DE4445683A1 - Verfahren zur Untersuchung eines streuenden Mediums mit intensitätsmoduliertem Licht - Google Patents
Verfahren zur Untersuchung eines streuenden Mediums mit intensitätsmoduliertem LichtInfo
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/47—Scattering, i.e. diffuse reflection
- G01N21/49—Scattering, i.e. diffuse reflection within a body or fluid
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Untersuchung ei
nes streuenden Mediums, insbesondere einer biologischen
Matrix, mit intensitätsmoduliertem Licht.
Bei solchen Verfahren wird Licht an einem Einstrahlungs
ort als Primärlicht in das Medium eingestrahlt und an ei
nem Detektionsort, welcher sich in einem bestimmten Meß
abstand von dem Einstrahlungsort befindet, aus dem streu
enden Medium austretendes Licht als Sekundärlicht detek
tiert, d. h. von einem als Lichtempfänger dienenden photo
elektrischen Wandler in ein elektrisches Meßsignal um
gewandelt. Durch Vergleich des eingestrahlten Primär
lichts und des detektierten Sekundärlichts wird eine Meß
größe bestimmt, deren Meßwert von der Wechselwirkung des
Lichts mit dem streuenden Medium abhängig ist und dadurch
ein Maß für das gewünschte Untersuchungsergebnis dar
stellt. Eine solche Meßgröße wird vielfach als für das
Untersuchungsergebnis charakteristischer quantifizierba
rer Parameter (quantifiable parameter) bezeichnet.
Die Erfindung bezieht sich dabei auf Fälle, bei denen
eine Vielfachstreuung des Lichts zwischen Einstrahlungs
ort und Detektionsort stattfindet. Dies bedeutet, daß die
Streuzentren in dem streuenden Medium so dicht sind, daß
die mittlere freie Weglänge von Photonen in dem Medium
sehr viel kürzer ist als der Lichtweg zwischen Einstrah
lungsort und Detektionsort, so daß das Licht auf seinem
Weg zwischen beiden Orten viele Male (mindestens 10, be
vorzugt mindestens 100 Mal) gestreut wird.
Ein besonderes wichtiges Anwendungsgebiet der Erfindung
ist die Untersuchung einer biologischen Matrix. Eine bio
logische Matrix in diesem Sinne ist eine Körperflüssig
keit (insbesondere Blut) oder ein Gewebe eines lebenden
Organismus, wobei sich sowohl im biologischen Gewebe,
insbesondere Hautgewebe, als auch in typischen Körper
flüssigkeiten so viele Streuzentren befinden, daß schon
bei einem geringen Meßabstand Vielfachstreuung eintritt.
Von besonderer Bedeutung sind dabei Analyseverfahren, bei
denen die Konzentration eines Analyten bestimmt werden
soll und der Parameter eine Meßgröße darstellt, die zur
Ermittlung der gewünschten Konzentration erforderlich
ist. Solche Analyseverfahren haben eine sehr große medi
zinische Bedeutung, weil sie es ermöglichen, Konzentra
tionen bestimmter Analyten unmittelbar im Gewebe, also
ohne vorherige Blutentnahme "in-vivo" zu bestimmen. Nach
folgend wird ohne Beschränkung der Allgemeinheit auf bio
logische Matrices, insbesondere Gewebe, als Beispiel für
ein streuendes Medium im Sinne der Erfindung Bezug genom
men.
Die Wellenlängen des Lichts, die speziell für Messungen
an biologischen Matrices diskutiert werden, liegen allge
mein zwischen etwa 300 nm und mehreren tausend nm, also
im Spektralbereich zwischen dem nahen UV und infrarotem
Licht. Der Begriff "Licht" darf nicht als Einschränkung
auf den sichtbaren Spektralbereich verstanden werden.
Die Erfindung bezieht sich speziell auf Verfahren, bei
denen das Primärlicht nicht statisch mit konstanter In
tensität in das streuende Medium eingestrahlt wird, son
dern bei denen es mit einem Modulationssignal, dessen
Frequenz üblicherweise im Radiofrequenzbereich oberhalb
100 MHz liegt, amplitudenmoduliert wird. Dadurch breiten
sich in der biologischen Matrix Lichtintensitätswellen
aus, deren Wellenlänge dem Quotient aus der Phasenge
schwindigkeit der Lichtintensitätswelle in der biolo
gischen Matrix und der Modulationsfrequenz entspricht.
Solche Verfahren werden als Frequenzdomänen (frequency
domain) Messungen bezeichnet. Die Frequenzdomänen-Meß
technik (nachfolgend "FD-Technik") erlaubt die Bestimmung
von zwei Typen von Parametern ("FD-Parametern").
Zum einen kann die Wechselstromamplitude (AC-amplitude)
und/oder die Gleichstromamplitude (DC-amplitude) des de
tektierten Sekundärlichts im Vergleich zu dem einge
strahlten Primärlicht bestimmt werden. Diese beiden Para
meter beschreiben die Änderung der Intensität des Lichts
durch Wechselwirkung mit der biologischen Matrix und wer
den deswegen zusammenfassend als Intensitäts-Parameter
bezeichnet.
Zum zweiten ist es möglich, die Phasenverschiebung des
Lichts in dem Medium zu bestimmen. Diese Phasenverschie
bung resultiert aus der Laufzeit des Lichts zwischen dem
Einstrahlungsort und dem Detektionsort in der biologi
schen Matrix. Die Laufzeit dt ist unmittelbar linear mit
der Phasenverschiebung dΦ verknüpft (dt = dΦ/Ω, wobei Ω
die Modulationsfrequenz des Primärlichts ist). Die Pha
senverschiebung ist also ein Laufzeit-Parameter. Allge
mein ist als Laufzeit-Parameter im Sinne der vorliegenden
Erfindung jeder quantifizierbare Parameter des Lichts an
zusehen, der mit der Laufzeit korreliert, d. h. ein ein
deutiges Maß für die Laufzeit des Lichts zwischen Ein
strahlungsort und Detektionsort in dem streuenden Medium
darstellt.
Die Parameter werden, wie erwähnt, jeweils an dem detek
tierten Sekundärlicht in Relation zu dem eingestrahlten
Primärlicht bestimmt. Nachfolgend werden die Kurzzeichen
AC, DC und P für die drei erwähnten Parameter Wechsel
stromamplitude, Gleichstromamplitude und Phasenverschie
bung verwendet.
Die Anwendung der FD-Technik zur Bestimmung eines Para
meters des Lichtes als Meßgröße zur analytischen Bestim
mung der Konzentration eines Analyten in einer biologi
schen Matrix wurde bisher hauptsächlich im Zusammenhang
mit der zeitaufgelösten Spektroskopie (FD-Spektroskopie)
diskutiert. Es geht dabei um eine Lösung für ein grundle
gendes Problem bei der Spektroskopie streuender Medien,
nämlich die Unkenntnis über die optische Weglänge. Deren
Kenntnis ist jedoch erforderlich, um die mit spektrosko
pischen Methoden gemessenen Absorptionsspektren quantifi
zieren und die Konzentration eines absorbierenden Stoffes
berechnen zu können. In einem nichtstreuenden Medium ent
spricht die optische Weglänge der Küvettenlänge. In einem
streuenden Medium ist sie dagegen durch die Vielzahl der
Streuvorgänge statistisch verteilt. Mittels der FD-Spek
troskopie ist es möglich, die statistisch verteilte,
mittlere freie Weglänge in dem streuenden Medium zu mes
sen bzw. dem jeweiligen Absorptionswert zuzuordnen.
Derartige Verfahren sind beispielsweise aus den nachfol
genden Publikationen bekannt.
J.R. Lackowicz: "Gigahertz Frequency-Domain Fluorometry: Resolution of Complex Intensity Decays, Picosecond Pro cesses and Future Developments", Photon Migration in Tis sues, Academic Press/New York, Edited by Britton Chance, pp. 169-186, 1989.
J.R. Lackowicz: "Gigahertz Frequency-Domain Fluorometry: Resolution of Complex Intensity Decays, Picosecond Pro cesses and Future Developments", Photon Migration in Tis sues, Academic Press/New York, Edited by Britton Chance, pp. 169-186, 1989.
B. Chance et al.: "Time-resolved spectroscopy of hemo
globin . . . ", Analytical Biochemistry, 174 (1988) p. 698
to 707
US-Patente 5,972,331 - 5,119,815 - 5,122,974 - 5,167,230
A. Duncan et al.
"A multiwavelength, wide band, intensity modulated opti cal spectrometer for near infrared spectroscopy and ima ging", Proc. SPIE 1888 (1993), 248-257.
"A multiwavelength, wide band, intensity modulated opti cal spectrometer for near infrared spectroscopy and ima ging", Proc. SPIE 1888 (1993), 248-257.
Die in diesen Publikationen gegebenen Beispiele beziehen
sich auf die Analyse stark absorbierender Substanzen mit
Pigmenteigenschaften, insbesondere den roten Blutfarb
stoff Hämoglobin.
In der früher angemeldeten, jedoch nicht vorveröffent
lichten internationalen Patentanmeldung PCT/DE 94/01290
ist ein Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von
Glucose in einer biologischen Matrix beschrieben, bei dem
mittels einer FD-Meßtechnik ein Laufzeit-Parameter des
Lichts innerhalb der biologischen Matrix als eine mit der
Glucose-Konzentration korrelierende meßbare Eigenschaft
gemessen wird. Das der Analyse zugrundeliegende Prinzip
unterscheidet sich dabei grundsätzlich von den vorstehend
diskutierten spektroskopischen Analysen. Die optische Ab
sorption von Glucose ist in dem betreffenden Wellenlän
genbereich so gering, daß sie analytisch praktisch nicht
genutzt werden kann. Die Analyse basiert hier vielmehr
darauf, daß die mittlere optische Weglänge von Photonen
innerhalb der heterogenen biologischen Matrix in überra
schend starkem Maße von der Glucose-Konzentration beein
flußt wird. Demzufolge ist der mittlere optische Weg ein
unmittelbares Maß für die Glucose-Konzentration. Die Mes
sung bei mehreren unterschiedlichen Wellenlängen, wie sie
für spektroskopische Messungen gebräuchlich ist, ist bei
diesem Prinzip nicht erforderlich.
Informationen über die FD-Parameter können auch für bild
gebende Verfahren, beispielsweise Brustuntersuchungen auf
Tumore, verwendet werden. Voraussetzung ist dabei, daß
das zu untersuchende Volumen von dem Primärlichtstrahl
abgetastet wird, das heißt es ist ein "Scan" des Primär
lichtes über die Oberfläche des zu untersuchenden Gewebes
erforderlich. Die dabei aus dem Sekundärlicht gewonnenen
Informationen über Phasenverschiebung und Intensität kön
nen in eine Bildinformation weiter verarbeitet werden,
wie dies in der Publikation "M. Kaschke et al., Transil
lumination Imaging of Tissue by Phase Modulation Techni
ques", OEA Proceedings on Advances in Optical Imaging and
Phonon Migration, 21 (1994), 88-92, beschrieben ist.
Bei den vorbekannten FD-Verfahren wird zur Messung der
Phasenverschiebung meist die Heterodyn-Meßtechnik verwen
det. Dabei wird neben der Modulationsfrequenz f1, mit der
das Primärlicht moduliert wird, eine zweite konstante
Frequenz f2 erzeugt, die sich von f1 um eine verhältnis
mäßig kleine Differenzfrequenz df unterscheidet. Das mit
der Frequenz f1 modulierte Meßsignal des Lichtempfängers
wird in einem elektronischen Signalmischer mit der Fre
quenz f2 gemischt und das Ausgangssignal des Mischers
wird mit einem schmalbandig frequenzselektiven Meßprin
zip, beispielsweise einem Lock-in-Verstärker, gemessen,
der auf die Differenzfrequenz df (die auch als "Kreuzkor
relationsfrequenz" bezeichnet wird) abgestimmt ist.
Zur Realisierung dieses Prinzips sind zwei Hochfrequenz
generatoren (über 100 MHz) für die Frequenzen f1 und f2
erforderlich. An die Stabilität der Oszillatoren werden
hohe Anforderungen gestellt, um störende Schwankungen der
Kreuzkorrelationsfrequenz (welche bei etwa 100 Hz bis
etwa 50 KHz liegt) zu vermeiden. Dies erfordert einen er
heblichen elektronischen Aufwand.
Die Erfindung befaßt sich auf dieser Basis mit dem Pro
blem, ein Verfahren zur Untersuchung von biologischen Ma
trices und anderen ähnlich streuenden Medien mittels der
FD-Technik zur Verfügung zu stellen, bei dem ohne Ein
schränkung der Meßgenauigkeit der elektronische Aufwand
im Vergleich zu den bekannten Verfahren vermindert ist.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Untersu
chung eines streuenden Mediums, insbesondere einer biolo
gischen Matrix, mit intensitätsmoduliertem Licht, bei
welchem von einem Frequenzgenerator eine hochfrequentes
Modulationssignal erzeugt, die Intensität eines Lichtsen
ders mit dem Modulationssignal moduliert und das von dem
Lichtsender ausgehende Licht in das Medium eingestrahlt
wird, das Modulationssignal Frequenz-Chirps einschließt,
während deren die Modulationsfrequenz von einer Anfangs
frequenz zu einer Endfrequenz durchgestimmt wird, das Mo
dulationssignal von dem Frequenzgenerator auf mindestens
zwei verschiedenen Signalwegen einem Signalmischer zuge
führt wird, so daß sich während eines Frequenz-Chirp die
Eingangssignale des Signalmischers um eine Differenzfre
quenz unterscheiden, deren Größe von dem Unterschied der
Signallaufzeiten auf den mindestens zwei Signalwegen und
der Geschwindigkeit der Änderung der Modulationsfrequenz
abhängt, wobei mindestens einer der Signalwege als Meßsi
gnalweg einen durch das Medium verlaufenden Lichtwegab
schnitt einschließt, und das Ausgangssignal des Signalmi
schers zu einer Information über das streuende Medium
weiterverarbeitet wird.
Im Regelfall sind die Signallaufzeiten auf den mindestens
zwei verschiedenen Signalwegen unterschiedlich, so daß
die resultierende Differenzfrequenz ungleich Null ist. Es
sind jedoch im Rahmen der Erfindung auch Ausführungsfor
men möglich, bei denen Betriebszustände mit gleichen Si
gnallaufzeiten (resultierende Differenzfrequenz Null),
auf den mindestens zwei verschiedenen Signalwegen auf
treten.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, ei
nen FD-Parameter, insbesondere als Meßgröße für die in
vivo-Analytik an menschlichem Gewebe, mit nur einem Fre
quenzgenerator zu messen, an den darüber hinaus keine be
sonderen Anforderungen hinsichtlich der Frequenzstabi
lität gestellt werden müssen. Dadurch ergibt sich ohne
Beeinträchtigung der Meßgenauigkeit eine erhebliche Ein
sparung hinsichtlich des elektronischen Aufwands. Dies
ist insbesondere bei solchen Anwendungen wichtig, bei
denen - wie beispielsweise bei der laufenden Überwachung
des Blutglucosespiegels von Diabetikern - die Analyse mit
kleinen, kostengünstigen Geräten möglich sein soll, die
dem einzelnen Anwender zur Verfügung gestellt werden kön
nen.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von in den Figuren
schematisch dargestellten Ausführungsbeispielen näher er
läutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine Prinzipdarstellung zur Erläuterung der Er
findung,
Fig. 2 ein Blockdiagramm einer ersten Anordnung zur
Durchführung der Erfindung,
Fig. 3 ein Blockdiagramm einer zweiten Anordnung zur
Durchführung der Erfindung,
Fig. 4 ein Blockdiagramm einer dritten Anordnung zur
Durchführung der Erfindung.
In Fig. 1 ist das eindimensionale Ausbreitungsverhalten
entlang einer Achse X von Licht, welches von einer an dem
Ort 0 angeordneten Lichtquelle ausgeht und mit einer ste
tig steigenden Modulationsfrequenz moduliert ist, gra
phisch verdeutlicht. Wenn die Modulationsfrequenz während
eines Frequenz-Chirp monoton steigt, werden zu jedem
Zeitpunkt innerhalb des Chirp an unterschiedlichen Detek
tionsorten (A, B, C) entlang der Ausbreitungsrichtung (X-
Achse) unterschiedliche Frequenzen gemessen. In Fig. 1
ist eine "Momentaufnahme" dargestellt. Während in der
Nähe des 0-Punktes (d. h. des Ortes der Lichtquelle) eine
hohe Modulationsfrequenz (verdeutlicht durch eine kurze
Wellenlänge) gemessen wird, nimmt die Modulationsfrequenz
zu größeren Entfernungen hin ständig ab, weil das dort
detektierbare Licht bereits zu einem früheren Zeitpunkt,
also innerhalb des Chirp mit einer niedrigeren Frequenz,
emittiert wurde. Selbstverständlich kommen alle Frequen
zen eines Chirp an jedem Detektionsort an, wobei jedoch
zu jedem bestimmten Zeitpunkt unterschiedliche Frequenzen
an unterschiedlich weit entfernten Detektionsorten gemes
sen werden. Innerhalb eines Frequenz-Chirp mit steigender
Frequenz ist deswegen zu jedem Zeitpunkt die an einem De
tektionsort A mit kürzerem Meßabstand D1 gemessene Fre
quenz höher als die an einem Detektionsort B mit größerem
Meßabstand D2 gemessene Frequenz.
Am einfachsten zu realisieren ist ein Frequenz-Chirp, bei
dem sich die Frequenz linear ändert, oder mit anderen
Worten die Änderungsgeschwindigkeit (steigend oder
fallend) zeitlich konstant ist. Unter dieser im Rahmen
der Erfindung bevorzugten Voraussetzung, ist der
Frequenzunterschied (Differenzfrequenz) zwischen zwei De
tektionsorten mit unterschiedlichen Abständen von dem
Einstrahlungsort innerhalb eines Frequenz-Chirp zeitlich
konstant und proportional zu dem Abstand zwischen den De
tektionsorten. Es gilt also die Formel:
df = f(D2)-f(D1) = δf/δt·(D2-D1)·1/v (1).
Dabei ist df die Differenzfrequenz zwischen zwei Detek
tionsorten mit den Meßabständen D1 und D2 von dem Ein
strahlungsort. δf/δt ist die Änderungsgeschwindigkeit der
Frequenz innerhalb des Chirp und v ist die Ausbreitungs
geschwindigkeit des Lichts in dem Medium (die sich aus
der Lichtgeschwindigkeit c und dem Brechungsindex N er
gibt gemäß v = c/N).
Die vorstehenden Überlegungen lassen sich ohne weiteres
verallgemeinern: Für eine beliebige Anordnung, bei der
ein Signal auf zwei unterschiedlichen Signalwegen mit un
terschiedlichen Signallaufzeiten t₁ und t₂ transportiert
wird, ist die Differenzfrequenz df eine Funktion der
Laufzeitdifferenz dt und der Geschwindigkeit der Änderung
der Modulationsfrequenz in dem Chirp:
df = f(δf/δt, dt) (2).
Fig. 2 zeigt eine erste Möglichkeit zur Realisierung der
Erfindung. Ein Lichtsender 10, beispielsweise eine
Leuchtdiode, strahlt an einem Einstrahlungsort O Primär
licht durch eine Grenzfläche 12 in eine biologische Ma
trix 14 ein. Bevorzugt ist die biologische Matrix 14
Hautgewebe und die Grenzfläche 12 wird von der Oberfläche
der Haut gebildet. Das aus der biologischen Matrix 14
austretende Licht wird an zwei Detektionsorten A und B,
die in unterschiedlichen Meßabständen D1 und D2 von dem
Einstrahlungsort O angeordnet sind, detektiert.
Als Detektoren 15A, 15B dienen photoelektrische Wandler
wie beispielsweise Photomultiplier oder Photodioden, ins
besondere Avalanche-Photodioden. Anordnung und Realisie
rung der optischen Elemente sind konventionell. Insoweit
kann beispielsweise auf die einleitend erwähnten Litera
turstellen verwiesen werden. Insbesondere können Licht
sender und Detektoren entweder unmittelbar an der Grenz
fläche 12 angeordnet sein oder mit Hilfe von Lichtleitfa
sern kann eine Verbindung zu weiter entfernten lichtopti
schen Elementen hergestellt werden.
Der Lichtsender 10 wird mit Hilfe eines Frequenzgenera
tors 18 und einer Verstärkerschaltung 19 mit einer Spei
sespannung versorgt, die entsprechend der Frequenz des
Frequenzgenerators 18 moduliert ist. Das von dem Fre
quenzgenerator 18 erzeugte Modulationssignal besteht aus
Frequenz-Chirps im Radiofrequenzbereich (RF-Chirps), in
nerhalb denen die Modulationsfrequenz mit konstanter Än
derungsgeschwindigkeit (rampenförmig) steigt oder fällt.
Die Bandbreite eines Frequenz-Chirp (d. h. die Differenz
zwischen Anfangsfrequenz und Endfrequenz) sollte minde
stens 10 MHz und höchstens 300 MHz betragen. Insgesamt
können Modulationsfrequenzen in einem sehr breiten Fen
ster des Frequenzspektrums eingesetzt werden. Bevorzugt
sollte die Modulationsfrequenz innerhalb der Grenzen
50 MHz (als niedrigste Frequenz) und 1000 MHz (als höch
ste Frequenz) liegen.
Das in die biologische Matrix 14 eingestrahlte Licht er
reicht auf symbolisch dargestellten Lichtwegen die unter
schiedlichen Meßorte A, B. Der Abschnitt des Signalweges
vom Eintritt des Lichts an dem Eintrittsort O bis zu des
sen Austritt an den Austrittsorten A, B wird als durch
das Medium verlaufender Lichtwegabschnitt 20A, 20B
(nachfolgend auch abgekürzt "Meßlichtwegabschnitt") be
zeichnet. Der Unterschied der Signallaufzeiten auf den
Meßlichtwegabschnitten 20A, 20B entspricht den Abständen
D1, D2 der Meßorte von dem Einstrahlungsort O. Das an dem
Detektionsorten A, B austretende Licht wird von den De
tektoren 15A, 15B in elektrische Signale umgewandelt, in
Verstärkern 25A, 25B verstärkt und in relativ breitbandi
gen Bandpaßfiltern 27A, 27B gefiltert. Der Durchlaß
bereich der Bandpaßfilter ist auf die Bandbreite des Fre
quenz-Chirp abgestimmt, d. h. sie sperren unterhalb der
niedrigsten und oberhalb der höchsten Frequenz des Fre
quenz-Chirp.
Danach werden die Signale jeweils einem ersten Eingang
31a, 32a eines ersten Signalmischers 31 und eines zweiten
Signalmischers 32 zugeführt. Die Signalwege des Modula
tionssignals von dem Frequenzgenerator 18 zu dem Licht
sender 10, von dort über die Meßlichtwegabschnitte 20A,
20B zu den Detektoren 15A, 15B und weiter bis zu den Ein
gängen 31a, 31b der Signalmischer 31, 32 werden insgesamt
als Meßsignalwege 23A, 23B bezeichnet.
An dem jeweils zweiten Eingang 31b, 32b der Mischer 31,
32 liegt ein Referenzsignal an, welches den Mischern 31,
32 über einen Referenzsignalweg 24 von dem Frequenzgene
rator 18 zugeführt wird. Ein Referenzsignalweg im Sinne
der vorliegenden Erfindung ist stets ein Signalweg, der
von dem gleichen Frequenzgenerator zu dem gleichen Mi
scher wie ein Meßsignalweg führt, jedoch keinen durch das
Medium verlaufenden Lichtwegabschnitt einschließt.
Die Ausgangssignale der Mischer 31, 32 an den Ausgängen
31c und 32c werden über schmalbandige Bandpaß-Filter 29A
und 29B einer Meß- und Auswerteeinheit 30 zugeführt.
Die Signalübertragung auf den elektrischen Signalwegab
schnitten der Meßsignalwege 23A, 23B zwischen dem Fre
quenzgenerator 18 und dem Lichtsender 10 sowie zwischen
den Empfängern 15A, 15B und den Mischern 31, 32 erfolgt
nahezu verzögerungsfrei. Dagegen breitet sich das Licht
auf den Meßlichtwegabschnitten 20A, 20B, aufgrund des hö
heren Brechungsindex und vor allem wegen der Streuung er
heblich langsamer aus. Für eine effektive Ausbreitungsge
schwindigkeit von c/10 = 3 × 10¹⁰ mm/s resultiert eine
Verzögerung von 3 × 10-10 Sekunden je 10 mm Abstand zwi
schen dem Einstrahlungsort und dem Detektionsort. Bei ei
ner Änderungsgeschwindigkeit der Frequenz innerhalb des
Frequenz-Chirp von δf/δt=100 MHz/ms entspricht dies einer
Frequenzverschiebung von ca. 30 Hz. Entsprechend beträgt
die Differenzfrequenz zwischen den an den Meßorten A und
B detektierten Signalen 30 Hz, wenn sich die Meßabstände
D1, D2 um 10 mm unterscheiden.
Bei der Erfindung sind mindestens zwei unterschiedliche
Signalwege vorhanden, die den gleichen Frequenzgenerator
mit zwei Eingängen eines Signalmischers verbinden, wobei
aus dem Unterschied der Signallaufzeiten in Verbindung
mit der Änderung der Modulationsfrequenz innerhalb des
Frequenz-Chirp eine Differenzfrequenz zwischen den Ein
gängen des Signalmischers resultiert, deren Betrag eine
Funktion der Änderungsgeschwindigkeit δf/δt und des Un
terschieds der Signallaufzeiten ist. Bei der Ausführungs
form gemäß Fig. 2 sind zwei Meßsignalwege 23A und 23B
mit unterschiedlichen Meßlichtwegabschnitten 20A, 20B und
ein Referenzsignalweg 24 ohne Meßlichtwegabschnitt vor
handen. Jeder dieser Signalwege hat eine unterschiedliche
Signallaufzeit. An den Eingängen 31a, 31b, 32a, 32b der
Frequenzmischer 31, 32, liegt jeweils ein über einen Meß
signalweg übertragenes Meßsignal und ein über den Refe
renzsignalweg übertragenes Referenzsignal an.
Die durch den Frequenz-Chirp in Verbindung mit der Si
gnalverzögerung bedingte Differenzfrequenz an den Eingän
gen des Signalmischers kann dabei jeweils zur Abwärtskon
vertierung der hochfrequenten Eingangssignale auf eine
bequem meßbare Differenzfrequenz verwendet werden, die
vorzugsweise zwischen etwa 1 kHz und 30 kHz liegen
sollte. Die Differenzfrequenz, die bei einer technisch
realisierbaren Änderungsgeschwindigkeit und verhältnismä
ßig geringen Meßabständen resultiert, ist - wie die obige
Beispielrechnung zeigt - erheblich niedriger.
Bei der Ausführungsform gemäß Fig. 2 ist deshalb in dem
Referenzsignalweg 24 eine Verzögerungsstrecke 34 vorgese
hen. Dadurch wird der Laufzeitunterschied zwischen den
über die Meßsignalwege 23A, 23B an die ersten Eingänge
31a, 32a der Mischer 31, 32 übertragenen Meßsignalen und
dem über den Referenzsignalweg 24 an die zweiten Eingänge
31b, 32b der Mischer 31, 32 übertragenen Referenzsignal
so weit vergrößert, daß die resultierende Differenzfre
quenz eine bequeme Auswertung des aus der Mischung resul
tierenden Kreuzkorrelationssignals mit Hilfe üblicher
frequenzselektiver Verstärkungstechniken ermöglicht. Um
eine Differenzfrequenz in der Größenordnung von 1 kHz zu
gewährleisten, muß die Verzögerungszeit bei einer Ände
rungsgeschwindigkeit des Frequenz-Chirps von
δf/δt=100 MHz/ms etwa 10 ns betragen. Eine solche Verzö
gerungszeit läßt sich mit hoher Konstanz mittels einer
akusto-optischen Verzögerungsstrecke erreichen, wobei die
im Vergleich zur Lichtgeschwindigkeit sehr viel geringere
Schallgeschwindigkeit eine kompakte Bauweise mit einer
Weglänge von etwa 1 mm ermöglicht.
Infolge dieser Maßnahme unterscheiden sich die Eingangs
signale an den Eingängen 31a, 31b bzw. 32a, 32b der Mi
scher 31, 32 um eine Differenzfrequenz von beispielsweise
1 kHz. Die Signalmischung führt ebenso wie bei der kon
ventionellen Heterodyn-Meßtechnik zu einer Abwärtskonver
tierung der Hochfrequenzsignale in den Mischern 31, 32.
Infolgedessen können die FD-Parameter bequem bei einer
geeigneten relativ niedrigen Frequenz gemessen werden.
Die schmalbandigen Bandpaß-Filter 29A, 29B unterdrücken
DC-Anteile und die Summensignale aus dem Mischvorgang. In
der Meß- und Auswerteeinheit 30 können die Phasenlage so
wie die Intensitätsparameter DC und AC mit bekannten meß
technischen Verfahren, wie sie teilweise auch bei der He
terodyn-Meßtechnik zum Einsatz kommen, ermittelt werden.
Geeignet ist insbesondere ein DSP (digital signal proces
sor), der eine über eine Vielzahl von Frequenz-Chirps ge
mittelte digitalisierte Darstellung des Mischer-Ausgangs
signals erzeugt. Dessen Parameter P, AC, DC und auch die
Frequenz können mit geläufigen Algorithmen, die in käuf
lich erhältlichen Meßgeräten dieses Typs implementiert
sind, berechnet werden.
Da sich bei der vorliegenden Erfindung innerhalb eines
Frequenz-Chirp die Modulationsfrequenz ständig ändert,
ist auch die Phasenverschiebung (bei einem gegebenen kon
stanten Meßsignalweg) nicht konstant. Vielmehr nimmt die
Phasendifferenz innerhalb des Frequenz-Chirp mit steigen
der Frequenz ständig zu bzw. mit abnehmender Frequenz
ständig ab. Um die Phasenverschiebung P reproduzierbar
messen zu können, ist es deshalb notwendig, innerhalb ei
nes Frequenz-Chirp die Phase jeweils zu einem bestimmten
definierten Zeitpunkt zu bestimmen und die so gewonnenen
Meßwerte miteinander zu vergleichen. Meßtechnisch einfa
cher ist ein Differenzprinzip bei dem die Phase zu zwei
definierten Zeitpunkten innerhalb des Frequenz-Chirp,
insbesondere am Beginn und am Ende des Frequenz-Chirp ge
messen und die Differenz dieser Meßwerte weiterverarbei
tet wird.
Wie erläutert ist die Verzögerungsstrecke 34 erforder
lich, um mit den derzeit realisierbaren Änderungsge
schwindigkeiten des Frequenz-Chirp und bei den für Mes
sungen an biologischen Matrices bevorzugten kurzen Meßab
ständen eine meßtechnisch praktikable Kreuzkorrelations
frequenz zu erreichen. Bei großen Meßabständen, wie sie
etwa zur Untersuchung von Gehirngewebe oder Vermessungen
an technischen Untersuchungsmedien diskutiert werden,
kann es jedoch auch möglich sein, ohne Verzögerungs
strecke eine ausreichend hohe Differenzfrequenz an den
Mischereingängen zu erreichen.
Unter solchen Meßbedingungen kann es auch möglich sein,
statt der Phasenverschiebung P die Differenzfrequenz
selbst als Laufzeitparameter zu verwenden. Dies ist bei
kurzen Meßabständen nicht möglich, weil beispielsweise
die in obiger Beispielsrechnung resultierende Differenz
frequenz von 30 Hz (entsprechend einer Periodendauer von
etwa 30 ms) nicht innerhalb eines Frequenz-Chirp von bei
spielsweise 1 ms Dauer gemessen werden kann. Wenn jedoch
durch Erhöhung des Meßabstandes und/oder Verlängerung der
Dauer eines Frequenz-Chirp und/oder Erhöhung der Ände
rungsgeschwindigkeit δf/δt eine Differenzfrequenz er
reicht wird, deren korrespondierende Periodendauer kürzer
als die Dauer des Frequenz-Chirp ist, bildet die gemes
sene Differenzfrequenz ein unmittelbares Maß für den
Laufzeitunterschied zwischen den Signalwegen.
Soweit zur Anpassung der Differenzfrequenz eine konstante
Verzögerungsstrecke 34 erforderlich ist, kann diese wahl
weise in einem der beiden zu dem gleichen Signalmischer
führenden Signalwege angeordnet sein.
Fig. 3 zeigt, daß es im Rahmen der Erfindung auch mög
lich ist, mit nur einem in dem Medium verlaufenden Licht
wegabschnitt 20 zu arbeiten. Dabei befindet sich in dem
Referenzsignalweg 24 eine Verzögerungsstrecke 34, wobei
die Signale vor und hinter der Verzögerungsstrecke 34 ei
nem Signalmischer 41 zugeführt werden, dessen Ausgangssi
gnal die Referenzfrequenz für eine frequenzselektive Mes
sung mit Hilfe der Meß- und Auswerteeinheit 30 bildet.
Der Meßsignalweg 23 verläuft wie bei Fig. 2 von dem Fre
quenzgenerator 18 über einen Verstärker 19 zu dem Licht
sender 10. Das auf dem in der biologischen Matrix 14 ver
laufenden Lichtwegabschnitt 20 zu einem Detektor 15 ge
langende Licht wird von einem Verstärker 25 verstärkt und
gelangt nach Filterung durch den Filter 27 zu einem Si
gnalmischer 42, an dessen anderem Eingang das Referenzsi
gnal anliegt. Dessen Ausgangssignal wird über einen Band
paß-Filter 29 der Meß- und Auswerteeinheit 30 zugeleitet.
Bei dieser Ausführungsform wird durch den Frequenz-Chirp
in Verbindung mit der Verzögerungsstrecke 34 und dem Mi
scher 41 auf einfacher Weise ein Referenzsignal für die
Meß- und Auswerteeinheit 30 und für die Abwärtskonvertie
rung des Hochfrequenz-Meßsignals erzeugt. Im übrigen ent
spricht die Meßtechnik weitgehend dem vorbekannten Hete
rodyn-Verfahren.
Fig. 4 zeigt eine Ausführungsform ohne einen Referenzsi
gnalweg. Hier sind mindestens zwei und bevorzugt (wie
dargestellt) mindestens drei Detektoren 15A, 15B, 15C
vorgesehen, durch die das Sekundärlicht an Meßorten A, B,
C detektiert wird, die sich in unterschiedlichen Meßab
ständen D1, D2, D3 von dem Einstrahlungsort O befinden.
Die Einstrahlung erfolgt wie bei Fig. 2 mit Hilfe eines
Frequenzgenerators 18, eines Verstärkers 19 und eines
Lichtsenders 10. Die Signalverarbeitung auf der Sekundär
seite der Meßsignalwege erfolgt ebenfalls analog zu Fig.
2 mit Hilfe von Verstärkern 25A, 25B, 25C und Filtern
27A, 27B, 27C.
Auch in diesem Fall wird das Modulationssignal des Fre
quenzgenerators 18 auf unterschiedlichen Signalwegen mit
unterschiedlichen Signallaufzeiten mindestens einem (bei
zwei Meßsignalwegen) und im dargestellten bevorzugten
Fall zwei Signalmischern 51, 52 zugeführt. Im Gegensatz
zu Fig. 2 haben hier jedoch sämtliche Signalwege 23A,
23B, 23C einen durch die biologische Matrix 14 verlaufen
den Meßlichtwegabschnitt 20A, 20B, 20C. Einer dieser Meß
signalwege 23A ist mit einer Verzögerungsstrecke 34 ver
sehen. Das Meßsignal dieses Meßsignalweges wird parallel
jeweils einem Eingang 51a, 52a der Signalmischer 51, 52
zugeführt. An dem jeweils anderen Eingang 51b, 51b liegen
die Meßsignale der beiden anderen Meßsignalwege 23B, 23C
an. Die abwärtskonvertierten Kreuzkorrelationssignale an
den Ausgängen 51c, 52c der Mischer 51, 52 werden wiederum
über schmalbandige Bandpaß-Filter 53, 54 der Meß- und
Auswerteeinheit 30 zugeführt.
Ebenso wie bei der Ausführungsform nach Fig. 2 wird auch
bei den Ausführungsformen nach den Fig. 3 und 4 mit
Hilfe von bekannten meßtechnischen Verfahren der Kurven
verlauf des Ausgangssignals der Mischer 31, 32, 42, be
stimmt und daraus die Phasenlage P sowie die Intensitäts
parameter DC und AC ermittelt.
Diese Paraieter können dann verwendet werden, um - bei
spielsweise nach einem der einleitend erläuterten vorbe
kannten Verfahren - ein gewünschtes Untersuchungsergebnis
zu ermitteln. Die Phasenverschiebung kann also beispiels
weise bei einem FD-spektroskopischen Verfahren als Maß
für die optische Weglänge des Lichts zwischen Einstrah
lungsort und Detektionsort verwendet werden. Besonders
bevorzugt wird die erfindungsgemäße Meßtechnik bei dem in
der PCT/DE 94/01290 beschriebenen Verfahren verwendet, um
die Glucosekonzentration zu bestimmen. Auch im Rahmen der
eingangs erwähnten bildgebenden Verfahren ist die Erfin
dung einsetzbar. Bei jedem dieser Verfahren ersetzt die
erfindungsgemäße Meßtechnik das vorbekannte Heterodyn-
Verfahren und ermöglicht dabei mit verringertem meßtech
nischem Aufwand eine vergleichbare Genauigkeit.
Die meßtechnischen Anforderungen des erfindungsgemäßen
Verfahren lassen sich mit denen der Heterodyn-Meßtechnik
wie folgt vergleichen. Bei der Heterodyn-Technik führt
die konstante Modulation mit einer Frequenz von 100 MHz
bei einer Ausbreitungsgeschwindigkeit von c/10 zu einer
Wellenlänge von 300 mm. Ein Meßabstand von 10 mm ent
spricht demzufolge einer Phasenverschiebung von 12 Grad
(10/300 × 360°). Legt man bei der erfindungsgemäßen Me
thode die Annahmen des vorstehend diskutierten Zahlenbei
spiels zugrunde, so entspricht die Differenzfrequenz von
30 Hz ebenfalls einer Phasendifferenz von 12 Grad zwi
schen Beginn und Ende des Frequenz-Chirp. Geht man davon
aus, daß die biologische Matrix auf ihr Streuverhalten
untersucht werden soll und die (insbesondere durch eine
Änderung der Glucosekonzentration verursachte) Änderung
der mittleren freien Weglänge 1% (für zwei unterschied
liche Glucosekonzentrationen) beträgt, so ist für beide
Verfahren eine Auflösung der Messung des Phasenwinkels
von 0,1 Grad erforderlich.
Die Bestimmung der Parameter, insbesondere der Phasendif
ferenz P des detektierten Lichts in Relation zu dem ent
sprechenden Parameter des eingestrahlten Lichts setzt
selbstverständlich voraus, daß der Meß- und Auswerteein
heit 30 Informationen über Phasenlage bzw. Intensität des
von dem Lichtsender 10 in die Matrix 14 eingestrahlten
Primärlichts zugeführt werden. Dies ist bei der Ausfüh
rungsform gemäß Fig. 3 der Fall. Eine analoge Ergänzung
kann beispielsweise auch bei der Ausführungsform gemäß
Fig. 2 vorgenommen werden.
Die in Fig. 4 dargestellte Ausführungsform ist darauf
ausgerichtet, die Differenzen der genannten Parameter
zwischen den Detektionsorten A und B bzw. A und C zu be
stimmen. Die gemessene Phasendifferenz ist dabei also
beispielsweise ein Maß für die Phasendifferenz zwischen
dem an diesen Meßorten detektierten Licht. Bei Untersu
chungen, die auf der Änderung der Lichtlaufzeit innerhalb
der biologischen Matrix beruhen (wie beispielsweise bei
der PCT/DE 94/01290) kann eine solche Differenz ebensogut
wie die Differenz zu dem Einstrahlungsort als Maß für die
Änderung der Lichtlaufzeit verwendet werden.
Claims (14)
1. Verfahren zur Untersuchung eines streuenden Mediums,
insbesondere einer biologischen Matrix, mit intensi
tätsmoduliertem Licht,
bei welchem
von einem Frequenzgenerator (18) eine hochfrequentes Modulationssignal erzeugt, die Intensität eines Lichtsenders (10) mit dem Modulationssignal moduliert und das von dem Lichtsender (10) ausgehende Licht in das Medium eingestrahlt wird,
das Modulationssignal Frequenz-Chirps einschließt, während deren die Modulationsfrequenz von einer An fangsfrequenz zu einer Endfrequenz durchgestimmt wird,
das Modulationssignal von dem Frequenzgenerator (18) auf mindestens zwei verschiedenen Signalwegen (23A, 24) einem Signalmischer (31) zugeführt wird, so daß sich während eines Frequenz-Chirp die Eingangssignale des Signalmischers (31) um eine Differenzfrequenz un terscheiden, deren Größe von dem Unterschied der Si gnallaufzeiten auf den mindestens zwei Signalwegen (23A, 24) und der Geschwindigkeit der Änderung der Modulationsfrequenz abhängt, wobei mindestens einer der Signalwege als Meßsignalweg (23A) einen durch das Medium verlaufenden Lichtwegabschnitt (20A) ein schließt,
und
das Ausgangssignal des Signalmischers (31) zu einer Information über das streuende Medium weiterverarbei tet wird.
bei welchem
von einem Frequenzgenerator (18) eine hochfrequentes Modulationssignal erzeugt, die Intensität eines Lichtsenders (10) mit dem Modulationssignal moduliert und das von dem Lichtsender (10) ausgehende Licht in das Medium eingestrahlt wird,
das Modulationssignal Frequenz-Chirps einschließt, während deren die Modulationsfrequenz von einer An fangsfrequenz zu einer Endfrequenz durchgestimmt wird,
das Modulationssignal von dem Frequenzgenerator (18) auf mindestens zwei verschiedenen Signalwegen (23A, 24) einem Signalmischer (31) zugeführt wird, so daß sich während eines Frequenz-Chirp die Eingangssignale des Signalmischers (31) um eine Differenzfrequenz un terscheiden, deren Größe von dem Unterschied der Si gnallaufzeiten auf den mindestens zwei Signalwegen (23A, 24) und der Geschwindigkeit der Änderung der Modulationsfrequenz abhängt, wobei mindestens einer der Signalwege als Meßsignalweg (23A) einen durch das Medium verlaufenden Lichtwegabschnitt (20A) ein schließt,
und
das Ausgangssignal des Signalmischers (31) zu einer Information über das streuende Medium weiterverarbei tet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem einer der Si
gnalwege, durch die das Modulationssignal mit unter
schiedlichen Signallaufzeiten einem Signalmischer zu
geführt wird, ein Referenzsignalweg (24) ist, der
keinen durch das Medium verlaufenden Lichtwegab
schnitt einschließt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem das Modulati
onssignal auf einem zweiten Meßsignalweg (23B) mit
einem durch das Medium verlaufenden Lichtwegabschnitt
(20B), bei dem der Lichtwegabschnitt einen von dem
Lichtwegabschnitt (20A) des ersten Meßsignalwegs
(23A) verschiedenen Abstand zwischen dem Einstrah
lungsort (O) und dem Detektionsort (B) hat, einem
weiteren Signalmischer (32) zugeführt wird und der
Referenzsignalweg (24) an den jeweils zweiten Eingang
(31b, 32b) beider Signalmischer angeschlossen ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem zwei Signal
wege (23A, 23B), auf denen die Modulationssignale mit
unterschiedlichen Signallaufzeiten einem Signal
mischer (51) zugeführt werden, Meßsignalwege mit ei
nem durch das Medium verlaufenden Lichtwegabschnitt
(20A, 20B) sind, wobei die Lichtwegabschnitte
unterschiedliche Meßabstände (D1, D2) zwischen Ein
strahlungsort (O) und Detektionsort (A, B) haben.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei welchem das Modulati
onssignal auf einem dritten Meßsignalweg (23C), mit
einem durch das Medium verlaufenden Lichtwegabschnitt
(20C), bei dem der Lichtwegabschnitt (20C) einen
dritten Abstand (D3) zwischen Einstrahlungsort und
Detektionsort aufweist, einem zweiten Signalmischer
(52) zugeführt wird und der andere Eingang (52a) des
zweiten Signalmischers mit einem der Eingänge (51a)
des ersten Signalmischers (51) verbunden ist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
bei welchem das Modulationssignal auf einem der Si
gnalwege (24, 23A) durch eine Signalverzögerungs
strecke (34) verzögert wird, um die Differenzfrequenz
so weit zu erhöhen, daß sie in einem vorbestimmten
Frequenzbereich liegt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei welchem die Differenz
frequenz zwischen 1 kHz und 30 kHz liegt.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
bei welchem das Ausgangssignal des Signalmischers
(31, 32, 41, 51, 52) einer Bandpaß-Filterung unterzo
gen wird, wobei die Zentralfrequenz der Bandpaßfilte
rung der Differenzfrequenz entspricht.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
bei welchem das streuende Medium ein biologisches Ge
webe ist und die niedrigste Frequenz des Frequenz-
Chirps mehr als 50 MHz und die höchste Frequenz des
Frequenz-Chirps weniger als 1000 MHz beträgt.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
bei welchem die Bandbreite des Frequenz-Chirp minde
stens 10 MHz und höchstens 300 MHz beträgt.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
bei welchem als aus der Wechselwirkung des Lichts mit
dem Medium resultierender Parameter die durch Ände
rungen des mittleren Lichtweges auf dem Lichtwegab
schnitt (20A, 20B, 20C) in dem Medium (14) verur
sachte Änderung der Differenzfrequenz bestimmt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei wel
chem als aus der Wechselwirkung des Lichts mit dem
Medium resultierender Parameter eine durch Änderungen
des mittleren Lichtweges auf dem Lichtwegabschnitt
(20A, 20H, 20C) in dem Medium verursachte Änderung
der Phase des amplitudenmodulierten Lichts bestimmt
wird.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
bei welchem als aus der Wechselwirkung des Lichts mit
dem Medium resultierender Parameter ein Intensitäts
parameter des amplitudenmodulierten Lichts bestimmt
wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
bei welchem der Einstrahlungsort des Primärlichts zur
Abtastung eines Volumenbereiches des Mediums variiert
und das Ausgangssignal des Mischers zu einer Bild
information verarbeitet wird.
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