DE4127404A1 - Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE4127404A1
DE4127404A1 DE4127404A DE4127404A DE4127404A1 DE 4127404 A1 DE4127404 A1 DE 4127404A1 DE 4127404 A DE4127404 A DE 4127404A DE 4127404 A DE4127404 A DE 4127404A DE 4127404 A1 DE4127404 A1 DE 4127404A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
methyl
compound
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4127404A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Dipl Chem Dr Austel
Wolfgang Prof Dr Eisert
Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach
Guenter Dipl Chem Dr Linz
Thomas Dipl Chem Dr Mueller
Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Johannes Dipl Che Weisenberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE4127404A priority Critical patent/DE4127404A1/de
Priority to TW081106171A priority patent/TW226377B/zh
Priority to DE59209769T priority patent/DE59209769D1/de
Priority to EP92113877A priority patent/EP0528369B1/de
Priority to AT92113877T priority patent/ATE186906T1/de
Priority to KR1019920014831A priority patent/KR930004300A/ko
Priority to CA002076311A priority patent/CA2076311A1/en
Priority to NZ243991A priority patent/NZ243991A/en
Priority to FI923691A priority patent/FI923691A/fi
Priority to AU21119/92A priority patent/AU654372B2/en
Priority to ZA926205A priority patent/ZA926205B/xx
Priority to JP4219149A priority patent/JPH0625227A/ja
Priority to NO92923235A priority patent/NO923235L/no
Priority to IL10284792A priority patent/IL102847A/en
Publication of DE4127404A1 publication Critical patent/DE4127404A1/de
Priority to US08/173,603 priority patent/US5455348A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Die Erfindung betrifft cyclische Iminoderivate der allgemeinen Formel
B - X₅ - X₄ - X₃ - X₂ - X₁ - A - Y - E (I)
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische und deren Additionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche u. a. wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R₁, R₂, X₃ und X₅, X₃, X₄ und X₅ zusammen oder X₄ und X₅ zusammen einen heterocyclischen Rest enthält, wobei, falls R₁ einen gesättigten Heterocyclus mit einen oder zwei Iminogruppen enthält, einer der Reste R₂, X₃ und X₅, X₃, X₄ und X₅ zusammen oder X₄ und X₅ zusammen einen weiteren heterocyclischen Rest enthält,
A eine durch die Reste R₁, R₂ und R₃ substituierte 4-, 5-, 6- oder 7gliedrige cyclische Alkyleniminogruppe, in welcher eine Ethylengruppe durch eine Ethenylengruppe oder eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die durch eine Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Biphenylyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Aryloxy-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Amino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Di(alkoxyalkyl)aminocarbonylgruppe, durch eine Cycloalkyleniminocarbonylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei zusätzlich in einer Piperidinocarbonylgruppe die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Phenylcarbonylimino- oder Phenylsulfonyliminogruppe ersetzt sein kann, oder auch durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Tetrahydrofuranyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe substituiert ist, oder
eine Sulfonylgruppe, die durch eine Alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylgruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit der Maßgabe darstellen, daß
die Reste R₁ und R₂ nicht über ein Heteroatom mit Ausnahme des Schwefelatoms einer Sulfonylgruppe an das Stickstoffatom der Gruppe A gebunden sind,
ein Heteroatom der Reste R₁ und R₂ nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom der Gruppe A gebunden ist,
ein Heteroatom der Reste R₁ und R₂ nicht über eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Methylengruppe an das Ringstickstoffatom der Gruppe A gebunden ist und
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe des Restes R₁ nicht an das Ringstickstoffatom der Gruppe A gebunden ist, falls A einen Lactamring darstellt,
X₁ eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe,
X₂ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NHCO-, -SO₂NH-, -NH-, -NH-CO-NH-, Alkylimino-, Alkylsulfonylimino-, Alkylcarbonylimino-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkyliminocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH-Gruppe,
X₃ und X₅, die gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei in einer Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Sulfonyl- oder Iminogruppe oder in einer Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen zwei Methylengruppen in 1,4-Stellung jeweils durch eine Iminogruppe ersetzt sein können, eine Arylengruppe oder eine Heteroarylengruppe, in welcher eine oder zwei zu einem N-Atom benachbarte Methingruppen durch eine Hydroxymethingruppe ersetzt sein können, und
X₄ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Carbonyl-, Imino-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- oder -SO₂NH-Gruppe oder eine -NHCO-Gruppe,
X₃, X₄ und X₅ zusammen einen Phenylring, an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring, welcher ein oder zwei N-Atome enthalten kann, oder eine n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Pentylenbrücke, wobei in der Alkylenbrücke jeweils ein Kohlenstoffatom durch eine Iminogruppe ersetzt ist, ankondensiert sein kann, wobei die Bindung zu dem Rest B bzw. der Gruppe X₂ jeweils über den Phenylring und den ankondensierten Ring erfolgen kann, oder,
X₄ und X₅ zusammen einen Phenylring, an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring, welcher ein oder zwei N-Atome enthalten kann, oder eine n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Pentylenbrücke, wobei in der Alkylenbrücke jeweils ein Kohlenstoffatom durch eine Iminogruppe ersetzt ist, ankondensiert sein kann, wobei die Bindung zu dem Rest B bzw. der Gruppe X₃ jeweils über den Phenylring und den ankondensierten Ring erfolgen kann, mit der Maßgabe, daß
A mit X₂, A mit X₃, X₂ mit X₃, X₂ mit X₃-X₅-X₅, X₃ mit X₄, X₃ mit X₄-X₅, X₃ mit X₅, X₄ mit X₅ mit Ausnahme der -SO₂NH-Gruppe nicht über zwei Heteroatome miteinander verknüpft sind,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe von X₂ oder X₄ nicht mit einem Ringstickstoffatom einer Heteroarylengruppe von X₃ oder X₅ verknüpft ist,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe von X₂ nicht an das Ringstickstoffatom der Gruppe A gebunden ist, falls A einen Lactamring darstellt,
ein Heteroatom von X₂ oder X₃ nicht über eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Methylengruppe an das Ringstickstoffatom der Gruppe A gebunden ist,
ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring der Gruppen X₃ und X₅, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, nicht mit einem Heteroatom der Gruppen A, X₂ und X₄ verknüpft ist,
in α-Stellung zum Stickstoffatom eines teilweise oder ganz gesättigten cyclischen Imins der Gruppen X₃, X₅, X₃-X₄-X₅ und X₄-X₅ kein weiteres Heteroatom gebunden ist,
ein Heteroatom der Gruppe X₃ nicht durch eine Methylengruppe des Restes X₄ mit einem Heteroatom der Gruppe X₅ verknüpft ist,
ein Heteroatom der Gruppen A, X₂, X₃, X₄, X₅ und X₄-X₅ nicht an eine Ethenyl- oder Ethinylgruppe des Restes X₃ oder X₅ gebunden ist,
B eine Amino-, Aminoalkylen-, Amidino-, Guanidino-, Guanidinoalkylen- oder Guanidinocarbonylgruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Cyanogruppe, eine Cyanoalkylengruppe oder, falls B mit einer Iminogruppe der Gruppen X₃-X₄-X₅ oder X₄-X₅ verknüpft ist, auch ein Wasserstoffatom mit der Maßgabe, daß
eine Cyano-, Amidino- oder Guanidinocarbonylgruppe nicht an ein Stickstoffatom einer Heteroarylengruppe des Restes X₅ gebunden ist,
ein Stickstoffatom der Gruppe B nicht mit einem Heteroatom der Gruppe X₅, X₃-X₄-X₅ oder X₄-X₅ verknüpft ist,
ein Stickstoffatom der Gruppe B nicht über eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Methylengruppe mit einem Heteroatom der Gruppe X₅, X₃-X₄-X₅ oder X₄-X₅ verknüpft ist und
ein Stickstoffatom der Gruppe B nicht an eine Ethenyl- oder Ethinylgruppe der Gruppe X₅ gebunden ist,
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -NH-CH₂-Gruppe, eine -O-CH₂- oder -S-CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß
Y nicht über ein Heteroatom an das Stickstoffatom der Gruppe A gebunden ist und
ein Heteroatom der Gruppe Y nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom der Gruppe A gebunden ist, und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche im Alkylteil ab Position 2 durch eine Morpholino- oder Pyrrolidinongruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, die im Phenylkern durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Pyridinylalkoxycarbonylgruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe, eine O-Alkylphosphono-, O,O-Dialkylphosphono- oder Phosphonogruppe mit der Maßgabe, daß
E an ein Kohlenstoffatom der Gruppe Y gebunden ist,
wobei unter "eine Cycloalkylgruppe" eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
unter "eine Arylgruppe" eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine Naphthylgruppe sowie unter "eine Arylengruppe" die vorstehend erwähnten entsprechenden Arylgruppen und
unter "eine Heteroarylgruppe" ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein bis zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein bis drei Stickstoffatome enthält, und ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten Ringe ein Phenylring ankondensiert sein kann und zusätzlich die vorstehend erwähnten Ringe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Trifluormethylgruppe oder durch eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, sowie
unter "eine Heteroarylengruppe" die vorstehend erwähnten entsprechenden Heteroarylgruppen zu verstehen sind,
und, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die Alkanoylteile 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.
Für die bei der Definition der Reste X₃ und X₅ vorstehend erwähnten Ringe kommt beispielsweise die Phenylen-, Trifluormethylphenylen-, Fluorphenylen-, Chlorphenylen-, Bromphenylen-, Methylphenylen-, Methylsulfenylphenylen-, Methylsulfinylphenylen-, Methylsulfonylphenylen-, Methoxyphenylen-, Nitrophenylen-, Aminophenylen-, Acetylaminophenylen-, Methylsulfonylaminophenylen-, Dimethylphenylen-, Dimethoxyphenylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen-, Furylen-, Pyrrolylen-, N-Methyl-pyrrolylen-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, 1-Methyl-imidazolylen-, Triazolylen-, Pyrazolylen-, Pyridinonylen-, Pyrimidin-1,3-dionylen-, Pyridazin-3-onylen-, 2-Methyl-pyridazin-3-onylen-, Piperidinylen- oder Piperazinylengruppe,
für X₃, X₄, X₅ zusammen eine Isoindolinylen-, Tetrahydro-isochinolinylen- oder Tetrahydro-benzoazepinylengruppe und
für X₄ und X₅ zusammen eine Isochinolinylengruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A einen gegebenenfalls durch die Reste R₁ bis R₃ substituierten Pyrrolidin- oder Pyrrolidinonring darstellt, wobei R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind, und die übrigen Reste X₁ bis X₅, Y, B und E wie vorstehend erwähnt sind,
insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen A eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierten 5gliedrige cyclischen Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenyl-, Trifluormethylphenyl-, Methylsulfenylphenyl-, Methylsulfinylphenyl-, Methylsulfonylphenyl-, Dichlorphenyl- oder Dimethoxyphenylgruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-, 1-Oxido-thiomorpholinocarbonyl- oder 1,1-Dioxido-thiomorpholinocarbonylgruppe substituierte Methylgruppe, eine 2-Methoxyethyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Benzothiazolylgruppe, eine Carbonylgruppe, die durch eine Phenyl-, Methyl-, Methoxymethyl-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Tetrahydrofuranyl-, Furyl-, Thiazolyl-, 2-Methyl-thiazolyl-, Pyrazolyl- oder 1,2,4-Triazolylmethylgruppe substituiert ist, oder eine Sulfonylgruppe, die durch eine Methyl-, Phenyl-, Methoxyphenyl-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe substituiert ist, und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe mit der Maßgabe darstellen, daß
eine Carbonylgruppe des Restes R₁ nicht mit dem Stickstoffatom des Restes A verknüpft ist, wenn A einen Lactamring darstellt, und
eine Sulfonylgruppe des Restes R₁ nicht mit dem Stickstoffatom des Restes A verknüpft ist, wenn A einen Lactamring darstellt,
X₁ eine Bindung, eine Methylen- oder Ethylengruppe,
X₂ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CONH-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Acetyl- oder Methansulfonylgruppe substituierte Iminogruppe,
X₃ und X₅, die gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methansulfonylamino-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte Phenylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen-, Thiazolylen-, Furylen-, Pyrrolylen-, Imidazolylen-, Thienylen-, Pyridin-2-onylen-, Pyrimidin-2,4-dionylen-, Pyridazin-3-onylen-, Piperidinylen- oder Piperazinylengruppe, und
X₄ eine Bindung oder eine -NHCO-Gruppe oder
X₃, X₄ und X₅ zusammen einen Phenylring, an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein 5-, 6- oder 7gliedriger gesättigter Ring, welcher ein Iminostickstoffatom enthält, ankondensiert ist, wobei die Bindung zu dem Rest B oder der Gruppe X₂ jeweils über den Phenylring und den ankondensierten Ring erfolgen kann, eine Naphthylengruppe oder
X₄ und X₅ zusammen einen Isochinolinylenring, wobei der Rest B in Stellung 1 oder 3 und der Rest X₃ in Stellung 5, 6, 7 oder 8 steht, oder einen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinylenring, wobei der Rest B in 2-Stellung und der Rest X₃ in Stellung 5, 6, 7 oder 8 steht, mit der Maßgabe, daß
A mit X₂, A mit X₃, X₂ mit X₃, X₂ mit X₃-X₄-X₅, X₃ mit X₅, X₄ mit X₅ nicht über zwei Heteroatome miteinander verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe von X₂ oder X₄ nicht mit einem Ringstickstoff einer für X₃ genannten Pyridin-2-onylen-, Pyrimidin-2,4-dionylen-, Pyridazin-3-onylen-, Pyrrolylen- oder Imidazolylgruppe verknüpft ist,
zwischen einem Heteroatom der Gruppe X₂ und dem Ringstickstoffatom der Gruppe A mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen müssen,
eine Furylen-, Pyrrolylen- oder Thienylengruppe von X₃ oder X₅ nicht mit einem Heteroatom der Gruppe A, X₂ oder X₄ verknüpft ist,
ein Heteroatom der Gruppe A, X₂ oder X₄ nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom eines ganz oder teilweise gesättigten cyclischen Imins der Gruppe X₃, X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist,
B eine Cyanogruppe mit der Maßgabe, daß die Cyanogruppe nicht an ein Ringstickstoffatom der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist,
eine Aminomethylengruppe mit der Maßgabe, daß die Aminomethylengruppe nicht an ein Ringstickstoffatom der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist,
eine Amidinogruppe mit der Maßgabe, daß die Amidinogruppe nicht an ein Ringstickstoffatom einer für X₅ genannten Pyridin-2-onylen-, Pyrimidin-2,4-dionylen-, Pyridazin-3-onylen-, Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe verknüpft ist,
eine Guanidinogruppe mit der Maßgabe, daß die Guanidinogruppe nicht an ein Ringstickstoffatom der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist, nicht in α-Stellung zu einem Heteroatom einer für X₅ genannten Piperidinylen- oder Piperazinylengruppe steht und nicht an einen Furylen-, Pyrrolylen- oder Thienylenrest gebunden ist,
eine Guanidinocarbonylgruppe mit der Maßgabe, daß die Guanidinocarbonylgruppe nicht mit einem Ringstickstoffatom einer für X₅ genannten Pyridin-2-onylen-, Pyrimidin-2,4-dionylen-, Pyridazin-3-onylen-, Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe verknüpft ist,
eine Aminogruppe mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe nicht an ein Ringstickstoffatom der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist, nicht in α-Stellung zu einem Heteroatom einer für X₅ genannten Piperidinylen- oder Piperazinylengruppe steht und nicht an einen Furylen-, Pyrrolylen- oder Thienylenrest gebunden ist,
ein Wasserstoffatom mit der Maßgabe, daß das Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom einer ganz oder teilweise gesättigten cyclischen Iminstruktur der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils ein Wasserstoffatom an einem der Stickstoffatome durch eine Methylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y eine Methylen- oder Ethylengruppe und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine O-Methylphosphono-, O-Ethylphosphono-, O,O-Dimethylphosphono- oder Phosphonogruppe bedeuten,
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A einen gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine 3-Phenylpropyl-, Pyridinyl-, Pyridincarbonyl- oder Pyrimidinylgruppe substituierte Pyrrolidinring oder einen gegebenfalls in 1-Stellung durch eine 3-Phenylpropyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe substituierte 2-Pyrrolidonring,
X₁ eine Methylen- oder Ethylengruppe,
X₂ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CONH- oder Iminogruppe,
X₃ und X₅, die gleich oder verschieden sein können, eine 1,4-Piperidinylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methansulfonylamino-, Methylsulfenyl- oder Methylsulfonylgruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte Phenylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridin-2,4-ylen-, Pyridin-2,5-ylen-, Pyrimidin-2,5-ylen-, Pyridazin-3,6-ylen-, Pyrazin-2,5-ylen-, 1H-Pyridin-2-on-1,3-ylen-, 1H-Pyridin-2-on-1,5-ylen-, 2H-Pyridazin-3-on-4,6-ylen-, 1H,3H-Pyrimidin-2,4-dion-3,5-ylen- oder Thiazol-2,5-ylengruppe und X₄ eine Bindung oder eine -NHCO-Gruppe oder
X₃, X₄ und X₅ zusammen einen Isoindolin-2,5-ylen-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2,7-ylen- oder 1,2,4,5-Tetrahydrobenzazepin-3,7-ylenring oder
X₄ und X₅ zusammen eine Isochinolin-1,6-ylengruppe,
B eine Aminomethylen-, Amidino- oder Guanidinogruppe, in denen jeweils an einem der Stickstoffatome ein Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann, oder, falls X₄ und X₅ zusammen einen Isochinolin-1,6-ylenring oder X₅ einen Pyridin-2,4-ylenring darstellen, eine Amino- oder Benzylaminogruppe oder, falls X₃, X₄ und X₅ zusammen einen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2,7-ylen-, Isoindolin-2,5-ylen- oder 1,2,4,5-Tetrahydro-benzazepin-3,7-ylenring oder X₅ eine 1,4-Piperidinylengruppe darstellen und B an das Iminostickstoffatom gebunden ist, ein Wasserstoffatom,
Y eine Methylengruppe und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkoxycarbonylgruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen
A einen gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine 3-Phenylpropyl-, Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl- oder Pyrimidin-2-ylgruppe substituierte 2-Pyrrolidonring oder einen gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine 3-Phenylpropyl-, Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-ylcarbonyl- oder Pyrimidin-2-ylgruppe substituierte Pyrrolidinring,
X₁ eine Methylen- oder Ethylengruppe,
X₂ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CO-NH- oder Iminogruppe,
X₃ eine 1,4-Phenylen-, Pyridazin-3,6-ylen-, 1H-Pyridin-2-on-1,3-ylen-, 1H-Pyridin-2-on-1,5-ylen-, 2H-Pyridazin-3-on-4,6-ylen-, 2-Methyl-2H-pyridazin-3-on-4,6-ylen- oder 1H,3H-Pyrimidin-2,4-dion-3,5-ylen-Gruppe,
X₄ eine Bindung oder eine -NHCO-Gruppe und
X₅ eine 1,4-Phenylen-, Pyridin-2,4-ylen-, Pyridin-2,5-ylen-, Pyrimidin-2,5-ylen-, Pyrazin-2,5-ylen-, Piperidin-1,4-ylen- oder Thiazol-2,5-ylen-Gruppe oder
X₃, X₄ und X₅ zusammen einen Isoindolin-2,5-ylen-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2,7-ylen- oder 1,2,4,5-Tetrahydrobenzazepin-3,7-ylenring oder
X₄ und X₅ zusammen einen Isochinolin-1,6-ylenring, falls X₃ eine 1,4-Phenylengruppe darstellt,
B eine Amidinogruppe, in der an einem der Stickstoffatome ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder, falls X₄ und X₅ zusammen einen Isochinolin-1,6-ylenring darstellt, eine Aminogruppe oder, falls X₅ einen Pyridin-2,4-ylenring darstellt, eine Benzylaminogruppe oder, falls X₃, X₄ und X₅ zusammen einen 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2,7-ylen- oder 1,2,4,5-Tetrahydro-benzazepin-3,7-ylenring oder X₅ eine 1,4-Piperidinylengruppe darstellen und B an das Iminstickstoffatom gebunden ist, ein Wasserstoffatom,
Y eine Methylengruppe und
E eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B - X₅ - X₄ - X₃ - X₂ - X₁ - A - Y - E′ (II)
in der
A, B, X₁ bis X₅ und Y wie eingangs definiert sind und E′, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, eine mittels Hydrolyse, Behandlung mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, und gegebenenfalls anschließende Decarboxylierung.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Amidine oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe, Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe, Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe, und Bis(alkoxycarbonyl)methylgruppen mittels Hydrolyse oder Behandlung mit einer Säure in eine Bis(hydroxycarbonyl)methylgruppe, welche anschließend decarboxyliert wird, übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bei der Behandlung mit einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.
Bedeutet E′ in einer Verbindung der Formel II eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxylgruppe übergeführt werden.
Bedeutet E′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C, abgespalten werden.
Bedeutet E′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, oder eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe mitreduziert werden.
Die gegebenenfalls anschließende Decarboxylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe substituierte Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Z₁-C(=NRa)-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E (III)
in der
A, E, X₁ bis X₅ und Y wie eingangs definiert sind,
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und
Z₁ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Ra-NH₂ (IV)
in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, oder mit deren Säureadditionssalzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit einem entsprechenden freien Amin oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines entsprechenden Alkoholats wie Natriummethylat oder Natriumethylat oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B, X₃-X₄-X₅-B und X₄-X₅-B eine durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkoxycarbonylgruppe substituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe enthält, wobei der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B′-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E (V)
in der
X₁ bis X₅, A, E und Y wie eingangs definiert sind und B′, X₃-X₄-X₅-B′ oder X₄-X₅-B′ eine Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₂-Rb (VI)
in der
Rb eine Alkyl- oder Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, wobei der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Toluol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Alkylierungsmittels wie Methyljodid, Methylbromid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid oder in Gegenwart eines Acylierungsmittels wie Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäureisopropylester oder Chlorameisensäure-n-butylester vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkoholats wie Kalium-tert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid oder eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.
Die Acylierung mit einem Chlorameisensäurealkylester wird jedoch vorzugsweise in Methylenchlorid/Wasser oder Chloroform/Wasser in Gegenwart eines Alkalihydroxids wie Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X₂ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-X₅-X₄-X₃-X₂′-H (VII)
in der
X₃ bis X₅ und B wie eingangs definiert sind und
X₂′ ein Sauerstoff oder Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt, oder deren Alkali- oder Erdalkalisalze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₃-X₁-A-Y-E (VIII)
in der
X₁, A, E und Y wie eingangs definiert sind und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan, Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Kaliumkarbonat, Cäsiumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin, welche gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators wie Polyethylenglykol-750-monomethylether an Polystyrol oder Hexadecyl-trimethylammoniumchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 160°C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen der eingangs erwähnten Acyl- oder Sulfonylreste und A keinen Lactamring darstellt:
Acylierung oder Sulfonierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A′-Y-E (IX)
in der
X₁ bis X₅, B, E und Y wie eingangs definiert sind und
A′ einen durch die Reste R₂ und R₃ substituierte 4-, 5-, 6- oder 7gliedrige cyclische Alkyleniminogruppe, in welcher eine Ethylengruppe durch eine Ethenylengruppe ersetzt sein kann und der in 1-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₄-R₁′ (X)
in der
R₁′ die für R₁ eingangs erwähnten Acyl- oder Sulfonylreste und
Z₄ eine Hydroxygruppe, eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Azidogruppe oder eine Acyloxygruppe, z. B. die Acetoxy-, Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy- oder Isobutoxycarbonyloxygruppe, oder auch Z₄ zusammen mit dem Wasserstoffatom einer zur Carbonylgruppe benachbarten Iminogruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Sulfolan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels oder gegebenenfalls eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Bedeutet Z₄ eine Hydroxygruppe, so wird die Acylierung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Sulfolan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/ N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder 1-Hydroxy-benztriazol/ Triethylamin oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie 4-Dimethylamino-pyrridin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.
Die Acylierung oder Sulfonylierung wird jedoch vorzugsweise mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden Aminocarbonylverbindung wird die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX vorzugsweise mit Alkalicyanat wie Natriumcyanat in Wasser oder in einem Alkohol/Wasser-Gemisch durchgeführt.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B, X₃-X₄-X₅-B und X₄-X₅-B einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Benzylgruppe substituierten Guanidinorest enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B′′-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E (XI)
in der
X₁ bis X₅, A, E und Y wie eingangs definiert sind und
B′′, X₃-X₄-B′′ und X₄-X₅-B′′ eine Aminogruppe oder eine cyclische Iminogruppe enthält, oder deren Säureadditionssalze mit einem Amidin der allgemeinen Formel
Rc-Z₅ (XII)
in der
Rc eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Benzylgruppe substituierte Amidinogruppe und
Z₅ einen abspaltbaren Rest wie eine 3,5-Dimethylpyrazol- 1-yl-, Sulfo-, Methoxy-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellen, oder mit deren Säureadditionssalzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Dioxan, Dioxan/Wasser, Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran/Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, durchgeführt.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X₂ eine -SO₂-NH-Gruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH- Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-X₅-X₄-X₃-E′′ (XIII)
in der
X₃ bis X₅ und B wie eingangs definiert sind und
E′′ eine Carboxy- oder Sulfogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NHRd-X₁-A-Y-E (XIV)
in der
X₁, Y, A und E wie eingangs definiert sind und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Sulfolan oder Dimethylformamid oder mit deren Gemischen vorzugsweise in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexyl-carbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy- benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.butylat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie 4-Dimethylamino- pyridin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl- morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -50 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -30 und 50°C, durchgeführt.
Die Acylierung oder Sulfonylierung kann jedoch auch mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls am Phenylring mit 1 oder 2 Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-X₅-X₄-X₃-X₁-A-Y-E′′′ (XV)
in der
A, B, X₁ bis X₅ und Y wie eingangs definiert sind und
E′′′ eine Vinyl- oder 1,2-Dihydroalkylgruppe darstellt, und erforderlichenfalls anschließende Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol.
Die Oxidation wird in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Acetonitril/Wasser, Methylenchlorid/Acetonitril/ Wasser oder Tetrachlorkohlenstoff/Acetonitril/Wasser in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Kaliumpermanganat oder Rutheniumtetroxid, wobei das Rutheniumtetroxid vorzugsweise im Reaktionsgemisch durch Umsetzung eines Rutheniumsalzes wie Rutheniumtrichlorid mit einem Oxidationsmittel wie Natriumperjodat gebildet wird, bei Temperaturen zwischen -10 und 60°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Veresterung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem entsprechenden Alkohol, Pyridin, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels wie Chlorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure, Thionylchlorid, Chlorameisensäureäthylester, Carbonyldiimidazol oder N,N′-Dicyclohexyl- carbodiimid oder dessen Isoharnstoffestern, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kupferchlorid, oder durch Umesterung, z. B. mit einem entsprechenden Kohlensäurediester, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels, durchgeführt.
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ in 1-Stellung eine Heteroarylgruppe und A keinen Lactamring darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A′′-Y-E (XVI)
in der
X₁ bis X₅, B, E und Y wie eingangs definiert sind und
A′′ einen durch die Reste R₂ und R₃ substituierte 4-, 5-, 6- oder 7gliedrige cyclische Alkyleniminogruppe, in welcher eine Ethylengruppe durch eine Ethenylengruppe ersetzt sein kann und der in 1-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₆-R₁′′ (XVII)
in der
R₁′′ eine der eingangs für R₁ erwähnten Heteroarylgruppen darstellt und
Z₆ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat oder einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 160°C, durchgeführt.
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B, X₃-X₄-X₅-B oder X₄-X₅-B einen Guanidinorest enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B′′′-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E (XYIII)
in der
X₁ bis X₅, A, E und Y wie eingangs definiert sind und
B′′′, X₃-X₄-X₅-B′′′ oder X₄-X₅-B′′′ eine Aminogruppe oder cyclische Iminogruppe enthält, oder deren Säureadditionssalz mit Cyanamid.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Dioxan/Wasser, Tetrahydrofuran oder Ethanol vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, z. B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-Y-Y-E′′′′ (XIX)
in der
A, B, X₁ bis X₅ und Y wie eingangs definiert sind und
E′′′′ eine Carboxygruppe oder deren reaktionsfähigen Derivate wie deren Ester, Anhydride oder Halogenide darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Re (XX)
in der
Re eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, oder in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfansäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/ Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder 1-Hydroxy-benztriazol/Triethylamin oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie vorstehend beschrieben durchgeführt werden.
1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X₂ eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte -CONH-Gruppe darstellt und X₃ oder X₅-X₄-X₃ eine cyclische Iminogruppe enthält, deren Ringstickstoffatom mit der Carbonylgruppe von X₂ verknüpft ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-X₅-X₄-X₃-H (XXI)
in der
B und X₃ bis X₅ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NHRd-X₁-A-Y-E (XXII)
in der
A, E, X₁ und Y wie eingangs definiert sind und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₇-CO-Z₈ (XXIII)
in der
Z₇ und Z₈, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen wie Halogenatome oder eine N-Azolylgruppe z. B. ein Chloratom, eine N-Imidazolyl- oder N-(1,2,4-Triazolyl)-Gruppe, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Phosgen oder N,N′-Carbonyldiimidazol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid oder Dimethylformamid in Gegenwart einer organischen Base wie Imidazol, Triethylamin oder Pyridin, welche auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -20 und 60°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 30°C, durchgeführt.
Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise so durchgeführt, daß eine der Verbindungen der allgemeinen Formel XXI oder XXII mit einer der oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII umgesetzt wird und dann im Reaktionsgemisch mit der anderen Verbindung der Formel XXI oder XXII umgesetzt wird.
m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Aminomethylengruppe enthält:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
B′′′′-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E (XXIV)
in der
A, E, X₁ bis X₅ und Y wie eingangs definiert sind und
B′′′′ eine der für B eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die eine Cyanogruppe enthalten.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs­ mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammo­ niak, Methanol/Salzsäure, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Eisessig in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X₂ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe sub­ stituierte Iminogruppe und X₃ eine der eingangs erwähnten Heteroarylengruppen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-X₅-X₄-X₃′-Z₉ (XXV)
in der
B, X₄ und X₅ wie eingangs definiert sind,
X₃′ eine der für X₃ eingangs erwähnten Heteroarylengrup­ pen und
Z₉ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfenyl-, Methyl­ sulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, bedeuten, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
NHRd-X₁-A-Y-E (XXVI)
in der
A, E, Y und X₁ wie eingangs definiert sind und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethyl­ acetamid, Dioxan oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhy­ drogencarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Py­ ridin, Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Tem­ peraturen zwischen 40 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 140°C, durchgeführt.
o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X₂ eine Bindung, X₃ eine der eingangs erwähnten Heteroarylengruppen darstellt und X₃ mit dem Ringstick­ stoffatom einer Co-NH-Gruppe an X₁ gebunden ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-X₅-X₄-X₃′′-H (XXVII)
in der
B, X₄ und X₅ wie eingangs definiert sind und
X₃′′ eine der für X₃ eingangs erwähnten Heteroarylengrup­ pen, in der eine oder zwei zu einem Stickstoffatom benach­ barte Methingruppen jeweils durch eine Hydroxymethingruppe ersetzt sind, darstellt, oder deren Tautomere mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
Z₁₀-X₁-A-Y-E (XXVIII)
in der
A, E, X₁ und Y wie eingangs definiert sind und
Z₁₀ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, be­ deutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyl­ sulfoxid, N-Methyl-pyrrolidon, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise in Gegenwart einer Base eine Natriumhydrid, Ka­ lium-tert.butylat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 0 und 160°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 120°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die als Substituent eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminover­ bindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung, Sulfonylierung oder Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carbonyl­ brücke enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine ent­ sprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Me­ thylenbrücke enthält, übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkylsul­ fenyl-, Arylsulfenyl- oder Thiomorpholinogruppe oder eine Thioetherbrücke enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende S-Oxidverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkylsul­ fenyl-, Alkylsulfinyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Thio­ morpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe oder eine Thio­ etherbrücke enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende S,S-Dioxidverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Estergruppe enthält, so kann diese mittels Umesterung in einen ent­ sprechenden Ester übergeführt werden.
Die nachträgliche Reduktion der Nitrogruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Ethanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureethylester oder Dimethylformamid zweck­ mäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs­ katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Zink/Essigsäure oder Zink/Calciumchlorid, mit Sal­ zen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid, Natriumsulfid, Na­ triumhydrogensulfit oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung einer Amino-, Alkylamino-, Imino- oder Hydroxygruppe wird zweckmäßi­ gerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro­ form, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenen­ falls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlo­ rid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Di­ cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldi­ imidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/ Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart einer an­ organischen Base wie Triäthylamin, Pyridin oder 4-Dimethyl­ aminopyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetempera­ tur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die nach­ trägliche Acylierung oder Sulfonylierung wird jedoch wie vor­ stehend beschrieben vorzugsweise mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid durchgeführt, wobei diese auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden kann.
Die nachträgliche Alkylierung einer Hydroxy-, Amino-, Alkyl­ amino- oder Iminoverbindung wird beispielsweise in einem Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Met 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002004127404 00004 99880hylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Chlorbenzol, Te­ trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegen­ wart eines Alkylierungsmittels wie Methyljodid, Methylbromid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid beispielsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alko­ holats wie Kalium-tert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats wie Ka­ liumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid oder eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid zweckmäßigerweise bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung einer Amino- oder Alkylamino­ verbindung kann auch mittels reduktiver Aminierung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydro­ furan, Dioxan, Acetonitril oder deren Gemische mit Wasser in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie eines geeig­ neten komplexen Metallhydrids, vorzugsweise jedoch in Gegen­ wart von Natriumcyanborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegen­ wart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Reduktion einer Carbonylbrücke wird vor­ zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salz­ säure oder Essigsäure mit Wasserstoff in Gegenwart eines Ka­ talysators wie Platin oder Palladium/Kohle bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation eines Thioethers wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, Methylenchlorid, Eisessig/Cetonhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Tri­ fluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden S-Oxidverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge­ führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluores­ sigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlor­ perbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ätha­ nol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure, mit N-Brom-succinimid in Äthanol, mit tert.Butyl­ hypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodi­ chlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpeter­ säure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Me­ thylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioäther- Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Äthanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer S,S-Dioxidverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem bzw. mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidations­ mittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eis­ essig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloro­ form bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Kaliumperman­ ganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Die nachträgliche Umsetzung einer Estergruppe mit einem Al­ kohol wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lö­ sungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Umsetzung einer Estergruppe mit einem Al­ kohol wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lö­ sungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe­ nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, Amidino-, Guanidino-, Amino- oder Alkylaminogrup­ pen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen ge­ schützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropxranyl­ gruppe,
als Schutzreste für eine Amidino- oder Guanidinogruppe die Benzyloxycarbonylgruppe und für die Guanidinogruppe zusätz­ lich die 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl- oder Methoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Iso­ propanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspal­ tung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Tempera­ turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenoly­ tisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Essigsäureethylester oder Eisessig gege­ benenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raum­ temperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen­ wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor­ zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigsäureethylester oder Ether.
Die Abspaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O-Dialkyl­ phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethylmethylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O-Dialkylphos­ phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ace­ tonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetempera­ tur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Tempera­ turen zwischen 20 und 60°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enan­ tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So kön­ nen beispielsweise cis-/tans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereo­ chemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre op­ tischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischen-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder frak­ tionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders ge­ bräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L- Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolyl­ weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glu­ taminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeu­ tische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt wer­ den. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumar­ säure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorga­ nischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharma­ zeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Addi­ tionssalze. überführen. Als Basen kommen hierbei beispiels­ weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ätha­ nolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis XXVIII sind teilweise literaturbekannt oder man er­ hält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen cyclischen Iminoderivate der allgemeinen Formel I und deren Additions­ salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Addi­ tionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften aus. So weisen die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, in denen B eine gegebenen­ falls substituierte Amino- oder Iminogruppe oder eine gege­ benenfalls in vivo in eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder Iminogruppe überführbare Gruppe, z. B. eine durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Amino- oder Imino­ gruppe, enthält und Y-E eine Carboxyl-, Sulfo-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono- oder 5-Tetrazolylgruppe oder eine in vivo in eine Carboxyl-, Sulfo-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono- oder Tetrazolylgruppe überführbare Gruppe, z. B. eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Carbonylgruppe, enthält, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen. Die übrigen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I stellen insbesondere wert­ volle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähn­ ten pharmakologisch wirksamen Verbindungen dar.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Fibrinogen-Bindung an Humanthrombozyten
Das durch Punktion einer Antekubitalvene gewonnene Blut wird mit Trinatriumcitrat (Endkonzentration: 13 mM) antikoaguliert und 10 Minuten bei 170 *g zentrifugiert. Das überstehende plättchenreiche Plasma wird auf eine Sepharose 2B-Säule (Pharmacia) gegeben und mit einer Lösung aus 90 mM Kochsalz, 14 mM Trinatriumcitrat, 5 mM Glucose und 50 Mm Tris(hydroxy­ methyl)aminomethan, eingestellt auf pH 7,4, eluiert. Die vor den Plasmaproteinen erscheinenden gelfiltrierten Plättchen (GFP) werden für die Bindungsversuche verwendet.
50 µl einer 60 mM Calziumchlorid-Lösung, 50 µl einer 0,6 mM Adenosindiphosphat-Lösung, 100 µl Substanzlösung bzw. Lösungsmittel und 50 µl Fibrinogenlösung (enthaltend 3 µg 125-J-Fibrinogen) werden zu 750 µl GFP gegeben und bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 3 mg/ml kaltem Fibrinogen bestimmt.
900 µl des Inkubates werden vorsichtig auf 250 µl Sili­ konöl (AP 38: AR 20, 1 : 2 v/v, Wacker Chemie) in Eppendorf-Ge­ fäße pipettiert und 2 Minuten bei 10 000 *g zentrifugiert. Der wäßrige Überstand und ein Teil des Öls werden abgezogen, die Gefäßspitze mit dem Plättchenpellet abgeschnitten und im Gamma-Zähler die Menge des gebundenen Fibrinogens bestimmt. Aus einer Konzentrationsreihe wird die Substanzkonzentration ermittelt, welche die Fibrinogenbindung zu 50% hemmt und als IC₅₀ angegeben.
2. Antithrombotische Wirkung Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungs­ hemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumen­ verhältnis 1 : 10 versetzt.
Collagen-induzierte Aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen­ suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub­ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei­ gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge­ schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Außerdem hemmt beispielsweise die Verbindung des Beispiels 5 die Collagen-induzierte Thrombozytenaggregation ex vivo am Rhesusaffen nach oraler Gabe von 1 mg/kg länger als 8 Stunden.
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der Verbindungen der Beispiele 1 und 4(18) an jeweils 3 Mäusen kein Tier verstarb.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Iminoderivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Additionssalze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarkts, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktion von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese bei der Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 1µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan- Rezeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prourokinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulatien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearaylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel I 2-tert.Butyloxycarbonyl-5-isoindolincarbonsäure
6,64 g 5-Isoindolincarbonsäure-hydrochlorid in 80 ml Dioxan/ Wasser (2 : 1) werden mit 70 ml 1N Natronlauge und dann mit 8,72 g Pyrokohlensäure-di-tert.butylester versetzt und 3½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird etwas eingeengt, mit gesättigter wäßriger Kaliumhydrogensulfat- Lösung auf pH 2 eingestellt und mit Essigester mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird in 400 ml Essigester gelöst, und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle gerührt, dann filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 6,0 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175-177°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Essigester)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3-tert.Butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydro-benzazepin-7-carbonsäu-re
Schmelzpunkt: 142-147°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=1 : 1)
Ber.: C 65,96, H 7,27, N 4,81
Gef.: C 65,98, H 7,36, N 4,95
(2) 7-Acetyl-2-tert.butyloxycarbonyl-1,2,4,5-tetrahydroisochinolin
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=1 : 1)
(3) 4-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)benzoesäure
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/Methanol/ konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
(4) 3-tert.Butyloxycarbonyl-7-hydroxy-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=15 : 1)
(5) 4-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)phenol
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=15 : 1)
Beispiel II 4-(5-Cyano-2-pyridyl)phenol
3,4 g 4-(5-Cyano-2-pyridyl)anisol und 35 g Pyridin-hydrochlorid werden 2½ Stunden bei 180°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser digeriert und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in Essigester gelöst, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 2,3 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-175°C
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester=9 : 1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-(2-Cyano-5-pyridyl)phenol
Schmelzpunkt: 191-193°C
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester=9 : 1)
(2) 4-(5-Cyano-2-pyrazinyl)phenol
Schmelzpunkt: 205-209°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester=9 : 1)
(3) 4-(5-Cyano-2-thiazolyl)phenol
Schmelzpunkt: 218-220°C
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester=9 : 1)
Beispiel III 4-(5-Cyano-2-pyridyl)anisol
9 g 4-(5-Brom-2-pyridyl)anisol, 7,7 g Kupfer(I)cyanid und 45 ml trockenes Dimethylformamid werden 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt und der Rückstand zwischen 180 ml 6N Salzsäure und Essigester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und verdünntem wäßrigen Ammoniak gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 4,4 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 103-105°C
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Ber.: C 74,27, H 4,79, N 13,33
Gef.: C 73,98, H 4,58, N 13,04
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-(5-Cyano-2-pyrazinyl)anisol
Schmelzpunkt: 132-134°C
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Beispiel IV 4-(2-cyano-5-pyridyl)anisol
1,75 g 3-(4-Methoxyphenyl)pyridin-N-oxid, 3,5 ml Trimethylsilylcyanid, 2,4 ml Triethylamin und 10 ml Acetonitril werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 2 ml Trimethylsilylcyanid wird weitere 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 3M Natriumcarbonat-Lösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselchromatographie mit Cyclohexan/Essigester (3 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,05 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: 120-122°C
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=4 : 1)
Ber.: C 74,27, H 4,79, N 13,33
Gef.: C 74,51, H 4,86, N 13,28
Beispiel V 3-(4-Methoxyphenyl)pyridin-N-oxid
2,4 g 3-(4-Methoxyphenyl)pyridin, 10 ml Eisessig und 3 ml 35%iges wäßriges Wasserstoffperoxid werden 4 Stunden bei 60°C und 5 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Wasser zugesetzt und der Ansatz auf die Hälfte eingeengt. Nach Versetzen mit Eiswasser wird mit Natronlauge neutralisiert und der Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen. Die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden getrocknet und einrotiert. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (4 : 1) verbleiben 1,9 g (73% der Theorie).
Schmelzpunkt: 109-110°C
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Essigester/Methanol=4 : 1)
Ber.: C 71,62, H 5,51, N 6,96
Gef.: C 71,30, H 5,50, N 6,85
Beispiel VI 2-Brom-5-(4-methoxyphenyl)pyrazin
26,1 g 5-(4-Methoxyphenyl)-2(1H)pyrazinon und 140 g Phosphoroxybromid werden 45 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Masse portionsweise unter Rühren auf Eis und Wasser gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wird 18 Stunden stehengelassen und der Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Niederschlag im Methylenchlorid-Extrakt gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, über Aktivkohle filtriert und einrotiert.
Ausbeute: 23,5 g (69% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140-141°C
Beispiel VII 5-Isoindolincarbonsäure-hydrochlorid
6,83 g 2-Acetyl-5-isoindolincarbonsäure × 0,2 H₂O werden in 160 ml halbkonzentrierter Salzsäure 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in Beispiel I eingesetzt.
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=10 : 1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3H-1,2,4,5-Tetrahydrobenzazepin-7-carbonsäure-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; 1,2-Dichlorethan/Isopropanol/Methanol/ konz. wäßriges Ammoniak=63 : 15 : 15 : 7)
(2) 4-(4-Piperidinyl)benzoesäure-hydrochlorid
Schmelzpunkt: <230°C
(3) 7-Hydroxy-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/ Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
(4) 4-(4-Piperidinyl)phenol
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=4 : 1 : 0,25)
Beispiel VIII 1-Amino-6-)4-hydroxyphenyl)isochinolin
2,5 g 1-Amino-6-(4-benzloxyphenyl)isochinolin in 50 ml Dimethylformamid werden mit 2,5 g Palladium/Aktivkohle (10% Palladium) bei Raumtemperatur und dann bei 50°C unter einem Wasserstoffdruck von 3,4 bar 3 Stunden hydriert. Dann wird der Katalysator abgesaugt, der Ansatz zur Trockene einrotiert und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäure mit Methylenchlorid/Methanol (4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (28% der Theorie),
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=4 : 1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(2-Benzylamino-4-pyridyl)aminocarbonyl]phenol
Rf-Wert: 0,26 [Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1) und
4-[(2-Benzylamino-6-chlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]phenol
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
durch Hydrierung von 4-[(2-Benzylamino-6-chlor-4-pyridyl)- aminocarbonyl]-1-benzyloxy-benzol bei Raumtemperatur.
Beispiel IX 1-Amino-6-(4-benzyloxyphenyl)isochinolin
Zu 26,2 ml N,N,N′,N′-Tetramethylethylendiamin und 30 ml trockenem Xylol werden 7,1 g Natriumamid und 10,8 g 6-(4- Benzyloxyphenyl)isochinolin gegeben und 18 Stunden bei 120°C gerührt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und vorsichtig tropfenweise mit 20 ml Eiswasser versetzt. Der Ansatz wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 150 ml Methanol aufgekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 4,6 g (41% der Theorie),
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=10 : 1)
Beispiel X 6-(4-Benzyloxyphenyl)isochinolin
13,3 g 6-Trifluormethylsulfonyloxy-isochinolin, 15,1 g 4-Benzyloxyphenylboronsäureanhydrid, 2,8 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 72 ml 2M wäßrige Natriumcarbonatlösung und 150 ml 1,2-Dimethoxyethan werden 24 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Wasser zugegeben, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) werden 11,8 g (79% der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt: 167-168°C
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=20 : 1)
Ber.: C 84,86, H 5,50, N 4,50
Gef.: C 84,78, H 5,52, N 4,42
Beispiel XI 4-Benzyloxyphenylboronsäureanhydrid
Zu einer Lösung von 80 g Borsäuretriisopropylester in 300 l Tetrahydrofuran/Toluol (1 : 1) wird bei -70°C eine Grignard- Lösung, hergestellt aus 55,5 g 4-Benzyloxybrombenzol und 5,3 g Magnesium in 300 ml Tetrahydrofuran/Toluol (4 : 1), innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Der Ansatz wird über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann auf eine Mischung aus 200 g Eis und 100 ml konz. Salzsäure gegeben. Nach einer Stunde Rühren wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase fünfmal mit insgesamt 1 l Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und einrotiert und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Essigester (4 : 1) und Methylenchlorid/Methanol (4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 19,1 g (43,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 199-201°C
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester=4 : 1)
Ber.: C 74,34, H 5,28
Gef.: C 74,32, H 5,31
Beispiel XII 6-Trifluormethylsulfonyloxy-isochinolin
10 g 6-Hydroxyisochinolin werden in 150 ml trockenem Pyridin bei 50°C gelöst und auf -20°C abgekühlt. Dann werden unter starkem Rühren 11,6 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Es wird noch 30 Minuten bei -20°C und dann 16 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand mehrmals mit Toluol abrotiert. Der Rückstand wird in 150 ml tert.Butyl-methylether aufgenommen und fünfmal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und einrotiert und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Essigester gereinigt.
Ausbeute: 15,9 g (84% der Theorie),
Rf-Wert: 0,76 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan=9 : 1)
Ber.: C 43,33, H 2,18, N 5,05, S 11,56
Gef.: C 43,29, H 2,35, N 5,15, S 11,62
Beispiel XIII 2-Acetyl-5-isoindolincarbonsäure×0,2 H₂O
1,76 g 2,5-Diacetylisoindolin werden in einer Lösung von 5,2 Natriumhydroxid in 50 ml Wasser suspendiert. Unter starkem Rühren wird bei 10°C innerhalb von 20 Minuten 1,4 ml Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 10°C und 15 Minuten bei 20°C gerührt. Dann wird 100 ml Wasser zugegeben, das abgeschiedene Bromoform abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit etwas Natriumdisulfit versetzt und dann unter Eiskühlung mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Eiswasser gewaschen. Das Rohprodukt wird 4 Stunden mit 2N Salzsäure gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,1 g (65% der Theorie),
Schmelzpunkt: <220°C
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Essigester/Methanol=10 : 1)
Ber.: C 63,27, H 5,50, N 6,71
Gef.: C 63,20, H 5,22, N 6,67
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3-Acetyl-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin-7-carbonsäure
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; 1,2-Dichlorethan/Isopropanol/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=63 : 15 : 15 : 7)
(2) 2-tert.Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 7-carbonsäure
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=1 : 1)
(3) 4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)benzoesäure
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/ Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
Beispiel XIV 2,5-Diacetylisoindolin
Zu 10,3 g Aluminiumtrichlorid in 30 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 5,0 g 2-Acetylisoindolin in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter starkem Rühren auf ein Gemisch aus 100 g Eis und 20 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (15 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,9 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-140°C
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Essigester/Methanol=10 : 1)
Ber.: C 70,92, H 6,45, N 6,89
Gef.: C 71,12, H 6,56, N 6,90
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3,7-Diacetyl-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=15 : 1)
(2) 4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)acetophenon
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=15 : 1)
Beispiel XV (3R,5S)-3-Allyl-5-[(4′-cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]- 1-(2-pyridyl)-2-pyrrolidinon
6,3 g (3R,5S)-3-Allyl-5-[(4′-cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]- 2-pyrrolidinon, 4,0 g 2-Brompyridin, 5,5 g Kaliumcarbonat, 1,3 g Tris-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin und je 0,3 g Kupfer(I)chlorid und Kupfer(I)jodid werden in 100 ml Xylol unter Stickstoff 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt, filtriert und das Filtrat mit Wasser, verdünnter Natriumhydrogensulfit-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (85 : 15) gereinigt.
Ausbeute: 6,3 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 107-109°C
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=8 : 2)
Ber.: C 76,26, H 5,66, N 10,26
Gef.: C 75,80, H 5,68, N 10,09
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3R, 5S)-3-Allyl-5-[(4′-cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]- 1-(3-pyridyl)-2-pyrrolidinon
Schmelzpunkt: 118-121°C
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=2 : 8)
Ber.: C 76,26, H 5,66, N 10,26
Gef.: C 75,90, H 5,73, N 10,00
Beispiel XVI 7-Cyano-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin
Zu 10,9 g 3-tert.Butyloxycarbonyl-7-cyano-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazapin in 80 ml Methylenchlorid werden 80 ml Trifluoressigsäure in 80 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 15 Minuten wird eingedampft, der Rückstand zwischen 1N Kaliumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 5,9 (85% der Theorie),
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=9 : 1)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 7-Cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methanol)
Ber.: C 75,92, H 6,37, N 17,71
Gef.: C 75,43, H 6,53, N 17,45
Beispiel XVII 3-tert.Butyloxycarbonyl-7-cyano-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin
17 g 3-tert.Butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazpin- 7-carbonsäureamid, 19,2 g Triphenylphosphin, 5,9 ml Tetrachlorkohlenstoff, 8,2 ml Triethylamin und 90 ml Chloroform werden 9 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 10,9 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0,77 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=1 : 1)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 2-tert.Butyloxycarbonyl-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Rf-Wert: 0,82 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=1 : 1)
Beispiel XVIII 3-tert.Butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin- 7-carbonsäureamid
Zu einer Lösung von 19,3 g 3-tert.-Butyloxycarbonyl-3H- 1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin-7-carbonsäure und 10,8 g 1-Hydroxy- 1H-benzotriazol in 350 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C 15 g N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und 15 Minuten bei 0°C und 45 Minuten nach Entfernen des Eisbades gerührt. Bei 10°C werden dann 6,7 ml konz. wäßriges Ammoniak zugegeben und 2½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrührt und der Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäure mit Essigester gereinigt.
Ausbeute: 15,5 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-174°C
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Essigester
Ber.: C 66,18, H 7,64, N 9,65
Gef.: C 66,42, H 7,81, N 9,77
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 2-tert.Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 7-carbonsäureamid
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Essigester)
Beispiel XIX (3R,5S)-3-Allyl-5-[[(3-tert.butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydro- 7-benzazepinyl)carbonylamino]methyl]-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Zu 4,4 g 3-tert.Butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydro-7- benzazepinylcarbonsäure in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 3,4 g Carbonyldiimidazol zugegeben und unter leichtem Erwärmen eine Stunde gerührt. Dann werden 4,1 g (3R,5S)- 3-Allyl-5-aminomethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Es werden 100 ml 1N Salzsäure zugegeben und der Ansatz mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, über Aktivkohle und etwas Kieselgel filtriert und einrotiert.
Ausbeute: 6,6 g (80% der Theorie),
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan=2 : 1)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) (3R,5S)-3-Allyl-5-[[[(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)- phenyl]carbonylamino]methyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan=2 : 1)
Beispiel XX (3R,5S)-3-Allyl-5-[(3-tert.butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydro- 7-benzazepinyl)oxymethyl]-1-)3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
5,1 g 3-tert.Butyloxycarbonyl-7-hydroxy-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin in 80 ml Dimethylformamid werden mit 8,2 g Cäsiumcarbonat eine halbe Stunde bei 55°C gerührt. Dann werden 6,8 g (3R,5S)-3-Allyl-5-[(methansulfonyloxy)methyl]-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon in 40 ml Dimethylformamid zugetropft und 16 Stunden bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, über Aktivkohle filtriert und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 7,5 g (77% der Theorie),
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=2 : 1)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) (3R,5S)-3-Allyl-5-[[4-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)- phenyl]oxymethyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=2 : 1)
Beispiel XXI 3-Acetyl-7-hydroxy-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin
11,9 g 7-Acetoxy-3-acetyl-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin und 9 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Methanol eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Es wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Essigester und verdünnter Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet über Aktivkohle und wenig Kieselgel filtriert und das Filtrat einrotiert. Der Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5,0 g (51% der Theorie)
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=15 : 1)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)phenol
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=15 : 1)
Beispiel XXII 7-Acetoxy-3-acetyl-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin
11,5 g 3,7-Diacetyl-3H-1,2,4,5-tetrahydrobenzazepin, 17 g m-Chlorperbenzoesäure und 100 ml Chloroform werden 4 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Es wird vom Niederschlag abgesaugt, der Niederschalg wird mit Methylenchlorid gewaschen und das gesamte Filtrat nach Verdünnung mit Methylenchlorid, zweimal mit Natriumhydrogensulfitlösung, zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 11,9 g (97% der Theorie),
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=15 : 1)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1-Acetyl-4-(4-acetoxyphenyl)-piperidin
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=15 : 1)
Beispiel XIII (3R,5S)-3-Allyl-5-[[6-(4-cyanophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
3,8 g (3R,5S)-3-Allyl-5-hydroxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon in 30 ml Dimethylformamid werden mit 0,65 g Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Paraffinöl) versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden portionsweise 3,0 g 3-Chlor-6-(4-cyanophenyl)pyridazin zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt, es wird etwas Kochsalz zugegeben und dann mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und einrotiert. Nach Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/ Essigester (2 : 1; Zusatz von 5% Methanol) verbleiben 3,3 g (52% der Theorie).
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=50 : 1)
Beispiel XXIV (3R,5S)-3-Allyl-5-[[6-(4-cyanophenyl)-3-pyridazinyl]aminomethyl]- 1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
6,2 g (3R,5S)-3-Allyl-5-aminomethyl]-2-pyrrolidinon, 4,9 g 3-Chlor-6-(4-cyanophenyl)pyridazin, 3,2 g Natriumcarbonat und 50 ml Dimethylsulfoxid werden 5 Stunden bei 160°C gerührt, abgekühlt, in eine wäßrige Kochsalzlösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und einrotiert. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (15 : 1) verbleiben 4,2 g (41% der Theorie).
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=15 : 1)
Beispiel XXV 3-[(4-Cyanophenyl)aminocarbonyl]-2(1H)-pyridon
84 g 2-Chlor-3-[(4-cyanophenyl)aminocarbonyl]-pyridin, 1 l Eisessig und 111 g Natriumacetat-trihydrat werden 48 Stunden bei 130°C gerührt. Dann wird eingeengt und der Rückstand in 1 l Wasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser, Aceton und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 74 g (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 320-322°C
Ber.: C 65,27, H 3,79, N 17,56
Gef.: C 65,25, H 3,89, N 17,55
Das Ausgangsmaterial (Schmelzpunkt: 198-201°C) wird durch Umsetzung von 2-Chlor-nicotinsäurechlorid mit 4-Aminobenzonitril in Gegenwart von Triethylamin erhalten.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-[(4-Cyanophenyl)aminocarbonyl]-2(1H)-pyridon
Schmelzpunkt: 330-332°C
Das Ausgangsmaterial (Schmelzpunkt: 216-218°C) wird durch Umsetzung von 6-Chlor-nicotinsäurechlorid mit 4-Aminobenzonitril in Gegenwart von Triethylamin erhalten.
(2) 5-[(4-Cyanophenyl)aminocarbonyl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
Schmelzpunkt: <330°C
Das Ausgangsmaterial (Schmelzpunkt: 162-164°C) wird durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonsäurechlorid und 4-Aminobenzonitril in Ggenwart von Triethylamin erhalten.
Beispiel XXVI 4-[(2-Benzylamino-6-chlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-1-benzyloxybenzol-
Das aus 2,4 g 4-Benzyloxybenzoesäure mit Thionylchlorid erhaltene Säurechlorid wird mit 50 ml Methylenchlorid, 2,5 g 4-Amino-2-benzylamino-6-chlor-pyridin, 1,5 ml Triethylamin und 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin insgesamt 7 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann 2½ Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgekühlt und das Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute: 3,4 g (73% der Theorie)
Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel; Diethylether/Petrolether=7 : 3)
Beispiel XXVII 4-Amino-2-benzylamino-6-chlor-pyridin
23,5 g 2-Benzylamino-6-chlor-4-nitro-pyridin-N-oxid in 1,5 l Tetrahydrofuran werden mit 2 g Raney-Nickel 12 Stunden bei 40°C und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert. Die Filtration des Ansatzes ergibt Filtrat 1. Der Rückstand wird mit 2 g Raney-Nickel in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid weitere 5 Stunden bei 40°C hydriert. Der Ansatz wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol (50 : 1) verrieben. Der Feststoff wird abgesaugt und verworfen und die Mutterlauge zusammen mit Filtrat 1 eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes durch mehrmalige Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (50 : 1) und Kristallisation aus Methylenchlorid ergeben 5,4 g (28% der Theorie).
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=19 : 1)
Beispiel XXVIII 2-Benzylamino-6-chlor-4-nitropyridin-N-oxid
18,5 g 2,6-Dichlor-4-nitropyridin-N-oxid, suspendiert in 100 ml Ethanol, werden bei Raumtemperatur mit 18,6 ml Benzylamin versetzt und dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 23,7 g (95% der Theorie)
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=19 : 1)
Beispiel XXIX 4-(5-Cyano-2-thiazolyl)anisol
Zu 74,4 g Kalium-tert.butylat in 600 ml tert.Butyl-methylether und 200 ml trockenem Ethanol werden bei -30°C ein Gemisch von 42 ml Chloracetonitril und 54 ml Ameisensäure-ethylester in 200 ml tert.Butyl-methylether zugetropft. Dann wird 2½ Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Suspension werden 9,1 g 4-Methoxythiobenzamid und 400 ml trockenes Ethanol gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid gereinigt. Die Produktfraktionen werden einrotiert, der Rückstand mit tert.Butyl-methylether verrieben und das Kristallisat abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,06 g (9% der Theorie, bezogen auf 4-Methoxythiobenzamid)
Schmelzpunkt: 141-142°C
Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel; Toluol/Essigester=19 : 1)
Ber.: C 61,09, H 3,72, N 12,96, S 14,83
Gef.: C 61,18, H 3,79, N 13,23, S 14,61
Beispiel XXX 3-(4-Cyanobenzoyl)-2-hydroxy-propionsäure
25 g 4-Cyanoacetophenon und 24 g Glyoxylsäure-monohydrat werden im Wasserstrahl-Vakuum 5 Stunden bei 95°C gerührt. Man erhält ein zähes Öl, welches in einem Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester gelöst wird. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit 2N Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und als Rohprodukt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 18,2 g (48% der Theorie)
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig=8 : 2 : 0,2)
Beispiel XXXI 6-(4-Cyanophenyl)-2H-pyridazin-3-on
19,2 g 3-(4-Cyanobenzoyl)-2-hydroxy-propionsäure und 20 ml 80%ige Hydrazinlösung in 200 ml Eisessig werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Essigsäure und Diethylether.
Ausbeute: 10,3 g (60% der Theorie)
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=19 : 1)
Beispiel XXXII 3-Chlor-6-(4-cyanophenyl)pyridazin
Eine Suspension von 27,6 g 6-(4-Cyanophenyl)-2H-pyridazin- 3-on in 200 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1 l Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 25,7 g (85% der Theorie)
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=19 : 1)
Beispiel XXXIII [2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-ethyl]malonsäure-diethylester
Zu einer Lösung von 165 ml Malonsäure-diethylester in 600 ml Dimethylformamid gibt man 124 g Kalium-tert.butylat. Unter Kühlung im Wasserbad werden 307 g 4-Bromphenacylbromid portionsweise zugegeben, wobei sich die Reaktionslösung auf ca. 70°C erwärmt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionslösung in verdünnte Kochsalzlösung und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 398 g eines roten Öls, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=5 : 1)
Beispiel XXXIV 6-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin- 3-on
Zu einer Lösung von 398 g [2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-ethyl]- malonsäure-diethylester in 1,5 l Eisessig gibt man 240 ml 80%ige Hydrazinhydrat-Lösung und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß. Beim Abkühlen der Reaktionslösung entsteht ein Niederschlag, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Um weiteres Produkt zu isolieren, wird die Mutterlauge mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgenutscht und aus Eisessig umkristallisiert.
Ausbeute: 213 g (61% der Theorie)
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=2 : 1)
Beispiel XXXV 6-(4-Bromphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on
Zu einer Suspension von 213 g 6-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro- 4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on in 2,0 l Eisessig tropft man eine Lösung von 40 ml Brom in 100 ml Eisessig und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 2,0 l Wasser und zerstört überschüssiges Brom mit verdünnter Natriumsulfit- Lösung. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 206 g (97% der Theorie)
Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=15 : 1)
Beispiel XXXVI 6-(4-Cyanophenyl)-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on
Zu einer Lösung von 24,6 g 6-(4-Bromphenyl)-4-ethoxycarbonyl- 2H-pyridazin-3-on in 100 ml Dimethylformamid gibt man 6,9 g Kupfer(I)cyanid und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und in Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgenutscht und getrocknet. Man erhält 23 g Rohprodukt, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=15 : 1)
Beispiel XXXVII 6-(4-Cyanophenyl)-4-ethoxycarbonyl-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Zu einer Suspension aus 18 g rohem 6-(4-Cyanophenyl)-4-ethoxycarbonyl- 2H-pyridazin-3-on, 7,5 ml Methyliodid, 2,0 g Methyl- trioctylammoniumchlorid in 200 ml 2M Kaliumhydrogencarbonat- Lösung, 500 ml Tetrahydrofuran und 1,6 l Toluol wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 3 ml Methyliodid hinzugegeben und weitere 4 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abgenutscht und das Filtrat mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 11,2 g (59% der Theorie)
Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Beispiel XXXVIII 4-Carboxy-6-(4-cyanophenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Zu einer Lösung von 12,0 g 6-(4-Cyanophenyl)-4-ethoxycarbonyl- 2-methyl-2H-pyridazin-3-on in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 7,14 g Lithiumhydroxyd-Monohydrat in 170 ml Wasser und rührt 1,5 Stunden. Es wird mit 1N Salzsäure angesäuert, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft, der Niederschlag abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute: 11,2 g
Schmelzpunkt: 190-194°C
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=4 : 1 : 0,25)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-Carboxy-6-(4-cyanophenyl)-2H-pyridazin-3-on
Schmelzpunkt: über 290°C
Beispiel 1 (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]-3-carboxymethyl-- 2-pyrrolidinon
Zu einer Suspension von 0,35 g (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino- 2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]-3-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon-hydrochlorid in 3 ml Methylenchlorid werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach 75 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit 1N Natronlauge weitgehend gelöst. Es wird filtriert und das Filtrat mit 2N Salzsäure auf pH 7 gebracht. Der gallertartige Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser und Aceton gewaschen und bei 80°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 254 mg (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: 259-261°C
Rf-Wert: 0,59 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[4-(2-Amidino-5-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon · 0,75 HCl · 2 H₂O
Schmelzpunkt: 207-209°C (Zers., ab 186°C sintern)
Rf-Wert: 0,58 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 49,96, H 5,49, N 16,18, Cl 6,14
Gef.: C 49,77, H 5,27, N 15,95, Cl 6,36
(2) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,72 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 58,53, H 5,18, N 18,96
Gef.: C 58,22, H 5,25, N 18,81
(3) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-thiazolyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon · 0,6 H₂O
Rf-Wert: 0,63 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 53,00, H 5,03, N 14,55, S 8,32
Gef.: C 52,91, H 5,11, N 14,44, S 8,53
Massenspektrum: (M+H)⁺=375
Beispiel 2 (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
2,1 g (3S,5S)-3-[(tert.Butyloxycarbonyl)methyl]-5-[[4- (5-cyano-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon in 50 ml trockenem Methanol werden mit 8,5 ml 0,13M Natriummethylat- Lösung 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 63 µl Eisessig und dann 0,5 g Ammoniumchlorid zugegeben und 2½ Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (6 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1 g (42% der Theorie)
Schmelzpunkt: 207°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=4 : 1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[4-(2-Amidino-5-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=6 : 1)
(2) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrazinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 312°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=6 : 1)
(3) (3S,5S)-5-[[4-(2-Amidino-5-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 197-198°C
Rf-Wert: 0,33 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
(4) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 277-279°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,38 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
(5) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-thiazolyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,46 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
(6) (3S,5S)-5-[[4-(6-Amidino-3-pyridazinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(7) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-phenyl-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(8) (3R,5R)-5-[[4-(Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(9) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimnidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-3-methyl-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(10) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-thiazolyl)phenyl]oxymethyl]- 1-(2-methoxyethyl)-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon- hydrochlorid
(11) (3R,4R)-4-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-3-methyl-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(12) (3S,5S)-4-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 1,3-bis-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(13) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 1-[(dimethylaminocarbonyl)methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(14) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-[(morpholin-N-carbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(15) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-[(thiomorpholin-N-carbonyl)- methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(16) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-[(S-oxido-thiomorpholin-N-carbonyl)- methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(17) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-[(S,S-dioxido-thiomorpholin-N- carbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(18) (3S,5S)-1-Acetyl-5-[[4-(5-amidino-2-pyrimidyl)phenyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin-hydrochlorid
(19) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]-1- methoxyacetyl-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin-hydrochlorid
(20) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 1-methansulfonyl-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin-hydrochlorid-
(21) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 1-dimethylaminosulfonyl-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin- hydrochlorid
(22) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 1-benzoyl-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin-hydrochlorid
(23) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 1-ethylaminocarbonyl-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin- hydrochlorid
(24) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 1-dimethylaminocarbonyl-3-[(methoxycarbonyl)methyl]pyrrolidin- hydrochlorid
(25) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-pyrrolidin- hydrochlorid
(26) (3R,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrazinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(27) (3S,5S)-5-[[-4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin-hydrochlorid
(28) 1-[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]-4-(O-methyl-phosphonomethyl)- 2-pyrrolidinon
(29) 1-[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]-4-phosphonomethyl- 2-pyrrolidinon
(30) (3R,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-thiazolyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Beispiel 3 (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon · 1,6 HCl · 1,5 H₂O
0,55 g (3S,5S)-5-[[4-(r-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 2-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon in 15 ml trockenem Methanol werden mit 2 ml gesättigter methanolischer Salzsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden nochmal 15 ml Methanol und 2 ml gesättigte methanolische Salzsäure zugegeben und weitere 24 Stunden gerührt. Der Einsatz wird eingeengt und der Rückstand mit Methanol versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.Butyl-methylether und wenig Methanol verrieben und abgesaugt. Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol (4 : 1) ergibt 0,28 g (46% der Theorie).
Schmelzpunkt: 253°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,42 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 51,35, H 5,73, N 11,98, Cl 12,13
Gef.: C 51,49, H 5,51, N 11,71, Cl 12,12
Massenspektrum: (M+H)⁺=383
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[4-(2-Amidino-5-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon · 1,3 HCl · 0,3 H₂O
Rf-Wert: 0,54 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 55,19, H 5,54, N 12,87, Cl 10,59
Gef.: C 55,13, H 5,76, N 12,56, Cl 10,83
(2) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrazinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,52 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
(3) (3S,5S)-5-[[4-(2-Amidino-5-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon · 1,5 HCl · 1 H₂O
Schmelzpunkt: 193-195°C
Rf-Wert: 0,51 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 50,03, H 5,42, N 15,36, Cl 11,66
Gef.: C 49,85, H 5,61, N 15,59, Cl 11,76
(4) (3S,5S)-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon · 1,4 HCl · 2 H₂O
Rf-Wert: 0,45 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 48,50, H 5,66, N 14,89, Cl 10,55
Gef.: C 48,72, H 5,64, N 14,57, Cl 10,75
(5) (3S,5S)-5-[[4-Amidino-2-thiazolyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,45 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Massenspektrum: (M+H)⁺=389
Beispiel 4 (3S,5S)-5-[[4-(2-Amidino-5-pyridyl)phenyl]oxymethyl]-3-carboxymethyl-- 2-pyrrolidinon
180 mg (3S,5S)-5-[[4-(2-Amidino-5-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon · 1,3 HCl · 0,3 H₂O, 0,5 ml Methanol und 1,3 ml 1N NaOH werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0,26 g Ammoniumchlorid zugegeben und eine halbe Stunde gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 115 mg (72% der Theorie)
Schmelzpunkt: 276-278°C
Rf-Wert: 0,62 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 60,47, H 5,61, N 14,85
Gef.: C 60,54, H 5,66, N 14,77
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrazinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
Schmelzpunkt: 272-275°C
Rf-Wert: 0,66 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 56,33, H 5,41, N 18,25
Gef.: C 56,47, H 5,50, N 17,78
(2) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(2-pyrimidyl)-pyrrolidin · 0,25 HCl · 0,4 H₂O
Schmelzpunkt: 254-257°C
Rf-Wert: 0,27 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 64,37, H 5,86, N 15,64, Cl 1,98
Gef.: C 64,46, H 5,65, N 15,45, Cl 1,85
(3) (3S,5S)-5-[[4-(1-Amino-6-isochinolinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Nach der Zugabe von Ammoniumschlorid wird mit 1N Salzsäure versetzt und der Niederschlag abgesaugt.
Schmelzpunkt: <200°C
Rf-Wert: 0,47 (reversed phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Massenspektrum: M⁺=391
(4) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-nicotinoyl-pyrrolidin
Schmelzpunkt: 227-230°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=10 : 2 : 0,4)
(5) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(2-pyridyl)-2-pyrrolidinon
Schmelzpunkt: 230-233°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,28 (reversed phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
(6) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(3-pyridyl)-2-pyrrolidinon · 1,2 H₂O
Schmelzpunkt: 209-211°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,54 (reversed phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung=6 : 4)
Ber.: C 64,45, H 5,71, N 12,03
Gef.: C 64,33, H 5,70, N 11,94
(7) (3S,5S)-5-[[(7-Amidino-3H-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepinyl) carbonylamino]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon · 0,5 H₂O
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak= 30 : 15 : 3)
Ber.: C 65,35, H 7,05, N 13,61
Gef.: C 65,00, H 7,00, N 15,39
Massenspektrum: (M+H)+=50,6
(8) (3S,5S)-5-[2-[(7-Amidino-3H-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepinyl) carbonylamino]ethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon · 2 H₂O
Schmelzpunkt: ab 190°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=80 : 20 : 5)
Ber.: C 62,88, H 7,44, N 12,60
Gef.: C 62,88, H 7,22, N 12,48
(9) (3S,5S)-5-[2-[(7-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl) carbonylamino]ethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon · 1,5 H₂O
Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konze wäßriges Ammoniak=80 : 20 : 5)
Ber.: C 63,14, H 7,19, N 13,15
Gef.: C 63,09, H 7,27, N 13,05
(10) (3S,5S)-5-[[(7-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl) carbonylamino]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon · 0,5 H₂O
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=80 : 20 : 5)
Ber.: C 64,78, H 6,85, N 13,99
Gef.: C 64,67, H 6,84, N 14,00
(11) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl- 3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon · 1 H₂O
Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=16 : 4 : 1)
Ber.: C 64,14, H 6,18, N 13,85
Gef.: C 64,07, H 6,14, N 13,96
(12) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]aminomethyl]- 3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=8 : 4 : 1)
(13) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]aminomethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=8 : 4 : 1)
(14) (3S,5S)-5-[[[6-(4-Amidinophenyl)-3(2H)-pyridazinon-4- yl]carbonyl]aminomethyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,094 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=8 : 4 : 1)
(15) (3S,5S)-5-[[[6-(4-Amidinophenyl)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon- 4-yl]carbonyl]aminomethyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=8 : 4 : 1)
(16) (3S,5S)-5-[[[6-(4-Amidinophenyl)-3(2H)-pyridazinon- 4-yl]carbonyl]aminomethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=8 : 4 : 1)
(17) (3S,5S)-5-[[3-[(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]-2(1H)- pyridon-1-yl]methyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig =30 : 10 : 1, zweifache Entwicklung
(18) (3S,5S)-5-[[3-[(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]-2(1H)- pyridon-1-yl]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon · 1,5 H₂O
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel; Tetrahydrofuran/1N-Salzsäure =10 : 1)
Ber.: C 62,58, H 6,16, N 12,58
Gef.: C 62,42, H 6,21, N 12,64
(19) (3S,5S)-5-[[5-[(Amidinophenyl)aminocarbonyl]-2(1H)- pyridon-1-yl]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon · 1 H₂O
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig =30 : 10 : 1)
Ber.: C 63,61, H 6,07, N 12,79
Gef.: C 63,83, H 6,14, N 12,90
(20) (3S,5S)-5-[[5-[(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]-2,4- (1H,3H)pyrimidindion-3-yl]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-- 2-pyrrolidinon · 1 H₂O
Rf-Wert: 0,14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=10 : 10 : 1)
Ber.: C 59,57, H 5,71, N 14,89
Gef.: C 59,42, H 5,86, N 14,62
(21) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(22) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-thienyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(23) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-furyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(24) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-1-methyl-2-pyrrolyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(25) (3S,5S)-5-[[4-(4-Amidino-1-methyl-2-imidazolyl)phenyl] oxymethyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(26) (3S,5S)-5-[[4-(6-Amidino-3-pyridazinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(27) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-methyl-2-pyrrolidinon
(28) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 1-benzyl-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(29) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]- 2-pyrrolidinon
(30) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)propyl]- 2-pyrrolidinon
(31) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[3-(2,4-dichlorphenyl)propyl]-2-pyrrolidinon
(32) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)propyl]-2-pyrrolidinon
(33) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[3-(4-methylsulfonylphenyl)propyl]- 2-pyrrolidinon
(34) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-phenyl-2-pyrrolidinon
(35) (3R,5R)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(36) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-3-methyl-2-pyrrolidinon
(37) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-thiazolyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinon
(38) (3R,4R)-4-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl[)oxymethyl]- 3-carboxymethyl-3-methyl-2-pyrrolidinon
(39) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3′-fluor-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-nicotinoyl-pyrrolidin
(40) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-brom-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-nicotinoyl-pyrrolidin
(41) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-2,3-dimethyl-4-biphenyl)oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-nicotinoyl-pyrrolidin
(42) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-nitro-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-nicotinoyl-pyrrolidin
(43) (3S,5S)-5-[(3-Acetylamino-4′-amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-nicotinoyl-pyrrolidin
(44) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-methansulfonylamino-4-biphenylyl) oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-nicotinoyl-pyrrolidin
(45) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 1,3-bis(carboxymethyl)-2-pyrrolidinon
(46) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[(dimethylaminocarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(47) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[(morpholin-N-carbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(48) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[(thiomorpholin-N-carbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(49) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl)oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[(S-oxido-thiomorpholin-N-carbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon
(50) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-[(S,S-dioxido-thiomorpholin-N-carbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon
(51) (3S,5S)-1-Acetyl-5-[[4-(5-amidino-2-pyrimidyl)phenyl] oxymethyl]-3-carboxymethyl-pyrrolidin
(52) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-methoxyacetyl-pyrrolidin
(53) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-methansulfonyl-pyrrolidin
(54) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-dimethylaminosulfonyl-pyrrolidin
(55) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 1-benzoyl-3-carboxymethyl-pyrrolidin
(56) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-ethylaminocarbonyl-pyrrolidin
(57) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-dimethylaminocarbonyl-pyrrolidin
(58) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin
(59) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[[6-[4-(N-methylamidino)- phenyl]-3-pyridazinyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon
(60) (3R,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrazinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(61) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(2-benzthiazolyl)-pyrrolidin
(62) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(2-pyrazinyl)-pyrrolidin
(63) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(3-furancarbonyl)-pyrrolidin
(64) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(tetrahydrofuran-2-carbonyl)-pyrrolidin
(65) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-[(2-methyl-4-thiazolyl)carbonyl]-pyrrolidin
(66) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(4-pyrazolylcarbonyl)-pyrrolidin
(67) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-[(1H)-1,2,4-triazol-1-yl)methylcarbonyl]-pyrrolidin
(68) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(4-pyridylcarbonyl)-pyrrolidin
(69) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-nicotinoyl-pyrrolidin
(70) (3S,5S)-5-[[4-(4-Amidinophenyl)-2-thiazolyl)aminomethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(71) (3S,5S)-5-[[N-[5-(4-Amidinophenyl)-2-pyrazinyl]-N-methyl] aminomethyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(72) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-methylsulfenyl-4-biphenylyl)- oxymethyl]-3-carboxymethyl-1-nicotinoyl-pyrrolidin
(73) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-methylsulfonyl-4-biphenylyl)- oxymethyl]-3-carboxymethyl-1-nicotinoyl-pyrrolidin
(74) (3S,5S)-5-[[1-(4-Amidinophenyl)piperidin-4-yl]amino- methyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(75) (3S,5S)-5-[[N-[1-(4-Amidinophenyl)piperidin-4-yl]-N-methyl] aminomethyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(76) (3S,5S)-5-[[N-Acetyl-N-[1-(4-amidinophenyl)piperidin- 4-yl]]aminomethyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(77) (3S,5S)-5-[[N-[1-(4-Amidinophenyl)piperidin-4-yl]-N- methansulfonyl]aminomethyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(78) (3S,5S)-5-[[1-(4-Amidinophenyl)piperidin-4-yl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
(79) (3S,5S)-5-[2-[1-(4-Amidinophenyl)piperazin-4-yl]ethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon
(80) (3R,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-thiazolyl)phenyl]oxymethyl]- 3-(2-carboxyethyl)-2-pyrrolidinon
(81) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[[4-(6-isochinolinyl)phenyl]- oxymethyl]-2-pyrrolidinon
(82) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[(6-guanidinocarbonyl-2-naphthyl)oxymethyl-]- 2-pyrrolidinon
Beispiel 5 (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-Methoxycarbonylamidino)-2-pyridyl]phenyl]-oxymet-hyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
Zu 100 mg (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon × 1,6 HCl × 1,5 H₂O und 19,4 µl Chlorameisensäuremethylester in 10 ml Methylenchlorid werden unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur 3 ml 0,2 M Natronlauge zugetropft. Dann werden weitere 2½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid verdünnt, es wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 50,4 mg (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180-183°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 441
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[4-[2-(N-Methoxycarbonylamidino)-5-pyridyl]- phenyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
Schmelzpunkt: 167-169°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 441
(2) (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-Methoxycarbonylamidino)-2-pyrazinyl]- phenyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
Schmelzpunkt: 210-212°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442
(3) (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-Ethoxycarbonylamidino)-2-pyridyl]- phenyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(4) (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-Benzyloxycarbonylamidino)-2-pyridyl]- phenyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(5) (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-Isobutoxycarbonylamidino)-2-pyrimidyl] phenyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
Beispiel 6 (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)m-ethyl]-1-(2-pyrimidyl)-pyrrolidin × 2,25 HCl × 1 H₂O
12 ml trockenes Methanol werden unter Eiskühlung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Die methanolische Salzsäure wird zu einer Lösung von 0,86 g (3S,5S)-5-[(4′-Cyano-4-biphenylyl) oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(2-pyrimidyl)- pyrrolidin in 2 ml trockenem Methanol gegeben und die Mischung nochmals mit Salzsäure gesättigt. Der Ansatz wird mit Petrolether überschichtet und über Nach stehen gelassen. Dann wird eingeengt und der Rückstand mit 12 ml trockenem Methanol und 0,9 g Ammoniumcarbonat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird eingeengt und der Rückstand mit 20 ml Methylenchlorid/Methanol (85 : 15) gerührt. Es wird abgesaugt, das Filtrat wird eingeengt und mit 5 ml Methanol und 4 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol (85 : 15) gerührt, dann wird filtriert und einrotiert. Nach Chromatographie über eine Kieselgelsäule werden 0,46 g (42%) der Theorie erhalten.
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
Ber.: C 55,04, H 5,77, N 12,84, Cl 14,62
Gef.: C 54,78, H 5,70, N 12,74, Cl 14,32
Massenspektrum: M⁺ = 445
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
(2) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-(2-pyridyl)-2-pyrrolidinon × 1,1 HCl × 0,5 H₂O
Rf-Wert: 0,23 (reversed phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,52, H 5,58, N 11,04, Cl 7,68
Gef.: C 61,73, H 5,68, N 10,92, Cl 7,54
(3) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-(3-pyridyl)-2-pyrrolidinon × 1,2 HCl × 1 H₂O
Rf-Wert: 0,39 (reversed phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 60,2, H 5,66, N 10,77, Cl 8,18
Gef.: C 60,16, H 5,94, N 10,55, Cl 8,04
(4) (3S,5S)-5-[[(7-Amidino-3H-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepinyl) carbonylamino]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 520
(5) (3S,5S)-5-[2-[(7-Amidino-3H-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepinyl) carbonylamino]ethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3- phenylpropyl)-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 80 : 20 : 5)
(6) (3S,5S)-5-[2-[(7-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl) carbonylamino]ethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3- phenylpropyl)-2-pyrrolidinon-hydrochlorid × 0,6 H₂O
Rf-Wert: 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 80 : 20 : 5)
Ber.: C 61,44, H 6,97, N 12,35
Gef.: C 61,32, H 6,94, N 12,58
(7) (3S,5S)-5-[[(7-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl) carbonylamino]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3- phenylpropyl)-2-pyrrolidinon-hydrochlorid × 0,75 H₂O
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 80 : 20 : 5)
Ber.: C 60,53, H 6,80, N 12,60
Gef.: C 60,57, H 6,86, N 12,54
(8) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon-hydroc-hlorid
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/Methanol/ konz. wäßriges Ammoniak = 68 : 15 : 15 : 2)
(9) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]aminomethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon- hydrochlorid
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 16 : 4 : 1)
(10) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]aminomethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 16 : 4 : 1)
(11) (3S,5S)-5-[[[6-(4-Amidinophenyl)-3(2H)-pyridazinon- 4-yl]carbonyl]aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 8 : 4 : 1)
(12) (3S,5S)-5-[[[6-(4-Amidinophenyl)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon- 4-yl]carbonyl]aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 16 : 4 : 1)
(13) (3S,5S)-5-[[[6-(4-Amidinophenyl)-3(2H)-pyridazinon- 4-yl]carbonyl]aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Cyclohexan/ konz. wäßriges Ammoniak = 68 : 15 : 15 : 2)
(14) (3S,5S)-5-[[3-[(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl-2(1H)- pyridon-1-yl]methyl-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon- hydrochlorid
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig = 30 : 10 : 1)
(15) (3S,5S)-5-[[3-[(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl-2(1H)- pyridon-1-yl]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-- 2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig = 80 : 20 : 1)
(16) (3S,5S)-5-[[5-[(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]-2(1H)- pyridon-1-yl]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-- 2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig = 80 : 20 : 1)
(17) (3S,5S)-5-[[5-[(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]-2,4- (1H,3H)-pyrimidindion-3-yl]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 3 : 1)
(18) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(19) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-thienyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(20) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-furyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(21) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-1-methyl-2-pyrrolyl)phenyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(22) (3S,5S)-5-[[4-(4-Amidino-1-methyl-2-imidazolyl)phenyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(23) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-methyl-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(24) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 1-benzyl-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(25) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 1-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]-3-[(methoxycarbonyl)- methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(26) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)-methyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl) propyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(27) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 1-[3-(2,4-dichlorphenyl)propyl]-3-[(methoxycarbonyl)- methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(28) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-[3-(4-methylthiophenyl)- propyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(29) (3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)-methyl]-1-[3-(4-methylsulfonyl- phenyl)propyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(30) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3′-fluor-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin-hydrochlorid
(31) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-brom-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin-hydrochlorid
(32) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-2,3-dimethyl-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin-hydrochlorid
(33) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-nitro-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin-hydrochlorid
(34) (3S,5S)-5-[(3-Acetylamino-4′-amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin-hydrochlorid
(35) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-methansulfonylamino-4-biphenylyl) oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin- hydrochlorid
(36) (3S,5S)-5-[(Methoxycarbonyl)methyl]-5-[[6-[4-(N-methyl- amidino)phenyl]-3-pyridazinyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid-
Umsetzung mit Methylamin statt mit Ammoniumcarbonat.
(37) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-1-(2- benzthiazolyl)-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin-hydrochlorid
(38) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-(2-pyrazinyl)-pyrrolidin-hydrochlorid
(39) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-1-(3-furancarbonyl)- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-pyrrolidin-hydrochlorid
(40) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-(tetrahydrofuran-2-carbonyl)-pyrrolidin-hydrochlorid
(41) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-[(2-methyl-4-thiazolyl)carbonyl]-pyrrolidin-hydrochlorid
(42) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-(4-pyrazolylcarbonyl)-pyrrolidin-hydrochlorid
(43) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-[(1H)-1,2,4-triazol-1-yl)methylcarbonyl]- pyrrolidin-hydrochlorid
(44) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-(4-pyridylcarbonyl)-pyrrolidin-hydrochlorid
(45) (3S,5S)-5-[[4-(4-Amidinophenyl)-2-thiazolyl]aminomethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidin-hydrochlorid
(46) (3S,5S)-5-[[N-[5-(4-Amidinophenyl)-2-pyrazinyl]-N-methyl] aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid-
(47) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-methylsulfenyl-4-biphenylyl)- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin- hydrochlorid
(48) (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-3-methylsulfonyl-4-biphenylyl)- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin- hydrochlorid
(49) (3S,5S)-5-[[1-(4-Amidinophenyl)piperidin-4-yl]aminomethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
(50) (3S,5S)-5-[[N-[1-(4-Amidinophenyl)piperidin-4-yl]-N-methyl] aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid--
(51) (3S,5S)-5-[[N-Acetyl-N-[1-(4-amidinophenyl)piperidin- 4-yl]]aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon- hydrochlorid
(52) (3S,5S)-5-[[N-[1-(4-Amidinophenyl)piperidin-4-yl]-N- methansulfonyl]aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2- pyrrolidinon-hydrochlorid
(53) (3S,5S)-5-[[1-(4-Amidinophenyl)piperidin-4-yl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-2- pyrrolidinon-hydrochlorid
(54) (3S,5S)-5-[2-[1-(4-Amidinophenyl)piperazin-4-yl]ethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Beispiel 7 (3S,5S)-5-[[4-(1-Amino-6-isochinolinyl)phenyl]oxymethyl]-3-[(methoxy-carbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon × 0,25 H₂O
0,5 g 1-Amino-6-(4-hydroxyphenyl)isochinolin, 0,62 g (3S,5S)- 5-[(Methansulfonyloxy)methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon und 0,76 g Cäsiumcarbonat werden in 20 ml trockenem Dimethylformamid 48 Stunden bei 60°C gerührt. Es werden noch 0,3 g (3S,5S)-5-[(Methansulfonyloxy)methyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon und 0,5 g Cäsiumcarbonat zugeben und weitere 2½ Tage bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf 100 ml Wasser gegossen und siebenmal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (4 : 1) werden 0,25 g (29% der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt: 220-222°C
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 4 : 1)
Ber.: C 67,39, H 5,78, N 10,25
Gef.: C 67,54, H 5,98, N 9,95
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[4-(6-Isochinolinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(2) (3S,5S)-5-[(6-Guanidinocarbonyl-2-naphthyl)oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
Beispiel 8 (3S,5S)-3-[(tert.Butyloxycarbonyl)methyl]-5-[[4-(5-cyano-2-pyridyl)p-henyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon
1,7 g 4-(5-Cyano-2-pyridyl)phenol, 3,3 g (3S,5S)-3-[(tert.Butyloxycarbonyl) methyl]-5-[(methansulfonyloxy)methyl]-2-pyrrolidinon und 3,6 Cäsiumcarbonat werden in 25 ml trockenem Dimethylformamid 2½ Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 150 ml Wasser versetzt, es wird eine halbe Stunde gerührt und dann abgesaugt. Der abgesaugte Feststoff wird in Essigester gelöst, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Essigester gereinigt.
Ausbeute: 2,1 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 125-127°C
Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Essigester)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-3-[(tert.Butyloxycarbonyl)methyl]-5-[[4-(2-cyano- 5-pyridyl)phenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon
Schmelzpunkt: 117-118°C
Rf-Wert: 0,29 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1)
(2) (3S,5S)-3-[(tert.Butyloxycarbonyl)methyl]-5-[[4-(5-cyano- 2-pyrazinyl)phenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon
Schmelzpunkt: 155-156°C
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1)
Ber.: C 64,69, H 5,92, N 13,72
Gef.: C 64,50; H 6,02, N 13,50
(3) (3S,5S)-3-[(tert.Butyloxycarbonyl)methyl]-5-[[4-(2-cyano- 2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon
Durchführung mit Kalium-tert.butylat statt Cäsiumcarbonat.
Schmelzpunkt: 152-154°C
Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1)
Ber.: C 64,69, H 5,92, N 13,72
Gef.: C 64,42; H 6,04, N 13,69
(4) (3S,5S)-5-[[4-[(2-Benzylamino-4-pyridyl)aminocarbonyl]- phenyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
(5) (3S,5S)-5-[[4-[(2-Benzylamino-6-chlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]- phenyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1- (3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
(6) (3S,5S)-3-[(tert.Butyloxycarbonyl)methyl]-5-[[4-(5-cyano- 2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon
Schmelzpunkt: 160-162°C
Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 6 : 1)
(7) (3S,5S)-3-[(tert.Butyloxycarbonyl)methyl]-5-[[4-(5-cyano- 2-thiazolyl)phenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon
Schmelzpunkt: 127-129°C
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 6 : 1)
Beispiel 9 (3S,5S)-5-[(4′-Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)met-hyl]-1-(2-pyrimidyl)-pyrrolidin
2,0 g (3S,5S)-5-[(4′-Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-pyrrolidin-hydrochlorid, 0,62 g 2-Chlorpyrimidin und 1,8 ml N-Ethyl-diisopropylamin werden 3 Stunden bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (9 : 1) werden 1,0 g (45% der Theorie) erhalten.
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1)
Ber.: C 70,07, H 5,65, N 13,08
Gef.: C 69,80, H 5,69, N 12,86
Beispiel 10 (3S,5S)-5-[(4′-Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)met-hyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin
Zu 3,0 g (3S,5S)-5-[(4′-Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin-hydrochlorid in 50 ml Methylenchlorid werden 5 ml Triethylamin und dann 1,4 g Nicotinoylchlorid gegeben. Nach 3 Stunden wird einrotiert, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,4 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 110-112°C
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)
Ber.: C 71,19, H 5,53, N 9,23
Gef.: C 71,10, H 5,25, N 9,20
Beispiel 11 (3S,5S)-5-[2-[(2-Amidino-5-isoindolinyl)carbonylamino]ethyl]-3-carbo-xymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
190 mg (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[2-[(5-isoindolinyl)carbonylamino] ethyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon, 34 mg S-Ethylisothioharnstoff-hydrobromid, 54 mg Natriumcarbonat und 3 ml trockenes Dimethylformamid werden 4 Stunden bei 100°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 49 mg (25% der Theorie),
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 35 : 15 : 4)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[(2-Amidino-5-isoindolinyl)carbonylamino]methyl]- 3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 2 H₂O
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 35 : 15 : 4)
Ber.: C 60,80, H 6,86, N 13,63
Gef.: C 60,35, H 6,88, N 13,48
(2) (3S,5S)-5-[2-[(2-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinyl) carbonylamino]ethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9 : 1)
(3) (3S,5S)-5-[[(2-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinyl) carbonylamino]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9 : 1)
Ber.: C 65,97, H 6,77, N 14,24
Gef.: C 65,73, H 6,83, N 14,01
(4) (3S,5S)-5-[[(3-Amidino-3H-1,2,4,5-tetrahydro-7-benzazepinyl) carbonylamino]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 95 : 5)
Ber.: C 66,51, H 6,98, N 13,85
Gef.: C 66,85, H 6,97, N 13,76
(5) (3S,5S)-5-[(3-Amidino-3H-1,2,4,5-tetrahydro-7-benzazepinyl) oxymethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 2 H₂O
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 50 : 50 : 5)
Ber.: C 63,01, H 7,44, N 10,89
Gef.: C 62,81, H 7,20, N 11,18
(6) (3S,5S)-5-[[4-(1-Amidino-4-piperidinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 1 H₂O
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 8 : 4 : 1)
Ber.: C 65,86, H 7,50, N 10,97
Gef.: C 65,70, H 7,56, N 11,18
Beispiel 12 (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[2-[(5-isoindolinyl)carbonylamino]-ethyl]--1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Zu 510 mg (3S,5S)-5-[2-[(2-tert.Butyloxycarbonyl-5-isoindolinyl) carbonylamino]ethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon × 0,75 H₂O in 3 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur eine Mischung aus 3 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Methylenchlorid zugetropft und danach eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit methanolischem Ammoniak gerade alkalisch gestellt. Es wird einrotiert und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (10 : 6 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 250 mg (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 35 : 15 : 4)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 450
Analog werden folgende Ver 27737 00070 552 001000280000000200012000285912762600040 0002004127404 00004 27618bindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[[(5-isoindolinyl)carbonylamino] methyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 35 : 15 : 4)
(2) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[2- [(1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinyl)carbonylamino]ethyl]- 2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methanol/Essigester/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 10 : 1)
Ber.: C 69,95, H 7,18, N 9,06
Gef.: C 70,10, H 7,26, N 8,99
(3) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[[(1,2,3,4- tetrahydro-7-isochinolinyl)carbonylamino]methyl]-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methanol/Essigester/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 10 : 1)
Ber.: C 69,47, H 6,95, N 9,35
Gef.: C 69,64, H 7,02, N 9,09
(4) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[[(3H- (1,2,4,5-tetrahydro-7-benzazepinyl)carbonylamino]methyl]- 2-pyrrolidinon × 1 H₂O
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methanol/Essigester/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 10 : 1)
Ber.: C 67,33, H 7,33, N 8,73
Gef.: C 67,44, H 7,36, N 8,83
(5) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[2-[(3H- 1,2,4,5-tetrahydro-7-benzazepinyl)carbonylamino]ethyl]- 2-pyrrolidinon × 0,5 H₂O
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1), zweifache Entwicklung)
Ber.: C 69,11, H 7,46, N 8,64
Gef.: C 68,84, H 7,68, N 8,49
(6) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[2-[[4- (4-piperidinyl)phenyl]carbonylamino]ethyl]-2-pyrrolidinon × 0,75 H₂O
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1),
Ber.: C 68,96, H 7,68, N 8,32
Gef.: C 68,08, H 7,69, N 8,41
(7) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[[[4-(4- piperidinyl)phenyl]carbonylamino]methyl]-2-pyrrolidinon × 1 H₂O
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methanol/Essigester/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 10 : 1),
Ber.: C 67,85, H 7,53, N 8,48
Gef.: C 68,03, H 7,52, N 8,51
(8) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[(3H- 1,2,4,5-tetrahydro-7-benzazepinyl)oxymethyl]-2-pyrrolidinon × 1 H₂O
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methanol/Essigester/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 10 : 1),
Ber.: C 68,70, H 7,54, N 6,16
Gef.: C 68,67, H 7,36, N 6,12
(9) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[[4-(4- piperidinyl)phenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon × 1 H₂O
Rf-Wert: 0,14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 10 : 1),
Ber.: C 69,21, H 7,74, N 5,98
Gef.: C 69,38, H 7,71, N 6,15
(10) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[[4-(1,2,3,4-tetrahydro-6- isochinolinyl)phenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon
Beispiel 13 (3S,5S)-5-[2-[(2-tert.Butyloxycarbonyl-5-isoindolinyl)carbonylamino]-ethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 0,75 H₂O
0,7 g (3S,5S)-5-[2-[(2-tert.Butyloxycarbonyl-5-isoindolinyl)- carbonylamino]ethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-- 2-pyrrolidinon × 0,5 H₂O in 3 ml Methanol werden mit 3,73 ml 1N Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Methanolanteil wird abrotiert und der Rückstand durch Zugabe von gesättigter wäßriger Kaliumhydrogensulfat- Lösung angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 510 mg (73% der Theorie),
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Essigester/Eisessig = 50 : 1),
Ber.: C 66,12, H 7,25, N 7,46
Gef.: C 66,08, H 7,30, N 7,42
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[(2-tert.Butyloxycarbonyl-5-isoindolinyl)- carbonylamino]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon × 1,2 H₂O
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Essigester/Eisessig=50 : 1),
Ber.: C 64,66, H 7,13, N 7,54;
Gef.: C 64,42, H 6,87, N 7,69.
(2) (3S,5S)-5-[(2-tert.Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro- 7-isochinolinyl)carbonylamino]ethyl]-3-carboxymethyl- 1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 0,75 H₂O
Ber.: C 66,59, H 7,42, N 7,28;
Gef.: C 66,49, H 7,39, N 7,33.
(3) (3S,5S)-5-[[(2-tert.Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro- 7-isochinolinyl)-carabonylamino]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3- phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 0,75 H₂O
Ber.: C 66,11, H 7,25, N 7,46;
Gef.: C 66,05, H 7,26, N 7,52.
Beispiel 14 (3S,5S)-5-[2-[(2-tert.Butyloxycarbonyl-5-isoindolinyl)carbonylamino]- ethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon × 0,5 H₂O
0,75 g 2-tert.Butyloxycarbonyl-5-isoindolincarbonsäure in 15 ml trockenem Dimethylformamid werden bei -10°C mit 0,41 g 1-Hydroxy-1H-benztriazol, 1,06 g (3S,5S)-5-(2-Aminoethyl)- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon- hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid, 0,83 ml Triethylamin und 0,74 g N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden gerührt und dabei langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und viermal mit 20 ml Essigester extrahiert. Die verreinigten organischen Phasen werden viermal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und zweimal mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Essigester gereinigt.
Ausbeute: 0,7 g (42% der Theorie),
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Essigester)
Ber.: C 67,11, H 7,39, N 7,34;
Gef.: C 67,26, H 7,65, N 7,44.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[(2-tert.Butyloxycarbonyl-5-isoindolinyl)- carbonylamino]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon × 0,25 H₂O
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Essigester)
Ber.: C 67,19, H 7,18, N 7,58;
Gef.: C 67,12, H 7,49, N 7,66.
(2) (3S,5S)-5-[2-[(2-tert.Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro- 7-isochinolinyl)carbonylamino]ethyl]-3-[(methoxycarbonyl)- methyl]-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Essigester)
(3) (3S,5S)-5-[[(2-tert.Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro- 7-isochinolinyl)-carbonylamino]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)- methyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Essigester)
Beispiel 15 (3S,5S)-5-[(4′-Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-(2-pyridyl)-2-pyrrolidinon
Zu 6 g (3R,5S)-3-Allyl-5-[(4′-cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]- 1-(2-pyridyl)-2-pyrrolidinon in 60 ml Methylenchlorid werden 50 ml Acetonitril, 300 mg Ruthenium-III-chlorid-hydrat, 19,7 g Natriummetaperjodat und 110 ml Wasser zugegeben und sehr kräftig gerührt. Nach einer Stunde Reaktionszeit werden 110 ml Wasser und 60 ml Methylenchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Kieselgur abgesaugt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfit-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mit 80 ml Methanol und einigen Millilitern methanolischer Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Ansatz wird einrotiert und zwischen Essigester und 1M Natriumcarbonat- Lösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/ Essigester (75 : 25) gereinigt.
Ausbeute: 2,8 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 125-127°C
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester=7 : 3)
Ber.: C 70,73, H 5,25, N 9,52;
Gef.: C 70,46, H 5,35, N 9,61.
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[(4′-Cyano-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-1-(3-pyridyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 9)
Beispiel 16 (3S,5S)-5-[[(7-Cyano-3H-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepinyl)- carbonylamino]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-- 2-pyrrolidinon × 0,25 H₂O
Zu 0,5 g Carbonyldiimidazol und 0,35 g Imidazol in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 0°C innerhalb von 5 Minuten die filtrierte Mischung aus 1,0 g (3S,5S)-5-Aminomethyl- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon- hydrochlorid, 0,4 ml Triethylamin und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 12 Minuten rühren bei 0°C werden 0,57 g 7-Cyano-3H-1,2,4,5-tetrahydro-benzazepin in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Es wird noch eine halbe Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und verdünnter wäßriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie über eine Kieselgelsäule und Essigester/Methanol (20 : 1) werden 0,84 g (56% der Theorie) erhalten.
Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel; Essigester/Methanol=20 : 1)
Ber.: C 68,69, H 6,86, N 11,05;
Gef.: C 68,60, H 6,97, N 10,89.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[2-[(7-Cyano-3H-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepinyl) carbonylamino]ethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3- phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 0,2 H₂O
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Essigester/Methanol=19 : 1),
Ber.: C 69,26, H 7,00, N 10,77;
Gef.: C 69,39, H 7,26, N 10,42.
(2) (3S,5S)-5-[2-[(7-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl) carbonylamino]ethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3- phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 0,7 H₂O
Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel; Essigester/Methanol=19 : 1)
Ber.: C 67,61, H 6,93, N 10,87;
Gef.: C 67,78, H 7,13, N 10,60.
(3) (3S,5S)-5-[[(7-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl) carbonylamino]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3- phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 0,25 H₂O
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Essigester)
Ber.: C 68,20, H 6,64, N 11,36;
Gef.: C 68,27, H 6,80, N 10,97.
Beispiel 17 (3S,5S)-5-[[(3-tert.Butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydro- 7-benzazepinyl)carbonylamino]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3- phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Zu 6,6 g (3R,5S)-3-Allyl-5-[[(3-tert.butyloxycarbonyl-3H- 1,2,4,5-tetrahydro-7-benzazepinyl)carbonylamino]methyl]-1- (3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon in 30 ml Acetonitril und 30 ml Tetrachlorkohlenstoff werden unter starkem Rühren 17,1 g Natriummetaperjodat in 125 ml Wasser und 80 mg Ruthenium- (III)-chlorid-hydrat zugegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert, mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 100 ml 4%iger Natriumhydrogensulfitlösung, mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, über Aktivkohle filtriert und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Cyclohexan/ Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (68 : 15 : 15 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 4 g (52% der Theorie),
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/Methanol/ konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)- phenyl]carbonylamino]methyl-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/Methanol/ konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
(2) (3S,5S)-5-[(3-tert.Butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydro- 7-benzazepinyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/Methanol/ konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
(3) (3S,5S)-5-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)- phenyl]oxymethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/Methanol/ konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
(4) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[[6-(4-cyanophenyl)-3-pyridazinyl] oxymethyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/Methanol/ konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
(5) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[[6-(4-cyanophenyl)-3-pyridazinyl] aminomethyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/Methanol/ konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
Beispiel 18 (3S,5S)-5-[2-[(3-Amidino-3H-1,2,4,5-tetrahydro-7-benzazepinyl) carbonylamino]ethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
1,2 g (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[2-[(3H- 1,2,4,5-tetrahydro-7-benzazepinyl)carbonylamino]ethyl]- 2-pyrrolidinon × 0,5 H₂O, 25 ml Wasser, 25 ml Tetrahydrofuran, 0,8 ml Triethylamin und 1,8 g 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazol werden 4 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Es werden weitere 0,3 g 1-Amido-3,4-dimethylpyrazol und 20 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Es wird vom Ether abdekantiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (10 : 15 : 1) chromatographiert. Zur weiteren Reinigung wird über eine Kieselgelsäule mit Tetrahydrofuran/ Wasser (5 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 0,4 g (31% der Theorie),
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=10 : 20 : 1)
Ber.: C 67,03, H 7,18, N 13,48;
Gef.: C 67,15, H 7,29, N 13,88.
Beispiel 19 (3S,5S)-5-[2-[(3-tert.Butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydro- 7-benzazepinyl)carbonylamino]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylprop-yl)- 2-pyrrolidinon
3,8 g (3S,5S)-5-Aminoethyl-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon, 50 ml trockenes Methylenchlorid, 50 ml trockenes Acetonitril und 1,8 ml Chlortrimethylsilan werden 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2,5 Stunden bei 45°C gerührt, dann abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen und auf 0°C abgekühlt (Reaktionslösung a)).
4 g 3-tert.Butyloxycarbonyl-3H-1,2,4,5-tetrahydro-benzazepin- 7-carbonsäure, 50 ml trockenes Tetrahydrofuran und 1,5 ml N-Methyl-morpholin werden bei -30°C tropfenweise mit 1,8 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird Reaktionslösung a) und 1,5 ml N-Methyl-morpholin bei -30°C zugegeben. Es wird 3 Stunden bei -30°C gerührt und über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Der Ansatz wird mit wäßriger Zitronensäurelösung angesäuert, mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 10%iger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Diethylether/Tetrahydrofuran/ Wasser (40 : 20 : 1) werden 4,1 g (57% der Theorie) erhalten.
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Diethylether/Tetrahydrofuran/ Wasser=30 : 20 : 1)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[2-[[4-[4-(N-tert.Butyloxycarbonyl)piperidinyl] phenyl]carbonylamino]ethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Diethylether/Tetrahydrofuran/ Wasser=30 : 20 : 1)
Beispiel 20 (3S,5S)-5-[[[4-(1-Amidino-4-piperidinyl)phenyl]carbonylamino]- methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon × 1 H₂O
0,5 g (3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[[[4-(4- piperidinyl)phenyl]carbonylamino]methyl]-2-pyrrolidinon × 1 H₂O, 6 ml Ethanol, 0,06 ml Eisessig und 85 mg Cyanamid werden 2 Tage am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und einrotiert. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, das Wasser abdekantiert und der Rückstand mit Aceton verrieben. Der Feststoff wird abgesaugt, getrocknet und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 0,2 g (37% der Theorie),
Ber.: C 64,78, H 7,31, N 13,03;
Gef.: C 64,71, H 7,18, N 13,10.
Analog wird erhalten:
(1) (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[(3′-guanidino-4-biphenylyl)- oxymethyl]-1-nicotinoyl-pyrrolidin
Beispiel 21 (3S,5S)-5-[[6-(4-Cyanophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl]-3- [(methoxycarbonyl)methyl]-1(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
2,7 g (3S,5S)-3-Carboxymethyl-5-[[6-(4-cyanophenyl)-3-pyridazinyl] oxymethyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon werden mit 50 ml Methanol und 5 ml methanolischer Salzsäure 45 Minuten bei ca. 50°C gerührt und dann einrotiert. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (40 : 1) verbleiben 1,9 g (68% der Theorie).
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=15 : 1).
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[6-(4-Cyanophenyl)-3-pyridazinyl]aminomethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Rf-Wert: 0,86 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Cyclohexan/ konz. wäßriges Ammoniak=68 : 15 : 15 : 2)
(2) (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyrimidyl)phenyl]oxymethyl]- 3-[(isopropoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure.
(3) (3S,5S)-3-[(Methoxycarbonyl)methyl]-5-[[4-(1,2,3,4-tetrahydro- 6-isochinolinyl)phenyl]oxymethyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid.
Beispiel 22 (3S,5S)-5-[[6-(4-Cyanophenyl)-3-pyridazinyl]aminomethyl]-3- [(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
1,2 g (3S,5S)-5-Aminomethyl-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon, 1,3 g 3-Chlor-6-(4-cyanophenyl)-pyridazin, 0,64 g Natriumcarbonat und 10 ml Dimethylsulfoxid werden 5 Stunden bei 120°C gerührt, anschließend abgekühlt und in eine gesättigte wäßrige Kochsalzlösung eingerührt und mit Essigester, der etwas Tetrahydrofuran enthält, extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und einrotiert. Das Rohprodukt wird in ca. 150 ml einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol gelöst, es werden ca. 8 g Kieselgel zugegeben und dann wirder einrotiert. Dieser Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und das Produkt mit Methylenchlorid/Methanol (15 : 1) eluiert.
Ausbeute: 0,95 g (43% der Theorie),
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=15 : 1)
Beispiel 23 (3S,5S)-5-[[[6-(4-Cyanophenyl)-3-(2H)-pyridazinon-4-yl]carbonyl] aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
1,2 g 6-(4-Cyanophenyl)-3-(2H)-pyridazinon-4-carbonsäure und 0,8 ml N-Methyl-morpholin werden in 100 ml Dimethylformamid erhitzt und die erhaltene Suspension auf -20°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,7 ml Chlorameisensäure-isobutylester dazugegeben und etwa 1,5 Stunden bei -20°C gerührt. Dazu werden 0,95 g (3S,5S)-5-Aminomethyl-3-[(methoxycarbonyl)- methyl]-2-pyrrolidinon in 20 ml Dimethylformamid zugetropft und dann 3 Stunden bei -20°C gerührt. Anschließend wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt, das Reaktionsgemisch in gesättigte Kochsalzlösung eingerührt und mit Essigester/Tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und einrotiert. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (15 : 1) verbleiben 0,7 g (34% der Theorie).
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=15 : 1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[[6-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon- 4-yl]carbonyl]aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon
Durchführung in Tetrahydrofuran
Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=15 : 1)
(2) (3S,5S)-5-[[[6-(4-Cyanophenyl)-3-(2H)-pyridazinon-4-yl]- carbonyl]aminomethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-- 2-pyrrolidion
Durchführung in Dimethylsulfoxid/Tetrahydrofuran
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=15 : 1)
Beispiel 24 (3S,5S)-5-[[3-[(4-Cyanophenyl)aminocarbonyl]-2(1H)-pyridon-1- yl]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
29,9 g 3-[(4-Cyanophenyl)aminocarbonyl]-2(1H)-pyridon und 17,3 g Kaliumcarbonat in 250 ml Dimethylsulfoxid werden eine Stunde bei 80°C gerührt. Dann wird eine Lösung von 33,3 g (3S,5S)-5-[(Methansulfonyloxy)methyl]-3-[(methoxcarbonyl)methyl]- 2-pyrrolidinon in Dimethylsulfoxid zugegeben und 27 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 4 l Eis gegeben, die Suspension 1,5 Stunden verrührt, dann abgesaugt und der Filterrückstand zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Der Filterrückstand wird bei 85°C in 500 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung in der Wärme auf ein Gesamtvolumen von ca. 75 ml eingeengt und abgekühlt. Nach Stehen über Nacht wird das Kristallisat abgesaugt, mit 25 ml kaltem Dimethylformamid und zweimal mit je 75 ml Essigester, 50 ml Aceton und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 14,7 g (29% der Theorie),
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig =30 : 1 : 0,1; zweifache Entwicklung).
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[3-[(4-Cyanophenyl)aminocarbonyl]-2-(1H)-pyridon- 1-yl]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (40 : 1)
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=30 : 1; zweifache Entwicklung)
(2) (3S,5S)-5-[[5-[(4-Cyanophenyl)aminocarbonyl]-2-(1H)-pyridon- 1-yl]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Cyclohexan =4 : 1 und 9 : 1
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan=4 : 1)
(3) (3S,5S)-5-[[5-[(4-Cyanophenyl)aminocarbonyl]-2,4(1H,3H)- pyrimidindion-3-yl]methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]- 1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
Durchführung mit Natriumhydrogencarbonat. Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol (100 : 1), Methylenchlorid/ Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (50 : 1 : 0,1) und Essigester/Cyclohexan (5 : 1)
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=19 : 1 : 0,1)
Beispiel 25 (3S,5S)-5-[[4-[(2-Benzylamino-4-pyridyl)-aminocarbonyl]phenyl]- oxymethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon
0,3 g (3S,5S)-5-[[4-[(2-Benzylamino-4-pyridyl)aminocarbonyl]- phenyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon, 8 ml Methanol und 1,5 ml 1N-Natronlauge werden 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (85 : 15 : 1) und (80 : 20 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,15 g (52% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak=80 : 20 : 2)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) (3S,5S)-5-[[4-[(2-Benzylamino-6-chlor-4-pyridyl)aminocarabonyl] phenyl]oxymethyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon
Beispiel 26 (3S,5S)-5-[[4-(5-Aminomethyl-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]- 3-Carboxymethyl-2-pyrrolidinon
Hergestellt aus (3S,5S)-5-[[4-(5-Cyano-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl] 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon durch Verseifung analog Beispiel 13 und anschließender Hydrierung mit Raney-Nickel in Methanol/konz. wäßriges Ammoniak.
Beispiel 27 (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]-3- [(benzyloxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-p-toluolsulfonsäuresalz
Hergestellt aus (3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]- oxymethyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon durch Umsetzung mit Benzylalkohol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure.
Beispiel 28 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff|2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 29 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff|35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 30 Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff|50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 31 Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff|350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 32 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 33 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird mit Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims (11)

1. Cyclische Iminoderviate der allgemeinen Formel B-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E (I),in der mit der Maßgabe, daß
mindestens einer der Reste R₁, R₂, X₃ und X₅, X₃, X₄ und X₅ zusammen oder X₄ und X₅ zusammen einen heterocyclischen Rest enthält, wobei, falls R₁ einen gesättigten Heterocyclus mit einen oder zwei Iminogruppen enthält, einer der Reste R₂, X₃ und X₅, X₃, X₄ und X₅ zusammen oder X₄ und X₅ zusammen einen weiteren heterocyclischen Rest enthält,
A eine durch die Reste R₁, R₂ und R₃ substituierte 4-, 5-, 6- oder 7gliedrige cyclische Alkyleniminogruppe, in welcher eine Ethylengruppe durch eine Ethenylengruppe oder eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die durch eine Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Biphenylyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Aryloxy-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Amino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Di(alkoxyalkyl)aminocarbonylgruppe, durch eine Cycloalkyleniminocarbonylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei zusätzlich in einer Piperidinocarbonylgruppe die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Phenylcarbonylimino- oder Phenylsulfonyliminogruppe ersetzt sein kann, oder auch durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Tetrahydrofuranyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe substituiert ist, oder
eine Sulfonylgruppe, die durch eine Alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylgruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit der Maßgabe darstellen, daß
die Reste R₁ und R₂ nicht über ein Heteroatom mit Ausnahme des Schwefelatoms einer Sulfonylgruppe an das Stickstoffatom der Gruppe A gebunden sind,
ein Heteroatom der Reste R₁ und R₂ nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom der Gruppe A gebunden ist,
ein Heteroatom der Reste R₁ und R₂ nicht über eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Methylengruppe an das Ringstickstoffatom der Gruppe A gebunden ist und
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe des Restes R₁ nicht an das Ringstickstoffatom der Gruppe A gebunden ist, falls A einen Lactamring darstellt,
X₁ eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe,
X₂ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NHCO-, -SO₂NH-, -NH-, -NH-CO-NH-, Alkylimino-, Alkylsulfonylimino-, Alkylcarbonylimino-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkyliminocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH-Gruppe,
X₃ und X₅, die gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei in einer Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Sulfonyl- oder Iminogruppe oder in einer Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen zwei Methylengruppen in 1,4-Stellung jeweils durch eine Iminogruppe ersetzt sein können, eine Arylengruppe oder eine Heteroarylengruppe, in welcher eine oder zwei zu einem N-Atom benachbarte Methingruppen durch eine Hydroxymethingruppe ersetzt sein können, und
X₄ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Carbonyl-, Imino-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- oder -SO₂NH-Gruppe oder eine -NHCO-Gruppe,
X₃, X₄ und X₅ zusammen einen Phenylring, an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring, welcher ein oder zwei N-Atome enthalten kann, oder eine n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Pentylenbrücke, wobei in der Alkylenbrücke jeweils ein Kohlenstoffatom durch eine Iminogruppe ersetzt ist, ankondensiert sein kann, wobei die Bindung zu dem Rest B bzw. der Gruppe X₂ jeweils über den Phenylring und den ankondensierten Ring erfolgen kann, oder,
X₄ und X₅ zusammen einen Phenylring, an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring, welcher ein oder zwei N-Atome enthalten kann, oder eine n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Pentylenbrücke, wobei in der Alkylenbrücke jeweils ein Kohlenstoffatom durch eine Iminogruppe ersetzt ist, ankondensiert sein kann, wobei die Bindung zu dem Rest B bzw. der Gruppe X₃ jeweils über den Phenylring und den ankondensierten Ring erfolgen kann, mit der Maßgabe, daßA mit X₂, A mit X₃, X₂ mit X₃, X₂ mit X₃-X₄-X₅, X₃ mit X₄, X₃ mit X₄-X₅, X₃ mit X₅, X₄ mit X₅ mit Ausnahme der -SO₂NH-Gruppe nicht über zwei Heteroatome miteinander verknüpft sind,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe von X₂ oder X₄ nicht mit einem Ringstickstoffatom einer Heteroarylengruppe von X₃ oder X₅ verknüpft ist,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe von X₂ nicht an das Ringstickstoffatom der Gruppe A gebunden ist, falls A einen Lactamring darstellt,
ein Heteroatom von X₂ oder X₃ nicht über eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Methylengruppe an das Ringstickstoffatom der Gruppe A gebunden ist,
ein 5gliedriger heteroraomatischer Ring der Gruppen X₃ und X₅, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, nicht mit einem Heteroatom der Gruppen A, X₂ und X₄ verknüpft ist,
in α-Stellung zum Stickstoffatom eines teilweise oder ganz gesättigten cyclischen Imins der Gruppen X₃, X₅, X₃-X₄-X₅ und X₄-X₅ kein weiteres Heteroatom gebunden ist,
ein Heteroatom der Gruppe X₃ nicht durch eine Methylengruppe des Restes X₄ mit einem Heteroatom der Gruppe X₅ verknüpft ist,
ein Heteroatom der Gruppen A, X₂, X₃, X₄, X₅ und X₄-X₅ nicht an eine Ethenyl- oder Ethinylgruppe des Restes X₃ oder X₅ gebunden ist,
B eine Amino-, Aminoalkylen-, Amidino-, Guanidino-, Guanidinoalkylen- oder Guanidinocarbonylgruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Cyanogruppe, eine Cyanoalkylengruppe oder, falls B mit einer Iminogruppe der Gruppen X₃-X₄-X₅ oder X₄-X₅ verknüpft ist, auch ein Wasserstoffatom mit der Maßgabe, daß
eine Cyano-, Amidino- oder Guanidinocarbonylgruppe nicht an ein Stickstoffatom einer Heteroarylengruppe des Restes X₅ gebunden ist,
ein Stickstoffatom der Gruppe B nicht mit einem Heteroatom der Gruppe X₅, X₃-X₄-X₅ oder X₄-X₅ verknüpft ist,
ein Stickstoffatom der Gruppe B nicht über eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Methylengruppe mit einem Heteroatom der Gruppe X₅, X₃-X₄-X₅ oder X₄-X₅ verknüpft ist und
ein Stickstoffatom der Gruppe B nicht an eine Ethenyl- oder Ethinylgruppe der Gruppe X₅ gebunden ist,
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -NH-CH₂-Gruppe, eine -O-CH₂- oder -S-CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß
Y nicht über ein Heteroatom an das Stickstoffatom der Gruppe A gebunden ist und
ein Heteroatom der Gruppe Y nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom der Gruppe A gebunden ist, und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche im Alkylteil ab Position 2 durch eine Morpholino- oder Pyrrolidinongruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, die im Phenylkern durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Pyridinylalkoxycarbonylgruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe, eine O-Alkylphosphono-, O,O-Dialkylphosphono- oder Phosphonogruppe mit der Maßgabe, daß
E an ein Kohlenstoffatom der Gruppe Y gebunden ist,
bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die Alkanoylteile 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie
unter "eine Cycloalkylgruppe" eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
unter "eine Arylgruppe" eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine Naphthylgruppe sowie unter "eine Arylengruppe" die vorstehend erwähnten entsprechenden Arylgruppen und
unter "eine Heteroarylgruppe" ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein bis zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein bis drei Stickstoffatome enthält, und ein 6gliederiger heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten Ringe ein Phenylring ankondensiert sein kann und zusätzlich die vorstehend erwähnten Ringe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Trifluormethylgruppe oder durch eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, sowie
unter "eine Heteroarylengruppe" die vorstehend erwähnten entsprechenden Heteroarylgruppen zu verstehen sind,
deren Stereoisomere, deren Tautomerem, deren Gemische und deren Salze.
2. Cyclische Iminoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A einen gegebenenfalls durch die Reste R₁ bis R₃ substituierten Pyrrolidin- oder Pyrrolidinonring darstellt, wobei R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind, und die übrigen Reste X₁ bis X₅, Y, B und E wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Cyclische Iminoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierten 5gliedrige cyclische Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenyl-, Trifluormethylphenyl-, Methylsulfenylphenyl-, Methylsulfinylphenyl-, Methylsulfonylphenyl-, Dichlorphenyl- oder Dimethoxyphenylgruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-, 1-Oxido-thiomorpholinocarbonyl- oder 1,1-Dioxido-thiomorpholinocarbonylgruppe substituierte Methylgruppe, eine 2-Methoxyethyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Benzothiazolylgruppe, eine Carbonylgruppe, die durch eine Phenyl-, Methyl-, Methoxymethyl-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Tetrahydrofuranyl-, Furyl-, Thiazolyl-, 2-Methyl-thiazolyl-, Pyrazolyl- oder 1,2,4-Triazolylmethylgruppe substituiert ist, oder eine Sulfonylgruppe, die durch eine Methyl-, Phenyl-, Methoxyphenyl-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe substituiert ist, und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe mit der Maßgabe darstellen, daß
eine Carbonylgruppe des Restes R₁ nicht mit dem Stickstoffatom des Restes A verknüpft ist, wenn A einen Lactamring darstellt, und
eine Sulfonylgruppe des Restes R₁ nicht mit dem Stickstoffatom des Restes A verknüpft ist, wenn A einen Lactamring darstellt,
X₁ eine Bindung, eine Methylen- oder Ethylengruppe,
X₂ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CONH-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Acetyl- oder Methansulfonylgruppe substituierte Iminogruppe,
X₃ und X₅, die gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methansulfonylamino-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte Phenylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen-, Thiazolylen-, Furylen-, Pyrrolylen-, Imidazolylen-, Thienylen-, Pyridin-2-onylen-, Pyrimidin-2,4-dionylen-, Pyridazin- 3-onylen-, Piperidinylen- oder Piperazinylengruppe, und
X₄ eine Bindung oder eine -NHCO-Gruppe oder
X₃, X₄ und X₅ zusammen einen Phenylring, an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter Ring, welcher ein Iminostickstoffatom enthält, ankondensiert ist, wobei die Bindung zu dem Rest B oder der Gruppe X₂ jeweils über den Phenylring und den ankondensierten Ring erfolgen kann, eine Naphthylengruppe oder
X₄ und X₅ zusammen einen Isochinolinylenring, wobei der Rest B in Stellung 1 oder 3 und der Rest X₃ in Stellung 5, 6, 7 oder 8 steht, oder einen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinylenring, wobei der Rest B in 2-Stellung und der Rest X₃ in Stellung 5, 6, 7 oder 8 steht, mit der Maßgabe, daß
A mit X₂, A mit X₃, X₂ mit X₃, X₂ mit X₃-X₄-X₅, X₃ mit X₅, X₄ mit X₅ nicht über zwei Heteroatome miteinander verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe von X₂ oder X₄ nicht mit einem Ringstickstoff einer für X₃ genannten Pyridin-2-onylen-, Pyrimidin- 2,4-dionylen-, Pyridazin-3-onylen-, Pyrrolylen- oder Imidazolylgruppe verknüpft ist,
zwischen einem Heteroatom der Gruppe X₂ und dem Ringstickstoffatom der Gruppe A mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen müssen,
eine Furylen-, Pyrrolylen- oder Thienylengruppe von X₃ oder X₅ nicht mit einem Heteroatom der Gruppe A, X₂ oder X₄ verknüpft ist,
ein Heteroatom der Gruppe A, X₂ oder X₄ nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom eines ganz oder teilweise gesättigten cyclischen Imins der Gruppe X₃, X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist,
B eine Cyanogruppe mit der Maßgabe, daß die Cyanogruppe nicht an ein Ringstickstoffatom der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist,
eine Aminomethylengruppe mit der Maßgabe, daß die Aminomethylengruppe nicht an ein Ringstickstoffatom der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist,
eine Amidinogruppe mit der Maßgabe, daß die Amidinogruppe nicht an ein Ringstickstoffatom einer für X₅ genannten Pyridin- 2-onylen-, Pyrimidin-2,4-dionylen-, Pyridazin-3-onylen-, Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe verknüpft ist,
eine Guanidinogruppe mit der Maßgabe, daß die Guanidinogruppe nicht an ein Ringstickstoffatom der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist, nicht in α-Stellung zu einem Heteroatom einer für X₅ genannten Piperidinylen- oder Piperazinylengruppe steht und nicht an einen Furylen-, Pyrrolylen- oder Thienylenrest gebunden ist,
eine Guanidinocarbonylgruppe mit der Maßgabe, daß die Guanidinocarbonylgruppe nicht mit einem Ringstickstoffatom einer für X₅ genannten Pyridin-2-onylen-, Pyrimidin-2,4-dionylen-, Pyridazin-3-onylen-, Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe verknüpft ist,
eine Aminogruppe mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe nicht an ein Ringstickstoffatom der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist, nicht in α-Stellung zu einem Heteroatom einer für X₅ genannten Piperidinylen- oder Piperazinylengruppe steht und nicht an einen Furylen-, Pyrrolylen- oder Thienylenrest gebunden ist,
ein Wasserstoffatom mit der Maßgabe, daß das Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom einer ganz oder teilweise gesättigten cyclischen Iminstruktur der Gruppe X₅, X₄-X₅ oder X₃-X₄-X₅ gebunden ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils ein Wasserstoffatom an einem der Stickstoffatome durch eine Methylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y eine Methylen- oder Ethylengruppe und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine O-Methylphosphono-, O-Ethylphosphono-, O,O-Dimethylphosphono-, O,O-Diethylphosphono- oder Phosphonogruppe bedeuten,
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Cyclische Iminoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A einen gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine 3-Phenylpropyl-, Pyridinyl-, Pyridincarbonyl- oder Pyrimidinylgruppe substituierte Pyrrolidinring oder einen gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine 3-Phenylpropyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe substituierte 2-Pyrrolidonring,
X₁ eine Methylen- oder Ethylengruppe,
X₂ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CONH- oder Iminogruppe,
X₃ und X₅, die gleich oder verschieden sein können, eine 1,4-Piperidinylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methansulfonylamino-, Methylsulfenyl- oder Methylsulfonylgruppe oder durch zwei Methylengruppen substituierte Phenylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridin-2,4-ylen-, Pyridin-2,5-ylen-, Pyrimidin-2,5-ylen-, Pyridazin-3,6-ylen-, Pyrazin-2,5-ylen-, 1H-Pyridin-2-on-1,3-ylen-, 1H-Pyridin- 2-on-1,5-ylen-, 2H-Pyridazin-3-on-4,6-ylen-, 1H,3H-Pyrimidin- 2,4-dion-3,5-ylen- oder Thiazol-2,5-ylengruppe und
X₄ eine Bindung oder eine -NHCO-Gruppe oder
X₃, X₄ und X₅ zusammen einen Isoindolin-2,5-ylen-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-2,7-ylen- oder 1,2,4,5-Tetrahydrobenzazepin- 3,7-ylenring oder
X₄ und X₅ zusammen eine Isochinolin-1,6-ylengruppe,
B eine Aminomethylen-, Amidino- oder Guanidinogruppe, in denen jeweils an einem der Stickstoffatome ein Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann, oder, falls X₄ und X₅ zusammen einen Isochinolin-1,6-ylenring oder X₅ einen Pyridin-2,4-ylenring darstellen, eine Amino- oder Benzylaminogruppe oder, falls X₃, X₄ und X₅ zusammen einen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin- 2,7-ylen-, Isoindolin-2,5-ylen- oder 1,2,4,5-Tetrahydro- benzazepin-3,7-ylenring oder X₅ eine 1,4-Piperidinylengruppe darstellen und B an das Iminostickstoffatom gebunden ist, ein Wasserstoffatom,
Y eine Methylengruppe und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkoxycarbonylgruppe bedeuten,
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Cyclische Iminoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A einen gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine 3-Phenylpropyl-, Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl- oder Pyrimidin-2-ylgruppe substituierte 2-Pyrrolidonring oder einen gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine 3-Phenylpropyl-, Pyridin-2-yl-, Pyridin- 3-ylcarbonyl- oder Pyrimidin-2-ylgruppe substituierte Pyrrolidinring,
X₁ eine Methylen- oder Ethylengruppe,
X₂ eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CO-NH- oder Iminogruppe,
X₃ eine 1,4-Phenylen-, Pyridazin-3,6-ylen-, 1H-Pyridin-2- on-1,3-ylen-, 1H-Pyridin-2-on-1,5-ylen-, 2H-Pyridazin-3-on- 4,6-ylen-, 2-Methyl-2H-pyridazin-3-on-4,6-ylen- oder 1H,3H- Pyrimidin-2,4-dion-3,5-ylen-Gruppe,
X₄ eine Bindung oder eine -NHCO-Gruppe und
X₅ eine 1,4-Phenylen-, Pyridin-2,4-ylen-, Pyridin-2,5- ylen-, Pyrimidin-2,5-ylen-, Pyrazin-2,5-ylen-, Piperidin- 1,4-ylen- oder Thiazol-2,5-ylen-Gruppe oder
X₃, X₄ und X₅ zusammen einen Isoindolin-2,5-ylen-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-2,7-ylen- oder 1,2,4,5-Tetrahydrobenzazepin- 3,7-ylenring oder
X₄ und X₅ zusammen einen Isochinolin-1,6-ylenring, falls X₃ eine 1,4-Phenylengruppe darstellt,
B eine Amidinogruppe, in der an einem der Stickstoffatome ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder, falls X₄ und X₅ zusammen einen Isochinolin-1,6-ylenring darstellt, eine Aminogruppe oder, falls X₅ einen Pyridin-2,4-ylenring darstellt, eine Benzylaminogruppe oder, falls X₃, X₄ und X₅ zusammen einen 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2,7-ylen- oder 1,2,4,5-Tetrahydro-benzazepin-3,7-ylenring oder X₅ eine 1,4-Piperidinylengruppe darstellen und B an das Iminstickstoffatom gebunden ist, ein Wasserstoffatom,
Y eine Methylengruppe und
E eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Folgende cyclische Iminoderivate der allgemeinen Formel I:
(3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-pyridyl)phenyl]oxymethyl]-3-carboxymethyl-- 2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[[4-(5-Amidino-2-thiazolyl)phenyl]oxymethyl]-3-carboxymeth-yl- 2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(2-pyrimidyl)-pyrrolidin,
(3S,5S)-5-[[4-(1-Amino-6-isochinolinyl)phenyl]oxymethyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-nicotinoyl-pyrrolidin,
(3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-carboxymethyl- 1-(3-pyridyl)-2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[2-[(7-Amidino-3H-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepinyl)carbon-ylamino]ethyl]- 3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)- 2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]oxymethyl- 3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[[6-(4-Amidinophenyl)-3-pyridazinyl]amino-methyl]- 3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[[[6-(4-Amidinophenyl)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon- 4-yl]carbonyl]aminomethyl]-3-carboxymethyl-2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[[3-[(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]-2(1H)-pyridon- 1-yl]methyl]-3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)m-ethyl]- 1-(3-pyridyl)-2-pyrrolidinon,
(3S,5S)-5-[2-[(2-Amidino-5-isoindolinyl)carbonylamino]ethyl]- 3-carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-2-pyrrolidinon und
(3S,5S)-3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)-5-[2-[[4-(4-piperidinyl)p-henyl]carbonylamino]ethyl]-2-pyrrolidinon
sowie deren Tautomere und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der cyclischen Iminoderivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel B-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E′ (II)in der
A; B; X₁ bis X₅ und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
E′, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, eine mittels Hydrolyse, Behandlung mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Carboxy- oder Bis(hydroxycarbonyl)methyl-gruppe darstellt, übergeführt und eine gegebenenfalls so erhaltene Bis(hydroxycarbonyl)methyl- Verbindung anschließend decarboxyliert wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe substituierte Amidinogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-C(=NRa)-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E (III)in der
A, E, X₁ bis X₅ und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und
Z₁ eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe der eine Aminogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelRa-NH₂, (IV)in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, oder mit deren Säureadditionssalzen umgesetzt wird, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B, X₃-X₄-X₅-B und X₄-X₅-B eine durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkoxycarbonylgruppe substituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe enthält, wobei der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Verbindung der allgemeinen FormelB′-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E, (V)in der
X₁ bis X₅, A, E und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
B′, X₃-X₄-X₅-B′ oder X₄-X₅-B′ eine Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₂-Rb, (VI)in der
Rb eine Alkyl- oder Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, wobei der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann und
Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X₂ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelB-X₅-X₄-X₃-X₂′-H, (VII)in der
X₃ bis X₅ und B wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
X₂′ ein Sauerstoff oder Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt, oder deren Alkali- oder Erdalkalisalze mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-X₁-A-Y-E, (VIII)in der
X₁, A, E und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Acyl- oder Sulfonylreste und A keinen Lactamring darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelB-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A′-Y-E, (IX)in der
X₁ bis X₅, B, E und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
A′ einen durch die Reste R₂ und R₃ substituierte 4-, 5-, 6- oder 7gliedrige cyclische Alkyleniminogruppe, in welcher eine Ethylengruppe durch eine Ethenylengruppe ersetzt sein kann und der in 1-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₄-R₁′, (X)in der
R₁′, die für R₁ in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Acyl- oder Sulfonylreste und
Z₄ eine Hydroxygruppe, eine Austrittsgruppe oder auch Z₄ zusammen mit dem Wasserstoffatom einer zur Carbonylgruppe benachbarten Iminogruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff- Bindung bedeuten, acyliert oder sulfonyliert wird oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B, X₃-X₄-X₅-B und X₄-X₅-B einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Benzylgruppe substituierten Guanidinorest enthält, eine Verbindung der allgemeinen FormelB″-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E, (XI)in der
X₁ bis X₅, A, E und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
B″, X₃-X₄-X₅-B″ und X₄-X₅-B″ eine Aminogruppe oder eine cyclische Iminogruppe enthält, oder deren Säureadditionssalze mit einem Amidin der allgemeinen FormelRc-Z₅, (XII)in der
Rc eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Benzylgruppe substituierte Amidinogruppe und
Z₅ einen abspaltbaren Rest darstellen, oder mit deren Säureadditionssalzen umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X₂ eine -SO₂-NH-Gruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelB-X₅-X₄-X₃-E′′, (XIII)in der
X₃ bis X₅ und B wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
E″ eine Carboxy- oder Sulfogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelNHRd-X₁-A-Y-E, (XIV)in der
X₁, Y, A und E wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls am Phenylring mit 1 oder 2 Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelB-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E″′, (XV)in der
A, B, X₁ bis X₅ und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
E″′ eine Vinyl- oder 1,2-Dihydroxyalkylgruppe darstellt, oxidiert und erforderlichenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung mit einem entsprechenden Alkohol verestert wird oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ in 1-Stellung eine Heteroarylgruppe und A keinen Lactamring darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelB-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A″-Y-E, (XVI)in der
X₁ bis X₅, B, E und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
A″ einen durch die Reste R₂ und R₃ substituierte 4-, 5-, 6- oder 7gliedrige cyclische Alkyleniminogruppe, in welcher eine Ethylengruppe durch eine Ethenylengruppe ersetzt sein kann und der in 1-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₆-R₁″, (XVII)in der
R₁″ eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 für R₁ erwähnten Heteroarylgruppen darstellt und
Z₆ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B, X₃-X₄-X₅-B oder X₄-X₅-B einen Guanidinorest enthält, eine Verbindung der allgemeinen FormelB″′-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E, (XVIII)in der
X₁ bis X₅, A, E und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
B″′, X₃-X₄-X₅-B″′ oder X₄-X₅-B″′ eine Aminogruppe oder cyclische Iminogruppe enthält, oder deren Säureadditionssalz mit Cyanamid umgesetzt wird oder
k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelB-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E′′′′, (XIX)in der
A, B, X₁ bis X₅ und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
E″″ eine Carboxygruppe oder deren reaktionsfähige Derivate darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Re, (XX)in der Re eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil darstellt, umgesetzt wird oder
l) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X₂ eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte -CONH-Gruppe darstellt und X₃ oder X₅-X₄-X₃ eine cyclische Iminogruppe enthält, deren Ringstickstoffatom mit der Carbonylgruppe von X₂ verknüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen FormelB-X₅-X₄-X₃-H, (XXI)in der
B und X₃ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelNHRd-X₁-A-Y-E, (XXII)in der
A, E, X₁ und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₇-CO-Z₈, (XXIII)in der
Z₇ und Z₈, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen bedeuten, umgesetzt wird oder
m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Aminomethylengruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen FormelB″″-X₅-X₄-X₃-X₂-X₁-A-Y-E, (XXIV)in der
A, E, X₁ bis X₅ und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
B″″ eine der für B in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Gruppen darstellt, die eine Cyanogruppe enthalten, reduziert wird oder
n) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X₂ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und X₃ eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Heteroarylengruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelB-X₅-X₄-X₃′-Z₉, (XXV)in der
B, X₄ und X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
X₃′ eine der für X₃ in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Heteroarylengruppen und
Z₉ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelNHRd-X₁-A-Y-E, (XXVI)in der
A, E, Y und X₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, umgesetzt wird oder
o) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X₂ eine Bindung, X₃ eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Heteroarylengruppen darstellt und X₃ mit dem Ringstickstoffatom einer -CO-NH-Gruppe an X₁ gebunden ist, eine Verbindung der allgemeinen FormelB-X₅-X₄-X₃″-H, (XXVII)in der
B, X₄ und X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
X₃″ eine der für X₃ in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Heteroarylengruppen, in der eine oder zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methingruppen jeweils durch eine Hydroxymethingruppe ersetzt sind, darstellt, oder deren Tautomere mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁₀-X₁-A-Y-E, (XXVIII)in der
A, E, X₁ und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z₁₀ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die als Substituent eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung, Sulfonylierung oder Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carbonylbrücke enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Methylenbrücke enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkylsulfenyl-, Arylsulfenyl- oder Thiomorpholinogruppe oder eine Thioetherbrücke enthält, mittels Oxidation in eine entsprechende S-Oxidverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe oder eine Thioetherbrücke enthält, mittels Oxidation in eine entsprechende S,S-Dioxidverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Estergruppe enthält, mittels Umesterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre cis-/trans-Isomere, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
DE4127404A 1991-08-19 1991-08-19 Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE4127404A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4127404A DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1991-08-19 Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW081106171A TW226377B (de) 1991-08-19 1992-08-04
DE59209769T DE59209769D1 (de) 1991-08-19 1992-08-14 Cyclische Iminoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP92113877A EP0528369B1 (de) 1991-08-19 1992-08-14 Cyclische Iminoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT92113877T ATE186906T1 (de) 1991-08-19 1992-08-14 Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NZ243991A NZ243991A (en) 1991-08-19 1992-08-18 Cyclic alkyleneimino derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA002076311A CA2076311A1 (en) 1991-08-19 1992-08-18 Cyclic imino derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
KR1019920014831A KR930004300A (ko) 1991-08-19 1992-08-18 환식 이미노 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법
FI923691A FI923691A (fi) 1991-08-19 1992-08-18 Cykliska iminoderivat, dessa foereningar innehaollande farmaceutiska blandningar och foerfarande foer deras framstaellning
AU21119/92A AU654372B2 (en) 1991-08-19 1992-08-18 Cyclic imino derivatives
ZA926205A ZA926205B (en) 1991-08-19 1992-08-18 Cyclic imino derivatives pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JP4219149A JPH0625227A (ja) 1991-08-19 1992-08-18 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
NO92923235A NO923235L (no) 1991-08-19 1992-08-18 Cykliske iminoderivater, samt fremgangsmaate for fremstilling av slike.
IL10284792A IL102847A (en) 1991-08-19 1992-08-18 Cyclic amino histories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US08/173,603 US5455348A (en) 1991-08-19 1993-12-23 2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4127404A DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1991-08-19 Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4127404A1 true DE4127404A1 (de) 1993-02-25

Family

ID=6438618

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4127404A Withdrawn DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1991-08-19 Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE59209769T Expired - Fee Related DE59209769D1 (de) 1991-08-19 1992-08-14 Cyclische Iminoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59209769T Expired - Fee Related DE59209769D1 (de) 1991-08-19 1992-08-14 Cyclische Iminoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5455348A (de)
EP (1) EP0528369B1 (de)
JP (1) JPH0625227A (de)
KR (1) KR930004300A (de)
AT (1) ATE186906T1 (de)
AU (1) AU654372B2 (de)
CA (1) CA2076311A1 (de)
DE (2) DE4127404A1 (de)
FI (1) FI923691A (de)
IL (1) IL102847A (de)
NO (1) NO923235L (de)
NZ (1) NZ243991A (de)
TW (1) TW226377B (de)
ZA (1) ZA926205B (de)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ES2092170T3 (es) * 1992-04-28 1996-11-16 Thomae Gmbh Dr K Antagonistas de receptores de fibrinogeno marcados con tritio, su utilizacion y procedimiento para su preparacion.
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0690847A1 (de) * 1993-03-29 1996-01-10 Zeneca Limited Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
HUT72088A (en) * 1993-03-29 1996-03-28 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
DE4326344A1 (de) * 1993-08-05 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2171850A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Kiyoaki Katano Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
DE4427838A1 (de) * 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) * 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9426038D0 (en) 1994-12-22 1995-02-22 Iaf Biochem Int Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US6057314A (en) * 1995-12-21 2000-05-02 Biochem Pharma Inc. Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
NZ326076A (en) 1995-12-29 1999-02-25 Dimensional Pharm Inc Amidino protease inhibitors
DE19614204A1 (de) * 1996-04-10 1997-10-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU3496297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
KR100373374B1 (ko) * 1997-08-26 2003-10-22 주식회사 엘지생명과학 트롬빈 억제제의 제조방법, 이를 위한 신규한 중간체 및 그의 제조방법
WO1999011657A1 (en) 1997-08-29 1999-03-11 Proteus Molecular Design Ltd. 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
PL343424A1 (en) 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
AR016257A1 (es) * 1998-05-14 2001-06-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis estereoselectiva de ariloxi-4-aza-5alfa-androstan-3-onas, 16 alfa y 16 beta-sustituidas e insustituidas, e intermediariosobtenidos en dicho proceso.
JP2002515434A (ja) * 1998-05-19 2002-05-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
AU747776B2 (en) 1998-10-30 2002-05-23 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2002528542A (ja) 1998-10-30 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害剤
UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням
EP1259506A1 (de) 1999-11-23 2002-11-27 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitoren
CA2397493A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2001070229A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
DE10121003A1 (de) * 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7524870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
AR077033A1 (es) * 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
CA2830129C (en) 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
JP2014525932A (ja) 2011-08-15 2014-10-02 インターミューン， インコーポレイテッド リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
AU2016341445B2 (en) 2015-10-23 2020-08-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3442972B1 (de) 2016-04-15 2020-03-04 AbbVie Inc. Bromdomäneninhibitoren
WO2019217890A1 (en) * 2018-05-11 2019-11-14 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel functionalized lactams as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149954A (en) * 1962-02-16 1964-09-22 Du Pont Method of retarding the growth of vegetation
US3192209A (en) * 1963-03-11 1965-06-29 Robins Co Inc A H Amino acid esters of 4-hydroxyalkyl-2-pyrrolidinones and 4-hydroxyalkyl-2-thionpyrrolidinones
US3364221A (en) * 1965-05-10 1968-01-16 Reilly Tar & Chem Corp N-carboxyalkylpiperidyl, piperidyl alkanes
GB1582351A (en) * 1977-02-10 1981-01-07 Ucb Sa Disubstituted ureas and thioureas
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
DE3629929A1 (de) * 1986-09-03 1988-03-10 Thomae Gmbh Dr K Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NO881411L (no) * 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
US5270327A (en) * 1988-08-24 1993-12-14 Sankyo Company, Limited Analgesic compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5202344A (en) * 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
RU2097378C1 (ru) 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
EP0612313A1 (de) 1991-11-14 1994-08-31 Glaxo Group Limited Piperidinessigsäurederivate als inhibitoren der fibrinogenabhängigen blutplättchenaggregation

Also Published As

Publication number Publication date
ZA926205B (en) 1994-02-18
EP0528369A3 (de) 1993-04-21
NZ243991A (en) 1995-04-27
TW226377B (de) 1994-07-11
IL102847A0 (en) 1993-01-31
DE59209769D1 (de) 1999-12-30
JPH0625227A (ja) 1994-02-01
CA2076311A1 (en) 1993-02-20
IL102847A (en) 1996-11-14
KR930004300A (ko) 1993-03-22
ATE186906T1 (de) 1999-12-15
FI923691A0 (fi) 1992-08-18
NO923235L (no) 1993-02-22
AU654372B2 (en) 1994-11-03
EP0528369B1 (de) 1999-11-24
AU2111992A (en) 1993-02-25
EP0528369A2 (de) 1993-02-24
NO923235D0 (no) 1992-08-18
US5455348A (en) 1995-10-03
FI923691A (fi) 1993-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4127404A1 (de) Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE69434316T2 (de) Verfahren zur Herstellung von trisubstituierten Imidazolverbindungen mit mehreren therapeutischen Eigenschaften
DE4134467A1 (de) Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4302051A1 (de) 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE60315516T2 (de) Pyridazinon-derivate als cdk2-hemmer
DE60314603T2 (de) Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase-inhibitoren
EP2234985B1 (de) 4- (4-cyano-2-thioaryl) -dihydropyrimidinone und ihre verwendung
DE60209944T2 (de) Inhibitoren des faktors xa und anderen serinproteinasen, die an der koagulationskaskade beteiligt sind
DE69910368T2 (de) Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitoren zur behandlung von sexualfunktionsstörungen
DE69926542T2 (de) Aminopyrazolderivate
EP0858457A1 (de) 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP0531883A1 (de) Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4124942A1 (de) 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US20060063789A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
WO2003037869A1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
DE69724098T2 (de) Chinolin- und benzimidazolderivate als bradykinin agonisten
WO2003018589A1 (de) Neue 4-aminofuropyrimidine und ihre verwendung
DE60302149T2 (de) Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trion derivate als metalloproteinase inhibitoren
EP0268229B1 (de) Imidazolidinon-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Zusammensetzungen die diese Verbindungen enthalten und deren Anwendung für die Fabrikation von Arzneimitteln mit einem therapeutischen Wert
DE602004009796T2 (de) Imidazolderivate als glutamatrezeptorantagonisten
US20100137277A1 (en) Pyridine compounds and their use as p2y12 antagonists
DE4213931A1 (de) Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19548798A1 (de) 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20220125306A (ko) RORγt 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도
DE19515500A1 (de) Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8139 Disposal/non-payment of the annual fee