DE4325927A1

DE4325927A1 - Taxol enthaltender Medikamentierungskit

Info

Publication number: DE4325927A1
Application number: DE4325927A
Authority: DE
Inventors: Renzo M Canetta; Marcel Rozencweig; Elizabeth Eisenhauer
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-02
Publication date: 1994-03-10
Anticipated expiration: 2013-08-03
Also published as: AU704393B2; SE9301951D0; CH686868A5; IT1276041B1; ES2105926A1; FR2694192A1; US6414014B1; DK65293A; EP0783886A2; MY109862A; PT101289A; ITMI931714A1; AU641894B3; SE9301951L; DK65293D0; ES2101261T3; EP0584001A1; JPH07233064A; AU704393C; NL9301086A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Taxol enthaltenden Medikamentierungskit und dessen Verwendung zur Behandlung von Krebs.

Taxol ist eine natürlich vorkommende Verbindung, die im Bezug auf eine Verwendung als Antikrebsmittel hohe Erwartungen erweckt hat. Beispielsweise wurde festgestellt, daß Taxol gegenüber arzneimittelresistentem Eierstockkrebs Wirkung zeigt (vgl. McGuire et al. "Taxol: A Unique Anti-Neoplastic Agent With Significant Activity Against Advanced Ovarian Epithelial Neoplasms," Ann. Int. Med., 111, 273-279 (1989). Auf sämtliche Patente, wissenschaftliche Artikel und andere Dokumente, die darin genannt werden, wird hiermit Bezug genommen.

Leider besitzt Taxol eine extrem niedrige Wasserlöslichkeit, so daß es Schwierigkeiten bereitet, eine geeignete Dosierungsform bereitzustellen. Tatsächlich wurden in klinischen Untersuchun gen der Phase I schwerwiegende allergische Reaktionen durch Emulgiermittel verursacht, welche in Kombination mit Taxol ver abreicht wurden, um die geringe Wasserlöslichkeit von Taxol zu kompensieren. Der Tod wenigstens eines Patienten wurde durch die von den Emulgiermitteln induzierten allergischen Reaktion verursacht. Dosislimitierende Toxizitäten umfassen Neutropenie, periphere Neurophatie und Hypersensibilitäten.

Von Brown et al. wird in "A Phase I Trial of Taxol Given By A 6-Hour Intravenous Infusion" J of Clin Oncol, Bd. 9, Nr. 7, S. 1261-1267 (Juli, 1991) über eine Studie der Phase I berichtet, bei der Taxol in Form einer 6stündigen IV-Infusion alle 21 Tage ohne Prämedikation verabreicht wurde. 31 Patienten erhiel ten 64 definierte Taxolbehandlungen. Ein Patient zeigte eine schwere (oder akute) Hypersensibilität, die eine Unterbrechung der Infusion und eine sofortige Behandlung zur Rettung des Le bens des Patienten erforderte. Ein weiterer Patient zeigte ebenfalls eine Hypersensibilität, welche jedoch nicht so schwerwiegend war, daß sie eine Unterbrechung der Infusion erfordert hätte. Dosislimitierend wirkte eine Myelosuppression, wobei aufgrund von Sepsis zwei Todesfälle auftraten. Es wurde eine nichthämatologische Toxizität der Stufe 1 und 2 beobachtet, mit Ausnahme von einem Patienten mit Mukositis der Stufe 3 und zwei Patienten mit Neuropathie der Stufe 3. Die Neuropathie bestand in reversiblen, schmerzhaften Paresthesien, die bei zwei Patienten eine Absetzung von Taxol erforderten. Es wurden vier partielle Reaktionen beobachtet (drei bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und eine bei einem Patien ten mit Adenokarzinom unbekannten Ursprungs). Als maximale to lerierte Dosis wurden 275 mg/m² angegeben und als Ausgangsdosis für Phase II wurde 225 mg/m² empfohlen. Die Häufigkeit von Hy persensibilitäten wurde als abhängig vom Behandlungsplan be schrieben, wobei 6- bis 24stündige Infusionen des Medikaments zu einer Häufigkeit von Hypersensibilitäten im Bereich von 0% bis 8% führten. Es wurde außerdem berichtet, daß Hypersensibi litäten mit oder ohne Prämedikation unabhängig von der Verlän gerung der Infusionszeit andauerten. Da diese Phase I-Studien mit unheilbar kranken Patienten durchgeführt wurden, die an unterschiedlichen Krebsformen litten, konnte die Wirksamkeit der Taxolbehandlungen nicht bestimmt werden.

In einer Studie von Kris et al. wurde Taxol, formuliert mit Cremaphor EL in entwässertem Alkohol, in Form einer 3stündigen I.V.-Infusion in 21tägigem Rhythmus verabreicht, wobei die verabreichte Dosis im Bereich von 15 bis 230 mg/m² bei neun Steigerungsschritten lag. Von Kris et al. wurde gefolgert, daß "aufgrund der Schwere und Unvorhersagbarkeit der Hypersensibilitäten eine weitere Verwendung von Taxol bei dieser Wirkstoff-Formulierung und auf diesem Verabreichungsweg nicht angezeigt ist" (vgl. Cancer Treat. Rep., Bd. 70, Nr. 5, Mai 1986).

Da frühere Versuche unter Verwendung einer Bolusinjektion oder kurzzeitiger (1-3 Stunden) Infusionen anaphylaktische Reak tionen oder andere Hypersensibilitäten induzierten, wurden wei tere Studien durchgeführt, bei denen Taxol ausschließlich nach Prämedikation mit Steroiden (wie Dexamethason), Antihistaminen (wie Diphenhydramin) und H₂-Antagonisten (wie Cimetidin oder Ranitidin) verabreicht wurde, und wobei die Infusionszeit auf 24 Stunden ausgedehnt wurde, um zu versuchen, die schwerwie gendsten allergischen Reaktionen zu eliminieren. Verschiedene Untersuchungsergebnisse der Phase I und Phase II wurden publi ziert, bei denen 24stündige Taxolinfusionen bei maximalen Ge samtdosen von 250 mg/m² angewendet wurden, wobei die Behandlung alle drei Wochen wiederholt wurde. Patienten wurden mit Dexame thason, Diphenhydramin und Cimetidin vorbehandelt, um allergi sche Reaktionen auszuschalten (vgl. Einzig, et al., "Phase II Trial of Taxol in Patients with Metastatic Renal Cell Carcino ma," Cancer Investigation, 9(2) 133-136 (1991) und A. B. Miller et al., "Reporting Results of Cancer Treatment," Cancer, Bd. 47, 207-214 (1981)).

Koeller et al. empfehlen in "A Phase I Pharmacokinetic Study of Taxol Given By a Prolonged Infusion Without Premedication," Proceedings of ASCO, Bd. 8 (März 1989) eine routinemäßige Prä medikation zur Vermeidung einer signifikanten Zahl allergischer Reaktionen, von denen angenommen wurde, daß sie durch den Cre maphor (polyethoxyliertes Kastoröl)-Träger, der für die Taxo linfusionen verwendet wurde, verursacht werden. Patienten er hielten Dosen im Bereich von 175 mg/m² bis 275 mg/m².

Wiernik et al. beschreiben in "Phase I Clinical and Pharmacoki netic Study of Taxol," Cancer Research, 47, 2486-2493 (1. Mai 1987) ebenfalls die Verabreichung von Taxol in einem Cremaphor träger durch I.V.-Infusion über einen Zeitraum von 6 Stunden im Verlauf einer Phase I-Studie. In 4 von 13 Fällen konnten Hyper sensibilitäten der Stufen 3-4 beobachtet werden. Die Aus gangsdosis für die Studie betrug 15 mg/m² (ein Drittel der nied rigsten toxischen Dosis in Hunden). Die Dosen wurden anschlie ßend erhöht und lediglich 3 Patienten wurden jeweils mit einer bestimmten Dosismenge behandelt, bis eine Toxizität festge stellt werden konnte und anschließend wurden 4 bis 6 Patienten mit der jeweils folgenden Dosisstufe behandelt. Aus der Studie wurde gefolgert, daß Neurotoxizität und Leukopenie dosislimi tierend sind und als Dosis für die Phase II-Untersuchung wurden 250 mg/m² bei Prämedikation empfohlen.

Beispiele für andere Taxolstudien sind: Legha et al, "Phase II Trial of Taxol in Metastatic Melanoma," Bd. 65 (Juni 1990) S. 2478-2481; Rowinsky et al, "Phase I and Pharmacodynamic Stu dy of Taxol in Refractory Acute Leukemias," Cancer Research, 49, 4640-4647 (15. August 1989); Grem et al, "Phase I Study of Taxol Administered as a Short IV Infusion Daily For 5 Days," Cancer Treatment Reports, Bd. 71 Nr. 12 (Dezember 1987); Done hower et al., "Phase I Trial of Taxol in Patients With Advanced Cancer," Cancer Treatment Reports, Bd. 71, Nr. 12 (Dezember, 1987); Holmes et al, "Phase II Study of Taxol in Patients (PT) with Metastatic Breast Cancer (MBC)," Proceedings of the Ameri can Society of Clinical Oncology, Bd. 10 (März, 1991), S. 60; vergleiche auch Suffness, "Development of Antitumor Natural Products at the National Cancer Institute," Gann Monograph on Cancer Research, 31 (1989) S. 21-44 (worin empfohlen wird, daß Taxol nur in Form einer 24stündigen Infusion verabreicht wird).

Weiss et al. berichten in "Hypersensitivity Reactions from Ta xol," Journal of Clinical Oncology, Bd. 8, Nr. 7 (Juli 1990), S. 1263-1268 über die Schwierigkeit bei der Bestimmung eines ver läßlichen allgemeinen Häufigkeitswerts für Hypersensibilitäts- Reaktionen (HSR), bedingt durch die breiten Schwankungen der verwendeten Taxoldosen und Verabreichungspläne, sowie aufgrund des unbekannten Beeinflussungsgrades, den eine Veränderung des Infusionsplans und eine Prämedikation auf die HSR-Häufigkeit besitzen. So zeigten von fünf Patienten, denen Taxol in Form einer 3stündigen Infusion in Mengen von mehr als 190 mg/m² ohne Prämedikation verabreicht worden war, drei Patienten Reaktio nen, während nur einer von dreißig Patienten reagierte, denen sogar höhere Dosen durch 6stündige Infusion ohne Prämedikation verabreicht worden war. Daher wird durch diese Ergebnisse nahe gelegt, daß eine Verlängerung der Infusionszeit über 6 Stunden hinaus ausreicht, um die HSR-Häufigkeit zu reduzieren. Trotzdem wurde von Weiss et al. festgestellt, daß Patienten nach Verab reichung von 250 mg/m² Taxol durch 24stündige Infusion noch immer eine definierte HSR zeigten. Die Schlußfolgerung, daß eine Verlängerung der Medikamenteninfusion auf 6 oder 24 Stun den das Risiko einer akuten Reaktion reduzieren könnte, konnte nicht bestätigt werden, da 78% der HSR-Reaktionen innerhalb von 10 Minuten nach Beginn der Taxolinfusion auftraten, was darauf hinweist, daß die Länge der für die gesamte Infusion eingeplanten Zeit keinen Einfluß besitzt. Darüber hinaus scheint auch die Taxolkonzentration in der Infusion keine Unterschiede zu bewirken, da eine wesentliche Anzahl von Patienten Reaktionen gegenüber verschiedenen Taxoldosen zeigten. Schließlich ist nicht nur der Mechanismus der Taxol- HSR unbekannt, sondern es ist auch unklar, ob Taxol selbst HSR induziert, oder ob HSR vom Exzipienten (Cremophor EL; Badische Anilin- und Sodafabrik AG [BASF], Ludwigshafen, Bundesrepublik Deutschland) bewirkt wird. Trotz der Ungewißheit, ob nun eine Prämedikation irgendeinen Einfluß auf die Verringerung der Schwere oder Anzahl von HSR besitzt, wurde eine prophylaktische Therapie empfohlen, da für eine solche Anwendung keinerlei Ge fahr bekannt war.

Die widersprüchlichen Empfehlungen im Stand der Technik bezüg lich der Frage, ob eine Prämedikation angewendet werden soll, um Hypersensibilitätsreaktionen bei verlängerter Infusionsdauer zu vermeiden, sowie ein Fehlen von Wirksamkeitsdaten für Infu sionen über einen Zeitraum von 6 Stunden führten zur Anwendung einer 24stündigen Infusion von Taxol in hohen Dosen (mehr als 170 mg/m²) in einer Cremaphor EL-Emulsion im Rahmen eines aner kannten Krebsbehandlungsprotokolls.

Obwohl es möglich erscheint, die Nebenwirkungen einer Verabrei chung von Taxol in einer Emulsion durch Anwendung einer langen Infusionsdauer zu minimieren, so ist doch eine lange Infusions dauer nachteilig für Patienten und außerdem aufgrund der erfor derlichen Überwachung der Patienten über die gesamte 6- bis 24 stündige Infusionsdauer teuer. Außerdem erfordert die lange Infusionsdauer, daß Patienten wenigstens eine Nacht in einem Hospital oder einer Behandlungsklinik verbringen.

Es ist daher in besonderem Maße wünschenswert, ein Taxolinfu sions-Protokoll auszuarbeiten, das es erlaubt, die Empfänger ambulant zu behandeln. Da den Taxolinfusionen im allgemeinen eine Prämedikation vorausgeht und eine Überwachung nach der Infusion sowie eine Protokollführung erfordern, ist es in hohem Maße wünschenswert, daß die Infusionsdauer 6 Stunden nicht überschreitet, und daß trotzdem mit der Infusionsdosis dem Pa tienten ausreichend Taxol zugeführt wird, um einen antineopla stischen Effekt zu bewirken, ohne die dosislimitierenden Toxi zitäten auszulösen. Es ist außerdem wünschenswert, die Prämedi kation zu minimieren, da dies das Unbehagen des Patienten er höht sowie Kosten und Dauer der Behandlung zunehmen.

Selbst wenn die Infusionsdauer nicht verkürzt werden kann, ist es dennoch wünschenswert, hohe Taxoldosen zu vermeiden, von denen gegenwärtig angenommen wird, daß sie für einen antineo plastischen Effekt erforderlich sind, die aber eine Vielzahl nachteiliger Nebenreaktionen bewirken, einschließlich Atemnot, cardiovaskuläre Unregelmäßigkeiten, grippeähnliche Symptome, gastrointestinale Beschwerden, hämatologische Komplikationen, urogenitale Effekte, Neuropathie, Alopecie und Hautausschläge.

Aufgrund der extrem eingeschränkten Versorgung mit Taxol und der für jeden Patienten erforderlichen hohen Dosierung über steigt der Bedarf an Taxol bei weitem das Angebot.

Es ist daher in besonderem Maße wünschenswert, die Taxoldosen, wenn möglich, zu verringern, um sowohl das Taxolangebot zu ver größern als auch um die toxischen Wirkungen des Taxols zu ver ringern. Es ist außerdem besonders wünschenswert, die zur Ver abreichung des Taxols an den Patienten erforderliche Zeit zu verringern, um die Unannehmlichkeiten für den Patienten sowie die Kosten zu minimieren.

Es besteht daher ein Bedarf an einer neuartigen Verabreichungs form von Taxol, wobei weniger Taxol und/oder eine verkürzte Infusionszeit erforderlich sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung eines neuartigen Medikamentierungskits zur Verabreichung von Taxol über einen Zeitraum, kürzer als die gegenwärtig angewen deten 6- bis 24stündigen Infusionsprotokolle, wobei gleichzei tig die durch die Taxolverabreichung bewirkten toxischen Effek te minimiert werden sollen.

Erfindungsgemäß sollen insbesondere neuartige Medikamentier ungskits zur Verabreichung von Taxol bereitgestellt werden, wodurch die an den Patienten verabreichte Taxolmenge verringert werden kann, ohne die für die Taxolverabreichung gewünschten antineoplastischen Effekte zu verlieren.

Durch den erfindungsgemäß bereitgestellten Medikamentierungskit zur Verabreichung von Taxol, sollen bevorzugt sowohl geringere Taxoldosen als auch kürzere Infusionszeiten ermöglicht werden, ohne die antineoplastischen Vorteile der Taxolverabreichung zu verlieren.

Diese und weitere Ziele der vorliegenden Erfindung werden durch den erfindungsgemäßen Taxol-Medikamentierungskit und dessen Verwendung gelöst. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wer den Taxolinfusionen über einen Zeitraum von weniger als 6 Stun den, vorzugsweise von etwa drei Stunden bereitgestellt, wobei Dosen von etwa 135 mg/m² bis etwa 275 mg/m² und vorzugsweise von etwa 135 mg/m² bis etwa 175 mg/m² verabreicht werden, nachdem der Patient vorbehandelt worden war, um Hypersensibilitäten zu lindern oder zu minimieren.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erhält man antineopla stische Wirkungen bei an Krebs leidenden Patienten durch Ver abreichung von etwa 135 mg/m² Taxol, verabreicht durch eine 3 stündige Infusion im Anschluß an eine Prämedikation, um Hyper sensibilitäten zu verringern oder zu eliminieren. Diese Resul tate sind angesichts des herkömmlichen Verständnisses, daß eine Bolusinjektion oder eine kurze (1- bis 3stündige) Infusion anaphylaktische Reaktionen oder andere Hypersensibilitäten in duzieren wird, und daß nur eine Prämedikation gekoppelt mit einer Verlängerung der Infusionszeit auf 6 bis 24 Stunden die meisten ernsthaften allergischen Reaktionen verringern würde, überraschend.

Gemäß einer anderen Ausführungsform werden 135 mg/m² Taxol im Anschluß an eine Prämedikation durch 24stündige Infusion ver abreicht. Vorzugsweise werden die Patienten vorbehandelt mit Steroiden, Antihistaminen, H₂-Antagonisten, und zwar in ausrei chenden Mengen, um wenigstens einen anaphylaktischen Schock zu verhindern, der den Tod des Patienten bei mehr als 95% der behandelten Krebspatienten verursachen könnte und um eine akute Hypersensibilität bei mehr als 90% der behandelten Krebspatienten zu vermeiden.

Zur Verbesserung der mit einer Taxolverabreichung assoziierten Myelosuppression, die teilweise mit hohen Taxoldosen assoziiert ist, verabreicht man den Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) in Form einer subkutanen täglichen Injektion, beginnend 24 Stunden nach Beendigung der Taxolinfusion. Unter Anwendung von G-CSF können erfindungsgemäß Taxoldosen von bis zu 275 mg/m² sicher verabreicht werden.

Andere Aspekte der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verab reichungsverfahren für Taxol an einen Patienten, der an Krebs leidet, wobei man bestimmte klinische Parameter überwacht und man die Taxolverabreichung zeitweise anhält, sobald infusions bedingte toxische Effekte Sicherheitsgrenzen überschreiten. Nach Rückkehr der Parameter etwa auf den jeweiligen Grundwert wird die Therapie vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden wieder fortgesetzt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Prämedikation intravenös vor Wiederbeginn der Infusion. Bei Patienten, die an schweren HSR kurz vor dem Ende oder nach ei ner Taxolinfusion leiden, wird die HSR behandelt und es erfolgt eine erneute Exposition des Patienten im Verlaufe des nächsten Durchgangs, indem man eine intravenöse Prämedikation anwendet, gefolgt von einer modifizierten 24stündigen Infusion, bei der die Infusion mit etwa einem Viertel der geplanten 24-Stunden- Infusionsgeschwindigkeit begonnen wird, treten dabei keine ernsthaften HSR-Symptome nach etwa 6 Stunden auf, so setzt man die Infusion mit der 24-Stunden-Geschwindigkeit fort. Weitere Aspekte umfassen die Verabreichung von Taxol in mehreren Zyklen über einen regelmäßigen Zeitraum, wie zum Beispiel in 21tägigen Intervallen, oder wenn nachteilige Wirkungen einer vorausgegangenen Kur oder Infusion im wesentlichen abgeklungen sind.

Entgegen der üblichen Auffassung, daß es erforderlich wäre, Patienten über einen Zeitraum von 24 Stunden hohe Taxoldosen (mehr als 170 mg/m²) im Anschluß an eine Prämedikation zur Mini mierung oder Eliminierung von Hypersensibilitäten durch Infu sion zu verabreichen, um den gewünschten antineoplastischen Effekt zu erhalten, wurde überraschenderweise festgestellt, daß Taxol in sicherer Weise Krebspatienten über Infusionen verab reicht werden kann, die bei einer Dosierung von etwa 135 mg/m² bis etwa 175 mg/m² weniger als 6 Stunden dauern. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird Taxol durch Infusion mit einer Dauer von etwa 3 Stunden bei einer Taxoldosis von etwa 135 mg/m² oder etwa 175 mg/m² verabreicht. Besonders überraschend ist die Feststellung, daß die Kurzzeitinfusion eine geringere Myelosuppression verursacht, was zu einer gerin geren Häufigkeit von Infektionen und Fieberanfällen (wie zum Beispiel fiebrige Neutropenie) führt. Gemäß dem erfindungsge mäß bevorzugten Infusionsplan erhält man eine objektive An sprechrate von mehr als 10% für Patienten, die an epithelialem Eierstockkarzinom erkrankt sind und vorzugsweise eine objektive Ansprechrate von 14% oder mehr für Gruppen von wenigstens 150 Patienten, welche an Eierstockkarzinom erkrankt sind.

Die überraschende Festellung, daß Taxol durch Kurzzeitinfusion (d. h. weniger als 6 Stunden und vorzugsweise mehr als etwa 3 Stunden) sicher verabreicht werden kann, bedeutet, daß nunmehr die Möglichkeit besteht, Taxol den Patienten ambulant zu ver abreichen, was den Patienten Zeit, Kosten und einen weiteren Krankenhausaufenthalt erspart und gleichzeitig die Lebensquali tät des Patienten verbessert.

Es wurde außerdem überraschenderweise festgestellt, daß gerin gere Taxoldosen, wie zum Beispiel etwa 135 mg/m², durch Infusio nen im Bereich von etwa 3 Stunden bis etwa 28 Stunden verabreicht werden können und trotzdem einen antineoplastischen Effekt bewirken.

Experimenteller Teil

Eine dezentrale, randomisierte Taxol-Vergleichsstudie wurde an Patienten durchgeführt, die an Ovarialkarzinom litten und mit Platin vorbehandelt worden waren. Die hohe Erfolgsquote, d. h. ein objektives Ansprechen von mehr als 10%, bei der Behandlung von Patienten, die an einem arzneimittelresistenten Ovarialkar zinom leiden, ist in der Tat überraschend, da ein Ansprechen bei arzneimittelresistentem Ovarialkarzinom äußerst ungewöhn lich ist. Obwohl in diesem Zusammenhang experimentelle Daten vorgelegt werden, die die erfolgreiche Behandlung von Ovarial karzinom mit Taxol unter Anwendung des vorliegenden Behand lungsprotokolls belegen, ist es dennoch einleuchtend, daß das Behandlungsprotokoll zur Behandlung anderer Krebsformen, wie zum Beispiel Melanome, Nierenzellkarzinome, mit Taxol, sowie anderer mit Taxol behandelbarer Krebsformen, verwendet werden kann. Erfindungsgemäß wird eine Verbesserung für die Behandlung sämtlicher mit Taxol behandelbarer Krebsformen bereitgestellt, da durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verabreichungsproto kolls geringere Toxizitäten beobachtet werden und weniger Zeit erforderlich ist als bei herkömmlichen Protokollen zur Verab reichung antiplastisch wirksamer Taxolmengen. Patienten mit platinbehandeltem, rezidivierenden Ovarialkrebs wurden randomi siert mit 135 oder 175 mg/m², verabreicht durch eine 3stündige oder 24stündige I.V.-Infusion, behandelt, die im Turnus von drei Wochen wiederholt wurde. Reaktionen wurden nach jedem zweiten Zyklus bewertet. Sämtliche vier Behandlungsgruppen wur den im Bezug auf Alter, Leistungsstatus, vorausgegangenen Be handlungen und verstrichener Zeit seit der letzten Platinthera pie zusammengestellt. Zeigte ein Patient eine vollständige Ant wort (complete response, CR) so wurden nach CR vier weitere Taxolinfusionszyklen durchgeführt. Bei Patienten mit partieller Antwort (PR) wurden die Taxolinfusionen bis zu einem Rezidiv fortgesetzt oder die Behandlung wurde vier Zyklen nach PR-Sta bilisierung abgesetzt. Bei stabilisierter Erkrankung wurden die Taxolinfusionen nach maximal 10 Zyklen oder früher abgesetzt, sobald eine unakzeptable Toxizität zu beobachten war. Bei fort schreitender Erkrankung (PD) wurden die Patienten aus der Stu die genommen.

Die Studie umfaßte die folgenden vier Gruppen:

Die von der Studie erfaßten Patienten mit Ovarialkarzinom wur den behandelt und zeigten kein Ansprechen auf wenigstens eine, aber nicht mehr als zwei Platin umfassende Chemotherapien und zeigten eine Progression im Verlauf von oder ein Rezidiv nach der letzten Chemotherapie. Die Patienten wurden, falls es die Toxizität erlaubt, in 21tägigem Rhythmus behandelt. Die Granulozytenzahl und die Thrombozytenzahl wurden überwacht. Unter der Voraussetzung, daß die Granulozytenzahl wenigstens 1500 Zellen/cmm (cmm = mm³) und die Thrombozytenzahl wenigstens 100 000 Zellen/mm³ betrug, wurde Taxol verabreicht.

Verabreichung von Taxol

Vor Beginn der Infusion wurde eine Reanimations/Notfallbox au ßerhalb des Infusionsraums aufgestellt und blieb dort im Ver lauf der ersten Infusionsstunde. Ein Tablett mit Notfallmedika menten, das sämtliche erforderlichen Medikamente usw. enthielt, wurde im Raum für den Fall einer akuten Hypersensibilität auf gestellt. Sauerstoff und eine Absaugvorrichtung wurden an das Bett eines jeden Patienten gestellt und ein 3-Stunden- bzw. 24- Stunden-Beobachtungsblatt sowie ein Blatt für die Flüssigkeits bilanz wurden ebenfalls bereitgestellt.

Für die I.V.-Verabreichung wurden Nitroglycerinschläuche ver wendet, da Cremaphor EL (polyoxyethyleniertes Kastoröl) Weich macher aus üblichen I.V. Schläuchen aus Polyvinylchlorid her auslöst. Glas- oder Polyolefinbehälter wurden zur Aufbewahrung sämtlicher cremaphorhaltiger Lösungen verwendet. Sämtliche ta xolhaltige Lösungen wurden über einen Mikrofilter, vorzugsweise mit einer Porengröße von weniger als 0,22 µm infundiert ("in line"-Filtration).

Um das Auftreten akuter Hypersensibilitäten zu minimieren, wer den die Patienten protokollgemäß mit Dexamethason oder einem äquivalenten Medikament (20 mg, eingenommen oral zu Hause, 12 Stunden oder 6 Stunden vor der Taxolinfusion) prämedikiert. Diphenhydramin (oder ein gleichwertiges Antihistamin), 50 mg I.V.; und Ranitidin (oder ein gleichwertiger H-2 Rezeptorbloc ker), 50 mg I.V., werden 30 Minuten vor der Taxolinfusion ver abreicht.

Taxol wurde bezogen von BRISTOL-MYERS SQUIBB in Form einer kon zentrierten, sterilen Lösung zur I.V.-Verabreichung. Jedes 5 ml Gefäß enthielt 6 mg/ml Taxol in polyoxyethyleniertem Ka storöl (Cremaphor EL), 50%ig in entwässertem Alkohol, USP 50%. Obwohl in einer bevorzugten Ausführungsform eine Ta xolemulsion in polyoxyethyleniertem Kastoröl in entwässertem Alkohol als Träger verwendet wird, ist davon auszugehen, daß andere pharmazeutisch verträgliche Träger für Taxol ebenfalls verwendet werden können.

Taxol wurde nach Verdünnung in Dextrose oder Kochsalzlösung in Form einer kontinuierlichen Infusion, in zwei 500 ml Glasfla schen mit 5% Dextrose (D5W) oder normaler Kochsalzlösung (NS), innerhalb von drei Stunden, oder in zwei 500 ml Glasflaschen innerhalb von jeweils 12 Stunden (24stündige Infusion) verab reicht. Die ersten 18 ml der I.V.-Lösung wurden mit hoher Ge schwindigkeit (300 ml/Stunde) über die zuvor gespülter Leitung infundiert, um sicherzustellen, daß Taxol das Ende des I.V.- Schlauches erreicht hat. Diese Vorgehensweise ermöglicht eine genaue Bewertung des mit Taxol behandelten Patienten.

Innerhalb der ersten Stunde einer jeden Infusion wird jeder Patient von einer Krankenschwester betreut. Temperatur, Puls, Blutdruck und Atmung werden vor der Infusion, in 15minütigem Rhythmus während der ersten Stunde, alle dreißig Minuten wäh rend der nächsten beiden Stunden und stündlich während der nächsten vier Stunden und zu jeder weiteren Stunde bis zur Be endigung der Infusion (bei Patienten mit 24stündiger Infusion) registriert. Andere Beobachtungen, wie Rötung oder Ausschlag auf der Haut, Nesselfieber, Erbrechen, Übelkeit und andere Sym ptome einschließlich Neuropathie, werden ebenfalls dokumen tiert.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, daß Patienten, die an durch Taxolinfusionen bedingten Hypersensibilitäten leiden, nach Behandlung der Hypersensibili tätsreaktion mit Taxol erneut behandelt werden können. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird bei Patienten mit Hyper sensibilitätsreaktionen Taxol abgesetzt. Die Hypersensibilitä ten behandelt man anschließend durch Verabreichung von Diphen hydramin (50 mg I.V.) bei Verabreichung von Epinephrin, 0,35 bis 0,5 ccm s. c. in 15- bis 20minütigen Abständen, bis die Reaktion abklingt oder bis insgesamt sechs Epinephrindosen ver abreicht wurden. Es erfolgt flüssige I.V.-Verabreichung, falls keine Reaktion der Hypotension auf Epinephrin zu beobachten ist. Kann pfeifendes Atmen durch Epinephrin nicht gestoppt wer den, so verabreicht man 0,35 ccm einer zerstäubten Albuterollö sung.

Um ein Wiederkehren oder eine Fortsetzung allergischer Reaktio nen zu vermeiden, verabreicht man 125 mg Methylprednisolon I.V.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform für eine erneute Taxol exposition von Patienten, bei denen eine Hypersensibilität be obachtet worden war (keine Hypotension, die eine Pressorthera pie erfordert, Angioödem, Atemnot, die eine Bronchodilatator therapie erfordert und generalisierte Nesselsucht) wird folgen des Protokoll befolgt. Alle Patienten erhalten zur erneuten Exposition eine verlängerte 24stündige Infusion, und zwar auch dann, wenn die Hypersensibilität im Verlauf einer 3stündigen Infusion zu beobachten war. Eine Verringerung der Dosis in dar auffolgenden Behandlungszyklen wurde für alle Patienten verord net, die (1) eine Granulozytenzahl von weniger als 500 Zellen/ mm³ aufwiesen, (2) eine Thrombozytenzahl von weniger als 50 000 Zellen/mm³ 7 Tage oder länger aufwiesen, (3) eine fiebrige Neu tropenie, (4) eine Infektion oder (5) Hämmorrhagie aufwiesen, (6) eine Mukositis mit Bläschenbildung und/oder Geschwüren zeigten oder (7) wenn Erbrechen trotz antiemitischer Prämedika tion auftrat. Die Taxolbehandlung wurde abgesetzt bei Patienten mit (1) unannehmbarer Paresthesie und/oder merklicher Abnahme der Motorik (Grad der neurologischen Toxizität gemäß Weltge sundheitsorganisation (WHO) größer als 2); (2) symptomatischer Bradycardie oder Herzblock unterschiedlichen Grads oder anderen Arrhythmien; und (3) bei anderen Hauptorgan-Toxizitäten (WHO- Stufe größer als 2).

Wurde weniger als 75% der gesamten Taxoldosis vor Auftreten einer Hypersensibilität infundiert, so erfolgt die Weiterbe handlung vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden nach Einstellung der Taxolinfusion und die Menge verwendeten Taxols für die Wei terbehandlung entspricht der ursprünglich geplanten Taxoldosis abzüglich derjenigen Taxolmenge, die verabreicht wurde, bevor die Taxolinfusion aufgrund der Hypersensibilität gestoppt wur de. Eine beispielhafte, nicht limitierende Reexpositions-Pro zedur ist folgende:

A. Ein Steroid wird verabreicht. Beispielsweise verabreicht man 8 mg Dexamethason intravenös 24, 18, 12 und 6 Stunden vor der Taxolverabreichung.

B. Ein Antihistamin verabreicht man 30 Minuten vor Taxol, wie zum Beispiel 50 mg I.V.-Diphenhydramin.

C. Ein H2-Rezeptorantagonist wird 30 Minuten vor der Taxolin fusion verabreicht, wie zum Beispiel Ranitidin, 50 mg I.V.

D. Taxol verabreicht man in einem 24-Stunden-Infusionsvolu men, jedoch bei einem Viertel der für die 24-Stunden-I.V.-Infu sion geplanten Geschwindigkeit während der ersten sechs Stun den. Wird keine Reaktion bemerkt, so erhöht man die Geschwin digkeit auf die normale Infusionsgeschwindigkeit. Somit ist die gesamte Infusionszeit bedingt durch die langsame Infusion wäh rend der ersten sechs Stunden, etwas länger als 24 Stunden. So kann beispielsweise die gesamte Infusionszeit etwa 28,5 Stunden betragen.

E. Falls eine Hypersensibilität im Verlauf der Reexposition auftritt, die eine Unterbrechung der Taxolinfusion nahelegt, wird dem Patienten kein weiteres Taxol verabreicht. Wird jedoch der Patient erfolgreich reexponiert, und zwar ohne Auftreten einer Hypersensibilität, die schwer genug wäre, um eine Unter brechung der Infusion zu erfordern, wird die Reexposition fort gesetzt.

Wirksamkeit und Sicherheit

Zur Bestätigung von Wirksamkeit und Sicherheit der erfindungs gemäßen Taxol-Verwendungsart verabreichte man den Patienten mit histologisch belegtem Ovarialkarzinom, die eine Progression im Verlauf oder ein Rezidiv nach einer Platintherapie zeigten, Taxol auf einem der vier vorher erwähnten Wege. Das Alter der Patienten lag zwischen 18 und 75 Jahren mit einem Eastern Coo perative Oncology Group, ECOG, Performance-Status von 0, 1 oder 2. Es wurden keinerlei Toxizitätserscheinungen vorausgegangenen Behandlungen beobachtet. Außerdem war keinerlei Chemotherapie oder Radiotherapie innerhalb von vier Wochen vor Eintritt in die Studie zulässig (Patienten wurden auch dann nicht in die Studie aufgenommen, wenn vor weniger als 6 Wochen eine Mitomy cin-, Nitrosoharnstoff- oder hochdosierte Carboplatintherapie erfolgt war). Eine adäquate Knochenmarksgrundfunktion war wei tere Voraussetzung, definiert durch eine Granulozytenzahl von mehr als 2000 Zellen/mm³ und einer Thrombozytenzahl von mehr als 100 000 Zellen/mm³. Adäquate Leber- und Nierenfunktion war eben falls erforderlich, wobei als normale Leberfunktion ein Gesamt billirubin von weniger als dem 1,5fachen des normalen Wertes definiert war und wobei eine normale Nierenfunktion durch einen serumkreatininwert von weniger als dem 1,5fachen über dem nor malen Wert definiert war. Patienten mit abdominalem Adenokarzi nom, mit früheren atrialen oder ventrikulären Arrhythmien, mit kongestiver Herzinsuffizienz, mit Myocardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor der Randomisierung, mit vollständiger End darmverengung, mit einer bereits bestehenden Neuropathie < WHO- stufe 2, mit einer aktiven Infektion, mit einer früher aufge tretenen allergischen Reaktion auf Cremaphor-haltige Medikamen te oder anderen ernsthaften medizinischen Zuständen wurden von der Studie ausgenommen.

Geeignete Patienten wurden unter Zuhilfenahme eines computerge stützten Randomisierungsplans randomisiert. Im Verlauf der The rapie wurden hämatologische Daten (Hämoglobin, Zahl der weißen Blutzellen, Granulozyten und Thrombozyten) gesammelt und die Toxizität wurde kontinuierlich beurteilt. Nach jedem Zyklus erfolgte eine Aktualisierung des physischen Zustands, ebenso wie der Tumormessung, des Performance-Status (ECOG), der Häma tologie, der Chemie (Serumkreatinin, Billirubin, alkalische Phosphatase, SGOT (AST), CA125) sowie eine Toxizitätsbewertung. Außerdem erfolgte eine Bewertung der Lebensqualität nach jedem Zyklus und in einem Intervall von zwei Monaten bis zu sechs Monate nach Ende der Behandlung.

Wirksamkeit und Sicherheit der erfindungsgemäßen verbesserten Verwendung von Taxol wurden anhand von 159 Patienten bestimmt, die auf die oben beschriebenen vier Behandlungsgruppen zufällig verteilt wurden. Von den 159 Patienten erhielten 157 Patienten wenigstens eine Taxoldosis und wurden zur Bewertung von Sicher heit und Wirksamkeit herangezogen.

528 Taxolzyklen wurden den 157, auf die vier Behandlungsgruppen verteilten Patienten verabreicht. Die mittlere Anzahl der er haltenen Zyklen betrug 3 (Bereich 1-8), was einem Mittelwert von 9 Wochen für Studie entspricht. Bei insgesamt 27 (17%) von 157 Patienten war eine Dosisverringerung erforderlich, überwie gend verursacht durch eine Neutropenie mit weniger als 500 Zel len/mm³ über einen Zeitraum von mehr als 7 Tagen. Im Verlauf des zweiten Zyklus wurde bei zwei Patienten die Taxolverabreichung abgesetzt. Einer der 27 Patienten wurde mit verringerter Dosis nachbehandelt und die Dosis wurde nach einem Zyklus bei verrin gerter Dosis wieder angehoben. Insgesamt wurden 11% der Taxol zyklen bei verringerter Dosis verabreicht.

Eine Dosisverringerung war häufiger in den beiden Gruppen mit Langzeitinfusion erforderlich, als in den Gruppen mit Kurzzei tinfusion. Dies ist insofern überraschend, als eine konzen triertere Taxoldosierung bei kurzzeitiger Infusion im Vergleich zur Langzeitinfusion verabreicht wird.

Die Zeit zwischen den einzelnen Zyklen betrug 17 bis 49 Tage mit einem Mittelwert von 21 Tagen zwischen zwei Zyklen. In fol gender Tabelle sind die verschiedenen in den einzelnen Behand lungsgruppen verwendeten Prämedikationen aufgelistet.

Tabelle 1

Beispiele für verwendete Prämedikationen

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird jeweils wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe der H-2-Rezeptorblocker, der Steroide und der Antihistamine verwendet. Nichtlimitierende Beispiele sind eine Kombination aus Prednison und Hydrocorti son, oder Dexemethason und Hydrocortison in Kombination mit wenigstens einem Antihistamin und wenigstens einem H-2-Rezep torblocker.

Bei 22 Patienten wurde ein objektives Ansprechen beobachtet (CR oder PR). Die objektive Gesamtansprechrate betrug somit 14% (22/157) für diese Untersuchung. Es wurden jedoch 17 Patienten nicht bewertet und weitere 5 Patienten waren nicht bewertbar. Schließt man diese Patienten aus, so beträgt die objektive An sprechrate 16% (22/135). Bei 51 Patienten mit stabilisierter Erkrankung wurde die Taxolbehandlung fortgesetzt, so daß ein späteres Erreichen der Kriterien für ein objektives Ansprechen möglich ist. Es sei angemerkt, daß im Mittel nur drei Taxolzy klen zu den vorliegenden Ergebnissen führten. Somit führt die Verwendung des vorliegenden Verabreichungsverfahren für Taxol zu einer objektiven Gesamtansprechrate von wenigstens 14% bei 157 Patienten. Hierbei handelt es sich um ein überraschendes Ergebnis, da sämtliche Patienten als medikamentenresistent ein gestuft wurden. Es ist außerdem bemerkenswert, daß 3 (7%) von 46 dieser Patienten, die bei einer früheren Platinchemotherapie eine Progression zeigten, auf Taxol reagierten. Insgesamt war ein Ansprechen auf Taxol bei 13% der Patienten (14/114) zu beobachten, welche als platintherapie-resistent eingestuft wur den (d. h. Progression bei Therapie oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten). Bei 52% der Patienten (24/46) mit einer völlig platinunempfindlichen Erkrankung und bei 53% der Patienten (16/36) mit einem frühen Rückfall nach Platintherapie konnte eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht werden.

15% der platinresistenten Patienten reagierten nach einer vor ausgegangenen Platinbehandlung, im Vergleich zu 10% bei pla tinresistentem Patienten mit zwei vorausgegangenen Platinbe handlungen, was einem Anteil von 19 und 23% entspricht.

Von 159 Patienten starb lediglich ein Patient aufgrund einer taxolbedingten Toxizität (weniger als 1%).

Hämatologische Toxizität

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verringerung der hämatologischen Toxizität, welche mit einer Krebsbehandlung mit Taxol verbunden ist. Bei den 157 mit Taxol behandelten Patienten wurden wöchentlich die Blutwerte be stimmt. Die Zahl der weißen Blutzellen (WBC), die absolute Neu trophilenzahl (ANC), die Thrombozytenzahl und die Hämoglobien- (Hb)-Konzentration waren die Hauptvariablen, welche zur Beur teilung der behandlungsbedingten Myelosuppression herangezogen wurden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Nadir-Grade für die gesamte untersuchte Population von 157 Patienten sind für den ersten Zyklus in folgender Tabelle zusammengefaßt. Leukope nie und Neutropenie sind die häufigsten und schwerwiegendsten hämatologischen Nebenreaktionen, die im Verlauf des ersten Be handlungsdurchganges beobachtet werden.

53% (83/156) der Patienten zeigten eine Neutropenie der Stufe III oder IV, während 39% (61/157) eine Leukopenie der Stufe III oder Stufe IV zeigten. Eine schwere Thrombozytopenie wurde lediglich bei zwei Patienten (1%) während des ersten Zyklus beobachtet.

Von besonderer Signifikanz ist, daß eine Stufe-IV-Neutropenie annähernd fünffach häufiger bei Patienten mit einer 24stündi gen Taxolinfusion auftrat als bei Patienten, welche mit einer 3stündigen Taxolinfusion behandelt wurden.

Tabelle 2

Myelotoxizität, Zyklus 1, Stufe je Behandlungsgruppe

Wie aus Tabelle 2 ersichtlich wird, ist eine Neutropenie der Stufe IV annährend 5fach häufiger bei Patienten zu beobachten, welche mit einer 24stündigen Taxolinfusion behandelt wurden im Vergleich zu Patienten, die mit einer 3stündigen Infusion be handelt wurden. 58% (51/88) der mit einer 24stündigen Taxo linfusion behandelten Patienten zeigten eine Neutropenie der Stufe IV im Vergleich zu 12% (8/68) der Patienten, welche mit einer 3stündigen Infusion behandelt wurden. Faßt man die be obachtete Häufigkeit für Stufe III und IV zusammen, so ist klar erkennbar, daß eine schwere Leukopenie häufiger bei Patienten auftritt, welche mit einer 24stündigen Taxolinfusion behandelt wurden, als bei Patienten, welche mit einer 3stündigen Infu sion behandelt wurden. Eine Analyse gemäß folgender Tabelle 3 für die Mittelwerte der Nadirzahlen bestätigt die Schwere der taxolinduzierten Neutropenie, insbesondere bei den beiden Grup pen mit 24stündiger Behandlung.

Außerdem waren Anämien unterschiedlicher Stufen bei 47% (26/55) der Patienten mit normalen Hb-Grundwerten zu beobach ten, welche mit einer Taxollangzeitinfusion behandelt wurden, während Anämien lediglich bei 28% der mit einer Kurzzeitinfu sion behandelten Patienten zu beobachten waren. Zusammenfassend kann also festgestellt werden, daß Neutropenien und Leukopenien die häufigsten und schwerwiegendsten Nebenreaktionen während der Testphase darstellten, wobei 63% der Patienten eine schwe re Neutropenie (WHO Stufe III und IV) im Verlauf von wenigstens einem Zyklus zeigten. Die Häufigkeit schwerer Neutropenie bei Langzeitinfusion bzw. bei Kurzzeitinfusion betrug 85% bzw. 32%. Die Häufigkeit schwerer Neutropenien bei Behandlungsgruppen mit hoher Dosis betrug 74% (55/74) gegenüber 52% (43/83) bei Behandlung mit geringer Dosis. Daraus ist ersichtlich, daß sowohl eine Verringerung der Dosis als auch eine Verringerung der Infusionszeit die hämato logische Toxizität verringern. Eine Verringerung der Infusions dauer von 24 Stunden auf 3 Stunden scheint jedoch einen größe ren Einfluß auf die Toxizitätsverringerung zu besitzen als eine Verringerung der Taxoldosis von etwa 175 mg/m² auf 135 mg/m².

Die an Myelotoxizität leidenden Patienten können mit kolonie stimulierenden Faktoren (CSFs) behandelt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden den Patienten Granulozyten kolonie-stimulierende Faktoren in einer Menge verabreicht, die ausreichen, um entweder eine Verringerung der Myelotoxizität oder eine Erhöhung der Genesungsgeschwindigkeit bei Myelotoxi zität zu bewirken. Vorzugsweise werden die CSFs gemäß dem Ver fahren von Sarosy et al, "Phase I Study of Taxol and Granulocy te Colony-Stimulating Factor In Patients With Refractory Ovari na Cancer," Journal of Clinical Oncology, Bd. 10, Nr. 7 (Juli, 1992), S. 1165-1170 bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausfüh rungsform kann G-CSF (erhältlich von Amgen, Inc. Thousand Oaks, CA) subkutan täglich selbst verabreicht werden (bei Behandlung von ambulanten Patienten), wobei mit den Injektionen 24 Stunden nach Beendigung einer Taxolinfusion begonnen wird. Vorzugsweise verwendet man eine G-CSF-Dosis von etwa 10 µg/kg/Tag und setzt die G-CSF-Injektionen fort, bis es überzeugende Anhaltspunkte für eine Genesung des Knochenmarks von den taxolinduzierten Beeinträchtigungen (Nadir) gibt. Überzeugende Anhaltspunkte für eine Restitution des Knocheninarks sind Weiße-Blutzellen-Zahlen von 10 000 Zellen/mm³ und Thrombozytenzahlen von mehr als 50 000/mm³. Die Verwendung von G-CSF ermöglicht die Verwendung höherer Taxoldosen und erlaubt somit die Fortsetzung der Taxol behandlung bei bestimmten an schwerer Myelosuppression leiden den Patienten, während in der Vergangenheit bei solchen Patien ten eine Fortsetzung der Taxolbehandlung nicht möglich gewesen wäre.

Hypersensibilitätsreaktionen

35% (57/157) der Patienten zeigten irgendeine hypersensitive Reaktion. Nur zwei hypersensitive Reaktionen (2 von 157 Patien ten oder 1%) wurden beobachtet, welche eine akute therapeuti sche Intervention erforderten.

In folgender Tabelle 4 sind Anzahl und Prozentsatz von Patien ten aufgelistet, welche in den jeweiligen Behandlungsgruppen hypersensible Reaktionen zeigten. Außerdem ist der HSR-Typ je Zyklus angegeben.

Tabelle 4

Hypersensible Reaktionen (HSR), je Behandlungsgruppen

Die häufigsten Symtome waren Rötungen, hauptsächlich im Ge sicht, gefolgt von Hautausschlägen, Hypotension und Dyspnoe.

Von den beiden Patienten, die an schweren Hypersensibilitäten litten, wurde ein Patient nicht mit Taxol weiterbehandelt. Der andere an schwerer Hypersensibilität leidende Patient erhielt im ersten Zyklus eine 135 mg/m² Taxolinfusion über 24 Stunden ohne Auftreten schwerer Hypersensibilität. Bei einer Neutrope nie der WHO-Stufe IV über einen Zeitraum von mehr als 7 Tage wurde die geplante Dosis für den zweiten Zyklus um 20% redu ziert. Während des zweiten Zyklus bewirkte die Abgabe von weni ger als 1 ml Taxolinfusion eine Tachychardie und Kurzatmigkeit, so daß die Infusion gestoppt werden mußte. Der Patient entwic kelte eine extreme generelle Rötung mit einer Pulsrate von 150 pro Minute (regulär) und einem Blutdruck von 150/100. Die al lergische Reaktion wurde nach Verabreichung von 50 mg Benadryl IV und 35 mg Adrenalin s. c. vollständig beendet. Die Taxolinfu sion wurde nach einer 70minütigen Unterbrechung mit der regu lären Infusionsgeschwindigkeit ohne weitere Probleme wieder aufgenommen.

Bei einem anderen Patienten wurde eine Hypersensiblität beob achtet, die zu einer Unterbrechung der Infusion führte. Hierbei handelte es sich jedoch nicht um eine signifikante HSR. Während des ersten Zyklus erhielt der Patient 135 mg/m² im Rahmen einer 24stündigen Infusion. Zyklus 1 verlief problemlos. Die Taxo linfusion während des 2. Zyklus mußte nach 1 Minute (weniger als 1 mg Taxol waren verabreicht) aufgrund von Dyspnoe, Rötung und Übelkeit unterbrochen werden. Dies wurde mit 5 mg Chlorphe namin behandelt. Der Patient erhielt außerdem 250 mg Hydrocor tison und die Taxolinfusion wurde 70 Minuten später wieder auf genommen. Die gesamte Infusionszeit betrug 28 Stunden und 15 Minuten, ohne weiterem Auftreten hypersensitiver Reaktionen. Zyklus 3 wurde ohne Zwischenfall mit normaler Prämedikation verabreicht.

Weitere Beispiele für Nebenreaktionen werden später diskutiert.

Periphere Neuropathie

80 von 157 Patienten (51%) zeigten Anzeichen oder Symptome ei ner peripheren Neurotoxizität. Die Häufigkeit in den mit hohen Dosen behandelten Gruppen betrug 66% (49/74), während die Häu figkeit in den mit niedrigen Dosen behandelten Gruppen 37% (31/83) betrug. Die Häufigkeit für periphere Neuropathie bei Langzeitinfusion (24stündig) betrug 48% (43/89), während die Häufigkeit für periphere Neuropathie bei Kurzzeitinfusion 54% (37/68) betrug.

Vor der Taxolbehandlung zeigten 75% (118/157) der Patienten keine Symptome. Davon entwickelten 44 Patienten (37%) in ge wissem Umfang Neuropathiesymptome. Wie aus folgender Tabelle 5 entnommen werden kann, entwickelten oder zeigten insgesamt 54 von 157 Patienten (34%) schlimme periphere neurophatische Sym ptome.

Die wesentliche Verringerung der peripheren neurotoxischen Sym ptome (PNS) bei mit niedrigerer Taxoldosis behandelten Patien ten erlaubt eine höhere Flexibilität bei der Behandlung von Patienten, da niedrigere Taxoldosen über einen längeren Infu sionszeitraum bei Patienten verwendet werden können, die an PNS leiden, während höhere Dosen und/oder kürzere Infusionszeiträu me bei nicht an PNS leidenden Patienten angewendet werden kön nen.

Tabelle 5

Periphere Neuropathische Symptome (PNS) und Taxol-Dosierung je Behandlungsgruppe

Daraus ist ersichtlich, daß periphere neurophatische Symptome (PNS) verringert werden, wenn eine Dosierung von etwa 135 mg/m² Taxol anstelle von einer Dosierung von etwa 175 mg/m² verwendet wird.

Weitere Beispiele für Wirkstoffnebenreaktionen und die zur Fortsetzung der Behandlung verwendeten Prozeduren werden im folgenden beschrieben.

Patientin BB-2 wurde der 135 mg/m², 3-Stunden-Gruppe zugeordnet. Kurz nach Beginn des zweiten Behandlungszyklus entwickelte die se eine asymptomatische Bradyarrhythmie, gekennzeichnet durch kurze Phasen eines AV-Blocks oder von Sinus-Pausen, begleitet von einigen ventrikulären Extrasystolen. Sie zeigte einige Ex trasystolen ebenso in Zyklus 1. Es gab keine kardiale Anamnese und spätere Untersuchungen verliefen normal. Der Patientin wur de ein Schrittmacher insertiert und im dritten Zyklus weiterbe handelt. Offensichtlich bestand ein definierter Zusammenhang zwischen Bradyarrhythmie und Taxol und die Patientin erholte sich aufgrund der Behandlung.

Patientin BB-3 wurde der 175 mg/m², 3-Stunden-Gruppe zugeordnet. Kurz nach Beginn des zweiten Zyklus entwickelte sie eine Hyper sensibilität, die durch eine generalisierte Nesselsucht, Diaphorese und Dyspnoe gekennzeichnet war. Die Infusion wurde unterbrochen und eine schnelle Erholung nach Behandlung mit Epinephrin und Antihistamin konnte beobachtet werden. Die Pa tientin wurde wie oben beschrieben in abgeänderter Form weiter behandelt. Es bestand offensichtlich ein definierter Zusammen hang zwischen HSR und Taxol und die Patientin erholte sich im Verlauf der Behandlung.

Patientin DF-1 wurde der 135 mg/m², 24-Stunden-Gruppe zugeord net. Während der ersten Behandlung zeigte sie zwei Episoden asymptomatischer Bradykardie, in deren Verlauf die Infusion für eine Dauer von 3 bzw. 5 Minuten unterbrochen wurde. Sie ent wickelte außerdem einen leichten Hautausschlag.

Patientin IM-7 wurde der 135 mg/m², 24-Stunden-Gruppe zugeordnet und zeigte eine nichtsignifikante HSR im Verlauf des zweiten Zyklus. Der erste Behandlungszyklus verlief problemlos; jedoch zeigte sich 5 Minuten nach Beginn der zweiten Behandlung eine Rötung sowie Dyspnoe und Übelkeit (ohne Erbrechen). Die Infu sion wurde angehalten, 5 mg Chlorpheniramin wurden verabreicht und die Symptome verschwanden schnell. Die Patientin wurde un ter Anwendung des bereits diskutierten Weiterbehandlungsproto kolls weiterbehandelt, ohne weiterem Auftreten von Problemen, mit Ausnahme eines leichten Gesichtsausschlags. Offensichtlich stand die HSR im Zusammenhang mit Taxol.

Patientin MP-7 wurde der 135 mg/m², 24-Stunden-Gruppe zugeord net. Etwa 30 Minuten nach Beginn des ersten Zyklus kam es zu einem Temperaturanstieg, eine Rötung und eine leichte Dyspnoe (BP 114/80, Puls 112) wurden beobachtet. Taxol wurde abgesetzt, Diphenhydramin wurde verabreicht und die Reaktion stoppte so fort. Die Patientin wurde unter Anwendung des Weiterbehand lungsprotokolls ohne Zwischenfälle weiterbehandelt. Offensicht lich bestand ein Zusammenhang zwischen HSR und Taxol.

Patientin VA-30 wurde der 135 mg/m², 24-Stunden-Gruppe zugeord net. Während der zweiten Behandlung entwickelte sie eine Rötung sowie eine gewisse Verengung im Hals. Die Infusion wurde für einen kurzen Zeitraum angehalten und mehrere Dosen Steroid, Antihistamin und Ranitidin wurden verabreicht. Taxol wurde ohne weitere Probleme wieder verabreicht; dies zeigt, daß die HSR durch Taxol verursacht wurde.

Die erfolgreiche Verwendung des erfindungsgemäßen Taxolinfusions-Protokolls bei der Behandlung von Ovarialkrebs zeigt, daß antineoplastisch wirksame Taxoldosen über sehr viel kürzere Zeiträume als bisher als möglich angenommen, verab reicht werden können, ohne schwerwiegende Hypersensibilitäten zu induzieren oder einen tödlichen anaphylaktischen Schock zu induzieren. Es ist daher zu erwarten, daß das erfindungsgemäße Infusionsprotokoll zur Behandlung von festen Tumoren und Leuk ämien verwendet werden kann, wie zum Beispiel Lungenkrebs, Brustkrebs und Ovarialkrebs, ohne darauf beschränkt zu sein. Natürlich kann die Behandlung verschiedener Krebsformen die Einstellung der Taxoldosis auf ein Wirksamkeitsoptimum erfor dern.

Die vorausgegangenen Erläuterungen belegen eindeutig, daß Taxol sowohl sicher als auch wirksam bei der Behandlung von Krebs, wie zum Beispiel Ovarialkrebs anwendbar ist, wenn das erfin dungsgemäße Behandlungsprotokoll verwendet wird. Insbesondere durch Anwendung einer dreistündigen Infusion von etwa 135 mg/m² Taxol, im Anschluß an eine Prämedikation ist eine wesentliche Verringerung der Häufigkeit von Myelotoxizität und Neurophatie zu beobachten, die mit einer Verabreichung von Taxol an an Krebs leidende Patienten verbunden ist. Patienten, die schwere hypersensible Reaktionen zeigen, können erneut einer Taxol-Re exposition unterzogen werden, nachdem eine Behandlung der HSR- Symptome unter Anwendung einer Infusion über einen Zeitraum von 24 Stunden oder länger erfolgt, wobei vorzugsweise Dosen von etwa 135 mg/m² bis etwa 175 mg/m² verwendet werden. Vorzugsweise werden koloniestimulierende Faktoren verabreicht, um eine Mye losuppression zu lindern.

Die Verwendung niedrigerer Taxoldosen für die Erzielung anti neoplastischer Resultate ermöglichen die Behandlung einer grö ßeren Anzahl von Patienten bei der gegenwärtig beschränkten Verfügbarkeit von Taxol. Außerdem kann in Abhängigkeit von den toxischen Effekten, die bei einem Patienten im Verlauf einer Taxolbehandlung gemäß dem vorliegenden Protokoll beobachtet werden, die Infusionsdauer verlängert oder verkürzt werden, oder die Taxoldosis verringert oder erhöht werden, so daß eine größere Flexibilität bei der Krebsbehandlung mit Taxol ermög licht wird. Darüber hinaus können den Patienten, die höhere Dosen vertragen, Taxoldosen von bis zu etwa 275 mg/m² verab reicht werden; sollte sich bei dem Patienten eine schwere Toxi zität zeigen, wie zum Beispiel eine schwere Neurophatie, so erlaubt das erfindungsgemäße Protokoll eine Dosisverringerung.

Aus der obigen Lehre wird ersichtlich, daß eine Vielzahl von Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung mög lich sind. Daher kann die Erfindung auch in Abweichung von der speziellen Beschreibung ausgeführt werden.

Claims

1. Medikamentierungskit, gekennzeichnet durch eine antineoplastisch wirksame Menge von Taxol und ausreichenden weiteren Medikationen zur Verhinderung schwerer anaphylaxie ähnlicher Reaktionen bei mehr als 90% der behandelten Patienten, formuliert und verpackt zur sequentiellen oder gleichzeitigen Verabreichung.

2. Medikamentierungskit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er die antineoplastisch wirksame Menge von Taxol in einer Form enthält, die zur Verabreichung durch Infusion über einen Zeitraum von nicht mehr als 6 Stunden und vorzugsweise im Bereich von etwa 3 Stunden liegt.

3. Medikamentierungskit nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxoldosis im Bereich von etwa 135 mg/m² bis etwa 275 mg/m², vorzugsweise im Bereich von etwa 135 mg/m² bis etwa 175 mg/m², liegt.

4. Medikamentierungskit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikationen wenigstens eine Verbindung umfassen, die ausgewählt ist unter Steroiden, Antihistaminen und H₂-Rezeptor-Antagonisten.

5. Medikamentierungskit nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikationen ausgewählt sind unter Ranitidin, Dexamethason, Diphenhydramin, Famotidin, Hydrocortison, Clemastin, Cimetidin, Prednison, Chlorpheniramin, Chlorphenamin, Dimethindenmaleat und Promethazin.

6. Medikamentierungskit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er zusätzlich eine wirksame Menge eines koloniestimulierenden Faktors enthält.

7. Verwendung von Taxol zur Behandlung eines an Krebs leidenden Patienten, wobei man eine antineoplastisch wirksame Menge von Taxol dem Patienten durch Infusion über einen Zeitraum von nicht mehr als 6 Stunden verabreicht, wobei der Patient mit Medikationen vorbehandelt wurde, die ausreichen, um schwere anaphylaxie-ähnliche Reaktionen bei mehr als 90% der Patienten zu verhindern.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Dauer der Infusion etwa 3 Stunden beträgt.

9. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxoldosierung etwa 135 mg/m² bis etwa 275 mg/m², vorzugsweise etwa 135 mg/m² bis etwa 175 mg/m², beträgt.

10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von an festen Tumoren oder Leukämie leidenden Patienten.

11. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikationen wenigstens eine Verbindung umfassen, die ausgewählt ist unter Steroiden, Antihistaminen und H₂-Rezeptor- Antagonisten.

12. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikationen ausgewählt sind unter Ranitidin, Dexamethason, Diphenhydramin, Famotidin, Hydrocortison, Clemastin, Cimetidin, Prednison, Chlorpheniramin, Chlorphenamin, Dimethindenmaleat und Promethazin.

13. Verwendung nach Anspruch 7, worin dem Patienten eine wirksame Menge eines koloniestimulierenden Faktors verabreicht wird.

14. Verwendung von Taxol zur Behandlung von Ovarialkrebs, wobei man dem an Ovarialkrebs leidenden Patienten eine antineoplastisch wirksame Menge von Taxol durch Infusion über einen Zeitraum von weniger als 6 Stunden verabreicht, nach ausreichender Prämedikation des Patienten, um tödliche anaphylaxie-ähnliche Reaktionen zu verhindern.

15. Verwendung nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch eine Infusionsdauer von etwa 3 Stunden.

16. Verwendung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch eine Taxoldosis im Bereich von etwa 135 mg/m² bis etwa 175 mg/m².

17. Verwendung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch eine Vorbehandlung des Patienten mit wenigstens einer Verbindung, ausgewählt unter Steroiden, Antihistaminen und H₂-Rezeptor- Antagonisten, wobei wenigstens eine Verbindung in einer Menge bereitgestellt wird, die ausreicht, um allergische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion zu verringern.

18. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine wirksame Menge eines koloniestimulierenden Faktors verabreicht, die ausreicht, um zumindest die mit der Infusion assoziierte Myelotoxizität zu reduzieren.