DE60003396T2

DE60003396T2 - Bupropion-darreichungsform mit kontrollierter freisetzung

Info

Publication number: DE60003396T2
Application number: DE60003396T
Authority: DE
Inventors: Chih-Ming Chen; Jianbo Xie; Steve Jan
Original assignee: Andrx Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Andrx Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-24
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2020-02-25
Also published as: AU3005800A; ES2200832T3; HK1043051A1; JP2002537319A; EP1162951A4; US6210716B1; EP1162951B1; EP1162951A1; WO2000050010A1; CA2363168A1; AU757915B2; ATE243026T1; HK1043051B; DE60003396D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Darreichungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung. Das Präparat Bupropionhydrochlorid wird in dem US-Patent 3.819.706 als ein Antidepressivum beschrieben.
Das US-Patent 5.427.798 beschreibt eine Bupropion-Darreichungsform mit kontrollierter Freisetzung, welche auf einem Mischungsverhältnis in Bezug auf Hydroxypropylmethylzellulose beruht, das aus 1 Teil Bupropion und zwischen 0,19 und 1,1 Teilen Hydroxypropylmethylzellulose besteht. Das US-Patent 5.358.970 offenbart eine Darreichungsform von Bupropionhydrochlorid, welches mittels eines Stabilisierungsmittels stabilisiert wird, das unter besonderen Testbedingungen spezielle Säureeigenschaften besitzt. Das Dokument RE 33.994 beschränkt sich auf eine Darreichungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung, welche 10–45% Bupropionhydrochlorid innerhalb von zwei Stunden; 25–70% Bupropionhydrochlorid innerhalb von 4 Stunden und 40–90% Bupropionhydrochlorid innerhalb von sechs Stunden freisetzt. Wellbutrin SR ist eine im Handel erhältliche Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid für die täglich zweimalige Verabreichung, welche Carnaubawachs, Zysteinhydrochlorid, Hydroxypropylmethylzellulose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, Polyethylenglykol und Titandioxid enthält.
Die Patentanmelder haben herausgefunden, dass eine Zwei-Kügelchen-Darreichungsform mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden kann, um eine Darreichungsform für die Dosierung zu erhalten, die ein kontrolliertes Freisetzungsprofil besitzt, welches dem von Wellbutrin SR biologisch äquivalent ist, aber in vitro ein deutlich anderes Freisetzungsprofil als Wellbutrin SR aufweist.
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert eine neuartige Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid, welche umfasst:

(a) ein erstes Kügelchen, welches umfasst: einen Kern, der aus Bupropionhydrochlorid und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 bis 30 : 1 besteht, und einen Überzug, welcher aus einem Gemisch aus einem in einem sauren Milieu löslichen Akrylharz und aus Ethylzellulose besteht;
(b) einem zweiten Kügelchen, welches umfasst: einen Kern, der aus Bupropionhydrochlorid und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 bis zu 30 : 1, vorzugsweise 20 : 1 besteht, einen inneren Überzug, welcher aus einem Gemisch aus einem in einem sauren Milieu löslichen Akrylharz und einem wasserunlöslichen Polymer besteht, und einen äußeren Überzug, welcher aus einem enterischen Überzugspolymer besteht.

Im Allgemeinen wird das Gewichtsverhältnis des ersten Kügelchen zum zweiten Kügelchen von 90 : 10 bis zu 30 : 70 betragen, obgleich ein Gewichtsverhältnis von 80 : 20 bevorzugt wird.
Demzufolge besteht ein erster Gegenstand der Erfindung darin, eine Darreichungsform für eine pharmazeutische Dosierung zur Verfügung zu stellen, welche für die zweimal tägliche Verabreichung geeignet ist.
Es ist auch ein Gegenstand der Erfindung, eine hydrogelfreie pharmazeutische Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid zur Verfügung zu stellen, welche den Dosierungsformen von Bupropionhydrochlorid, die einen Hydrogelbestandteil aufweisen, biologisch äquivalent ist.
Es ist ferner ein Gegenstand dieser Erfindung, eine stabile Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid zu liefern, welche auf einer Zwei-Kügelchen-Dosierungsform mit Membranumhüllung beruht.
Diese und weitere Gegenstände der Erfindung werden bei der Durchsicht der beigefügten Patentbeschreibung deutlich.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäße Darreichungsform von Bupropionhydrochlorid beruht vorzugsweise auf aktiven Kügelchen, welche einen Kern haben, der eine inerte Komponente bildet, welche Nonpareil-Zuckerkörnchen (Zuckerkügelchen, USP-XXII) enthalten kann, deren durchschnittliche Größe 14 bis 35 mesh, vorzugsweise 30 bis 35 mesh entsprechen. Die den Kern bildende inerte Komponente ist mit einer Darreichungsform überzogen, welche Bupropionhydrochlorid und Hydroxypropylmethylzellulose enthält. Es wird eine ausreichende Menge des Überzuges aufgebracht, damit sich die Dosierung von Bupropionhydrochlorid ergibt, d. h. 50 mg bis 300 mg.
Um das Kügelchen A zu bilden, wird das aktive Kügelchen dann mit einem abdichtenden Überzug versehen, welcher ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylzellulose und Polyethylenglykol enthalten kann. Die Hydroxypropylmethylzellulose kann eine Viskosität von 5 mPa bei einer Konzentration von 2 Gew.-% in Wasser bei 20°C haben. Das Polyethylenglykol kann ein zahlenmäßiges durchschnittliches Molekulargewicht von 200 bis 2000 haben, obwohl ein zahlenmäßiges durchschnittliche Molekulargewicht von 400 bevorzugt wird. Im Allgemeinen kann ein Verhältnis von Hydroxypropylmethylzellulose zu Polyethylenglykol im Bereich von 2 : 1 bis 6 : 1 angewendet werden, und zwar als eine Lösung von 3 bis 7 Gew.-% in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, Wasser, Mischungen aus diesen und dergl.
Der abdichtende Überzug wird dann mit einem die Freisetzung modifizierenden Überzug versehen, welcher ein Gemisch aus einem in einem sauren Milieu löslichen Akrylharz und einem in Wasser unlöslichen Polymer enthält. Das in Wasser unlösliche Polymer kann ein Zellulosepolymer enthalten wie beispielsweise Ethylzellulose, Zelluloseazetat und dergl. Der die Freisetzung modifizierende abdichtende Überzug kann ein Gewichtsverhältnis von Akrylharz, welches in einem sauren Milieu löslich ist, zu dem in Wasser unlöslichen Polymer von ungefähr 1 : 4 aufweisen, welches zur Bildung des Überzugs in einer Lösung von 3 bis 7 Gew.-% in Isopropylalkohol, Ethanol, Azeton, Mischungen daraus und dergl. zur Anwendung gelangt.
Ein nützliches Akrylharz, welches in einem sauren Milieu löslich ist, ist Eudragit E, das ein kationisches Kopolymer von Dimethylaminoethyl-Methakrylat und neutralen Methakrylsäureestern ist, welche ein durchschnittliches Molekulargewicht von 150.000 haben.
Falls es gewünscht wird, kann ein abdichtender Überzug aus einem filmbildenden Polymer wie beispielsweise Polyvinyl-Pyrrolidon, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder dergl. zur Anwendung kommen, um einen Überzug zu bilden.
Um das Kügelchen B zu bilden, wird das Kügelchen A mit einem ersten Überzug aus Hydroxypropylmethylzellulose versehen, welcher aus einer Lösung von 5 Gew.-% in Ethanol, Wasser oder Mischungen aus diesen aufgebracht wird, um den Überzug zu bilden. Ein enterischer Überzug wird dann auf diesen Überzug aus Hydroxypropylmethylzellulose aufgebracht. Das enterische Überzugspolymer kann aus der Gruppe ausgewählt werden, welche aus Schellack, Methakrylsäure-Kopolymeren, (Eudragit S oder L) Zelluloseazetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzelluloseazetat-Sukzinat, Zelluloseazetat-Trimellitat, Polyvinylazetatphthalat oder Mischungen daraus besteht. Zelluloseazetatphthalat wird bevorzugt verwendet. Die Stärke des Überzuges wird so ausgewählt, dass man die gewünschte Freisetzungsrate erhält, welche von der Stärke des Überzuges und seinen Besonderheiten abhängt. Der enterische Überzug kann als eine Lösung von 3 bis 7 Gew.-% des enterischen Polymers in Azeton, Ethanol, Isopropylalkohol oder Mischungen daraus aufgebracht werden.
Andere Hilfsmittel für Überzüge wie beispielsweise eine geringe Menge (1–5 Gew.-% auf der Grundlage der aktiven Komponente des Kerns, bezogen auf das Gesamtgewicht des endgültigen Überzuges) eines Weichmachers wie beispielsweise Azetyltributylzitrat, Triazetin, azetyliertes Monoglyzerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, Azetyltriethylzitrat, Glyzerinsorbit, Diethyloxalat, Diethylmalat, Diethylfumarat, Dibutylsukzinat, Diethylmalonat, Dioktylphthalat, Dibutylsebazat, Triethylzitrat, Tributylzitrat, Glyzeroltributyrat, Polyethyleneglykol (Molekulargewicht von 380 bis 420), Propylenglykol und Mischungen daraus in Kombination mit einem Antiklebemittel, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Erdalkalimetallstearat wie beispielsweise Magnesiumstearat oder Kalziumstearat oder Talkum bestehen. Die Antiklebemittel können einzeln oder in Kombination angewendet werden.
Die Kerne werden durch Besprühen der Nonpareil-Körnchen mit einer wässerigen oder nichtwässerigen Suspension, welche das Buprionhydrochlorid und die Hydroxypropylmethylzellulose enthält, gebildet. Das Suspensionsmedium kann irgendein Lösungsmittel mit niedriger Viskosität wie beispielsweise Isopropylalkohol, Ethanol, Wasser, Mischungen daraus und dergl. sein. Wenn Flüssigkeiten wie beispielsweise Wasser zur Anwendung kommen, ist in der Regel ein Gewicht der Flüssigkeit erforderlich, welches etwa das Siebenfache des Gewichtes der trockenen Komponenten der Zusammensetzung des Überzuges beträgt.
Es wird vorgezogen, jeden Überzug vor dem Aufbringen eines zweiten Überzuges trocknen zu lassen. Ein Mittel, welches Farbe verleiht, kann der enterischen Überzugsmischung zugesetzt werden, oder es kann eine schnell lösliche abdichtende Schicht, welche einen Farbstoff enthält, auf die enterische Überzugsschicht aufgebracht werden, vorausgesetzt, dass diese abdichtende Schicht mit dieser kompatibel ist und nicht die Auflösung der enterischen Überzugsschicht bewirkt.
Die Kügelchen A und die Kügelchen B werden gemischt, um ein Endprodukt zu erhalten, welches in vitro das folgende Freisetzungsprofil besitzt:
50 bis 80 Gew.-% Freisetzung nach 2 Stunden in nachgebildeter Magenflüssigkeit (pH-Wert = 1,5);
70 bis 95 Gew.-% Freisetzung nach 4 Stunden in nachgebildeter Magenflüssigkeit (pH-Wert = 1,5);
nicht weniger als 80 Gew.-% Freisetzung nach 6 Stunden in nachgebildeter Magenflüssigkeit (pH-Wert = 1,5);
gemäß der Ermittlung dieser Werte mit einer Apparatur Typ 2 nach USP-XXII bei 37°C und 50 U/min.
Die Kügelchen können in eine Gelatinekapsel eingebracht werden, oder sie können dergestalt in Tablettenform gebracht werden, dass man zuerst 25 bis 40 Gew.-% eines festen, pharmazeutisch verträglichen Tablettengrundstoffs zufügt, welcher eine kompressible Mischung mit den Kügelchen A und den Kügelchen B bildet, welche in Tablettenform gebracht werden kann, ohne dass die Kügelchen A oder die Kügelchen B zerquetscht werden, und dann je nach Wunsch eine wirksam Menge eines die Tablette auflösenden Mittels und eines Gleitmittels. Der feste, pharmazeutisch verträgliche Tablettengrundstoff kann Laktose, Dextrose, Mannitol, Kalziumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Kaolin, pulverförmige Saccharose und Mischungen daraus enthalten. Der Tablettenlöser kann Crospovidon, Croscarmellose-Natrium, Trockenstärke, Natriumstärkeglykolat und dergl. enthalten.
Beschreibung dar bevorzugten Ausführungsformen
Beispiel 1
Die aktiven Kügelchen aus Bupropionhydroclorids werden in der Weise gebildet, dass man die Zuckerkügelchen in eine Wirbelschicht-Beschichtungsvorrichtung bringt und eine Suspension, welche Bupropionhydrochlorid und Hydroxypropylmethylzellulose enthält, auf die Zuckerkügelchen aufsprüht. Die Formulierung für die Herstellung der aktiven Kügelchen hat die folgende Zusammensetzung:

Buprionhydrochlorid, USP 9760 g

Hydroxypropylmethylzellulose E5 480 g
Das Bupropionhydrochlorid, die Hydroxypropylmethylzellulose und etwa 48.000 g Wasser und Isopropylalkohol (3 : 1) werden mit einem mechanischen Mischgerät so lange gemischt, bis sich die Bestandteile aufgelöst haben.
9760,0 g der Nonpareil-Zuckerkügelchen (Maschenweite 30/35 des Staatl. Standards der USA) werden in die Wirbelschicht- Beschichtungsvorrichtung eingebracht, und die Suspension, welche das Bupropion enthält, wird bei einer Produkttemperatur von 30–50°C als Überzug bei einem Zerstäubungsdruck von 2–3,5 Bar und einer Pumpenleistung von 20–200 ml/min aufgebracht, wobei mit einer niedrigen Pumpenleistung begonnen wird, um Klumpenbildung zu vermeiden, und die Pumpenleistung in dem Maße erhöht wird, wie das zur Vermeidung der Klumpenbildung erforderlich ist.
Nachdem die Bildung der Überzugs auf den Kügelchen zum Abschluss gekommen ist, werden diese bei einer Temperatur von 50°C so lange getrocknet, bis der Trocknungsverlust geringer als 1 Gew.-% beträgt. Die Kügelchen werden danach durch ein Sieb der Maschenweite 18 gesiebt und mit der folgenden Formulierung überzogen:

Hydroxypropylmethylzellulose 1342 g.

Polyethylenglykol 400 335 g.
Nach dem Trocknen der Kügelchen wird ein weiterer Überzug wie folgt aufgebracht:

Ethylzellulose E100 4142 g.

Akrylpolymer (Eudragit E-100) 1694 g.
Um die Bildung der Kügelchen A abzuschließen, werden die überzogenen Kügelchen getrocknet.
Die Kügelchen B werden durch das Überziehen der Kügelchen B wie folgt gebildet:

Kügelchen A 11.000 g

Hydroxypropylmethylzellulose 256 g
Die Hydroxypropylmethylzellulose wird in Ethanol gelöst und auf die Kügelchen A aufgebracht. Danach wird ein enterischer Überzug wie folgt aufgebracht, um die Kügelchen B zu bilden:

Zelluloseazetatphthalat 1228 g

Azetyltributylzitrat 307 g

Eine Tablette wird hergestellt durch das Zusammenmischen von:

Kügelchen A	51 Gewichtsanteilen
Kügelchen B	14 Gewichtsanteilen
Crospovidon XL-10	5 Gewichtsanteilen
mikrokristalline Zellulose PH 102	29 Gewichtsanteilen
Glyzerinmonostearat	1 Gewichtsanteil

Die Tabletten werden unter Verwendung einer B-Druck-Tablettenherstellungsmaschine mit einer Stanzgröße von 0,4375" gepresst.
Die Tabletten wurden entsprechend dem Auflösungstest (Typ 2, Korb) nach USP-XXII bei 50 U/min und bei 37°C in nachgebildeter Magenflüssigkeit (pH-Wert = 1,5) geprüft, um den Prozentanteil des aufgelösten Arzneimittels über der Zeit zu bestimmen: Tabletten

Zeit (Stunden) Prozentsatz an aufgelöstem Arzneimittel

0,5 13

1,0 32

2,0 62

4,0 83

6,0 92

8,0 98

Kügelchen A

Zeit (Stunden) Prozentsatz an aufgelöstem Arzneimittel

0,5 6

1,0 40

2,0 91

4,0 98

6,0 100

8,0 100

Kügelchen B

Zeit (Stunden) Prozentsatz an aufgelöstem Arzneimittel

0,5 0

1,0 0

2,0 1

4,0 16

6,0 54

8,0 73
Sämtliche Bestandteile, welche in der vorliegenden Erfindung benutzt werden, kommen in solchen Mengen zur Anwendung, wie sie für den vorgesehenen Zweck effektiv sind, für den diese Bestandteile verwendet werden.
Da gewisse bevorzugte und abweichende Ausführungsformen der Erfindung für die Zwecke der Offenbarung der Erfindung aufgezeigt worden sind, können dem Fachmann Modifikationen an den offenbarten Ausführungsformen einfallen. Demzufolge liegt die Absicht der beigefügten Ansprüche darin, alle Ausführungsformen der Erfindung und Modifikationen an diesen, die nicht vom Anwendungsbereich der Erfindung abweichen, abzudecken.

Claims

Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung, welche umfasst: (a) ein erstes Kügelchen, welches einen Kern aufweist, der Bupropionhydrochlorid und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 bis 30 : 1 enthält, sowie einen Überzug, der ein Gemisch aus einem in saurem Milieu löslichen Akrylharz und Ethylzellulose enthält. (b) ein zweites Kügelchen, welches aufweist: einen Kern, der Bupropionhydrochlorid und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 bis 30 : 1 enthält, einen inneren Überzug, der ein Gemisch aus einem in saurem Milieu löslichen Akrylharz und einem in Wasser unlöslichen Polymer enthält, und einen äußeren Überzug, der ein enterisches Überzugspolymer enthält.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, bei welcher die Kügelchen in einer Kapsel zusammengefasst sind.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, bei welcher die Kügelchen in einer Tablette zusammengefasst sind.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, bei welcher das Gewichtsverhältnis zwischen den ersten Kügelchen und den zweiten Kügelchen im Bereich von 90 : 10 bis 30 : 70 liegt.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 3, bei welcher die Tablette die ersten Kügelchen, die zweiten Kügelchen und ein festes, pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel enthält.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 3, bei welcher die ersten Kügelchen auf einem Kern, der eine Zuckerkugel enthält, ausgebildet sind.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, bei welcher die ersten Kügelchen auf einem Kern, der eine Zuckerkugel enthält, ausgebildet sind.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, bei welcher die zweiten Kügelchen zwischen dem inneren Überzug, welcher ein Gemisch aus einem in saurem Milieu löslichen Akrylharz und einem in Wasser unlöslichen Polymer aufweist, und dem enterischen Überzug einen abdichtenden Überzug enthält.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, bei welcher die zweiten Kügelchen einen enterischen Überzug aufweisen, welcher aus der Gruppe aus Methakrylsäure-Kopolymeren, Zelluloseazetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzelluloseazetatsukzinat, Zelluloseazetat-Trimellitat und Polyvinylazetatphthalat ausgewählt wird.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, bei welcher die zweiten Kügelchen einen enterischen Überzug aufweisen, welcher Zelluloseazetatphthalat enthält.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung, welche umfasst: (a) ein erstes Kügelchen, welches aufweist: einen Kern, der eine Zuckerkugel ist, die mit einem Gemisch aus Bupropionhydrochlorid und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 bis 30 : 1 überzogen ist, sowie einen Überzug, der ein Gemisch aus Akrylharz und Ethylzellulose enthält. (b) ein zweites Kügelchen, welches aufweist: einen Kern, der eine Zuckerkugel ist, die mit einem Gemisch aus Bupropionhydrochlorid und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 bis 30 : 1 überzogen ist, einen inneren Überzug, welcher ein Akrylharz und Ethylzellulose enthält, und einen äußeren Überzug, welcher Zelluloseazetatphthalat enthält, das mit Azetyltributylzitrat weichgemacht worden ist.
Dosierungsform von Bupropionhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, bei welcher die Dosierform das folgende Freisetzungsprofil in vitro aufweist: 50 bis 80 Gew.-% Freisetzung nach 2 Stunden in nachgebildeter Magenflüssigkeit (pH = 1,5); 70 bis 95 Gew.-% Freisetzung nach 4 Stunden in nachgebildeter Magenflüssigkeit (pH = 1,5); mehr als 80 Gew.-% Freisetzung nach 6 Stunden in nachgebildeter Magenflüssigkeit (pH = 1,5) gemäß der Ermittlung dieser Werte mit einer Apparatur Typ 2 nach USP-XXII bei 37°C und 50 U/min.