DE4027592A1 - Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen - Google Patents
Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I
in der
X die Bedeutung Xa, Xa1, Xb oder Xc haben kann, und in der im Fall
a), in dem X die Bedeutung Xa hat,
Xa die Methylengruppe -CH₂- bedeutet, und
R₁ die Bedeutung R1a hat und
R1a Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl ist und
R₂ die Bedeutung R2a hat und
R2a Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Hydroxyalkyl bedeutet, wobei R1a und R2a gleich oder verschieden sein können, oder
R1a und R2a zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4a hat und
R4a die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
a1), in dem X die Bedeutung Xa1 hat,
Xa1 zusammen mit R₁, das in diesem Fall die Bedeutung R1a1 hat, die Gruppe -CH= bedeutet und
R₂ die Bedeutung R2a1 hat und
R2a1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4a1 hat und
R4a1 die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe, eine C1-2-Nitroalkylgruppe, Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine Mercapto-, C1-6-Alkylmercapto-, eine Amino-, Pyridylcarbonylamino-, C1-6-Alkylcarbonylamino, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C1-6-Halogenalkylgruppe oder einen Phenylring der allgemeinen Formel II
X die Bedeutung Xa, Xa1, Xb oder Xc haben kann, und in der im Fall
a), in dem X die Bedeutung Xa hat,
Xa die Methylengruppe -CH₂- bedeutet, und
R₁ die Bedeutung R1a hat und
R1a Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl ist und
R₂ die Bedeutung R2a hat und
R2a Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Hydroxyalkyl bedeutet, wobei R1a und R2a gleich oder verschieden sein können, oder
R1a und R2a zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4a hat und
R4a die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
a1), in dem X die Bedeutung Xa1 hat,
Xa1 zusammen mit R₁, das in diesem Fall die Bedeutung R1a1 hat, die Gruppe -CH= bedeutet und
R₂ die Bedeutung R2a1 hat und
R2a1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4a1 hat und
R4a1 die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe, eine C1-2-Nitroalkylgruppe, Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine Mercapto-, C1-6-Alkylmercapto-, eine Amino-, Pyridylcarbonylamino-, C1-6-Alkylcarbonylamino, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C1-6-Halogenalkylgruppe oder einen Phenylring der allgemeinen Formel II
bedeutet, wobei
R₅, R₆, R₇ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C1-6-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C1-6-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkylsulfonylamino-, N-C1-6-Alkyltrifluormethansulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfenylmethyl-, C1-6-Alkylsulfinylmethyl- oder C1-6-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Amino-, C1-6-Alkylamino- oder C2-12-Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C1-6-Alkylamino-, C2-12-Dialkylamino- oder cyclische Iminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ersetzt sein kann, eine C1-6-Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder
C1-6-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylmercapto-, C1-6-Alkylsulfinyl- oder C1-6-Alkylsulfonylgruppe eine Nitro-, Halogen-, Amino-, Hydroxy-, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkenyloxy-, C1-6-Alkinyloxy-, Cyan-C1-6-alkyloxy-, Carboxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyloxy-, C2-12-Dialkylamino-, 1-Imidazolyl-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe sein können,
oder R4a1 einen Naphthylrest bedeutet
oder R4a1 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Sechsring mit 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten und gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können, und die Fünf- oder Sechsringe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylmercapto-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen- oder Cyangruppen substituiert oder mit einem Phenylring zu einem Bicyclus kondensiert sein können und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
b), in dem X die Bedeutung Xb hat,
Xb Sauerstoff bedeutet und
R₁ die Bedeutung R1b und R₂ die Bedeutung R2b hat und R1b und R2b, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4b hat und
R4b die Cyanaminogruppe , die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
und in der im Fall
c), in dem X die Bedeutung Xc hat, Xc eine Bindung bedeutet und
R₁ die Bedeutung R1c hat und
R1c Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl ist und
R₂ die Bedeutung R2c hat und
R2c Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Hydroxyalkyl bedeutet, wobei R1c und R2c gleich oder verschieden sein können, oder
R1c und R2c zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4c hat und
R4c die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
sowie deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere, und optische Isomere, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
R₅, R₆, R₇ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C1-6-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C1-6-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkylsulfonylamino-, N-C1-6-Alkyltrifluormethansulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfenylmethyl-, C1-6-Alkylsulfinylmethyl- oder C1-6-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Amino-, C1-6-Alkylamino- oder C2-12-Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C1-6-Alkylamino-, C2-12-Dialkylamino- oder cyclische Iminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ersetzt sein kann, eine C1-6-Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder
C1-6-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylmercapto-, C1-6-Alkylsulfinyl- oder C1-6-Alkylsulfonylgruppe eine Nitro-, Halogen-, Amino-, Hydroxy-, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkenyloxy-, C1-6-Alkinyloxy-, Cyan-C1-6-alkyloxy-, Carboxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyloxy-, C2-12-Dialkylamino-, 1-Imidazolyl-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe sein können,
oder R4a1 einen Naphthylrest bedeutet
oder R4a1 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Sechsring mit 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten und gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können, und die Fünf- oder Sechsringe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylmercapto-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen- oder Cyangruppen substituiert oder mit einem Phenylring zu einem Bicyclus kondensiert sein können und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
b), in dem X die Bedeutung Xb hat,
Xb Sauerstoff bedeutet und
R₁ die Bedeutung R1b und R₂ die Bedeutung R2b hat und R1b und R2b, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4b hat und
R4b die Cyanaminogruppe , die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
und in der im Fall
c), in dem X die Bedeutung Xc hat, Xc eine Bindung bedeutet und
R₁ die Bedeutung R1c hat und
R1c Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl ist und
R₂ die Bedeutung R2c hat und
R2c Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Hydroxyalkyl bedeutet, wobei R1c und R2c gleich oder verschieden sein können, oder
R1c und R2c zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4c hat und
R4c die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
sowie deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere, und optische Isomere, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Der Einfachheit halber sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen in nur einer durch Formel I
wiedergegebenen tautomeren Form definiert. Die
Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren
Formen der Verbindungen.
Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze und
Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel I
und deren tautomere Formen bevorzugt sind, liegen alle
Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung. Alle Salze
sind wertvoll zur Herstellung der Verbindungen, selbst
wenn das spezielle Salz nur als Zwischenprodukt
gewünscht wird, wie zum Beispiel, wenn das Salz nur für
Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet
wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der
Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes,
beispielsweise durch Ionenaustauschverfahrensweise,
verwendet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren
Salze können asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten.
Daher sind auch die verschiedenen optischen Isomeren
sowie die Diastereoisomeren Gegenstand der Erfindung
ebenso wie die Salze und Additionssalze dieser
Verbindungen mit Säuren. Die Racemate können nach an
sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden
aufgetrennt werden.
Verbindungen des Falles a) mit X=Xa und den zugehörigen
vorstehend genannten Substituenten sind
7,8-Dihydro-imidazochinolone und entsprechend die des
Falles a¹) mit X=Xa1 sind Imidazochinolone bzw. mit Z=S
jeweils deren Thioanaloge.
Die Verbindungen des Falles b) mit X=Xb und den
zugehörigen vorstehend genannten Substituenten bilden
Imidazobenzoxazinone bzw. mit Z=S jeweils deren
Thioanaloge.
In den deutschen Offenlegungsschriften 34 17 643,
35 01 497, 35 24 067, 35 31 678, 36 39 466 und
36 42 315 werden in 2-Stellung unterschiedlich
substituierte Pyrrolobenzimidazole, in der
DE-A-36 33 861 Imidazobenzoxazinone und der
DE-A-37 01 277 Imidazochinolinone und diese
Verbindungen enthaltende Arzneimittel zur Behandlung
von Herz- und Kreislauferkrankungen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft dagegen in
2-Stellung neuartig substituierte Pyrrolobenzimidazole
(X=Valenz), Imidazobenzoxazinone (X=0) und
Imidazochinolone (X=-CH₂-, -CH=). Sie werden weder
spezifisch offenbart noch nahegelegt.
Mit den folgenden Formeln Ia, Ia¹, Ib und Ic sind die
zu den vorstehend genannten Fällen a), a¹), b) und c)
gehörenden Teilformeln für die entsprechenden genannten
Bedeutungen von X in diesen Formeln wiedergegeben,
wobei hier also Xa : CH₂, Xa1 : -CH, Xb : 0 und Xc :
eine Bindung ist:
und die übrigen Substituenten die jeweils vorstehend
angegebene Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt werden die Pyrrolobenzimidazole der
Formel Ic entsprechend dem vorstehend beschriebenen
Fall c), in dem X bzw. Xc eine Bindung bedeutet,
in der R1c, R2c, R₃, R4c und Z die vorstehend
angegebene Bedeutung haben und deren Salze und
Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Alkylgruppen und Alkylteile
beziehungsweise Alkylenteile von Gruppen können
geradkettig oder verzweigt sein und sie besitzen,
soweit nicht anders angegeben, jeweils bevorzugt 1 bis
6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4
Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2
Kohlenstoffatome. Die verzweigten Alkylgruppen besitzen
mindestens 3 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkyl- oder
Alkylenteile sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
Butyl beziehungsweise entsprechend Methylen, Ethylen,
n- oder Isopropylen und Butylen.
Die erfindungsgemäßen Alken- und Alkingruppen und
Alken- oder Alkinteile von Gruppen können geradkettig
oder verzweigt sein und sie besitzen, soweit nicht
anders angegeben, jeweils bevorzugt 2 bis 6
Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4
Kohlenstoffatome, insbesondere 2 oder 3
Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise besitzen erfindungsgemäße
Cycloalkylgruppen und Cycloalkylteile wie
Cycloalkylreste von Cycloalkylalkylgruppen 3-7
Kohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6
Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Cyclopropyl
und Cyclohexyl.
Vorzugsweise besitzen erfindungsgemäße
Cycloalkylengruppen und Cycloalkylenteile von Gruppen 3
bis 6 Kohlenstoffatome.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt wird
Fluor, Chlor oder Brom.
Pyridylcarbonylamino ist 2-, 3- oder
4-Pyridinyl-CO-NH-, C1-6-Alkylcarbonylamino ist
C1-6-Alkyl-CO-NH-, C1-6-Alkylaminocarbonylamino ist
C1-6-Alkyl-NH-CO-NH, C1-6-Alkoxycarbonyl ist
C1-6-Alkoxy-CO-.
C1-2-Nitroalkyl ist vorzugsweise O₂N-CH₂-.
Halogenalkylgruppen besitzen vorzugsweise 1-3
Halogenatome, insbesondere ein oder zwei Halogenatome.
Vorzugsweise ist R₄ die Cyanaminogruppe.
Bedeutet R4a1 einen Phenylring der allgemeinen Formel
II so kann der Alkylteil der bei R₅, R₆, R₇ genannten
Substituenten auch 1-5 Kohlenstoffatome enthalten,
vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt in
diesem Sinne sind beispielsweise die
Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-,
n-Propansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-,
Trifluormethansulfonyloxy-, Methylsulfenylmethyl-,
Ethylsulfenylmethyl-, n-Propylsulfenylmethyl-,
Methylsulfinylmethyl-, Ethylsulfinylmethyl-,
Methylsulfonylmethyl-, Ethylsulfonylmethyl-,
n-Propylsulfonylmethyl-, Methansulfonylamino-,
Ethansulfonylamino-, n-Propansulfonylamino-,
Trifluormethansulfonylamino-,
N-Methyl-methansulfonylamino-,
N-Ethyl-methansulfonylamino-,
N-Methyl-ethansulfonylamino-,
N-Ethyl-ethansulfonylamino-,
N-Isopropyl-ethansulfonylamino-,
N-Methyl-n-propansulfonylamino-,
N-n-Propyl-n-propansulfonylamino-,
N-Methyl-trifluormethansulfonylamino-,
N-Ethyl-trifluormethansulfonylamino-,
N-Isopropyl-trifluormethansulfonylamino-,
Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-,
Isopropoxycarbonyl-, Methylaminocarbonyl-,
Ethylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-,
Di-n-propylaminocarbonyl-,
N-Methyl-ethylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-,
Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-,
n-Propylaminosulfonyl-, n-Butylaminosulfonyl-,
n-Pentylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-,
Diethylaminosulfonyl-, Di-n-propylaminosulfonyl-,
N-Methyl-isopropylaminosulfonyl-, Acetylamino-,
Propionylamino-, Methylcarbonylamino-,
Ethylaminocarbonylamino- oder
Propylaminocarbonylaminogruppe, eine Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-,
2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-,
Propargyloxy-, 2-Butinyloxy-, 3-Butinyloxy-,
Cyanmethyloxy-, Cyanethyloxy-,
Methoxycarbonylmethyloxy-, Methoxycarbonylethyloxy-,
Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Methylsulfinyl-,
Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder
Ethylsulfonylgruppe.
Bei Sulfonylgruppen, die durch cyclische Iminogruppen
substituiert sein können, sind bevorzugt die
Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- und
Hexamethyleniminosulfonylgruppen.
Insbesondere sind bevorzugt für R₅ Wasserstoff, eine
Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-,
Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-,
Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-,
N-Alkyl-alkylsulfonylamino-,
Trifluormethylsulfonylamino- oder
N-Alkyl-trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch
eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino oder
Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder
eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder
Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei
jeder der vorstehend genannten Alkylteile 1 oder 2
Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan-
oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-,
Aminocarbonylamino- oder
N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-,
Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder
der vorgenannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome
enthalten kann, eine Halogen-, Amino-, Hydroxy-,
Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder
Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3
Kohlenstoffatomen, eine Cyanmethyloxy- oder
Methoxycarbonylmethyloxylgruppe, die
Trifluormethylgruppe oder die 1-Imidazoylgruppe, für R₆
Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-3
Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen an jedem Alkylteil oder
ein Halogenatom und für R₇ Wasserstoff oder die
Methoxygruppe.
Der Phenylteil kann 1 bis 3 der genannten Substituenten
tragen.
Bevorzugte monosubstituierte Phenylverbindungen sind
die Hydroxy-, C₁-C₃-Alkyl-, C₁-C₃-Alkoxy,
Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-,
Methoxycarbonylmethyloxy-, Halogen-, Nitro-, Cyan-,
Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Amino-, C₁-C₃-
Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylmercapto-, C₁-C₃-
Alkylsulfonyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyl-, C₁-C₃-
Alkylsulfonyloxy- und die 1-Imidazolyl-phenyle, wobei
der Substituent in 2-, 3- oder 4-Stellung stehen kann.
Bevorzugte disubstituierte Phenyle enthalten als
Substituenten eine Alkansulfonyloxy-,
Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-,
Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-,
Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-,
Trifluormethylsulfonylamino- oder
N-Alkyl-trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch
eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder
Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder
eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder
Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine
Alkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylamino-,
Aminocarbonylamino- oder
N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Hydroxy-,
Alkyl-, Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-,
Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-,
Halogen-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-,
Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder
eine 1-Imidazolylgruppe, wobei die beiden Substituenten
gleich oder verschieden sein können und in 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Stellung bevorzugt jedoch in
2,4-, 2,5- und 3,4-Stellung stehen können und die
vorgenannten Alkylreste, allein oder in Kombination mit
anderen Resten, 1-3 C-Atome aufweisen können.
Bevorzugter trisubstituierter Phenylrest ist der
3,4,5-Trimethoxyphenylrest.
Bedeutet R4a1 einen heterocyclischen Fünfring mit 1-4
Heteroatomen oder einen heterocyclischen Sechsring mit
1-5 Heteroatomen, wobei die Heteroatome der
vorgenannten Fünf- oder Sechsringe gleich oder
verschieden sein können und Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel bedeuten und gegebenenfalls an einem oder
mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoff tragen können,
so sind in diesem Sinne bevorzugt der Pyrrol-, Furan-,
Thiophen-, Pyrazol-, Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol-,
Oxazol-, Isoxazol-, Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-,
Oxadiazol-, Pyrazin-, N,N′-Dioxy-pyrazin-, Pyrimidin-,
N,N′-Dioxy-pyrimidin-, Pyridazin-, Oxazin-, Thiazin-,
Triazin-, Tetrazin-, Pyridin-, N-Oxy-pyridin-,
Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- und
Thiomorpholinrest.
Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercapto-Substituenten in den
heterocyclischen Fünf- und Sechsringen können 1-6,
vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugt ist der Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-,
Methylmercapto- und Ethylmercaptorest. Unter Halogen
ist Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor zu
verstehen.
Sind die heterocyclischen Fünf- und Sechsringe mit
einem Phenylring kondensiert, so sind bevorzugt der
Indol-, Indazol-, Benzimidazol-, Chinolin-,
Isochinolin-, Cinnolin-, Phthalazin-, Chinazolin-,
Chinoxalin-, Benzofuran-, Benzothiophen-, Benzoxazol-,
Benzisoxazol-, Benzothiazol- und der
Benzisothiazolrest, außerdem der Naphthylrest.
Bedeutet R4a1 einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest,
so sind darunter gerade oder verzweigte Ketten mit bis
zu sechs C-Atomen zu verstehen. Bevorzugt in diesem
Sinne ist der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-,
Pentyl-, Hexyl-, Vinyl-, Propenyl- und Propinylrest.
Bedeutet R4a1 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest,
so sind darunter Ringe mit drei bis sieben Gliedern zu
verstehen. Bevorzugt in diesem Sinne ist der
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,
Cyclopentenyl- und Cyclohexenylrest. Bedeutet R4a1
einen Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-,
Alkoxycarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-,
Alkoxycarbonylaminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl-,
Alkylmercapto- oder einen Alkylcarbonylaminorest, so
können die Alkyl- oder Alkoxygruppen vorzugsweise 1 bis
4 C-Atome enthalten. Unter Halogen ist Fluor und Chlor,
vorzugsweise Fluor zu verstehen.
Bevorzugt in diesem Sinne ist der Trifluormethyl-,
Ethoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-,
Carboxymethyl-, Carboxypropyl-, Carboxybutyl-,
Methoxycarbonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-,
Methoxycarbonylpropyl-, Ethoxycarbonylmethyl-,
Ethoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylpropyl-,
Propoxycarbonylethyl-, Aminomethyl-, Aminoethyl-,
Aminopropyl-, Aminobutyl-, Hydroxymethyl-,
Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-,
Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto-,
Butylmercapto-, Acetylamino-, Propionylamino-,
Butyloxycarbonylamino-, Methylsulfonylamino-,
Formylaminopropyl-, Acetylaminopropyl-,
Propionylaminopropyl- und der
Methylsulfonylaminopropylrest.
Bedeuten in der allgemeinen Formel I R₁ und R₂
Alkylgruppen, so sind darunter gerade oder verzweigte
Alkylketten mit 1-6 C-Atomen zu verstehen. Bevorzugt
in diesem Sinne sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und
die Butylgruppe.
Bilden R₁ und R₂ zusammen mit dem C-Atom, an das sie
gebunden sind einen carbocyclischen Ring, so sind
darunter Ringe mit drei bis sieben Gliedern zu
verstehen. Bevorzugt sind der Cyclopropan-,
Cyclobutan-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der
allgemeinen Formel I in der R₄ die Cyanaminogruppe oder
R₄ den Phenylrest der allgemeinen Formel II bedeutet,
in der R₅ ein Wasserstoffatom, die
Methansulfonyloxy-Trifluormethansulfonyloxy-,
Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-,
Methylmercapto-, Methylsulfinyl- Methylsulfonyl-,
Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-,
Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe.
R₆ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Dimethylamino-
oder Chlorgruppe, R₇ Wasserstoff oder die Methoxygruppe
bedeutet oder R₄ den Pyrrol-, Furan-, Thiophen-,
Pyrazol-, Imidazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Oxazol-,
Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Isoxazol-,
Oxadiazol-, Pyridin-, N-Oxy-pyridin-, Pyrazin-,
N,N′-Dioxypyrazin, Pyramidin-, N,N′-Dioxypyrimidin-,
Pyridazin-, Oxazin-, Thiazin-, Triazin-, Tetrazin-,
Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder
Thiomorpholinrest darstellt sowie deren Methyl-,
Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto-,
Ethylmercapto- und Chlor-substituierte Derivate oder
den Indol-, Indazol-, Chinolin- oder Isochinolinrest
bedeutet oder einen Naphthylrest darstellt, R₁ und R₂
gleich sind und Methylgruppen bedeuten oder R₁ und R₂
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Cyclopentanring oder Cyclohexanring bilden
und R₃ Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeutet.
Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen, deren
Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische
Isomere werden bevorzugt:
2-Cyanamino-6,7-dihydro-7,7-dimethyl-3H,5H-pyrrolo(2,3-
f)benzimidazol-6-on
2-Cyanamino-5,7,7-trimethyl-6,7-dihydro-3H-pyrrolo(2,3- f)benzimidazol-6-on
2-Cyanamino-6,7-dihydro-7,7-cyclopropyl-3H,5H- pyrrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
2-Nitromethyl-6,7-dihydro-7,7-dimethyl-3H,5H- pyrrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
2-((4-Difluormethoxy)-3-pyridyl)-6,7-dihydro-7,7- dimethyl-3H,5H-pyrrolo(2,3-f)-benzimidazol-6-on
2-Cyanamino-8,8-dimethyl-8-hydro-5H- imidazo(4,5-g)(3,1)benzoxazin-6-on
8,8-Dimethyl-2-nitromethyl-8-hydro-5H- imidazo(4,5-g)(3,1)benzoxazin-6-on
8,8-Dimethyl-2-(4-difluormethoxy-3-pyridyl)-8-hydro-5H- imidazo(4,5-g)(3,1)benzoxazin-6-on
2-Methyl-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-Trifluormethyl-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-(4-pyridyl)-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-(3-pyridyl)-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-Cyanamino-7,8-dihydro-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin- 6-on
2-Cyanamino-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-(4-Methylthio-phenyl)-3H,5H-imidazo(4,5=g)chinolin- 6-on
2-(4-Methoxy-phenyl)-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-(4-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl)-3H,5H-imidazo(4,5-g)- chinolin-6-on
2-(4-(Trimethylsulfinyl)-phenyl-3H,5H-imidazo-(4,5-g)- chinolin-6-on
2-Cyanamino-5,7,7-trimethyl-6,7-dihydro-3H-pyrrolo(2,3- f)benzimidazol-6-on
2-Cyanamino-6,7-dihydro-7,7-cyclopropyl-3H,5H- pyrrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
2-Nitromethyl-6,7-dihydro-7,7-dimethyl-3H,5H- pyrrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
2-((4-Difluormethoxy)-3-pyridyl)-6,7-dihydro-7,7- dimethyl-3H,5H-pyrrolo(2,3-f)-benzimidazol-6-on
2-Cyanamino-8,8-dimethyl-8-hydro-5H- imidazo(4,5-g)(3,1)benzoxazin-6-on
8,8-Dimethyl-2-nitromethyl-8-hydro-5H- imidazo(4,5-g)(3,1)benzoxazin-6-on
8,8-Dimethyl-2-(4-difluormethoxy-3-pyridyl)-8-hydro-5H- imidazo(4,5-g)(3,1)benzoxazin-6-on
2-Methyl-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-Trifluormethyl-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-(4-pyridyl)-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-(3-pyridyl)-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-Cyanamino-7,8-dihydro-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin- 6-on
2-Cyanamino-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-(4-Methylthio-phenyl)-3H,5H-imidazo(4,5=g)chinolin- 6-on
2-(4-Methoxy-phenyl)-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-6-on
2-(4-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl)-3H,5H-imidazo(4,5-g)- chinolin-6-on
2-(4-(Trimethylsulfinyl)-phenyl-3H,5H-imidazo-(4,5-g)- chinolin-6-on
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre
physiologisch verträglichen Salze und
Säureadditionssalze sowie deren tautomere und optische
Isomere sind therapeutische Wirkstoffe, besitzen hohe
pharmakologische Wirkung und sind wertvolle
Arzneimittel. Beispielsweise sind sie
PDE-III-Hemmstoffe und PDE-IV-Hemmstoffe. Sie weisen
vorzugsweise kardiovaskuläre Eigenschaften und
Wirkungen auf. Insbesondere zeichnen sie sich durch
vasodilatierende, blutdrucksenkende, positiv inotrope
und antithrombotische Wirkungen aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung
und Prophylaxe der chronischen und akuten
Herzinsuffizienz unterschiedlicher Genese und/oder zur
Behandlung und Prophylaxe arterieller Thromboembolien
und arterieller Verschlußkrankheiten bei Warmblütern,
insbesondere dem Menschen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben insbesondere
blutdrucksenkende Wirkung und können somit als
antihypertensive Mittel zur Behandlung und Prophylaxe
der Hypertonie verwendet werden.
Außerdem können sie zur Behandlung und Prophylaxe von
Psoriasis, Neurodermitis und Asthma, insbesondere
Asthma bronchiale, dienen. Die Verbindungen hemmen die
Thrombozytenaggregation. Sie können zur Behandlung und
Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen dienen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral
oder parenteral angewendet werden.
Hierzu lassen sich die neuen Verbindungen,
gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirksubstanzen, insbesondere in die üblichen
pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten.
Dragees, Pulver, Suspensionen, Suppositorien oder
Ampullen einarbeiten. Beispielsweise beträgt die
Einzeldosis hierbei beim Erwachsenen jeweils einmal bis
viermal täglich bei intravenöser Applikation 1-50 mg,
vorzugsweise 2 bis 40 mg, und bei oraler Applikation
5-150 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise
in Mengen von 10-500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg
Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3mal
pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von
2-20 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch
retardiert sein, wodurch nur noch 1mal pro Tag 1-2
Tabletten mit 10-500 mg Wirkstoff gegeben werden muß.
Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8mal pro
Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei
Mengen von 5-200 mg/Tag normalerweise ausreichen.
Diese Dosierungen sind vorteilhaft für die Behandlung
der genannten Krankheiten, insbesondere der Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Substanzen zeichnen sich durch
eine beträchtliche Senkung des arteriellen Blutdrucks
aus. Dosen von etwa 1 mg/kg. p.o. führen zu einer
Senkung des Blutdrucks um mindestens 20% an
hypertensiven Ratten.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von
den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in
Abhängigkeit vom Körpergewicht beziehungsweise der Art
des Applikationsweges, aber auch aufgrund des
individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament
beziehungsweise der Art von dessen Formulierung und dem
Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen
ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten
Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im
Falle der Applikation größerer Mengen kann es
empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über
den Tag zu verteilen.
Die Behandlung von Hautkrankheiten, Neurodermitis oder
Psoriasis kann auch topisch erfolgen. Zur Behandlung
sind beispielsweise Cremes, Lotionen, Salben, Lösungen
oder Puder geeignet, die den Wirkstoff vorzugsweise in
einer Menge von 1-10% enthalten. Zur Prophylaxe oder
Behandlung wird eine topische Zubereitung auf die Haut
oder die erkrankte Haut einmal oder mehrmals täglich in
dünner Schicht aufgetragen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der
vorstehenden Krankheiten sowie Verfahren zur Behandlung
dieser Krankheiten, in denen diese Verbindungen
verwendet werden sowie ihre Verwendung in Verfahren zur
Herstellung von Mitteln, die diese Verbindungen
enthalten, zur Behandlung dieser Krankheiten sowie
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Präparate
oder Zusammensetzungen geschaffen, die eine
erfindungsgemäße Verbindung oder deren pharmazeutisch
verträgliches Salz oder Säureadditionssalz
gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten
sowie topische Zubereitungen mit diesen
erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit
üblichen pharmazeutisch verträglichen
Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit
anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral
oder parenteral verabreicht werden. Sie können
vorzugsweise oral in Form von Granulaten, Kapseln,
Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Sirupen,
Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen, Aerosolen und
Lösungen sowie Flüssigkeiten oder parenteral in Form
von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht
werden. Oral zu verabreichende Präparate können einen
oder mehrere Zusätze wie Süßungsmittel,
Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und
Konservierungsmittel enthalten. Tabletten können den
Wirkstoff mit üblichen pharmazeutisch verträglichen
Hilfsmitteln vermischt enthalten, zum Beispiel inerten
Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat,
Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln
und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler
Verabreichung fördern wie Stärke oder Gelatine,
Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und
Talk.
Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker
(Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Ethanol,
Propylenglycol, Ether des Tetrahydrofurylalkohols
und Wasser.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin, Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate, Dispergiermittel (z. B. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin, Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate, Dispergiermittel (z. B. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt
durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei
z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als
Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische
Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden
können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise
oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder
intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können
Tabletten selbstverständlich außer den genannten
Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat,
Calziumcarbonat und Dicalziumphosphat zusammen mit
verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise
Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen
und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht
sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten
Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern
oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen
der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger
Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen
überzogen werden, um den Zerfall und die Resorption im
Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des
Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken
kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit
Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung
solcher Zusammensetzungen üblich sind, zum Beispiel
Suspendiermitteln wie Methylcellulose, Tragacanth oder
Natriumalginat, Netzmitteln wie Lecithin,
Polyoxyethylenstearat und
Polyoxyethylensorbitanmonooleat und
Konservierungsmitteln wie Ethylparahydroxybenzoat.
Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil
oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten.
Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich
bekannter Weise formuliert.
Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in
einer Menge von 0,1 bis 90 Gewichtsprozent,
insbesondere 1 bis 90 Gewichtsprozent enthalten, d. h.
in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen
Dosierungsspielraum zu erreichen, wobei der Rest ein
Trägerstoff oder Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die
Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate
wie Tabletten und Kapseln bevorzugt. Vorzugsweise
enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge
von 2 bis 80 mg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach den
folgenden Verfahren erhältlich:
Aus Verbindungen der Formel III
Aus Verbindungen der Formel III
die nach literaturbekannten Verfahren zugänglich sind
und in denen R₁, R₂, R₃, X und Z die angegebene
Bedeutung haben, erhält man durch Nitrierung mit
rauchender Salpetersäure (d=1,52), anschließender
Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel und Einführung
einer Acetyl-Schutzgruppe AC, Verbindungen der
allgemeinen Formel IV,
in der R₁, R₂, R₃, X und Z wie eingangs definiert sind.
Durch erneute Behandlung mit rauchender Salpetersäure
(d=1,52) sind Verbindungen der allgemeinen Formeln V
darstellbar,
die durch anschließende Abspaltung Acetatschutzgruppe
nach bekannten Methoden, Verbindungen der allgemeinen
Formel VI ergeben,
in der R₁, R₂, R₃, X und Z die angegebenen Bedeutungen
haben. Die Verbindungen der Formel VI werden a) entweder
mit Verbindungen der Formel VII
in der R₄ die angegebene Bedeutung hat und Y ein
Wasserstoffatom, die Hydroxygruppe, Halogen oder eine
leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, so daß mit Formel
VII z. B. Aldehyde, bevorzugt Carbonsäuren oder
Carbonsäurederivate gemeint sind, umgesetzt, und die
Reaktionsprodukte werden anschließend unter sauren
Bedingungen hydriert und zyklisiert, wodurch
Verbindungen der Formel I erhalten werden, oder b) mit
Raney-Nickel zu Verbindungen der allgemeinen Formeln
VIII hydriert,
in der R₁, R₂, R₃, X und Z die angegebenen Bedeutungen
haben.
Die Verbindungen der Formel VIII können durch Reaktion
mit Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der
Formeln IX oder deren Isomere
überführt werden, in der R₁, R₂, R₃, R₄, X und Z die
angegebenen Bedeutungen haben, und durch Zyklisierung in
Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt
werden.
Ist die im Verfahren a) genannte Verbindung VII eine
Carbonsäure, so wird die Umsetzung mit Verbindungen der
allgemeinen Formeln VI und VIII, vorzugsweise in
aprotischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan bei Temperaturen zwischen 0°C und
Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Ist
die Verbindung VII in Verfahren a) ein
Carbonsäurederivat, z. B. ein Carbonsäurechlorid, so
wird in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid
oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0°C und
Siedetemperatur des Lösungsmittels gearbeitet.
Die in Verfahren a) genannte Reduktion wird
vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol,
Eisessig, Essigsäureethylester oder Dimethylformamid
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie
Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen
wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit
Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid,
Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder
Natriumdithionit oder mit Hydrazin in Gegenwart von
Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C,
vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Dabei entstehend meist unmittelbar die cyclisierten
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Cyclisierung kann gewünschtenfalls vervollständigt
werden, indem man nach der Reduktion vorzugsweise in
einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie
Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Toluol,
Chlorbenzol, Glycol, Ethylenglycoldimethylether,
Sulfolan oder Dimethylformamid auf Temperaturen
zwischen 50 und 220°C, vorzugsweise jedoch auf die
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie
Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid,
p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder gegebenenfalls
auch in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid,
Natriumethylat oder Kalium-tert.-butylat erhitzt. Die
Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel
und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Ist die Verbindung der allgemeinen Formel VII in
Verfahren b) eine Carbonsäure, so findet die Umsetzung
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in Gegenwart
eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in
Polyphosphorsäure bei Temperaturen zwischen 50 und
250°C, vorzugsweise zwischen 100 und 200°C statt.
Ist die Verbindukng der allgemeinen Formel VII ein
Carbonsäurederivat, so findet die Umsetzung mit
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in einem
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid
oder Pyridin statt. Zur Vervollständigung der
Cyclisierung erhitzt man anschließend in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol,
Isopropanol, Eisessig, Toluol, oder Dimethylformamid
auf Temperaturen zwischen 50°C und Siedetemperatur des
Lösungsmittels.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel
V, in der X eine CH₂-Gruppe und R₁ und R₂ Wasserstoff
oder Alkyl bedeuten, zu anderen Verbindungen der Formel
V, in der X eine CH-Gruppe, R₁ eine Valenz und R₂
Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, kann durch Verwendung
geeigneter Oxidationsmittel wie z. B. Mangandioxid oder
Dichlordicyanbenzochinon in geeigneten Lösungsmitteln
wie DMF, THF, Dioxan, bevorzugt bei den
Siedetemperaturen dieser Lösungsmittel bewirkt werden.
Man erhält Verbindungen der Formel X,
in der R₃, AC und Z die angegebene Bedeutung haben und
R₂, Wasserstoff oder Alkyl ist, welche in oben
beschriebener Weise in Verbindungen der allgemeinen
Formel XI überführt werden können,
in welcher R2′, R₃, R₄ und Z die genannten Bedeutungen
haben.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I
trifft zum Beispiel zu:
A. für die Umsetzung einer Verbindung für die Fälle a)
und a¹), wobei R₄ eine Amino-, Aminoalkyl- oder
cyclische Iminogruppe darstellt, oder einen mit einer
Aminogruppe substituierten heterocyclischen Fünf- oder
Sechsring darstellt, oder einen Phenylring der
allgemeinen Formel II darstellt, in der ein oder
mehrere der Substituenten R₅, R₆, R₇ eine Aminogruppe
darstellen, und/oder in der R₃ ein Wasserstoffatom
darstellt, mit Carbonsäuren oder mit aktivierten
Carbonsäurederivaten wie Anhydriden oder
Säurehalogeniden zu Formylamino- oder
Alkylcarbonylaminoderivaten. Umsetzungen mit
Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines
wasserentziehenden Mittels wie z. B. Polyphosphorsäure
oder eines mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden
Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol durch.
Umsetzungen mit aktivierten Carbonsäurederivaten werden
vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie
Methylenchlorid oder Pyridin bei Temperaturen zwischen
0°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der
Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
B. für die Umsetzung von Verbindungen der Fälle a) und
a¹), wobei R₄ eine Amino-, Aminoalkyl- oder cyclische
Iminogruppe darstellt, oder R₄ einen mit einer
Aminogruppe substituierten heterocyclischen Fünf- oder
Sechsring darstellt, wie er eingangs definiert ist,
oder R₄ einen Phenylring der allgemeinen Formel II
darstellt, in welcher einer der Substituenten R₅, R₆,
R₇ eine Amino-, N-Alkylamino- oder Hydroxygruppe
darstellt, mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel
XII
R₈-SO₂OH (XII)
in der R₈ eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
oder eine Trifluormethylgruppe darstellt oder mit einem
reaktionsfähigen Derivat hiervon, zu Verbindungen von
a) und a¹), worin die besagten Amino-, Aminoalkyl-,
cyclischen Imino-, N-Alkylamino- oder Hydroxygruppen
sulfoniert sind. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie
Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin,
wobei die beiden letzten gleichzeitig auch als
Lösungsmittel verwendet werden können, in Gegenwart
eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden
Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid,
vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat
einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, z. B. mit
deren Anhydrid oder Halogenid wie
Methansulfonsäurechlorid oder Ethansulfonsäurechlorid,
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C,
z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C,
durchgeführt.
C. für die Umwandlung von Verbindungen von a) und a₁),
wobei R₄ eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel II
darstellt, wobei einer der Substituenten R₅, R₆, R₇
eine Alkylmercapto- oder Alkylsulfenylmethylgruppe mit
1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist, zu
Verbindungen von a) und a¹), wobei R₁ eine Phenylgruppe
und einer der Substituenten R₅, R₆, R₇ eine
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylmethyl-
oder Alkylsulfonylmethylgruppe darstellt.
Diese Oxidation wird vorzugsweise in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in
Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter
Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem
verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei
Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt. Zur
Herstellung einer Alkylsulfinyl- oder
Alkylsulfinylmethylverbindung der allgemeinen Formel I
wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem
Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels
durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig,
Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C
oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie
Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei
0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in
Methylenchlorid oder Chloroform bei -20°C bis 60°C, mit
Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol
bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger
Essigsäure, mit N-Brom-succinimid in Ethanol, mit
tert.-Butylhypochlorit in Methanol bei -80°C bis -30°C,
mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis
50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit
Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C
und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C;
der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird
zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Alkylsulfonylverbindung von a)
und a¹) wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem
bzw. mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten
Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. Wasserstoffperoxid
in Eisessig, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure
bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit
einer Persäure wie Perameisensäure, oder
m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure,
Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen
zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei
0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in
Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis
20°C.
D. für die Umwandlung von Verbindungen von a) und a¹),
worin R₄ eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel II
darstellt, wobei einer der Substituenten R₅, R₆, R₇
eine Carboxyl- oder Hydroxylsulfonylgruppe darstellt, zu
Verbindungen von a) und a¹), worin einer der
Substituenten R₅, R₆ und R- eine durch eine Amino-,
Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte
Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt. Dies geschieht
durch Umsetzung mit einem Amin HNR₉R₁₀, wobei R₉ und
R₁₀ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff
oder C₁-C₅ Alkylgruppen bedeuten, oder mit einem
reaktionsfähigen Derivat hiervon. Vorteilhaft ist es,
die Carboxylgruppe oder Hydroxysulfonylgruppe in ein
reaktionsfähiges Derivat, z. B. in einen Ester oder ein
Säurechlorid zu verwandeln und dann mit dem Amin
HNR₉R₁₀ umzusetzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie
Methylenchlorid, Ethanol, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure
aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden
Mittels, z. B. in Gegenwart von
Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid,
Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid,
N′N-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid,
N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol
oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder
eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B.
Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart
einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer
tertiären organischen Base wie Triethylamin oder
Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen
können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C,
vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und
der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt werden; des weiteren kann während der
Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope
Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am
Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines
Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb
abgetrennt werden.
Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung in
einem entsprechenden Halogenid, z. B. dem Carbonsäure-
oder Sulfonsäurechlorid, und einem entsprechenden Amin,
wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen
kann, und bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C
durchgeführt.
E. für die Umwandlung von Verbindungen von a) und a¹),
worin R₁ einen Phenylring der allgemeinen Formel II
darstellt und einer der Substituierten R₅, R₆ oder R₇
die Cyangruppe darstellt und/oder in der R₃ einen
Alkanoylrest darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in welcher R₁ einen Phenylring der
allgemeinen Formel II darstellt und einer der
Substituenten R₅, R₆ oder R₇ eine
Alkoxycarbonylgruppe-, eine Aminocarbonylgruppe oder
eine Carboxylgruppe bedeutet, und/oder in der R₃ ein
Wasserstoffatom darstellt.
Diese Alkoholyse und/oder Hydrolyse wird entweder in
Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart
einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in
einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser,
Wasser/Methanol, Ethanol, Wasser/Ethanol,
Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen
zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen
Raumtemperatur und der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches, durchgeführt.
F. für die Alkylierung von Verbindungen von a) und a¹),
wobei R⁴ einen Phenylring der allgemeinen Formel II
darstellt, in der einer der Substituenten R₅, R₆ oder
R₇ eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet, oder in
welcher R₄ einen mit einer Hydroxy- oder Mercaptogruppe
substituierten heterocyclischen Ring darstellt. Dabei
entstehen die entsprechenden Alkylmercapto oder
Alkyloxyverbindungen.
Die Reaktionen werden vorzugsweise in einem
Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder
Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und
+100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart
einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid und
eines Alkylierungsmittels wie Alkylhalogeniden oder
Alkylsulfaten durchgeführt.
G. für die Reduktion von Verbindungen von a) und a¹),
wobei R₄ einen Pyridinring darstellt, zu Verbindungen
von a) und a¹), worin R₄ den Piperidinring bedeutet.
Diese Reduktionen führt man vorzugsweise im
alkoholischen Medium in Gegenwart eines Katalysators
wie Platin oder Palladium mittels Wasserstoff bei
Normaldruck oder leicht erhöhtem Druck und einer
Temperatur zwischen Raumtemperatur und 60°C durch.
H. für die Oxidation eines Fünf- oder Sechsringes mit
einem oder mehreren Stickstoffatomen zu den
entsprechenden N-Oxiden. Die Oxidation wird zweckmäßig
mit einem oder mehreren Äquivalenten des verwendeten
Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit
Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder
in Ameisensäure bei 20-100°C oder in Aceton bei 0-60°C,
mit einer Persäure wie Perameisensäure oder
m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure,
Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen
zwischen 0 und 60°C.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln III bis XII sind
bekannt oder nach bekannten Verfahren erhältlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können sowohl
Basen als auch Säuren bzw. amphoter sein und daher in
der Form ihrer Salze oder Säureadditionssalze aus den
Reaktionsgemischen isoliert werden. Sie lassen sich als
Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen
Säuren nach bekannten Verfahren in Salze überführen
oder bilden als Säuren mit Basen Salze.
Bevorzugt werden physiologisch verträgliche Salze oder
Säureadditionssalze. Hierfür sind als anorganische
Säuren beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, zum
Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, und als
organische Säuren zum Beispiel Fumarsäure, Maleinsäure,
Zitronensäure und Weinsäure geeignet. Zur Herstellung
wird die heiße alkoholische Lösung der Base mit der
alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt,
und man erhält nach Etherzusatz das Salz. Bevorzugte
Salze sind die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze
der Verbindungen der Formel I, die mit den
entsprechenden Basen, insbesondere Natrium, Kalium-
oder Ammoniumhydroxid, erhalten werden.
Diastereoisomere können in bekannter Weise aufgrund der
physikalisch-chemischen Unterschiede ihrer Bestandteile
und ihre racemischen Modifikationen getrennt werden.
Racemate können nach bekannten Methoden getrennt
werden, beispielsweise durch Umkristallisieren in
optisch aktiven Lösungsmitteln, durch Mikroorganismen
oder Reaktion mit einer optisch aktiven Säure oder
Base, die mit der racemischen Verbindung ein Salz
bilden, Trennung der Diastereoisomeren durch
fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der
Enantiomeren durch geeignete Mittel. Besonders
geeignete optisch aktive Säuren, beispielsweise die D-
und L-Formen der Weinsäure, Ditoluoylweinsäure,
Äpfelsäure, Mandelsäure, Kamphersulfonsäure oder
Pyrrolidon-carbonsäure. Geeignete optisch aktive Basen
sind alpha-Phenyläthylamin; Menthylamin, Ephedrin,
Brucin und Chinin. Vorteilhafterweise wird der aktivere
der Antipoden isoliert. Gemäß der Erfindung ist es
jedoch auch möglich, die reinen Enantiomeren durch
asymmetrische Synthese zu erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Erfindung.
1 g (5,23 mMol) 5,6-Diamino-3,3-indolin-2-on werden
zusammen mit 1,24 g (5,23 mMol)
N-Cyanodiphenoxyimidocarbonat in 20 ml Methanol sechs
Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird
abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,57 g (44% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₂H₁₁N₅O (241,26)
Ber. C 59.74, H 4.60, N 29.03;
Gef. C 59.21, H 4.73, N 28.94.
Ausbeute: 0,57 g (44% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₂H₁₁N₅O (241,26)
Ber. C 59.74, H 4.60, N 29.03;
Gef. C 59.21, H 4.73, N 28.94.
1 g (4,8 mMol) 6,7-Diamino-4,4-dimethyl-4H-(3,1)-
benzoxazin-2-on werden mit 1.14 (4.8 mmol) n-
Cyanodiphenoxyimido-Carbonat, wie in Beispiel 1
beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 0,59 g (48% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₂H₁₁N₅O₂ (257,61)
Ber. C 55.94, H 4.30, N 27.33;
Gef. C 55.51, H 4.20, N 27.15:
Ausbeute: 0,59 g (48% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₂H₁₁N₅O₂ (257,61)
Ber. C 55.94, H 4.30, N 27.33;
Gef. C 55.51, H 4.20, N 27.15:
1 g (5,6 mMol) 6,7-Diamino-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
werden zusammen mit 1,33 g (5,6 mMol)
N-Cyanodiphenoxyimidocarbonat, wie in Beispiel 1
beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 0,65 g (50% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₁H₉N₅O (211,58)
Ber. C 62.44, H 4.29, N 33.27;
Gef. C 62.49, H 4.20, N 33.19.
Ausbeute: 0,65 g (50% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₁H₉N₅O (211,58)
Ber. C 62.44, H 4.29, N 33.27;
Gef. C 62.49, H 4.20, N 33.19.
In eine Suspension von 0,95 g (5 mMol)
5,6-Diamino-3,3-indolin-2-on in 5 ml Dichlormethan und
1,75 ml Triethylamin werden 1,14 g (5,5 mMol)
2-Difluormethoxynikotinsäurechlorid in 5 ml
Dichlormethan gelöst getropft.
Es wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend engt man im Vakuum bis zur Trockne ein und
versetzt den Rückstand mit 100 ml Ethanol und 10 ml
konzentrierter Salzsäure und erhitzt 4 Stunden am
Rückfluß. Man engt im Vakuum bis zur Trockne ein,
versetzt mit Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion und
saugt den Rückstand ab.
Es folgt eine säulenchromatographische Reinigung an
Kieselgel. (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 90 : 10
v/v)
Ausbeute: 0,60 g (35% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₇H₁₄F₂N₄O₂ (344.33)
Ber. C 59.30, H 4.10, F₂ 11.04 N 16.27;
Gef. C 58.30, H 4.25, F₂ 10.61 N 15.89.
Ausbeute: 0,60 g (35% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₇H₁₄F₂N₄O₂ (344.33)
Ber. C 59.30, H 4.10, F₂ 11.04 N 16.27;
Gef. C 58.30, H 4.25, F₂ 10.61 N 15.89.
1 g (5.6 mMol) 6,7-Diamino-(4,5-g)-chinolin-2-on werden
in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 2 g (20 mMol)
Triethylamin versetzt. In diese Lösung tropft man bei
25°C 1.06 g (6 mMol) Isonikotinsäurehydrochlorid,
gelöst in 10 ml Dichlormethan. Die Mischung wird
8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mit
Wasser versetzt. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol
aufgenommen, mit 20 ml konzentrierter Salzsäure ca.
4 Stunden am Rückfluß gehalten, eingeengt und mit
Ammoniak neutral gestellt. Der Rückstand wird abgesaugt
und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,8 g (56% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₅H₁₂N₄O (264.29)
Ber. C 68.17, H 4.58, N 21.20;
Gef. C 68.00, H 4.62, N 21.14.
Ausbeute: 0,8 g (56% d. Th.), Schmelzpunkt über 300°C C₁₅H₁₂N₄O (264.29)
Ber. C 68.17, H 4.58, N 21.20;
Gef. C 68.00, H 4.62, N 21.14.
Tabletten und Kapseln, welche die nachstehend
angegebenen Bestandteile enthalten, werden nach
bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Diese sind für die
Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten,
insbesondere der Herzinsuffizienz in Dosierungsmengen
von jeweils einer Tablette oder Kapsel einmal bis
viermal täglich geeignet
Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile
enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen.
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst
und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
| Natriumchlorid|18 mg | |
| destilliertes Wasser ad | 2,0 ml |
| 2-Cyanamino-6,7-dihydro-7,7-dimethyl-3H,5H-pyrrolo(2,3-f)-benzimidaz-ol-6-on-fumarat | 1 mg |
Mit den angegebenen Bestandteilen (Gewichtsmengen) wird
eine Fettsalbe hergestellt:
Weißes Vaselin 76%
dickflüssiges Paraffin 15%
Glycerin 2%
Emulgator (Polyoxyethylen-40-stearat) 2% 2-((4-Difluormethoxy)-3-pyridyl)-6,7-dihydro-7,7- dimethyl-3H,5H-pyrrolo(2,3-f)-benzimidazol-6-on 5%
Weißes Vaselin 76%
dickflüssiges Paraffin 15%
Glycerin 2%
Emulgator (Polyoxyethylen-40-stearat) 2% 2-((4-Difluormethoxy)-3-pyridyl)-6,7-dihydro-7,7- dimethyl-3H,5H-pyrrolo(2,3-f)-benzimidazol-6-on 5%
Vaselin, Paraffin, Glycerin und der Emulgator werden
auf 80°C erhitzt. Dann wird der Wirkstoff zugegeben. Es
wird bis zum Lösen gerührt und das Rühren bis zum
Festwerden der Masse (salbenartige Konsistenz)
fortgesetzt.
Die Salbe wird dreimal täglich angewendet.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden
im Hinblick auf ihre kardiovaskulären Eigenschaften
untersucht.
Beispielsweise wurde die Verbindung 2-Cyanamino-6,7-
dihydro-7,7-dimethyl-3H,5H-pyrrolo(2,3-f)benzimidazol-6-
on wie folgt untersucht:
Die Untersuchungen wurden bei 2,5-3,5 kg schweren Katzen durchgeführt, die mit Pentobarbital-Natrium (40 mg/kg i.p.) narkotisiert waren. Die Tiere wurden künstlich beatmet.
Die Untersuchungen wurden bei 2,5-3,5 kg schweren Katzen durchgeführt, die mit Pentobarbital-Natrium (40 mg/kg i.p.) narkotisiert waren. Die Tiere wurden künstlich beatmet.
Für die Erfassung inotroper und chronotroper Wirkungen
wurde mit einem Tipkatheter (Millar PC-350) der Druck
in der linken Herzkammer gemessen. Daraus wurde der
Kontraktilitätsparameter dp/dtmax mittels eines
Analogdifferenzierers und die Herzfrequenz (HF) mittels
eines Frequenzzählers registriert.
Der arterielle Blutdruck wurde in der Arteria femoralis
mit einem Statham-Druckwandler (P 23 Db) gemessen. Die
zu untersuchende Substanz wurde in die Vena jugularis
injiziert. Als Lösungsmittel diente
Dimethylsulfoxid/Polyethylenglykol. Die Substanz wurde
an jeweils 2-4 Tieren in den Dosen 0,001, 0,01, 0,1 1
mg/kg i.v. untersucht.
Toxische Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Claims (9)
1. Verbindungen der Formel I
in der
X die Bedeutung Xa, Xa1, Xb oder Xc haben kann, und in der im Fall
a), in dem X die Bedeutung Xa hat,
Xa die Methylengruppe -CH₂- bedeutet, und
R₁ die Bedeutung R1a hat und
R1a Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl ist und
R₂ die Bedeutung R2a hat und
R2a Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Hydroxyalkyl bedeutet, wobei R1a und R2a gleich oder verschieden sein können, oder
R1a und R2a zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4a hat und
R4a die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
a¹), in dem X die Bedeutung Xa1 hat,
Xa1 zusammen mit R₁, das in diesem Fall die Bedeutung R1a1 hat, die Gruppe -CH= bedeutet und
R₂ die Bedeutung R2a1 hat und
R2a1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4a1 hat und
R4a1 die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe, eine C1-2-Nitroalkylgruppe, Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine Mercapto-, C1-6-Alkylmercapto-, eine Amino-, Pyridylcarbonylamino-, C1-6-Alkylcarbonylamino, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C1-6-Halogenalkylgruppe oder einen Phenylring der allgemeinen Formel II bedeutet, wobei
R₅, R₆, R₇ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C1-6-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C1-6-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkylsulfonylamino-, N-C1-6-Alkyltrifluormethansulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfenylmethyl-, C1-6-Alkylsulfinylmethyl- oder C1-6-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Amino-, C1-6-Alkylamino- oder C2-12-Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C1-6-Alkylamino-, C2-12-Dialkylamino- oder cyclische Iminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ersetzt sein kann, eine C1-6-Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder C1-6-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylmercapto-, C1-6-Alkylsulfinyl- oder C1-6-Alkylsulfonylgruppe eine Nitro-, Halogen-, Amino-, Hydroxy-, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkenyloxy-, C1-6-Alkinyloxy-, Cyan-C1-6-alkyloxy-, Carboxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyloxy-, C2-12-Dialkylamino-, 1-Imidazolyl-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe sein können,
oder R4a1 einen Naphthylrest bedeutet
oder R4a1 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Sechsring mit 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten und gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können, und die Fünf- oder Sechsringe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylmercapto-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen- oder Cyangruppen substituiert oder mit einem Phenylring zu einem Bicyclus kondensiert sein können und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
b), in dem X die Bedeutung Xb hat,
Xb Sauerstoff bedeutet und
R₁ die Bedeutung R1b und R₂ die Bedeutung R2b hat und
R1b und R2b, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4b hat und
R4b die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
c) in dem X die Bedeutung Xc hat, Xc eine Bindung bedeutet und
R₁ die Bedeutung R1c hat und
R1c Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl ist und
R₂ die Bedeutung R2c hat und
R2c Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Hydroxyalkyl bedeutet, wobei R1c und R2c gleich oder verschieden sein können, oder
R1c und R2c zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4c hat und
R4c die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
sowie deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische Isomere.
X die Bedeutung Xa, Xa1, Xb oder Xc haben kann, und in der im Fall
a), in dem X die Bedeutung Xa hat,
Xa die Methylengruppe -CH₂- bedeutet, und
R₁ die Bedeutung R1a hat und
R1a Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl ist und
R₂ die Bedeutung R2a hat und
R2a Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Hydroxyalkyl bedeutet, wobei R1a und R2a gleich oder verschieden sein können, oder
R1a und R2a zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4a hat und
R4a die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
a¹), in dem X die Bedeutung Xa1 hat,
Xa1 zusammen mit R₁, das in diesem Fall die Bedeutung R1a1 hat, die Gruppe -CH= bedeutet und
R₂ die Bedeutung R2a1 hat und
R2a1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4a1 hat und
R4a1 die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe, eine C1-2-Nitroalkylgruppe, Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine Mercapto-, C1-6-Alkylmercapto-, eine Amino-, Pyridylcarbonylamino-, C1-6-Alkylcarbonylamino, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C1-6-Halogenalkylgruppe oder einen Phenylring der allgemeinen Formel II bedeutet, wobei
R₅, R₆, R₇ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C1-6-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C1-6-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkylsulfonylamino-, N-C1-6-Alkyltrifluormethansulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfenylmethyl-, C1-6-Alkylsulfinylmethyl- oder C1-6-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Amino-, C1-6-Alkylamino- oder C2-12-Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C1-6-Alkylamino-, C2-12-Dialkylamino- oder cyclische Iminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ersetzt sein kann, eine C1-6-Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder C1-6-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylmercapto-, C1-6-Alkylsulfinyl- oder C1-6-Alkylsulfonylgruppe eine Nitro-, Halogen-, Amino-, Hydroxy-, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkenyloxy-, C1-6-Alkinyloxy-, Cyan-C1-6-alkyloxy-, Carboxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyloxy-, C2-12-Dialkylamino-, 1-Imidazolyl-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe sein können,
oder R4a1 einen Naphthylrest bedeutet
oder R4a1 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Sechsring mit 1-5 Heteroatomen darstellt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten und gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können, und die Fünf- oder Sechsringe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylmercapto-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen- oder Cyangruppen substituiert oder mit einem Phenylring zu einem Bicyclus kondensiert sein können und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
b), in dem X die Bedeutung Xb hat,
Xb Sauerstoff bedeutet und
R₁ die Bedeutung R1b und R₂ die Bedeutung R2b hat und
R1b und R2b, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4b hat und
R4b die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und in der im Fall
c) in dem X die Bedeutung Xc hat, Xc eine Bindung bedeutet und
R₁ die Bedeutung R1c hat und
R1c Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl ist und
R₂ die Bedeutung R2c hat und
R2c Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Hydroxyalkyl bedeutet, wobei R1c und R2c gleich oder verschieden sein können, oder
R1c und R2c zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R₄ die Bedeutung R4c hat und
R4c die Cyanaminogruppe, die 4-Difluormethoxy-3-pyridylgruppe oder eine C1-2-Nitroalkylgruppe ist und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
sowie deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische Isomere.
2. 2-Cyanamino-8,8-dimethyl-8-hydro-5H-imidazo(4,5-g)(3,1)
benzoxazin-6-on gemäß Anspruch 1.
3. 8,8-Dimethyl-2-(4-difluormethoxy-3-pyridyl)-8-hydro-5H-
imidazo(4,5-g)(3,1)benzoxazin-6-on gemäß Anspruch 1.
4. 2-Cyanamino-7,8-dihydro-3H,5H-imidazo(4,5-g)chinolin-
6-on gemäß Anspruch 1.
5. 2-((4-Difluormethoxy)-3-pyridyl)-6,7-dihydro-7,7-
dimethyl-3H,5H-pyrrolo(2,3-f)-benzimidazol-6-on
gemäß Anspruch 1.
6. 2-Cyanamino-6,7-dihydro-7,7-dimethyl-3H,5H-
pyrrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel VI,
in der R₁, R₂, R₃, X und Z die angegebenen Bedeutungen
haben, entweder mit Verbindungen der Formel VII
in der R₄ die angegebene Bedeutung hat und Y Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen oder eine leicht abspaltbare Gruppe
darstellt, umsetzt, und die Reaktionsprodukte anschließend
unter sauren Bedingungen hydriert und zyklisiert, wodurch
Verbindungen der Formel I erhalten werden, oder mit
Raney-Nickel zu Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII hydriert,
in der R₁, R₂, R₃, X und Z die angegebenen Bedeutungen
haben, oder
die Verbindungen der Formel VIII durch Reaktion mit
Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der
Formeln IX oder deren Isomere
überführt, in der R₁, R₂, R₃, R₄, X und Z die
angegebenen Bedeutungen haben und durch Zyklisierung
in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß
es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1
oder deren physiologisch verträgliche Salze und
gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder
Verdünnungsmittel enthält sowie topische Zubereitung
mit diesen Verbindungen.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als
PDE-III- und -IV-Hemmstoffe.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4027592A DE4027592A1 (de) | 1990-08-31 | 1990-08-31 | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
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