DE4239151A1 - N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE4239151A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft N,N-disubstituierte Aryl­ cycloalkylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstel­ lung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En­ zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen­ zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklero­ se. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankun­ gen, Tumoren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.
Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyperlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Ent­ stehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Fol­ geerkrankungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän dar­ stellen.
Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver­ änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri­ gung des Serumcholesterols das Risiko für koronare Herzer­ krankungen verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipi­ dology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosynthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöh­ ten Cholesterolspiegel zu senken.
Daneben kommen als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cholesterolbiosyntheseinhibitoren die Behandlung hyperproli­ ferativer Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkran­ kungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden sowie der Einsatz bei Mykosen in Betracht. Im letzteren Fall handelt es sich um einen Eingriff in die Ergosterolbiosyn­ these in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Chole­ sterolbiosynthese in Säugerzellen verläuft.
Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, ausgehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reak­ tionsschritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Eingriffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).
Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihy­ droxycarbonsäuren vom Statintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Eine weitere Therapiemöglich­ keit stellt die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzel­ len durch Lovastatin dar (Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991]).
Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isopre­ noid-(phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand­ lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumor­ erkrankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], ferner die Squalestatine mit cho­ lesterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibiotics 45, 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 267, 11 705-11 708 [1992].
Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Allylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, so­ wie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078, [1990]) und Fluorsqualen-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadeca­ line mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder anti­ fungaler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2, 3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457).
Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465), Amino­ alkoxybenzyl-Derivate (EP-A-0 410 359) sowie Piperidin-Deri­ vate (J. Org. Chem. 51, 2794-2803, [1992]), die eine antifun­ gale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säu­ getierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11 258-11 263 [1981], Biochem. Pharmacology 51, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalen­ oxid-Epoxid-Enolether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqualen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert.
Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyper­ lipämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20 070-20 078 [1991], US-A-5,034,548). Außer­ dem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Flucona­ zol.
Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirksame Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanoste­ rol-Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4.99.7) darstellen.
Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio- Synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen ge­ genüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie bei­ spielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vor­ teil der höheren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosyn­ these der mevalonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubi- Chinon und Isopentenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078 [1990]).
Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Organismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Ef­ fekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmo­ sterol-Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078 [1990]).
Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3- Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Literatur beschrieben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völlig verschieden von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.
Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihypercho­ lesterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophy­ laxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihyperchole­ sterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsge­ mäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als In­ hibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.
Die N,N-disubstituierten Arylcycloalkylamine der vorliegenden Erfindung und ihre Salze besitzen die allgemeine Formel I. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form von Enan­ tiomeren, Diastereomeren oder deren Gemischen vorliegen.
In der allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahlen 1 oder 2,
in die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen­ gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen­ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycar­ bonyloxygruppe, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cyano- oder Alkylcarbonyl­ methylgruppe substituiert sein kann,
R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl­ gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup­ pe, durch ein oder zwei Halogenatome oder eine Trifluor­ methylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl-, Te­ trahydronaphthyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halo­ genatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R7 ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome enthalten können und die vorstehend erwähnten Halogen­ atome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kön­ nen.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alke­ nylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygrup­ pen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycar­ bonyloxygruppe, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Aminocarbonyl-, Cyano- oder Alkylcarbonylmethylgruppe substituiert sein kann,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl- oder eine gegebenen­ falls durch ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatome oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R7 ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome enthalten können und die vorstehend erwähnten Halogen­ atome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kön­ nen, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Pro­ penylengruppe,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycar­ bonyloxygruppe, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Aminocarbonyl-, Cyano- oder Alkylcarbonylmethylgruppe substituiert sein kann,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom,
R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Allyl-, Propargyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom sub­ stituierte Benzylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cyclohexylgruppe, eine gege­ benenfalls in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Tri­ fluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe, die 3,4-Di­ chlorphenylgruppe, die 4-Chlor-3-methylphenylgruppe, die 5-Methyl-2-thienylgruppe, die 5-Chlor-2-thienylgruppe oder die 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R7 ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ stoffatome enthalten können, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindungen
1) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4- (2-methoxyethyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
2) trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-(4-chlorbenzolsulfonyl)-N-methylcyclohexyl­ amin
3) trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
4) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
5) trans-4-[4-(3-Acetoxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
6) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-cyanopropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
7) trans-4-[4-(1-Aminocarbonylethyl)methylaminomethyl­ phenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
8) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(R-2,3-dihydroxy- 2-methylpropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexyl­ amin
9) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-hydroxy­ ethyl)isopropylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
10) Cis-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
11) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(4-trifluormethylbenzoyl)cyclohexylamin
12) trans-N-Cyclohexylcarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
13) trans-N-(4-Chlor-3-methylbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
14) trans-N-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
15) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonyl)­ cyclohexylamin
16) trans-N-(5-Chlorthienyl-2-carbonyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.
Herstellungsmethoden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Methoden darstellen:
  • a) Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der
    n, m, A, X, R1 und R3 bis R7 wie eingangs erwähnt de­ finiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,R2-Y (III)in der
    R2 wie eingangs erwähnt definiert ist und Y eine reaktive Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder eine Sulfonyloxygruppe be­ deutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Ethanol, tert.Butanol, Tetrahydrofuran, Di­ methylformamid oder Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Na­ triumcarbonat oder eines schwer alkylierbaren tert.Amins, wie z. B. N-Ethyldiisoproylamin, bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwi­ schen 0 und 40°C, durchgeführt.
  • b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, in der
    R9 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R10 eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet:
    Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n, m, A, X, R1 und R3 bis R7 wie eingangs er­ wähnt definiert sind, mit einem Epoxid der allgemeinen For­ mel V, in der
    R9 und R10 wie vorstehend erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Ethanol, tert.Butanol, Tetrahydrofuran, Di­ methylformamid oder Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch der vorstehend erwähnten Lösungsmittel bei Temperaturen zwi­ schen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch bei einer Tempera­ tur zwischen 0 und 40°C, durchgeführt.
  • c) Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der
    n, m, A, X und R3 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z1 eine reaktive Austrittsgruppe wie ein Halo­ genatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII,R1R2NH (VII)in der
    R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Ethanol, tert.Butanol, Tetrahydrofuran, Di­ methylformamid oder Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Na­ triumcarbonat oder eines schwer alkylierbaren tert.Amins, wie z. B. N-Ethyldiisoproylamin, bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwi­ schen 0 und 40°C, durchgeführt.
  • d) Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der
    n, m und R1 bis R6 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen For­ mel IX,R7-A-X-Z2 (IX)in der
    A, X und R7 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z2 eine reaktive Austrittsgruppe wie z. B. ein Halo­ genatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Imidazolid­ gruppe bedeutet.
Bedeutet Z2 ein Halogenatom, werden die Umsetzungen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Diethylether, To­ luol, Methylenchlorid und dergleichen, vorzugsweise bei Tem­ peraturen zwischen -50°C und 50°C und in Gegenwart eines ha­ logenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. eines tertiären Amins, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat, durchgeführt. Dabei können nicht nur die freien Amine der allgemeinen For­ mel VIII eingesetzt werden, sondern auch deren Salze, aus denen in situ die Amine durch geeignete Basen, z. B. ter­ tiäre organische Amine, freigesetzt werden können.
Bedeutet Z2 den Imidazolidrest, werden die Umsetzungen vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Xylol oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.
Besitzt eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII eine oder zwei Hydroxygruppen, kann die Umsetzung so abgewandelt werden, daß zwei oder drei Äquivalente der Verbindung der allgemeinen Formel IX verwendet werden und nach beendeter Umsetzung die aus den Hydroxygruppen gebildeten Estergruppen wieder verseift werden.
Die gegebenenfalls anschließende Verseifung einer so gebil­ deten Estergruppe erfolgt vorzugsweise durch alkalische Hy­ drolyse in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was­ ser, beispielsweise in Gegenwart einer Alkalibase wie Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch eine Hydroxygruppe substi­ tuierte Alkylgruppe darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch eine Alkyl­ carbonyloxy- oder Alkoxycarbonyloxygruppe substituierte Al­ kylgruppe darstellt, übergeführt werden oder mittels Oxidation in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Alkylcarbonylmethylgruppe darstellt, übergeführt werden.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylform­ amid, mit Carbonsäureanhydriden wie Essigsäureanhydrid, mit Carbonsäurehalogeniden wie Acetylchlorid oder Chlorkohlen­ säurealkylestern gegebenenfalls in Gegenwart einer anorgani­ schen oder tertiären organischen Base, wie Kaliumcarbonat, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder Pyridin, wobei die drei letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugs­ weise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durch­ geführt.
Die nachträgliche Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Aceton, Pyridin, Wasser/Pyridin, Eisessig, Dichlor­ methan, Chloroform, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwi­ schen -20 und 100°C. Als Oxidationsmittel kommen z. B. Di­ methylsulfoxid in Kombination mit N,N-Dicyclohexylcarbodi­ imid und Trifluoressigsäure (Oxidation nach Pfitzner-Mof­ fatt), Chromsäure in Eisessig oder in Aceton, Mangandioxid in Chloroform oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Pyridin oder in Aceton in Betracht.
Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Me­ thoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder Chromato­ graphie reinigen und isolieren.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre phy­ siologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga­ nischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können der an den Cycloalkylring gebundene Arylrest sowie das Stick­ stoffatom entweder äquatoriale oder axiale Anordnung einneh­ men. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Gemische der verschiedenen Isomeren.
Ausgangsmaterialien
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel X,
in der
n, m, A, X, R1 und R3 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, durch Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes dar­ stellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X lassen sich aus­ gehend von Ketonen der allgemeinen Formel XI,
in der
n, m, R1 und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, darstellen, indem diese zunächst mit Aminen der Formel R6NH2, in der R6 wie eingangs erwähnt definiert ist, reduktiv aminiert werden und anschließend mit einem Acylie­ rungsmittel der allgemeinen Formel IX,
R7-A-X-Z2 (IX)
in der
A, X, R7 und Z2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, umgesetzt werden.
Die Ketone der allgemeinen Formel XI lassen sich ausgehend von Verbindungen der Formel XII,
in der
R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, durch re­ duktive Aminierung mit Aminen der Formel R1NH2, in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, und anschließender Umsetzung der Aminogruppe mit Trimethylchlorsilan, Austausch des Bromatoms durch Lithium, Umsetzung der so erhaltenen li­ thiumorganischen Verbindung mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIII,
in der
n, m und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, gefolgt von Wasserabspaltung, Einführung des tert.Butoxycarbonylre­ stes in die Aminogruppe, katalytischer Hydrierung der olefi­ nischen Doppelbindung, beispielsweise unter Verwendung von Palladium/Bariumsulfat als Hydrierkatalysator, und abschlie­ ßender Hydrolyse des Ethylenketals.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI, in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, n, m, R5 und X wie eingangs erwähnt definiert sind, R6, R7 und A die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme halogenwas­ serstoffempfindlicher Reste, wie der Allyl-, Progargyl-, Cyclopropyl-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe, besitzen, die Gruppierung Z1-CH(R3)- in 4-Stellung zum Cycloalkylrest steht und Z1 ein Chloratom darstellt, lassen sich durch Chlormethylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV,
in der
R4 ein Wasserstoffatom darstellt, n, m, R5 und X wie ein­ gangs erwähnt definiert sind und R6, R7 und A die ein­ gangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der oben genannten halogenwasserstoffempfindlichen Reste besitzen, erhalten.
Eine weitere Darstellungsmethode für Verbindungen der allge­ meinen Formel VI, in der n, m, A, X und R3 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 ein Bromatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, besteht darin, eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel XV,
in der
R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, analog einer wie vorstehend für Verbindungen der Formel X beschrie­ benen Reaktionssequenz in Verbindungen der allgemeinen For­ mel XVI,
in der
n, m, A, X und R3 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, zu überführen und anschließend die Hydroxygruppe in die Sulfonyloxygruppe zu überführen oder durch ein Bromatom zu substituieren.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich dadurch herstellen, daß zunächst Verbindungen der all­ gemeinen Formel XVI, in der n, in und R3 bis R6 wie ein­ gangs erwähnt definiert sind und der Rest -X-A-R7 durch eine tert.Butoxycarbonylgruppe ersetzt ist, hergestellt wer­ den und diese über die entsprechenden Sulfonyloxyverbindungen in Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
in der
n, m und R1 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, übergeführt werden, gefolgt von der Abspaltung des tert.But­ oxycarbonylrestes.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV lassen sich erhalten, indem zunächst eine Verbindung der Formel XVIII,
in der
n, m, R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der Formel R6NH2, in der R6 wie eingangs erwähnt definiert ist, reduktiv aminiert wird und die so er­ haltene Verbindung anschließend mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IX,
R7-A-X-Z2 (IX)
in der
A, X, R7 und Z2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, umgesetzt wird.
Alternativ können zunächst Verbindungen der allgemeinen For­ mel XIV hergestellt werden, in der n, m, A, X, R4, R5 und R7 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und R6 ein Was­ serstoffatom bedeutet, und diese anschließend mit einem Al­ kylierungsmittel der Formel R6-Y, in der R6 die vorste­ hend erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasser­ stoffatoms besitzt und Y eine reaktive Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Iod­ atom, oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, umzusetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer bio­ logischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Be­ handlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atheros­ klerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.
Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Mono­ therapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale For­ mulierung, gegebenenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulierung verabreicht werden können. Als Kombina­ tionspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:
  • - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Chole­ stipol und andere,
  • - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
  • - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingrei­ fen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und andere,
  • - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
  • - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.
Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwäh­ nen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gem­ fibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie beispielsweise Acipimox sowie Probucol.
Des weiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproli­ feration, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhan­ den sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhi­ bierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glat­ ten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Sta­ tintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.
Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro­ liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde ge­ zeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Ein­ griff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktase­ inhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibi­ torischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorer­ krankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unter­ stützung bekannter Therapieprinzipien Verwendung finden.
Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankun­ gen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plat­ tenepithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeich­ net eine hyperproliferative Hauterkrankung, die den Regulie­ rungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Lä­ sionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lympho­ kine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epider­ miszellen, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und poly­ morphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Zel­ len anwesend.
Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Platten­ epithelkarzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Hauterkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differen­ zierung der Hautzellen unterbrochen ist.
Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper­ proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Infolge­ dessen sind die Verbindungen als Mittel zur Behandlung hy­ perproliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basal­ zellkarzinomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet.
Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden kön­ nen.
Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder Bypass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßer­ krankungen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Proliferation glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs er­ wähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vom Statintyp, wie Lovastatin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allge­ meinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe die­ ser Erkrankungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombi­ nation mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös app­ liziertes Heparin, vorzugsweise in oraler Applikation Ver­ wendung finden können.
Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird ausgelöst durch ein ungünstiges Cholesterol-Gallensäure- Verhältnis in der Gallenflüssigkeit, wodurch die Löslichkeit des Cholesterols überschritten wird und es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Die Wirk­ samkeit des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxycholsäure, ist beschrieben in Gastroenterology 102, No. 4, Pt.2, A319 [1992]. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Be­ deutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombina­ tion mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behand­ lung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotrip­ sie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.
Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterol­ biosynthese im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essen­ tielle Ergosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt deshalb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.
Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der all­ gemeinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert wer­ den. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbesondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterol­ biosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epo­ xidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol- 14α-Demethylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Ketoconazol und Fluconazol.
Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügel­ haltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Ab­ stracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Ände­ rung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Auf­ grund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbio­ synthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.
Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden nach folgenden Methoden bestimmt:
I. Messung der Hemmung des 14C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide Methode
Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger An­ zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, Endkonzentration 0,1%) werden während dieser Stimulations­ phase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol 1 2-14C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinkubiert.
Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester wird nach Extraktion Digitonin zugesetzt und die ausgefällten Ste­ role isoliert. Das in die digitoninfällbaren Sterole einge­ baute 14C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.
Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentratio­ nen von 10-7 Mol/l und 10-8 Mol/l durchgeführt. Es wurde ge­ funden, daß beispielsweise die folgenden Verbindungen A bis Q der allgemeinen Formel I bei diesen Testkonzentrationen eine gute Hemmwirkung zeigen, z. B. bei einer Testkonzentration von 10-7 Mol/l eine Hemmwirkung von mindestens 50%:
A = trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4- (2-methoxyethyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
B = trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-(4-chlorbenzolsulfonyl)-N-methylcyclohexyl­ amin
C = trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
D = trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
E = trans-4-[4-(3-Acetoxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
F = trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-cyanopropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
G = trans-4-[4-(1-Aminocarbonylethyl)methylaminomethyl­ phenyl]-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
H = trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(R-2,3-dihydroxy- 2-methylpropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
I = trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-hydroxy­ ethyl)isopropylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
K = Cis-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
L = trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(4-trifluormethylbenzoyl)cyclohexylamin
M = trans-N-Cyclohexylcarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
N = trans-N-(4-Chlor-3-methylbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
O = trans-N-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
P = trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonyl)­ cyclohexylamin
Q = trans-N-(5-Chlorthienyl-2-carbonyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin.
Die Prozentwerte, um die die obigen Verbindungen den 14C- Acetat-Einbau hemmen, sind in der folgenden Tabelle angege­ ben:
Wie eingangs erwähnt, sind in der Literatur vereinzelt Inhi­ bitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase be­ schrieben, die sich jedoch strukturell sehr stark von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I unterscheiden. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell nächstverwandten Verbindungen sind in der EP 0 468 457 be­ schrieben. Zum Vergleich wurde deshalb das Beispiel 1 dieser Publikation nach der oben beschriebenen Bestimmungsmethode in Testkonzentrationen von 10-5 Mol/l und 10-6 Mol/l ge­ prüft. Die dabei gefundenen Hemmwerte von 41% bzw. 13% zei­ gen, daß diese Verbindungen den erfindungsgemäßen Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I deutlich unterlegen sind.
II. Messung der in-vivo-Wirkung an der Ratte nach oraler Gabe
Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc­ lase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes Maß für die Wirkstärke am Ganztier. Die Bestimmung wird nach folgender Methode durchgeführt: Männlichen Wistar-Ratten (160-190 g Körpergewicht) wird die in 1,5%iger wäßriger Methylcellulose suspendierte Prüfsub­ stanz via Schlundsonde appliziert. 5 Stunden nach Applika­ tion wird Blut retroorbital aus dem Venenplexus gewonnen. Plasma wird nach der Methode von Bligh und Dyer (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912, [1959]) aufgearbeitet, über eine Vorsäule gereinigt und danach mittels HPLC analysiert. Die erhaltenen Peaks werden über Eichsubstanzen identifiziert und quantifiziert. Ein interner Standard dient der Überprü­ fung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.
Die Untersuchungen wurden mit Konzentrationen von 0,1 bzw. 1,0 mg/kg durchgeführt. In der folgenden Tabelle sind bei­ spielhaft die Ergebnisse der vorstehend erwähnten Substanzen A bis I zusammengefaßt:
2,3-Epoxisqualen-Konzentration (µg/ml) im Plasma (Ratte)
Bei den Kontrolltieren treten unter den Versuchsbedingungen keine meßbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf.
Von keinem der in der Literatur beschriebenen Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase ist bisher eine Inhibierung der Cholesterolbiosynthese am Ganztier be­ schrieben.
III. Lipidsenkung am normolipämischen Goldhamster
Männliche Goldhamster werden für 12 Tage ad lib. mit chole­ sterolfreier Hamsterdiät gefüttert. Die zu testende Substanz wird dem Futter in Konzentrationen von 0,01 bis 0,10% zuge­ mischt. Am Ende der Versuchsperiode werden das Gesamtchole­ sterol, die HDL-Fraktion sowie die VLDL+LDL-Fraktion nach Standardmethoden bestimmt, wobei zum Vergleich eine ohne Testsubstanz gefütterte Kontrollgruppe herangezogen wird.
Geprüft wurde die lipidsenkende Wirkung der vorstehend er­ wähnten Verbindung D. Das Ergebnis ist in der folgenden Ta­ belle zusammengefaßt:
Die Verbindungen A bis I zeigten sich in der kurativen Do­ sierung als untoxisch. Beispielsweise zeigten die Verbindun­ gen D und H nach oraler Applikation von 100 mg/kg, einmal täglich über 4 Tage, an der Maus keine toxischen Wirkungen.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.
Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen bei­ spielsweise Tabletten, Drag´es und Kapseln, für die rektale Verabreichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 1200 mg für einen Men­ schen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Ta­ gesdosis von 5 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Kör­ pergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Ein­ zelgaben aufgeteilt.
Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zuberei­ tungen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tages­ dosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.
Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierun­ gen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirk­ stoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden.
Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung choleste­ rolarmer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigne­ ten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirk­ stoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.
Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt wer­ den. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Le­ gehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Soja­ bohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Rf -Werte wurden an Fertig­ platten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:
  • a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)
  • b) Kieselgel 60 F-254.
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexanon
Zu 100 g 4-Brombenzaldehyd und 300 g Molekularsieb (3 Angst­ röm) werden unter Eiskühlung 800 ml einer 8%igen Lösung von Methylamin in Toluol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, vom Molekularsieb abgesaugt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in 1,4 l eiskaltem Methanol gelöst und unter Eiskühlung werden 48 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Danach wird 30 Mi­ nuten bei 0°C, eine Stunde bei 10°C und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, der Rück­ stand in Eiswasser aufgenommen, mit halbkonzentrierter Salz­ säure angesäuert und zweimal mit Ether extrahiert. Der Ether wird verworfen, die wäßrige Phase unter Kühlung mit konzen­ trierter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesät­ tigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 96,8 g N-Methyl-4-brombenzylamin als farbloses Öl.
Dieses Produkt wird in 466 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und es werden bei -15 bis -20°C 300 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Unmittelbar danach werden bei derselben Temperatur 52,5 g Trimethylchlor­ silan zugetropft und 10 Minuten gerührt. Dann werden bei -75 bis -65°C weitere 320 ml der oben genannten n-Butyllithium­ lösung zugetropft, es wird weitere 20 Minuten bei -75°C ge­ rührt und anschließend bei -75 bis -65°C eine Lösung von 76 g 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal in 225 ml wasser­ freiem Tetrahydroduran zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei dieser Temperatur läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, gießt die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wird mit Was­ ser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert. Man erhält 87,1 g 4-Hydroxy-4-(4-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexanon-ethylenketal vom Schmelzpunkt 98-100°C.
Dieses Produkt wird zusammen mit 65,7 g p-Toluolsulfonsäure in 1200 ml Toluol und 200 ml Ethylenglykol bis zum Ende der Wasserabscheidung am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt (ca. 2,5 Stunden), abgekühlt und die Lösung mit Essigsäure­ ethylester verdünnt. Es wird mit Natronlauge, Wasser und ge­ sättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einge­ dampft. Der ölige Rückstand wird in 700 ml wasserfreiem Te­ trahydrofuran gelöst, portionsweise mit 75 g Pyrokohlensäure­ di-tert.butylester versetzt und zwei Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rück­ stand in Ether gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Ether verdampft. Man erhält 122 g 4-(4-tert.Butoxycar­ bonyl-methylaminomethylphenyl)cyclohex-3-enon-ethylenketal als farbloses Öl.
Dieses Produkt wird in einem Gemisch aus 400 ml Methanol und 400 ml Essigsäureethylester gelöst und in Gegenwart von 15 g Palladium/Bariumsulfat bei Raumtemperatur und 5 Bar Wasser­ stoffdruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Diiso­ propylether bei tiefer Temperatur umkristallisiert. Man er­ hält 88 g 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexanon-ethylenketal vom Schmelzpunkt 117-118°C.
47,5 g dieses Produkts werden zusammen mit 900 ml Aceton, 90 ml Wasser und 4,5 g Pyridinium-p-toluolsulfonat 16 Stun­ den am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Zugabe von Wasser wird das Aceton verdampft und die wäßrige Mischung mit Es­ sigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird zwei­ mal mit Wasser extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisa­ tion aus Petrolether erhält man 34 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 62-64°C.
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) 4-(3-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon
    aus 3-Brombenzaldehyd, Methylamin und 1,4-Cyclohexandion­ monoethylenketal.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 3 : 1, v : v).
  • b) 4-[4-(1-tert.Butoxycarbonyl-methylaminoethyl)phenyl)­ cyclohexanon
    aus 4-Bromacetophenon, Methylamin und 1,4-Cyclohexandion­ monoethylenketal.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 3 : 1, v : v).
Beispiel B 4-(4-Hydroxymethylphenyl)cyclohexanon
Zum Schutz der Hydroxygruppe werden zunächst 31 g (0,166 Mol) 4-Brombenzylalkohol nach literaturbekannten Methoden durch Umsetzung mit Dihydropyran in den entsprechenden Tetrahydro­ pyranylether übergeführt (200 ml Tetrahydrofuran, 50 ml 1,2- Dihydropyran, katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure, 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur). Das erhaltene Produkt wird, wie in Beispiel A beschrieben, mit n-Butyllithium und 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal umgesetzt. Man erhält 58 g (81% der Theorie) 4-Hydroxy-4-[4-(2-Pyranyloxymethyl­ phenyl)cyclohexanon-ethylenketal vom Schmelzpunkt 99-101°C.
3,5 g dieses Produkts in 30 ml Pyridin werden unter Eisküh­ lung mit 2,2 ml Thionylchlorid versetzt. Das erhaltene Öl (2,7 g), das ein Gemisch zweier Substanzen darstellt, wird in in einem Gemisch aus 40 ml Essigsäureethylester und 20 ml Methanol in Gegenwart von 1,5 g Palladium/Calciumcarbonat bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hy­ driert. Das erhaltene Öl (2,4 g) wird in 40 ml Aceton und 10 ml Wasser mit 0,2 g Pyridium-p-Toluolsulfonat über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchro­ matographie( Kieselgel, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 1, v : v) gereinigt. Man erhält 1,0 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 58-60°C.
Beispiel C cis- und trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-methylcyclohexylamin
6,3 g (0,02 Mol) 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexanon werden auf die in Beispiel A für 4-Brom­ benzaldehyd beschriebene Weise mit Methylamin und Natrium­ borhydrid umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Säu­ lenchromatographie gereinigt (Aluminiumoxid, Essigsäure­ ethylester/Methanol = 20 : 1 bis 1 : 1, v : v). Man erhält zu­ nächst eine geringe Menge des cis-Isomeren als farbloses Öl.
Rf-Wert: 0,56 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Metha­ nol = 24 : 1, v : v).
Anschließend erhält man als eine weitere Fraktion 4,0 g (60,2% der Theorie) des trans-Isomeren der Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf-Wert: 0,34 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Metha­ nol = 24 : 1, v : v).
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl) N-cyclopropylcyclohexlamin
    aus 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon und Cyclopropylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,51 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 4 : 1, v : v).
  • b) trans-N-Allyl-4-(4-tert.butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon und Allylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,52 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 3 : 1, v : v).
  • c) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-propargylcyclohexylamin
    aus 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon und Progargylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,39 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 3 : 1, v : v).
  • d) trans-4-[4-(1-tert.Butoxycarbonyl-methylaminoethyl)­ phenyl]-N-methylcyclohexylamin
    aus 4-[4-(1-tert.Butoxycarbonyl-methylaminoethyl)phenyl]­ cyclohexanon und Methylamin.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,5 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 10 : 1, v : v).
  • e) trans-4-(3-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)-N- methylcyclohexylamin
    aus 4-(3-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon und Methylamin.
    Farbloses Öl.
  • f) trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Methylamin.
    Schmelzpunkt: 40°C.
  • g) trans-N-Cyclohexyl-4-phenylcyclohexylamin
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Cyclohexylamin.
    Schmelzpunkt: 68-70°C.
  • h) trans-N-Isopropyl-4-phenylcyclohexylamin
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Isopropylamin.
    Schmelzpunkt: 61-63°C.
  • i) trans-N-Hexyl-4-phenylcyclohexylamin
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Hexylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 9 : 1, v : v).
  • j) trans-N-Neopentyl-4-phenylcyclohexylamin
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Neopentylamin.
    Farbloses Öl.
  • k) trans-4-(4-Hydroxymethylphenyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus 4-(4-Hydroxymethylphenyl)cyclohexanon und Methylamin.
    Schmelzpunkt: 131-134°C.
  • l) trans-4-Phenylcyclohexylamin
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Benzylamin, gefolgt von kataly­ tischer Entfernung des N-Benzylrestes (Palladium/Kohle).
    Schmelzpunkt: Sintern ab 46-48°C.
  • m) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-ethylcyclohexylamin
    aus 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon und Ethylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 1 : 1, v : v).
  • n) trans-N-Benzyl-4-(4-tert.butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 2 : 1, v : v).
  • o) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-(4-fluorbenzyl)cyclohexylamin
    aus 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon und 4-Fluorbenzylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,43 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 5 : 1, v : v).
Beispiel D trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
8 g (0,024 Mol) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylamino­ methylphenyl)-N-methylcyclohexylamin werden in 300 ml Ether mit 4,6 g (0,026 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in Gegenwart von 2,7 g (0,026 Mol) Triethylamin umgesetzt. Man erhält 10,3 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 152-154°C.
Auf dieselbe Weise wurden dargestellt:
  • a) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzoyl)-N-cyclopropylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-cyclopropylcyclohexlamin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 151-152°C.
  • b) trans-N-Allyl-N-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-tert.butoxycarbonyl­ methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-Allyl-4-(4-tert.butoxy-carbonylmethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,43 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 2 : 1, v : v).
  • c) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzoyl)-n-propargylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-propargylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1, v : v).
  • d) trans-4-[4-(1-tert.Butoxycarbonyl-methylaminoethyl)­ phenyl]-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(1-tert.Butoxycarbonyl-methylaminoethyl)­ phenyl]-N-methylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 172-174°C.
  • e) trans-4-(3-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethyl phenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(3-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-methylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 134-135°C.
  • f) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-phenylcyclohexylamin
    aus trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzoyl­ chlorid.
    Schmelzpunkt: 138-140°C.
  • g) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclohexyl-4-phenylcyclo­ hexylamin
    aus trans-N-Cyclohexyl-4-phenylcyclohexylamin und 4-Chlor­ benzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 164-166°C.
  • h) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-phenylcyclo­ hexylamin
    aus trans-N-Isopropyl-4-phenylcyclohexylamin und 4-Chlorben­ zoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 130-132°C.
  • i) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-hexyl-4-phenylcyclohexylamin
    aus trans-N-Hexyl-4-phenylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzoyl­ chlorid.
    Schmelzpunkt: 105°C.
  • j) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-phenylcyclohexyl­ amin
    aus trans-N-Neopentyl-4-phenylcyclohexylamin und 4-Chlor­ benzoylchlorid.
    Farblose Kristalle.
  • k) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-hydroxymethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Hydroxymethylphenyl)-N-methylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 211-213°C.
  • l) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-4-phenylcyclohexylamin
    aus trans-4-Phenylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 232-234°C.
  • m) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzolsulfonyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-methylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 105-106°C.
  • n) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-tert.butoxycarbonyl-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,66 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrol­ ether = 1 : 3, v : v).
  • o) trans-N-Acetyl-N-(4-fluorbenzyl)-4-(4-tert.butoxycarbonyl­ methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-fluorbenzyl)cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
  • p) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)-N- (4-fluorbenzyl)-N-methansulfonylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-fluorbenzyl)cyclohexylamin und Methansulfonsäurechlorid.
    Farbloses Öl.
  • q) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)-N- methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-methylcyclohexylamin und 4-Phenyl-3-butenoylchlorid.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v : v).
  • r) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)-N- ethyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-ethylcyclohexylamin und 4-Phenyl-3-butenoylchlorid.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,74 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 2 : 1, v : v).
  • s) trans-N-Benzyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-4-(4-tert.Butoxy­ carbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-tert.butoxycarbonyl-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin und 4-Phenyl-3-butenoylchlorid.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,26 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 10 : 10 : 1, v : v : v).
  • t) cis-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus cis-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)-N- methylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 98-100°C.
  • u) trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-hexanoyl-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-methylcyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 83-85°C.
  • v) trans-4-[4-(1-tert.Butoxycarbonyl-methylaminoethyl)­ phenyl]-N-(4-chlorbenzolsulfonyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(1-tert.Butoxycarbonyl-methylaminoethyl)­ phenyl]-N-methylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzolsulfonsäure­ chlorid.
    Schmelzpunkt: 55°C.
Beispiel E trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-(4-hydroxymethyl­ phenyl)cyclohexylamin
15,3 g trans-4-(4-Hydroxymethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin werden in 250 ml Tetrahydrofuran mit 16,7 g Pyrokohlen­ säure-di-tert.butylester umgesetzt. Man erhält 17,7 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 111-113°C.
Beispiel F trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-ethyl-4-phenylcyclohexylamin
1 g trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-4-phenylcyclohexylamin in 20 ml Dimethylformamid werden mit 0,14 g 55%igem Natriumhydrid versetzt und nach 15 Minuten werden 0,62 g Ethyljodid zuge­ geben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktions­ lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase ge­ trocknet und eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromato­ graphie (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1 bis 3 : 1, v : v) erhält man 0,73 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 127-129°C.
Beispiel G trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-chlormethylphenyl)­ cyclohexylamin
33,8 g trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-phenylcyclohexyl­ amin, 24,3 g Paraformaldehyd und 24,3 g Zinkchlorid werden bei Raumtemperatur in 1300 ml Methylenchlorid suspendiert und es wird während 2,5 Stunden Chlorwasserstoff eingelei­ tet, wobei die Temperatur auf 29°C steigt. Die erhaltene Lö­ sung wird über Nacht gerührt, in 1500 ml Eiswasser gegossen und anschließend bis zur Phasentrennung gerührt. Die organi­ sche Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 30,1 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 174-176°C.
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclohexyl-4-(4-chlormethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclohexyl-4-phenylcyclohexyl­ amin und Paraformaldehyd.
    Schmelzpunkt: 205-209°C.
  • b) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-(4-chlormethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-phenylcyclohexyl­ amin und Paraformaldehyd.
    Schmelzpunkt: 160-163°C.
  • c) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-hexyl-4-(4-chlormethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-hexyl-4-phenylcyclohexyl­ amin und Paraformaldehyd.
    Schmelzpunkt: 119°C.
  • d) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-(4-chlormethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-phenylcyclohexyl­ amin und Paraformaldehyd.
    Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1, v : v).
  • e) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-chlormethylphenyl)cyclo­ hexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-4-phenylcyclohexylamin und Pa­ raformaldehyd.
    Schmelzpunkt: 240°C, sintert ab 230°C.
  • f) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-ethyl-4-(4-chlormethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-ethyl-4-phenylcyclohexyl­ amin und Paraformaldehyd.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 3 : 1, v : v).
Beispiel H trans-4-(4-Brommethylphenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl­ cyclohexylamin
710 mg trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-hydroxymethyl­ phenyl)cyclohexylamin werden in 20 ml Methylenchlorid mit 723 mg Tetrabrommethan und 572 mg Triphenylphosphin umge­ setzt. Man erhält 250 mg der Titelverbindung vom Schmelz­ punkt 181-183°C.
Beispiel I trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-(4-methansulfonyloxy­ methylphenyl)cyclohexylamin
15,4 g trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-(4-hydroxy­ methylphenyl)cyclohexylamin in 120 ml Methylenchlorid werden bei 0°C mit 4,5 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und an­ schließend werden langsam 8,1 ml Triethylamin in 20 ml Me­ thylenchlorid zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird Wasser zugegeben, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getro­ cknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Diisoprop­ ylether bei tiefer Temperatur erhält man 12,1 g der Titel­ verbindung vom Schmelzpunkt 138-139°C.
Beispiel K trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
6,0 g trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-(4-methansul­ fonyloxymethylphenyl)cyclohexylamin, 4,2 g Kaliumcarbonat und 1,6 g N-Methyl-3-hydroxypropylamin werden zusammen in 50 ml Dimethylformamid über Nacht auf 50°C erwärmt. Das Ge­ misch wird in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase, Ent­ fernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Petrol­ ether erhält man 7,1 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 63-65°C.
Beispiel L trans-4-4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl-N- methylcyclohexylamin
7,1 g trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin werden in 150 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 20 ml Trifluores­ sigsäure versetzt. Nach 2 Stunden werden Eis und 6N Natron­ lauge zugegeben, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rück­ stands aus Ether erhält man 3,1 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 144-146°C.
Beispiel M trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
10,3 g trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin werden, wie in Beispiel L beschrieben, mit Trifluoressigsäure umge­ setzt. Man erhält 8,12 g der Titelverbindung vom Schmelz­ punkt 149-151°C.
Auf dieselbe Weise wurden dargestellt:
  • a) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclopropyl-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzoyl)-N-cyclopropylcyclohexylamin und Trifluor­ essigsäure.
    Zähes Harz.
  • b) trans-N-Allyl-N-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-Allyl-N-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-tert.butoxycar­ bonyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin und Trifluor­ essigsäure.
    Farbloses Öl.
  • c) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-propargyl-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzoyl)-n-propargylcyclohexylamin und Trifluor­ essigsäure.
    Zähes Öl.
  • d) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(1-methylamino­ ethyl)phenyl]cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(1-tert.Butoxycarbonyl-methylaminoethyl)­ phenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin und Tri­ fluoressigsäure.
    Schmelzpunkt: 153-155°C.
  • e) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(3-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(3-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin und Tri­ fluoressigsäure.
    Schmelzpunkt 118-120°C.
  • f) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzolsulfonyl)-N-methylcyclohexylamin und Tri­ fluoressigsäure.
    Schmelzpunkt 105-107°C.
  • g) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und Trifluoressigsäure.
    Zähes Harz.
    Rf-Wert: 0,53 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Metha­ nol = 24 : 1, v : v).
  • h) trans-N-Acetyl-N-(4-fluorbenzyl)-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-(4-fluorbenzyl)-4-(4-tert.butoxycar­ bonyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin und Trifluor­ essigsäure.
    Rf-Wert 0,30 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 40 : 1, v : v).
  • i) trans-N-(4-Fluorbenzyl)-N-methansulfonyl-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-fluorbenzyl)-N-methansulfonylcyclohexylamin und Tri­ fluoressigsäure.
    Rf-Wert: 0,38 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 40 : 1, v : v).
  • j) trans-4-(4-Methylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4-phenyl- 3-butenoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin und Trifluor­ essigsäure.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,2 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 10 : 10 : 3, v : v : v).
  • k) trans-N-Ethyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-ethyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin und Trifluor­ essigsäure.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,24 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 10 : 10 : 1, v : v : v).
  • l) trans-N-Benzyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-4-(4-tert.Butoxy­ carbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin und Tri­ fluoressigsäure.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,4 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 10 : 10 : 1, v : v : v).
  • m) cis-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus cis-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)-N- (4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin und Trifluoressig­ säure.
    Schmelzpunkt: 110-112°C.
  • n) trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-tert.Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)- N-hexanoyl-N-methylcyclohexylamin und Trifluoressigsäure.
    Schmelzpunkt: 42-44°C.
  • o) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(1-methyl­ aminoethyl)phenyl]cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(1-tert.Butoxycarbonyl-methylaminoethyl)­ phenyl]-N-(4-chlorbenzolsulfonyl)-N-methylcyclohexylamin und Trifluoressigsäure.
    Schmelzpunkt: 82-85°C.
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
5,0 g (0,013 Mol) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-me­ thylaminomethylphenyl)cyclohexylamin, 2,1 g (0,0148 Mol) Ka­ liumcarbonat und 2,1 g (0,015 Mol) 3-Brompropanol-1 werden zusammen in 30 ml Dimethylformamid 40 Stunden bei Raumtem­ peratur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung wird eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 70 : 1 bis 40 : 1, v : v) gereinigt. Man erhält 3,8 g (68% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 98-100°C.
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl3); Signale bei ppm:
1,35 (m,1H), 1,6-2,1 (m,9H), 2,2 (2s,3H), 2,35-2,55 (m,1H), 2,6 (t,2H), 2,8-3,1 (m,3H), 3,45 (s,2H), 3,75 (t,2H), 3,6+4,6 (t+m,1H), 7,0-7,5 (m,8H).
Das Hydrochlorid der obigen Verbindung wurde erhalten durch Zugabe von etherischer Salzsäure zu einer Lösung der Base in Aceton und anschließendem Fällen des Hydrochlorids mit Ether. Schmelzpunkt: 162-164°C.
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzolsulfonyl)-N-methylcyclohexlamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und Chloracetamid.
    Schmelzpunkt 133-135°C.
  • b) trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und Chloracetamid.
    Schmelzpunkt: 138-140°C.
  • c) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(2-methoxy­ ethyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und (2-Brommethyl)methyl­ ether.
    Schmelzpunkt: 55-57°C.
  • d) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-cyanopropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 4-Brombutyronitril.
    Schmelzpunkt: 112-114°C.
  • e) trans-4-[4-(1-Aminocarbonylethyl)methylaminomethylphenyl]- N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 2-Chlorpropionamid.
    Schmelzpunkt: 160-162°C.
  • f) cis-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus cis-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 3-Hydroxypropylamin.
    Schmelzpunkt: 62-64°C.
  • g) trans-4-[4-(3-Cyanopropyl)methylaminomethylphenyl]-N- hexanoyl-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin und 4-Brombutyronitril.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert 0,56 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrol­ ether = 1 : 2, v : v).
  • h) trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-[4-(2-methoxyethyl)methyl­ aminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin und (2-Bromethyl)methylether.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,68 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrol­ ether = 1 : 1, v : v).
  • i) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-methoxyethyl)­ methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und (2-Bromethyl)methylether.
    Schmelzpunkt: 127-129°C.
  • j) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-Dimethylamino­ carbonylmethyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und N,N-Dimethylchloracetamid.
    Schmelzpunkt: 95-97°C.
  • k) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(2-hydroxy­ ethyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und Bromethanol.
    Schmelzpunkt: 76-78°C.
  • l) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Schmelzpunkt: 69-71°C.
  • m) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(3-cyano­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und 4-Brombutyronitril.
    Rf-Wert: 0,29 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 3 : 1, v : v).
  • n) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-(4-Methylamino­ carbonylmethyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und N-Methylchloracetamid.
    Schmelzpunkt: 115-117°C.
  • o) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(5-hydroxy­ pentyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und 5-Chlor-1-pentanol.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,71 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 50 : 1, v : v).
  • p) trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethylphenyl)- N-hexanoyl-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin und Chloracetamid.
    Schmelzpunkt: 84-86°C.
  • q) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)methylamino­ methylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,66 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 50 : 1, v : v).
  • r) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-aminocarbonylmethyl-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin und Chloracetamid.
    Schmelzpunkt: 99-101°C.
  • s) trans-4-(4-Aininocarbonylmethyl-methylaminomethylphenyl)- N-(4-fluorbenzyl)-N-methansulfonylcyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Fluorbenzyl)-N-methansulfonyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und Iodacetamid.
    Schmelzpunkt: 114-116°C.
  • t) trans-N-(4-Fluorbenzyl)-N-methansulfonyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Fluorbenzyl)-N-methansulfonyl-4-(4-methyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Schmelzpunkt: 79-81°C.
  • u) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclopropyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclopropyl-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Schmelzpunkt: 118-123°C.
  • v) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-propargyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-propargyl-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,53 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1, v : v).
  • w) trans-N-Allyl-N-(4-chlorbenzoyl)-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-Allyl-N-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,56 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1, v : v).
  • x) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[3-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(3-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Wachs.
    Rf-Wert: 0,68 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester).
  • y) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(1-((3-hydroxy­ propyl))methylaminoethyl)phenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(1-methylamino­ ethyl)phenyl]cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Schmelzpunkt: 88-90°C.
  • z) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(1-((2-hydroxy­ ethyl))methylaminoethyl)phenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(1-methylamino­ ethyl)phenyl]cyclohexylamin und Bromethanol.
    Schmelzpunkt: 118-120°C.
  • aa) trans-4-[4-(1-Aminocarbonylmethyl-methylaminoethyl)­ phenyl]-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(1-methylamino­ ethyl)phe 20182 00070 552 001000280000000200012000285912007100040 0002004239151 00004 20063nyl]cyclohexylamin und Iodacetamid.
    Schmelzpunkt: 173-175°C.
  • ab) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(1-((3- hydroxypropyl))methylaminoethyl)phenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(1-methyl­ aminoethyl)phenyl]cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,4 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 1 : 1, v : v).
  • ac) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(1-((2- hydroxyethyl))methylaminoethyl)phenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(1-methyl­ aminoethyl)phenyl]cyclohexylamin und Bromethanol.
    Schmelzpunkt: 80-82°C.
  • ad) trans-4-[4-(1-Aminocarbonylmethyl-methylaminoethyl)­ phenyl]-N-(4-chlorbenzolsulfonyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(1-methyl­ aminoethyl)phenyl]cyclohexylamin und Iodacetamid.
    Schmelzpunkt: 170-172°C.
  • ae) trans-4-[4-(2-Hydroxyethyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Methylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4-phenyl- 3-butenoyl)cyclohexylamin und Bromethanol.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,4 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 10 : 10 : 1, v : v : v).
  • af) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Methylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4-phenyl- 3-butenoyl)cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,5 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 10 : 10 : 1, v : v : v).
  • ag) trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethylphenyl)- N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Methylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4-phenyl- 3-butenoyl)cyclohexylamin und Chloracetamid.
    Schmelzpunkt: 118-120°C.
  • ah) trans-N-Ethyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-Ethyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,55 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 10 : 10 : 1, v : v : v).
  • ai) trans-N-Benzyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-4-(4-methylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin und 3-Brom-1-propanol.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 10 : 10 : 0,5, v : v : v).
Beispiel 2 trans-4-[4-(3-Acetoxypropyl)methylaminomethylphenyl]-N-(4- chlorbenzoyl)-N-methyl-cyclohexylamin
2,3 g (5,4 mMol) trans-N-4-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin und 1,1 ml (6 mMol) Ethyldiisopropylamin in 50 ml Ether werden unter Eiskühlung mit 0,5 g (6 mMol) Acetylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen der Reaktionsmischung mit Ether wird mit kalter verdünnter Na­ tronlauge extrahiert, die Etherphase mit Wasser und gesät­ tigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Alu­ miniumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 1, v : v) 1,6 g (63% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 100-102°C.
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl3); Signale bei ppm:
1,35 (m,1H), 1,6-2,1 (s+m,12H), 2,2 (s,3H), 2,4-2,55 (t+m,3H), 2,8-3,1 (m,3H), 3,4 (s,2H), 3,55 und 4,6 (2m, 1H), 4,1 (t,2H), 7,0-7,45 (m,8H).
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-4-[4-(3-Acetoxypropyl)methylaminomethylphenyl]-N- acetyl-N-benzylcyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)methyl­ aminomethylphenyl]cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,67 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrol­ ether = 1 : 1, v : v).
  • b) trans-4-[4-(3-Ethoxycarbonyloxypropyl)methylaminomethyl­ phenyl]-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin und Chlorameisensäure­ ethylester.
    Schmelzpunkt: 87-89°C.
  • c) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-pivaloyloxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin und Pivaloylchlorid.
    Schmelzpunkt 100-102°C.
  • d) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-isobutyryl­ oxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin und Isobutyrylchlorid.
    Schmelzpunkt: 79-81°C.
Beispiel 3 trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(2-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
407 mg (1 mMol) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4- (4-methylaminomethylphenyl)cyclohexylamin und 75 mg (1,3 mMol) 1,2-Propylenoxid werden in 3 ml Methanol bei Raumtem­ peratur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Nach Ver­ dampfen des Lösungsmittels erhält man 320 mg (69% der Theo­ rie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 90-92°C.
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl3); Signale bei ppm:
1,1 (d,3H), 1,5-1,7 (m,6H), 1,8-2,0 (m,2H), 2,2 (s,3H), 2,25-2,45 (m,3H), 2,8 (s,3H), 3,35-3,7 (q,2H), 3,8-4,0 (m,2H), 7,1-7,8 (2q,8H).
Auf dieselbe Weise wurden dargestellt:
  • a) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(S-2,3-dihydroxy- 2-methylpropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und (S)-2-Methylglycidol.
    Schmelzpunkt: 103-105°C.
  • b) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(R-2,3-dihydroxy- 2-methylpropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und (R)-2-Methylglycidol.
    Schmelzpunkt: 104-106°C.
  • c) trans-4-[4-(S-2,3-Dihydroxypropyl)methylaminomethyl­ phenyl]-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und (S)-2-Glycidol.
    Schmelzpunkt: 109-111°C.
  • d) trans-4-[4-(R-2,3-Dihydroxypropyl)methylaminomethyl­ phenyl]-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin und (R)-2-Glycidol.
    Schmelzpunkt: 109-111°C.
Beispiel 4 trans-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4-(2-oxopropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
285 mg (0,613 mMol) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl- 4-[4-(2-hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin werden nach Pfitzner-Moffatt oxidiert (380 mg (1,94 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, 35 mg (0,3 mMol) Trifluoressigsäure, 0,9 ml (12,8 mMol) Dimethylsulfoxid und 2 ml Benzol). Man erhält 160 mg (56% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 98-100°C.
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3); Signale bei ppm:
1,35 (m,1H), 1,5-2,0 (m,9H), 2,15 (s,2H), 2,3 (s,2H), 2,4 (m,1H), 2,8 (s,3H), 3,15 (s,2H), 3,55 (s,2H), 3,9 (m,1H), 7,1-7,7 (2q, 8H).
Beispiel 5 trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-hydroxyethyl)­ isopropylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
380 mg (1 mMol) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-chlor­ methylphenyl)cyclohexylamin werden mit 280 mg (2 mMol) Kali­ umcarbonat und 110 mg (1,07 mMol) 2-Isopropylaminoethanol in 3 ml Dimethylformamid, wie in Beispiel 1 beschrieben, umge­ setzt. Man erhält 259 mg (58,5% der Theorie) der Titelver­ bindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 98-100°C.
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-hydroxyethyl)­ n-pentylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-chlormethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 2-n-Pentylaminoethanol.
    Schmelzpunkt: 40°C.
  • b) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(3-hydroxypropyl)methyl­ aminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-chlormethylphenyl)cyclo­ hexylamin und 3-Hydroxypropylmethylamin.
    Schmelzpunkt: 157-160°C.
  • c) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-ethyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-ethyl-4-(4-chlormethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 3-Hydroxypropylmethylamin.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,72 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester).
  • d) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclohexyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclohexyl-4-(4-chlormethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 3-Hydroxypropylmethylamin.
    Schaum.
    Rf-Wert: 0,41 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 1 : 1, v : v).
  • e) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-(4-chlormethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 3-Hydroxypropylmethylamin.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 1 : 1, v : v).
  • f) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-(4-chlormethyl­ phenyl)cyclohexylamin und 3-Hydroxypropylmethylamin.
    Rf-Wert: 0,58 (Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v : v).
  • g) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-hexyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-hexyl-4-(4-chlormethylphenyl)­ cyclohexylamin und 3-Hydroxypropylmethylamin.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,53 (Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v : v).
Beispiel 6 trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl-methylaminomethyl)phenyl]-N- methyl-N-(4-trifluormethylbenzoyl)cyclohexylamin
Zu 200 mg (0,69 mMol) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methyl­ aminomethylphenyl]-N-methylcyclohexylamin und 0,1 ml (0,73 mMol) Triethylamin in 3 ml Methylenchlorid wird unter Eis­ kühlung eine Lösung von 145 mg (0,69 mMol) 4-Trifluormethyl­ benzoylchlorid in wenig Methylenchlorid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen der Reak­ tionsmischung mit Essigsäureethylester wird mit Wasser, In- Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge­ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulen­ chromatographie (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester(Petrol­ ether = 1 : 1, v : v) gereinigt. Man erhält 130 mg (40,8% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 87-89°C.
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-N-Cyclopropylcarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylpheny]cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]-N- methylcyclohexylamin und Cyclopropancarbonsäurechlorid.
    Öl.
    Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 40 : 1, v : v).
  • b) trans-N-Cyclohexylcarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylpheny]cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]-N- methylcyclohexylamin und Cyclohexancarbonsäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 66-68°C.
  • c) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-stearoylcyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]-N- methylcyclohexylamin und Stearinsäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 55-57°C.
  • d) trans-N-(4-Fluorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]-N- methylcyclohexylamin und 4-Fluorbenzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 105-107°C.
  • e) trans-N-(4-Chlor-3-methylbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hy­ droxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropylmethylaminomethyl)phenyl]-N- methylcyclohexylamin und 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 98-100°C.
  • f) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]-N- methyl-N-(2-naphthylacetyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropylmethylaminomethyl)phenyl]-N- methylcyclohexylamin und 2-Naphthalinessigsäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 127-129°C.
  • g) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]-N- methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonyl)-cyclo­ hexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropylmethylaminomethyl)phenyl]-N- methylcyclohexylamin und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-car­ bonsäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 93-95°C.
  • h) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(5-methylthienyl-2-carbonyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropylmethylaminomethyl)phenyl]-N- methylcyclohexylamin und 5-Methylthiophen-2-carbonsäure­ chlorid.
    Schmelzpunkt: 85-87°C.
  • i) trans-N-(5-Chlorthienyl-2-carbonyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropylmethylaminomethyl)phenyl]-N- methylcyclohexylamin und 5-Chlorthiophen-2-carbonchlorid.
    Schmelzpunkt: 92-94°C.
Beispiel 7 trans-N-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
141 mg (0,68 mMol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure in 5 ml Xylol werden mit 112 mg (0,54 mMol) N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Nach Zugabe von 200 mg (0,68 mMol) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylamino­ methylphenyl)-N-methylcyclohexylamin wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von Essigsäureethylester wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid, Essig­ säureethylester/Methanol = 100 : 1 bis 10 : 1, v : v) erhält man 110 mg (34% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelz­ punkt 82-84°C.
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
  • a) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(4-pentionyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl)- N-methylcyclohexylamin, N,N′-Carbonyldiimidazol und 4-Pen­ tinsäure.
    Öl.
    Rf-Wert: 0, 66 (Aluminiumoxid/Essigsäureethylester/Methanol = 100 : 1, v : v).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen­ dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:
Beispiel I Tabletten mit 5 mg trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl- 4-[4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff|5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm
Beispiel II Drag´es mit 5 mg trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4- (3-hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be­ kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent­ lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg
Beispiel III Suppositorien mit 5 mg trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl- 4-[4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff|5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®) 1695,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,7 g
Beispiel IV Kapseln mit 5 mg trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl- 4-[4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz|5,0 mg
Lactose 82,0 mg
Stärke 82,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
170,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap­ selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.
Beispiel V Tabletten mit 5 mg trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylamino­ methylphenyl]-N-methyl-N-(4-trifluormethylbenzoyl)cyclohexyl­ amin Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff|5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm
Beispiel VI Creme für die topische Verabreichung mit 1 g trans-N- (4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)methyl­ aminomethylphenyl]cyclohexylamin
Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbindungen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisen
1. Wirkstoff|1,0 g
2. Stearylalkohol 4,0 g
3. Cetylalkohol 4,0 g
4. Mineralöl 3,0 g
5. Polysorbat 60 4,5 g
6. Sorbitanstearat 4,5 g
7. Propylenglycol 10,0 g
8. Methylparaben 0,18 g
9. Propylparaben 0,02 g
10. Wasser, q.s. ad 100,00 g
Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge­ schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wäßrigen Phase gelöst. Danach wird die wäßrige Phase zur Ölphase ge­ geben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Danach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu verfestigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung eines Fut­ termittels für Legehennen:
Beispiel VII Futtermittel für Legehennen, enthaltend als Wirkstoff trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
Mais
633 g/kg
Sojabohnenmehl 260 g/kg
Fleischmehl 40 g/kg
Futterfett 25 g/kg
Sojaöl 17 g/kg
Bicalciumphosphat 12 g/kg
Calciumcarbonat 6 g/kg
Vitamin-Mineralstoffmischung 5 g/kg
Wirkstoff 2 g/kg
Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

Claims (14)

1. N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahlen 1 oder 2,
in die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen­ gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen­ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycar­ bonyloxygruppe, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cyano- oder Alkylcarbonyl­ methylgruppe substituiert sein kann,
R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl­ gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup­ pe, durch ein oder zwei Halogenatome oder eine Trifluor­ methylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl-, Te­ trahydronaphthyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halo­ genatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R7 ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Ha­ logenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.
2. N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine der allgemeinen Formel I,
in der
n die Zahl 1,
in die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeny­ lengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R1eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygrup­ pen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycar­ bonyloxygruppe, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Aminocarbonyl-, Cyano- oder Alkylcarbonylmethylgruppe substituiert sein kann,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl- oder eine gegebenen­ falls durch ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatome oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R7 ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Ha­ logenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.
3. N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine der allgemeinen Formel I,
in der
n die Zahl 1,
in die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Pro­ penylengruppe,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygrup­ pen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycar­ bonyloxygruppe, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Aminocarbonyl-, Cyano- oder Alkylcarbonylmethylgruppe substituiert sein kann,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 und R5jeweils ein Wasserstoffatom,
R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Allyl-, Propargyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom sub­ stituierte Benzylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cyclohexylgruppe, eine gege­ benenfalls in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Tri­ fluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe, die 3,4-Di­ chlorphenylgruppe, die 4-Chlor-3-methylphenylgruppe, die 5-Methyl-2-thienylgruppe, die 5-Chlor-2-thienylgruppe oder die 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R7 ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome enthalten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
1) trans-N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-methyl-4-[4- (2-methoxyethyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
2) trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethyl phenyl)-N-(4-chlorbenzolsulfonyl)-N-methylcyclohexyl­ amin
3) trans-4-(4-Aminocarbonylmethyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
4) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
5) trans-4-[4-(3-Acetoxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
6) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-cyanopropyl)­ methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
7) trans-4-[4-(1-Aminocarbonylethyl)methylaminomethyl­ phenyl]-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyclohexylamin
8) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(R-2,3-dihydroxy- 2-methylpropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexyl­ amin
9) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-hydroxy­ ethyl)isopropylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
10) Cis-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
11) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(4-trifluormethylbenzoyl)cyclohexylamin
12) trans-N-Cyclohexylcarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxy­ propyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
13) trans-N-(4-Chlor-3-methylbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
14) trans-N-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
15) trans-4-[4-(3-Hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]- N-methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonyl)­ cyclohexylamin
16) trans-N-(5-Chlorthienyl-2-carbonyl)-N-methyl-4-[4-(3- hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur In­ hibition der Cholesterolbiosynthese.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be­ handlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be­ handlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellprolifera­ tion im Zusammenhang stehen.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Pro­ phylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be­ handlung von Mykosen.
12. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege­ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Ver­ dünnungsmittel eingearbeitet wird.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach minde­ stens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der
    n, m, A, X, R1 und R3 bis R7 die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,R2-Y (III)in der
    R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen be­ sitzt und Y eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, in der
    R9 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R10 eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel II, in der n, m, A, X, R1 und R3 bis R7 die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeu­ tungen besitzen, mit einem Epoxid der allgemeinen Formel V, in der
    R9 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R10 eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der
    n, m, A, X und R3 bis R7 die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzen und Z1 eine reaktive Aus­ trittsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII,R1R2NH (VII)in der
    R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeu­ tungen besitzen, umgesetzt wird oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der
    n, m und R1 bis R6 die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähn­ ten Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel IX,R7-A-X-Z2 (IX)in der
    A, X und R7 die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeu­ tungen besitzen und Z2 eine reaktive Austrittsgruppe be­ deutet, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Al­ kylgruppe darstellt, durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch eine Alkylcarbonyloxy- oder Alk­ oxycarbonyloxygruppe substituierte Alkylgruppe darstellt, übergeführt wird oder
    gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Al­ kylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Alkylcarbonylme­ thylgruppe darstellt, übergeführt wird oder
    gegebenenfalls eine oder zwei in einer Verbindung der allge­ meinen Formel VIII vorhandene Hydroxygruppen bei der Durch­ führung der Umsetzung d) durch Verwendung von zwei oder drei Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in die entsprechenden Estergruppen übergeführt werden und die Estergruppen anschließend wieder verseift werden oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überge­ führt wird.
DE4239151A 1992-11-20 1992-11-20 N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Withdrawn DE4239151A1 (de)

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