% Ibuprofen, 10,0 Gew.-% Hydroxypropylcellulose mit 10 bis 13 Gew.-% Hydroxypropylgehalt, 2,0 Gew.-% Hydroxy­ propylmethylcellulose mit einem zahlenmäßigen mittleren Mole­ kulargewicht von 9200 und 2,0 Gew.-% Stearinsäure auf eine Oberfläche der ersten Schicht aufgebracht und die zweite Schicht darauf gepreßt. Die Dosierungsform ergab einen anfäng­ lichen Stoß (burst) von 200 mg Arzneimittel innerhalb der ersten Stunde gefolgt von einer mittleren Freisetzungsgeschwin­ digkeit von 28 mg/h während der folgenden 11 Stunden. Die Frei­ setzungsgeschwindigkeit in mg/h ist in Fig. 5 angegeben. Die kumulative Menge von über die Zeit freigesetztem Ibuprofen ist in Fig. 6 angegeben.
Beispiele 4 bis 21
Die oben beschriebenen Verfahren wurden angewandt zur Herstel­ lung von Dosierungsformen, enthaltend die folgenden Bestand­ teile: (a) 150 mg Ibuprofen in der ersten Schicht und 50 mg Ibuprofen in der zweiten Schicht; (b) 400 mg Ibuprofen in der ersten Schicht und 200 mg Ibuprofen in der zweiten Schicht; (c) 300 mg Aspirin in der ersten Schicht und 200 mg Aspirin in der zweiten Schicht; (d) 400 mg Cimetidin in der ersten Schicht und 200 mg Cimetidin in der zweiten Schicht; (e) 200 mg Umetidin in der ersten Schicht und 100 mg Umetidin in der zweiten Schicht; (f) 100 mg Ranitidin in der ersten Schicht und 50 mg Ranitidin in der zweiten Schicht; (g) 250 mg Acetaminophen in der ersten Schicht und 250 mg Acetaminophen in der zweiten Schicht; (h) 250 mg Aspirin in der ersten Schicht und 20 mg Coffein in der zweiten Schicht; (i) 150 mg Aspirin in der ersten Schicht und 12 mg Coffein in der zweiten Schicht; (j) 350 mg Naproxen in der ersten Schicht und 175 mg Naproxen in der zweiten Schicht; (k) 50 mg Phenylpropanolamin in der ersten Schicht und 25 mg Phenylpropanolamin in der zweiten Schicht; (l) 80 mg Pseudo­ ephedrin in der ersten Schicht und 40 mg Pseudoephedrin in der zweiten Schicht; (m) 40 mg Pseudoephedrin-hydrochlorid in der ersten Schicht und 20 mg Pseudoephedrin-hydrochlorid in der zweiten Schicht; (n) 20 mg Pseudoephedrin in der ersten Schicht und 1 mg Chlorpheniraminmaleat in der zweiten Schicht; (o) 40 mg Pseudoephedrin in der ersten Schicht und 3 mg Chlor­ pheniraminmaleat in der zweiten Schicht; (p) Acetaminophen in der ersten Schicht und Codein in der zweiten Schicht; und (q) Ibuprofen in der ersten Schicht und Code in in der zweiten Schicht.
Beispiel 22
Eine Dosierungsform zur gesteuerten kontinuierlichen Verabrei­ chung des Wirkstoffs 6-Methoxy-α-methyl-2-naphthalin-essigsäure wurde nach dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren herge­ stellt. Die Dosierungsform wurde hergestellt durch Bildung einer ersten Schicht aus 59 Gew.-% des Arzneimittels, 39 Gew.-% niedermolekularer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mitt­ leren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 19 600, einem mittle­ ren zahlenmäßigen Polymerisationsgrad von 100 und einer Visko­ sität von 35 mPa·s; eine zweite Schicht aus 1 Gew.-% Hydroxy­ propylcellulose mit 10 bis 13 Gew.-% Hydroxypropylgehalt und 1 Gew.-% Magnesiumstearat und einer unterschiedlichen Hydroxy­ propylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Mole­ kulargewicht von 242 000, einem mittleren zahlenmäßigen Poly­ merisationsgrad von 1260 und einer Viskosität von 100 000 mPa·s, gemessen in einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C wurde auf die erste Schicht laminiert. Die beiden Schichten wirkten als einheitliche Dosierungsform zur Freiset­ zung des Arzneimittels mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit.
Beispiel 23
Eine Dosierungsform zur gesteuerten und kontinuierlichen Verab­ reichung von Isosorbid-dinitrat wurde entsprechend dem obigen Verfahren hergestellt. Die Dosierungsform wurde hergestellt, indem zunächst eine Schicht aus 59 Gew.-% Isosorbid/Lactose, 50/50, mit 39 Gew.-% niedermolekularer Hydroxypropylmethyl­ cellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 27 000, einem mittleren zahlenmäßigen Polymerisationsgrad von 145 und einer Viskosität von 100 mPa·s hergestellt wurde, und eine zweite Schicht aus 1 Gew.-% Hydroxypropylcellulose mit 10 bis 13 Gew.-% Hydroxypropylgehalt, 97 Gew.-% einer unter­ schiedlichen Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von etwa 242 000, einem mitt­ leren zahlenmäßigen Polymerisationsgrad von 1260 und einer Viskosität von 100 000 mPa·s, gemessen in einer 2%igen wäß­ rigen Lösung bei 20°C, 1% Eisen-III-oxid und 1 Gew.-% Magne­ siumstearat (aufgepreßt wurde).

Claims (10)

1. Zweischichtige Dosisform zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Anwendungsumgebung, umfassend mindestens 30 Gew.-% einer Celluloseether-Masse, dadurch gekennzeichnet, daß die die erste Schicht bildende Masse einen Celluloseether enthält, ausgewählt aus der Gruppe der Hydroxypropylmethyl­ celluloseether mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekular­ gewicht von 9000 bis 250 000 und eine Dosismenge Wirkstoff, und die zweite Schicht, die mit der ersten Schicht in Kontakt steht, eine unterschiedliche Celluloseether-Masse enthält, um­ fassend eine Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxypropyl­ gehalt von 7 bis 16%.
2. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht einen Hydroxypropylmethylcelluloseether mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von etwa 9000 bis 250 000 enthält.
3. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht eine Dosismenge eines Wirkstoffs enthält.
4. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der ersten Schicht Ibuprofen oder Acet­ aminophen ist und die zweite Schicht eine Dosismenge des glei­ chen Wirkstoffs enthält.
5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Schicht Acetaminophen oder Ibuprofen und die zweite Schicht Codein enthält.
6. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Schicht mehr als einen Hydroxypropylmethyl­ celluloseether enthält.
7. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht parallel zu der ersten Schicht angeordnet ist.
8. Dosierungsform nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auch die zweite Schicht einen Celluloseether, Hydroxy­ propylmethylcellulose mit einem unterschiedlichen zahlenmäßigen mittleren Molekulargewicht von 9000 bis 250 000 enthält, und dicker ist als die erste Schicht.
9. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die erste und/oder zweite Schicht mehr als einen Cellulose­ ether enthält.
10. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die erste und/oder zweite Schicht mehr als einen Hydroxy­ propylmethylcelluloseether enthält.
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