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Die Erfindung betrifft eine langzeitstabile, feste,
verformbare pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion,
ein Verfahren zum Herstellen derselben sowohl die Verwendung der
Zusammensetzung als auch eine Vorrichtung, welche mindestens eine
Zusammensetzung enthält.
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Stand der
Technik Infektion von Lösungen
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Bisher ist das am meisten verbreitete
Verfahren zur parenteralen Injektion von Arzneimitteln die Injektion
einer wässrigen
Lösung
unter Verwenden einer subkutanen Spritze. Die Verwendung wässriger Lösungen ist
mit einer Anzahl von inhärenten
Problemen verbunden. Um ein gegebenes Volumen eines Arzneimittels
zu injizieren, müssen
ein weitaus größeres Volumen
an Wasser und verschiedenen Zusatzstoffen ebenfalls injiziert werden.
Die Gewichtsverhältnisse
von Arzneimittel zu Lösungsmittel
kann in dem Bereich von 1:100 bis 1:1000 liegen. Bei einer intramuskulären Injektion
wird der mit der Injektion verbundene Schmerz in erster Linie durch
das injizierte Volumen verursacht, nicht durch das Durchdringen
der Haut. Jede Reduktion des Volumens würde daher zu einer Reduktion
des Schmerzes für
den Patienten führen.
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Für
einige Arzneimittel ist die Löslichkeit
in Wasser sehr gering. Dies hat zwei Konsequenzen. Entweder werden
die Lösungen
verdünnt
und dadurch das Injektionsvolumen erhöht. Oder es müssen Zusatzstoffe,
wie oberflächenaktive
Stoffe, zu der Lösung
hinzugefügt
werden, um die Konzentration der wirksamen Bestandteile zu erhöhen. Solche Zusatzstoffe
oder oberflächenaktiven
Stoffe sind potentiell toxisch. Das Potential für eine Toxizität begrenzt
die Möglichkeiten
zur Entwicklung von Formulierungen beträchtlich und begrenzt somit
potentiell die Verfügbarkeit
von wichtigen Arzneimitteln.
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Im allgemeinen ist eine wässrige Lösung von einem
beliebigen gegebenen Arzneimittel chemisch weniger stabil als eine
trockene Formulierung desselben Arzneimittels. Weiterhin ist eine
wässrige
Lösung anfällig für mikrobielle
Kontaminierung und bedarf sterilisiert zu werden, durch Verwenden
von Hitze, Bestrahlung, Filtration oder chemischen Mitteln. Um die
Lagerfähigkeit
von wässrigen
Arzneimittelformulierungen zu erhöhen, werden häufig Konservierungsstoffe,
Stabilisatoren, Antioxidantien, Biozide usw. verwendet. Diese Zusatzstoffe
können
ebenfalls zu der Toxizität
der Formulierung zugefügt
werden. Alternativ oder zusätzlich
können
die wässrigen
Lösungen
spezielle Aufbewahrungsbedingungen bei geringer Temperatur erfordern,
um chemische oder mikrobielle Zusammenbrüche der wirksamen Bestandteile
zu verhindern und um ein mikrobielles Wachstum zu verhindern.
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Zur parenteralen Injektion muss die
Spritze die Epidermis oder die Mundschleimhaut durchdringen. Während das
Ende der Spritze mit einer Spitze versehen und sehr dünn sein
kann, stellt das Vorhandensein eines Loches sie mit einem Schnittrand
bereit, welcher eine Mikrowunde in der Epidermis und dadurch Schmerz
herstellt. Weiterhin ist die Angst vor Schmerzen vor der Injektion
für viele
Patienten, besonders Kinder, ein in Betracht zu ziehender Faktor.
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Ein beträchtliches Risiko für Krankenhausangestellte
ebenso wie für
Sanitätsarbeiter
ist das Risiko der Kontaminierung von verwendeten subkutanen Nadeln,
welche Infektionen tragen können.
Patienten können
ebenfalls durch mehrfache Verwendung von Nadeln infiziert werden.
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Verabreichung einer festen
Dosis
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Pulverinjektion
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Eine Anzahl von Publikationen handelt
von der Aufgabe, Arzneimittel zu injizieren, welche als feste Mikropartikel
formuliert sind. WO 94/24263 (Oxford Biosciences Ltd.) offenbart
einen Apparat zur parenteralen Injektion von Partikeln oder Pulvern
eines therapeutischen Mittels. Das therapeutische Mittel kann rein
oder mit einem Träger
gemischt sein, welcher typischerweise weniger als 75 %, bevorzugt
weniger als 40 % der Zusammensetzung darstellt. Partikel im Bereich
von 0,1 bis 250 um im Durchmesser werden durch Mittel eines unter
Druck gesetzten Gases, wie Helium, injiziert.
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WO 96/03978 (Quadrant Holdings Cambridge
Ltd.) offenbart eine Arzneimittelformulierung in Form von Mikrofasern
oder Mikronadeln mit 1 bis 150 μm
Durchmesser und 5 bis 150 μm
Länge.
Die Arzneimittelformulierung kann bis zu 20 % wirksame Substanz
enthalten, welche in einer amorphen glasartigen Matrix verteilt
ist, welche aus Kohlenstoff oder Kohlenstoffderivaten hergestellt
wird. Der bevorzugte Verabreichungsweg der Formulierung ist durch
ballistische Injektion.
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Aufgrund der Variation der Partikelgröße und -form
ist es schwierig, eine sehr präzise
Durchdringungstiefe durch eine Puderinjektion zu erhalten. Bei einer
parenteralen Injektionen ist es vordringlich, das Arzneimittel zu
dem korrekten Gewebe zu liefern, da Arzneimittel, welche die Haut
nicht durchdringen, von dem Körper
nicht aufgenommen werden, und da einige Arzneimittel das Muskelgewebe
erreichen sollten, einige die Unterhaut und einige die Haut, um
in einem vorherbestimmten Zeitlimit in den Blutstrom übertragen
zu werden. Mittel mit Energiezufuhr, welche zum Injizieren der Partikel
verwendet werden, können komprimiertes
Gas und Explosivstoffe wie Propan, Benzin oder Schießpulver
einschließen.
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Solche explosiven Mittel versehen
die Apparate für
ihre Verabreichung mit einer potentiellen Gefahr aus.
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Implantate
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Eine feste Dosis von Arzneimittelformulierungen
kann ebenfalls durch Implantation verabreicht werden. WO 93/10758
(Pitman Moore Inc.) offenbart solch eine gestützte Freisetzung einer Formulierung, welche
eine amorphe Kohlenstoffglasmatrix, ein biologisch wirksames therapeutisches
Mittel und eine hydrophobe Substanz, welche die Freisetzungsrate des
therapeutischen Mittels von der Glasmatrix modifiziert, umfasst.
Diese Formulierung kann in Form einer Stange vorliegen, welche durch
eine Spritze ausgestoßen
und in Längen
von 5 mm geschnitten wird. Diese Formulierungen umfassen von 2 bis
20 % therapeutisches Mittel. Die Kohlenstoffglasmatrix macht zwischen
60 und 90 % der Formulierung aus und ist aus einer Mischung eines
Kohlenstoffs, eines Rekristallisierungsverzögernden Mittels und Wasser
hergestellt. Die Formulierungen sind zur Implantation gedacht, können aber
ebenfalls oral verabreicht werden.
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WO 96/03978 (Quadrant Holdings Cambridge
Ltd.) ("op.cit.") umfasst ebenfalls
makroskopische Kügelchen
zur subdermalen Implantation.
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Während
Implantate ausgezeichnet für
eine anhaltende Freisetzung sind, sind sie nicht geeignet für Arzneimittel,
welche häufig
verabreicht werden müssen,
wie Insulin oder Wachstumsfaktoren, oder in variierenden Zeitintervallen
aufgrund des Bedarfs medizinischer Unterstützung für ihre Verabreichung.
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Nadelinjektionssysteme
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Einige Publikationen handeln von
der Aufgabe des Verabreichens einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung,
welche die Form einer Nadel oder eines Zahnstochers besitzt. Solche
Formulierungen können
mit einer größeren Präzision verabreicht
werden als die oben erwähnten
Pulver.
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WO 96/08289 (Societe de conseils
de recherches et d'application
scientifiques S.A.) offenbart eine Vorrichtung zur parenteralen
Verabreichung eines Medikaments. Das Medikament besitzt die Form von
einem Ende eines Zahnstochers. Seine Dimensionen liegen in dem Bereich
von 1 mm bis 3 cm Länge.
Der Durchmesser kann bis zu 2 mm betragen. Das Medikament umfasst
mindestens 50 % wirksamen Bestandteil, kann aber aus 100 % wirksamen Bestandteil
ohne irgendeinen Trägerstoff
bestehen.
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Geeignete wasserlösliche Trägerstoffe sind zum Beispiel
Hyluronsäure,
Cellulose, Polyalkohole, Zucker, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und
Stärken. Der
Trägerstoff
kann ebenfalls wasserunlöslich
sein, jedoch biologisch abbaubar, um eine anhal- ende Lieferung
bereitzustellen. Das Medikament besitzt eine Festigkeit beim Zerstoßen ("crush strength") von 8 Millipoise
und wird unter Verwenden herkömmlicher Techniken
hergestellt, wie Kompression, Thermofusion oder Extrusion.
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Makronadeln zur Injektion werden
ebenfalls in WO 96/03978 (Quadrant Holdings Cambridge Ltd.) offenbart.
Diese Nadeln haben eine Dimension von 0,1 bis 4 mm im Durchmesser
und 1 bis 30 mm in der Länge.
Diese Nadeln umfassen ein glasartiges Vehikel und eine effektive
Menge mindestens einer Gastsubstanz ("guest substance"). Das glasartige Vehikel kann entweder
einen stabilisierenden Polyol oder ein hydrophobisches Kohlenstoffderivat
umfassen. Die Zusammensetzung wird offenbart, eine ausreichende
Druckfestigkeit zu besitzen, um direkt durch die Haut getrieben
zu werden. Die Menge der Gastsubstanz in WO 96/03978 wird lediglich
in Beziehung auf Pulver spezifiziert, wobei die Gastsubstanz bis
zu 20 der Zusammensetzung betragen kann.
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In WO 99/33853 (Quadrant Holdings
Cambridge Ltd.), veröffentlicht
während
des Prioritätsjahres
des vorliegenden Patentes, offenbart derivatisierte Kohlenstof fe,
die für
feste Arzneimittel verwendet werden können. Die festen Systeme können zum Beispiel
in Form einer Pastille, Tablette, Zäpfchen, Nadel, Mikronadel und
Mikrofaser vorliegen. Makroskopische Nadeln können zur subdermalen Implantation
formuliert werden, gegenüber
zu Pulvern von zum Beispiel Mikronadeln, welche zur transdermalen Verabreichung
verwendet werden können.
Die Referenz sagt nichts aus in Bezug auf Ladungen der wirksamen
Substanz gegenüber
der Menge des glasartigen Vehikels. Bis zu 10 % der Ladung der wirksamen Substanz
wird in den Beispielen der Referenz verwendet, was bedeutet, dass
das Vehikel mindestens 90 % darstellt. Die Form des festen Systems
der Beispiele ist nicht offenbart.
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In WO 94/22423 (Bukh Meditec) werden
feste Zusammensetzungen zur Injektion diskutiert, wobei die Zusammensetzung
aus einer breiten Variation von Substanzen hergestellt werden kann,
wie Gelatine, Kohlenstoffe, Proteine zusammen mit einem wirksamen
Bestandteil. Die Beispiele von WO 94/22423 zeigen aus Gelatine hergestellte
Zusammensetzungen. Die Referenz offenbart nicht die Menge der Substanz
in Beziehung zu dem wirksamen Bestandteil.
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Um eine befriedigende Feststoffdosis-Parenteral-Injektion
zu erhalten, muss die zu injizierenden Zusammensetzung ein kleines
Volumen besitzen, um einen Injektionsschmerz zu verhindern und um eine
schnelle Auflösung
zu erreichen. Das kleine Volumen sollte durch ein Bereitstellen
der Zusammensetzung mit einem starken Trägerstoff erhalten werden, wobei
die Menge des Arzneimittels erhöht
werden kann. Die Zusammensetzung sollte in einer gut definierten
Stärke
bereitgestellt werden, um es zu ermöglichen, die Haut des Patienten,
sei es ein Tier oder ein Mensch, zu durchdringen. Weiterhin sollte die
Zusammensetzung langzeitstabil bei Raumtemperatur sein, in Begriffen
von sowohl der Stärke
als auch der Struktur der Zusammensetzung als auch der biologischen
Aktivität
des Arzneimittels. Der Trägerstoff,
welcher verwendet wird, um die erforderliche Stärke bereitzustellen, sollte
Verbindungen umfassen, die Gewebe-kompatibel sind und die in der „Pharmacopoeia" enthalten sind.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung stellt
eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion
bereit, welche einen Binder und mindestens ein therapeutisches Mittel
umfasst, wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung
darstellt, und der Binder mindestens ein Bindemittel enthält, welches
ein Kohlenstoff ist und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel, wobei
der Binder eine amorphe Matrix bildet und die Menge des therapeutischen
Mittels mindestens eine Dosierung darstellt.
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Mit dem Begriff "mindestens eine Dosierung" ist gemeint, dass
jede Zusammensetzung, zum Beispiel in Form eines Pellets, ausreichend
therapeutisches Mittel für
eine Durchschnittsdosierung umfasst, wodurch der Patient normalerweise
eine Zusammensetzung pro Verabreichung injiziert bekommt.
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Dadurch ist es möglich, eine Zusammensetzung
bereitzustellen, welche eine ausreichende Stärke zur parenteralen Injektion
besitzt, welche dennoch einen hohen Gehalt an therapeutischem Mittel
besitzt.
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Weiterhin stellt die Erfindung ein
Verfahren zur Zubereitung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung
zur parenteralen Injektion bereit, umfassend ein homogenes Mischen
mindestens eines therapeutischen Mittels mit einem Binder, erhaltend
eine amorphe Schmelzmatrix, wobei der Binder mindestens ein Bindemittel
umfasst, welches ein Kohlenstoff ist, und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel,
wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt,
Formen der Schmelze zu einer vorbestimmten Geometrie, Abkühlen bis
unterhalb des Tg des Binders, Erhalten der Zusammensetzung, wahlweise Entfernen
der Zusammensetzung aus der Gussformvertiefung.
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Gemäß einer besonders bevorzugten
Ausführungsform
wird die Schmelze in eine Gussform mit vorbestimmter Geometrie eingespritzt.
Es ist ein großer
Vorteil dieser Ausführungsform,
dass es möglich ist,
die Form der Zusammensetzung durch Spritzguss zu formen, da Verfahren
zum Spritzgießen
gut entwickelt sind und dafür
bekannt sind, industriell anwendbar zu sein. Spritzgussverfahren
werden häufig zur
Herstellung von Plastikprodukten, wie Spritzen, Filtern, Katheder
etc. gemäß aseptischen
Standards, verwendet.
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Ein anderer Schutzbereich der Erfindung
ist es, die Verwendung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung,
wie oben definiert, zu parenteralen Injektion bereitzustellen. Die
Verwendung der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt
viele Vorteile gegenüber
dem Stand der Technik, besonders für Patienten, die eine häufige Medikation
benötigen
und zur Immunisierung.
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Schließlich umfasst die Erfindung
eine Vorrichtung, enthaltend mindestens eine feste pharmazeutische
Zusammensetzung, wie oben definiert, zur parenteralen Injektion,
wobei die Vorrichtung angepasst wird, um die Zusammensetzung durch
die Epidermis oder Mundschleimhaut zu injizieren. Die Zusammensetzungen
können
direkt in diese Vorrichtung geformt werden, welches in der Ausführungsform
einer Hülse
("cartridge") vorliegen könnte. Solch eine
Vorrichtung stellt eine sehr leichte, schnelle und im wesentlichen
schmerzfreie Injektion der Zusammensetzungen bereit.
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Detaillierte
Beschreibung Die Zusammensetzung
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Die Erfindung betrifft eine feste
pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion, ein
Verfahren zum Zubereiten der Zusammensetzung, Verwendung der Zusammensetzung
zur parenteralen Injektion genauso wie eine Vorrichtung, welche
mindestens eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen
Injektion enthält.
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Gemäß der Erfindung wird eine feste
pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion bereitgestellt.
Die Zusammensetzung umfasst einen Binder und mindestens ein therapeutisches Mittel,
wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt,
und der Binder mindestens ein Bindemittel umfasst, welches ein Kohlenstoff
ist, und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel, wodurch der
Binder eine amorphe Matrix bildet.
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Durch die Erfindung ist es möglich, eine
Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine ausreichende Stärke zur
parenteralen Injektion besitzt, und welche dennoch einen hohen Gehalt
an therapeutischem Mittel besitzt. Der Binder befindet sich in einem
Stadium einer amorphen Matrix, welche ebenfalls als eine amorphe
glasartige Matrix oder ein Glass terminiert werden kann. Der Binder
liegt in einer Menge vor, die ausreichend ist, um in Kombination
mit dem therapeutischen Mittel die erforderliche Stärke der
Zusammensetzung bereitzustellen. Daher kann der Binder mindestens
1 Gewichts-% der Zusammensetzung, wie mindestens 5 Gewichts-% der Zusammensetzung
darstellen. Meistens kann der Binder mindestens 5 Gewichts-% und
am meisten 60 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellen.
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Wichtig ist ebenfalls, dass das therapeutische
Mittel homogen überall
in der Zusammensetzung verteilt ist. Eine Konsequenz hieraus ist,
dass die Stärke
ebenfalls homogen überall
in der Zusammensetzung vorliegt. Eine andere Konsequenz ist, dass
das therapeutische Mittel mit der gleichen Rate freigesetzt wird,
wie sich der Binder nach der Injektion auflöst.
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Zusätzlich zu der Stärke, stellt
der Binder die Zusammensetzung ebenfalls mit einer sehr glatten Oberfläche bereit.
Dadurch wird die Reibung bei dem Durchdringen der Epidermis oder
Mundschleimhaut großartig
reduziert und konsequenterweise ist weniger Kraft erforderlich für die Durchdringung,
und die Durchdringung verursacht weniger Schmerz. Es sollte insbesondere
klar sein, dass die Zusammensetzung die Epidermis oder die Mundschleimhaut
des Patienten ohne Hilfe irgendeiner An von Spritze oder „Trocar" oder ähnlichen
Vorrichtungen durchdringt. Ein Vorteil ist, dass die Zusammensetzung
sehr stabil ist, sowohl in Begriffen der biologischen Aktivität des therapeutischen
Mittels als auch in Begriffen der Geometrie und Stärke der
Zusammensetzung, sogar wenn sie bei Raumtemperatur aufbewahrt wird.
Dadurch kombiniert die Erfindung Kompaktheit mit Aufbewahrungsbequemlichkeit.
So können
Patienten, welche eine häufige
parenterale Medikation benötigen,
wie Diabetiker, Wachstums-defiziente Patienten und Hämophiliker
ihre Arzneimittel lagern und tragen wie Tablette in einem Glas,
einer Blisterpackung oder in einer Hülse, welche die Arzneimittel
enthält.
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Gemäß einer besonders bevorzugten
Ausführungsform
bleibt der Binder im wesentlichen eine amorphe Matrix für mindestens
6 Monate bei Raumtemperatur. Dies wird erreicht durch sorgfältiges Auswählen des
Bindemittels und des wahlweisen Nicht-Kristallisierungsmittels,
so dass das Bindemittel während
der Aufbewahrung nicht kristallisiert. Wenn das Bindemittel mit
einem Kristallisieren beginnt, wird die Zusammensetzung ihre Stärke verlieren
oder, wenn die Kristallisierung lediglich an der Oberfläche stattfindet,
wird die sich Geometrie der Zusammensetzung verändern, und die Reibung bei der
Injektion wird sich unerwünscht
erhöhen.
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Mit dem Begriff Festigkeit ist gemeint,
dass die Zusammensetzung eine ausreichende Druckfestigkeit besitzt,
um die Haut des Patienten zu durchdringen. Es ist experimentell
bestimmt worden, dass eine Druckkraft von weniger als 5 Newton erforderlich ist,
um die Epidermis eines Menschen mit der beanspruchten Zusammensetzung
zu durchdringen. Weniger ist erforderlich, um die Mundschleimhaut
zu durchdringen. Konsequenterweise muss die Zusammensetzung fähig sein,
solch einer Druckkraft zu widerstehen.
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Die Festigkeit kann in einem Druckmessegerät, wie einem
fortgeschrittenem Druckmessgerät ("Advanced Force Gauge") AFG-250N von Mecmesin,
UK, getestet werden. Tests werden durch ein Formulieren der Zusammensetzung
als eine Stange und ein Anwenden einer Druckkraft auf die Stange durchgeführt. Die
Druckkraft wird erhöht,
bis die Stange bricht. Das Instrument zeichnet die Druckkraft auf,
welche erforderlich ist, um die Stange zu brechen. Dieser Parameter
stellt die Druckfestigkeit dar und sollte als die Brechungsstärke unter
Kompression verstanden werden.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist
eine Stange, die aus dem Binder allein hergestellt wird, fähig einer
Druckkraft von mindestens 10 Newton zu widerstehen. Gemäß einer
anderen Ausführungsform
ist eine Stange, welche aus der Zusammensetzung hergestellt wird,
in der Lage einer Druckkraft von mindestens 5 Newton zu widerstehen.
Dadurch besitzt die Zusammensetzung eine gut definierte Druckfestigkeit,
welche weiterhin ausreichend ist, um die Kraft, welche erforderlich
ist, um die Epidermis zu durchdringen, zu sichern.
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Weiterhin kann mindestens 95 % der
Festigkeit der Zusammensetzung nach 6 Monaten, vorzugsweise nach
12 Monaten, bei Raumtemperatur beibehalten werden. Es ist wichtig,
dass die Zusammensetzungen langzeitstabil sind, nicht nur im Hinblick
auf die biologische Aktivität
und die Struktur der Zusammensetzung, sondern auch, dass die Festigkeit
im wesentlichen durch die Lagerung nicht angegriffen wird. Einige
Bindemittel besitzen eine Neigung, leicht zu kristallisieren, nachdem
die amorphe Glasmatrix gebildet worden ist. Solche Bindemittel sind
ungeeignet für
die vorliegende Erfindung.
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Bevorzugterweise sollte die Zusammensetzung
im wesentlichen frei von Lufteinschlüssen sein. Es ist sehr wichtig
für die
Festigkeit der Zusammensetzung, dass während der Herstellung keine
Luft in die Zusammensetzung eindringt, um Luft in der Zusammensetzung
nach dem Abkühlen
zu verhindern. Abgesehen von einem Reduzieren der Festigkeit, nimmt
ein Lufteinschluss unnötigen
Raum ein und reduziert dadurch die Menge des therapeutischen Mittels,
welches in der Zusammensetzung enthalten ist.
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Die Zusammensetzung besitzt vorzugsweise die
Form eines Pellets, wobei der Querschnitt des Pellets im wesentlichen
zylindrisch, dreieckig, quadratisch oder vieleckig ist. Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
besitzt die Zusammensetzung die Form einer Stange, im wesentlichen zylindrisch
und an einem Ende mit einer Spitze versehen. Mit Zusammensetzung
gemäß dieser
Ausführungsformen
wird es besonders wichtig, einer Kristallisierung zu widerstehen.
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Als ein menschliches Hautmodell wurde Schweineabdomenhaut
in Durchdringungstests verwendet. Grafitstangen mit unterschiedlich
geformten, mit einer Spitze versehenen werden in die Schweinehaut
gedrückt
mit einem Lloyd-Instrument
LRSK, UK. Die Druckkraft wird in Newton als eine Funktion der Entfernung
gemessen. Es wird die maximale Kraft verwendet, um die verschiedenen
Stangenformen zu vergleichen. Kein Punkt (180°) ist unbefriedigend und die
Stange bricht, bevor sie in die Haut eintritt. Das Verwenden einer
Grafitstange mit einer Konus-geformten Spritze (90 % Höchstwinkel)
ist ausreichend, um die Haut zu durchdringen. Ein Höchstwinkel
von 60° verbessert
jedoch die Durchdringung der Haut signifikant. Die Stange wird vorzugsweise
soweit wie möglich
angespitzt, jedoch sind Spitzen mit einem Winkel unterhalb von 10° sehr dünn und dadurch sehr
fragil. Der Höchstwinkel
des angespitzten Endes sollte vorzugsweise zwischen 10 und 110° liegen,
bevorzugt zwischen 20 und 90°,
bevorzugter zwischen 30 und 70°.
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Der Höchstradius der Spitze liegt
vorzugsweise unterhalb der Hälfte
des Durchmessers der Zusammensetzung als solche, bevorzugter unterhalb eines
Viertels des Durchmessers der Zusammensetzung als solche.
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Mit dieser Ausführungsform wird es erreicht, dass
die Zusammensetzung wie eine Nadel wirkt und die Haut oder Mundschleimhaut
des Patienten in der gleichen Weise wie eine Injektionsnadel, um
die Unterhaut oder Unterschleimhaut einzutreten. Dadurch ist weniger
Kraft erforderlich, um die Zusammensetzung durch die Haut oder Mundschleimhaut
zu zwingen, und es ist weniger Binder erforder lich, um die erforderliche
Festigkeit zu erhalten. Mit weniger Binder können die Zusammensetzung relativ
mehr therapeutisches Mittel enthalten.
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Wenn die Zusammensetzung die Form
einer Nadel besitzt, ist es besonders wichtig, die Zusammensetzung
stabil und nicht-kristallisierend zu erhalten. Die zarte Spitze
der Nadel würde
leicht durch ein Kristallisieren des Bindemittels zerstört werden.
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Die Zusammensetzung kann einen maximalen
Querschnitt von weniger als 1 mm, bevorzugt von 0,7 bis 0,3 mm,
bevorzugter 0,6 bis 0,4 mm besitzen. Bei einem Bereitstellen der
Zusammensetzung mit dieser Dicke ist festgestellt worden, dass sie
im wesentlichen ohne Schmerz injiziert werden kann. Ein weiterer
Vorteil ist, dass weniger Kraft erforderlich ist, um die Haut zu
penetrieren, wenn der Durchmesser reduziert ist. Für Nadeln,
die aus der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung gebildet werden, ist gefunden worden, dass sogar bei diesen Dimensionen
sie dennoch die erforderliche Festigkeit besitzen, die Haut oder
Mundschleimhaut bei der Injektion zu durchdringen. Ein weiterer
Vorteil des Verwendens kleiner Durchmesser ist, dass das Oberflächengebiet
zu Volumen höher
liegt als für
große Durchmesser.
Dadurch werden die Zusammensetzungen schneller aufgelöst, und
die Arzneimittel können
die Körperflüssigkeiten
eindringen, um ihre Wirkung auszuüben. Jedoch wird ein zu kleiner
Durchmesser eine sehr lange Zusammensetzung erfordern, um die vorbestimmte
Menge des therapeutischen Mittels zu enthalten. Ein zu kleiner Durchmesser
würde ebenfalls
die Druckfestigkeit der Zusammensetzung reduzieren und kann ein
Brechen bei der Injektion verursachen.
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Die Zusammensetzung liegt bevorzugt
in der Form eines Pellets vor. Der Querschnitt des Pellets kann
im wesentlichen zylindrisch, dreieckig, quadratisch oder vieleckig
sein.
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Die Zusammensetzung kann in einer
beliebigen Länge
hergestellt werden, jedoch beträgt
die Länge
der Stange für
die meisten Anwendungen weniger als 10 mm, bevorzugt weniger als
8 mm, bevorzugter weniger als 6 mm. Die Länge der Zusammensetzung wird
durch die Dosis des therapeutischen Mittels, die Menge des Binders
und des ausgewählten
Durchmessers bestimmt. Die Dosis vieler therapeutischer Proteine
beträgt
ungefähr
1 mg. Ein mg Protein ohne Binder entspricht ungefähr einem
Zylinder mit einem Durchmesser von 0,5 mm und einer Länge von
3 mm. Wenn eine solche Zusammensetzung, enthaltend 1 mg Protein
aus 50 % therapeutischem Mittel und 50 % Binder hergestellt wird,
besitzt die Zusammensetzung eine Länge von 6 mm. Wenn die erforderliche
Dosis kleiner ist, werden die Dimensionen der Zusammensetzung entsprechend
reduziert sein. Eine Dose von 1/3 mg Protein in einer Zusammensetzung
mit 50 % Binder besitzt einen Durchmesser von 0,5 mm und besitzt
eine ungefähre Länge von
2 mm. Die Erfindung ist nicht auf ein beliebiges spezifisches Volumen
beschränkt,
das Volumen wird durch die Länge
und den Durchmesser der Zusammensetzung bestimmt. In den meisten
Fällen beträgt das Volumen
der Zusammensetzung weniger als 5 μl, bevorzugt weniger als 1 μl. Volumina
unterhalb von 0,25 μl
können
für kleine
Dosen des therapeutischen Mittels erhalten werden. So besitzt die oben
erwähnte
Zusammensetzung, welche einen Durchmesser von 0,5 mm und eine Länge von
2 mm besitzt, ein Volumen von 0,39 μl.
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Insbesondere wenn die tägliche Dose
des therapeutischen Mittels 1 mg oder mehr beträgt, kann das therapeutische
Mittel mindestens 25 Gewichts-% der Zusammensetzung, bevorzugt mehr
als 30 %, bevorzugter mehr als 40 % umfassen. Einer der großen Vorteile
der Erfindung ist, dass es möglich
ist, Zusammensetzungen zu erhalten, welche einen sehr hohen Gehalt
an therapeutischem Mittel besitzen, da der Binder stark genug ist,
um die Stärke
und Geometrie der Zusammensetzung bereitzustellen, sogar wenn sie
in relativ kleinen Mengen vorliegt.
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Die Erfindung umfasst Zusammensetzungen,
wobei das therapeutische Mittel bis zu 95 Gewichts-% der Zusammensetzung
umfasst. Die ist als die maximale Men ge des therapeutischen Mittels
bestimmt worden, die in die Zusammensetzung geladen werden kann,
ohne ein Reduzieren der Druckfestigkeit unterhalb der erforderten
Begrenzungen.
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Gemäß einer besonders bevorzugten
Ausführungsform
der Erfindung umfasst der Binder am meisten 80 Gewichts-%, wie am
meisten 60 Gewichts-%, bevorzugt am meisten 50 Gewichts-% der Zusammensetzung,
bevorzugter am meisten 40 % Gewichts-%.
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In einer anderen Ausführungsform,
in welcher sehr starke therapeutische Mittel verwendet werden, wie
zum Beispiel in welcher die Dosierung ein 1 μg oder weniger beträgt, kann
das therapeutische Mittel weniger als 20 Gewichts-% der Zusammensetzung,
wie zum Beispiel weniger als 10 Gewichts-%, bevorzugter weniger
als 5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellen.
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Dadurch umfasst der Binder ungefähr mindestens
80 Gewichts-% der Zusammensetzung, bevorzugt mindestens 90 Gewichts-%
der Zusammensetzung, bevorzugter mindestens 95 Gewichts-% der Zusammensetzung.
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Eine Zusammensetzung, welche ein
sehr wirksames therapeutisches Mittel umfasst, besitzt ein Volumen
unterhalb von 0,25 μl,
wie zum Beispiel unterhalb von 0,1 μl oder sogar unterhalb von 0,01 μl.
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Das mindestens eine Bindemittel,
welches zusammen mit dem wahlweise mindestens einem Nicht-Kristallisierungsmittel
den Binder umfasst, kann von 50 bis 97 Gewichts-% des Binders umfassen.
Die bevorzugte Menge des Bindemittels wird durch eine Anzahl von
Faktoren bestimmt, in erster Linie die aktuell gewählte Verbindung.
Einige Bindemittel können
die amorphe glasartige Matrix des Binders in einem reinen Zustand
bilden und andere müssen
mit dem Nicht-Kristallisierungsmittel
in verschiedenen Mengen gemischt werden.
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Wenn vorhanden, kann das mindestens
eine Nicht-Kristallisierungsmittel mindestens 1 Gewichts-% des Binders
umfassen. In einigen Fällen sind
sehr begrenzte Mengen, wie zum Beispiel unterhalb von 1 % des Nicht-Kristallisierungsmittels,
vorhanden sein, um die Kristallisierung des Bindemittels zu verhindern.
Die Menge des Nicht-Kristallisierungsmittels wird am meisten durch
die Neigung des Bindemittels, zu kristallisieren, bestimmt.
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Viele Verbindungen sind in der Lage,
ein Glas zu formen, beim Schmelzen und nachfolgenden Abschrecken
bis unterhalb der Glasumwandlungstemperatur der Verbindung, Tg.
Gläser
können
ebenfalls durch eine Auflösung
und nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels gebildet werden,
wodurch die Tg bis oberhalb der Lagerungs- und Verwendungstemperatur
angehoben wird. Jedoch besitzen die meisten Zusammensetzungen die
Neigung, selbst zu kristallisieren. Während eine amorphe Glasmatrix
häufig
eine hohe Druckfestigkeit und eine glatte Oberfläche besitzt, besitzt die gleiche
Verbindung in einem kristallinen Zustand eine sehr begrenzte Druckfestigkeit
und eine rohe Oberfläche. Die
vorliegenden Erfinder haben bestimmt, dass Zusammensetzungen aus
purer Maltose oder aus purem Sorbit hergestellt werden können. Diese
Verbindungen formen Gläser,
jedoch kristallisieren die Verbindungen nach und nach bei Raumtemperatur,
welches verursacht, dass die Stärke
reduziert wird und die Geometrie verändert wird. Durch ein Mischen zweier
oder mehrerer Verbindungen, kann die Kristallisierung verhindert
oder verzögert
werden. Die exakte Proportionierung der beiden Komponenten, die erforderlich
ist, um eine Kristallisierung zu verhindern, muss in jedem spezifischen
Fall bestimmt werden.
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Die Zusammensetzungen sind nicht
notwendigerweise vollständig
wasserfrei. Jedoch beträgt
der Wassergehalt des Binders weniger als 20 % (w/w), vorzugsweise
weniger als 10 %, bevorzugter weniger als 5 %, wie zum Beispiel
von 0,1 bis 5 %, bevorzugt von 1 bis 5 %. Es ist bestimmt worden,
dass bei einem Wassergehalt zwischen 0,1 und 5 % die Zusammensetzung
nicht klebrig ist, und der Binder schnell aufgelöst wird, wenn er einmal injiziert
wurde. Bei einem noch weiteren Erniedrigen des Wassergehalts, kann
die Auflösungsrate
bei Kontakt mit den Körperflüssigkeiten
disproportional reduziert werden, welches verursacht, dass das therapeutische
Mittel lediglich sehr langsam freigesetzt wird. Weiterhin sind viele
therapeutische Mittel, wie Proteine, Peptide und Polypeptide stabiler
bei einem geringem Wassergehalt, als wenn sie vollständig trocken
vorliegen. Der Vorteil eines geringen Wassergehalts ist, dass das therapeutische
Mittel biologisch sehr stabil wird und keine speziellen Aufbewahrungsbedingungen,
wie eine Kühlung,
erfordert, um die biologische Aktivität beizubehalten. Ein dritter
Vorteil ist, dass die Zusammensetzung im wesentlichen resistent
gegenüber mikrobiellen
Angriffen wird, da Mikroben einen bestimmten Wassergehalt erfordern,
um eine Kolonie festzusetzen. So werden die Erfordernisse zur Handhabung
der Zusammensetzung weniger streng, da die Gegenwart einiger Mikroben
in der Zusammensetzung nicht in mikrobieller Proliferation resultieren werden
und dadurch keine Kontaminierung verursachen. Schließlich kann
das Vorhandensein von überschüssigem Wasser
in der Zusammensetzung in Wasserdampf während der Bearbeitung resultieren, welches
einen Anstieg der Lufteinschließung
in der Zusammensetzung während
des nachfolgenden Abkühlens
ergibt.
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Es können mehrere Verbindungen als
das mindestens eine Bindemittel verwendet werden, und die Erfindung
ist nicht auf irgendwelche spezifischen Verbindungen begrenzt. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
ist das mindestens ein Bindemittel ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid
oder ein entsprechender Zuckeralkohol oder ein Derivat hiervon.
Viele dieser Verbindungen werden häufig zur Arzneimittelformulierung
verwendet, sind enthalten in der „Pharmacopoeia" und können daher
von den Autoren leicht genehmigt werden. Weiterhin stellen diese
Verbindungen leicht eine amorphe glasartige Matrix her.
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Weiterhin kann das mindestens eine
Bindemittel ein Kohlestoffderivat sein. Wie erwähnt, stellen Kohlenstoffe leicht
amorphe glasartige Matrixen her. In einigen Fällen ist es bevorzugt, die
Zusammensetzung mit einem Binder bereitzustellen, welcher eine langsame
Auflösungsrate
besitzt, verglichen mit einem Binder, wel cher aus wirklichem Kohlenstoff
hergestellt wurde. Dies kann durch ein Derivatisieren des Kohlenstoffs
erhalten werden, besonders durch Hinzufügen nichtpolarer Gruppen zu
dem Kohlenstoff, wodurch die Verbindung hydrophober gemacht wird.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist
das mindestens eine Bindemittel ausgewählt aus Maltose, Saccharose,
Lactose, Cellobiose, Trehalose, Maltulose, Isomaltulose, Maltit,
Sorbit, Mannit, Glucose, Fructose, Raffinose, Melezitose, Dextran, Mannose,
Sorbose, Melibiose, Sophrose, Turanose, Lactulose, Stachyose. Diese
Gruppe von Kohlenstoffen besitzt ausgezeichnete amorphe glasartige
Matrix-herstellende Fähigkeiten.
Weiterhin sind die Kohlenstoffe gut bekannt und können zu
vernünftigen Preisen
in gut beschriebenen Qualitätsstufen
erworben werden.
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Das wahlweise mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel
kann vorzugsweise ebenso ein Kohlenstoff sein, wobei der Kohlenstoff
unterschiedlich von dem Bindemittel ist. Desgleichen kann das Nicht-Kristallisierungsmittel
ein Mono-, Di- oder
Oligosaccharid, ein entsprechender Zuckeralkohol oder ein Derivat
sein. Es kann ein natürlicher
oder synthetischer Kohlenstoff sein und gemäß einer besonders bevorzugten
Ausführungsform
ist das mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel
ausgewählt
aus Maltose, Saccharose, Lactose, Cellobiose, Trehalose, Maltulose,
Isomaltulose, Maltit, Sorbit, Mannit, Glucose, Fructose, Raffinose,
Melezitose, Dextran, Mannose, Sorbose, Melibiose, Sophrose, Turanose, Lactulose,
Stachyose.
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Jede Kombination von Bindemittel
und Nicht-Kristallisierungsmittel ergibt eine einzigartige amorphe
glasartige Matrix mit einer einzigartigen Glasumwandlungstemperatur,
einzigartiger Löslichkeit
und einzigartiger Festigkeit. Es ist gefunden worden, dass die Zusammensetzung
exzellent erfüllt, wenn
das Bindemittel ausgewählt
ist aus Maltit, Saccharose, Sorbit und Mannit und das Nicht-Kristallisierungsmittel
ausgewählt
ist aus Sorbit, Maltit und Mannit. Diese Ver bindungen werden häufig für pharmazeutische
Zusammensetzungen verwendet, sie haben alle den Vorteil, essbar
zu sein und ohne irgendwelche Nebeneffekte bei der Verabreichung
zu sein.
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Gemäß einer besonders bevorzugten
Ausführungsform
ist das Bindemittel Maltit und das Nicht-Kristallisierungsmittel
ist Sorbit und/oder hydrierte Oligosaccharide. Durch Verwendung
dieser spezifischen Verbindungen zum Herstellen des Binders, werden
besonders ausgezeichnete Ergebnisse erhalten, da die erhaltene amorphe
Glasmatrix eine optimale Glasumwandlungstemperatur besitzt und da
die Neigung zu kristallisieren sehr gering ist. Weiterhin kann Maltit
in Mengen und in einem sehr geeignetem Grad erhalten werden. Kommerzielles
Maltit wird hergestellt durch enzymatisches Degradieren von Stärke, wodurch
eine Mischung aus Glucose, Maltose, Maltotriose und höheren Sacchariden
gebildet wird. Diese werden hydriert, um ihre entsprechenden Zuckeralkohole,
Sorbit, Maltit und hydrierte Oligosaccharide zu bilden. So enthält das Produkt
in erster Linie Maltit und ausreichende Mengen der anderen Zuckeralkohole,
um die Kristallisierung zu verhindern. Maltit ist gewebekompatibel,
es ist eine gut getestete Verbindung und ist für Jahre in der Herstellung
von sogenannten zuckerfreien Süßigkeiten
verwendet worden.
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Der Binder, welcher mindestens Kohlenstoff und
das wahlweise mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel umfasst,
sollte die Stabilität
des therapeutischen Mittels nicht reduzieren. Dies könnte zum Beispiel über chemische
Reaktionen zwischen dem therapeutischen Mittel und den Verbindungen
des Binders stattfinden, entweder während der Bearbeitung oder
während
der Lagerung. Um unerwünschte Reaktionen
zwischen den Aldehydgruppen in den reduzierenden Zuckern und Seitenketten
von Proteinen, Peptiden oder Polypeptiden zu vermeiden, werden der
mindestens eine Kohlenstoff und das mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel
vorzugsweise aus der Gruppe von nicht reduzierenden Zuckern ausgewählt.
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Der Tg des Binders in der Endzusammensetzung
sollte vorzugsweise bei 30°C
liegen. Die Tg des Binders sollte oberhalb der Raumtemperatur liegen, vorzugsweise
5 bis 10°C
oberhalb der Raumtemperatur, oder die Zusammensetzung wird nach
und nach während
der Aufbewahrung geschmolzen. Unter bestimmten speziellen Bedingungen
kann es erforderlich sein, einen Binder auszuwählen, welcher einen höheren Tg
besitzt, zum Beispiel zur Verwendung in den Tropen. Bei bestimmten,
sehr hitzelabilen therapeutischen Mitteln kann es erforderlich sein, einen
Binder auszusuchen, welcher einen weitaus niedrigeren Tg besitzt,
so dass die Zusammensetzung bei zum Beispiel 50°C bearbeitet werden kann. Mit
solch einer geringen Tg kann es erforderlich sein, die Zusammensetzung
kalt bei 5°C
aufzubewahren und sie zu injizieren, bevor die Temperatur oberhalb der
Tg ansteigt.
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Die Erfindung wird nicht durch eine
obere Tg des Binders begrenzt. Binder, welche eine Tg von 40 bis
120°C besitzen,
sind bevorzugt. Abhängig
von dem therapeutischen Mittel ist es bevorzugt, dass die Tg des
Binders weniger als 90°C
beträgt,
bevorzugter weniger als 80°C.
Ein Hauptanteil der therapeutischen Mittel ist hitzelabil, und obwohl
viele Proteine oder Peptide ein Aussetzen von höheren Temperaturen in einem
trockenem Stadium tolerieren können, kann
trotzdem ein Aktivitätsverlust
während
der Bearbeitung angetroffen werden. Um ein Aussetzen des therapeutischen
Mittels zu angehobenen Temperaturen zu reduzieren, ist es daher
bevorzugt, Binder mit einer geringen Tg unter Berücksichtigung
der oben erwähnten
Niedrigkeitsbegrenzungen auszuwählen.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Viskosität der Zusammensetzung
weniger als 50.000 Pa, bevorzugt weniger als 40.000 Pa, bevorzugter
von 1.000 bis 30.000 Pa in einem Unterbereich des Temperaturintervalls
zwischen 60 und 140°C.
In diesem Temperaturintervall liegt die Zusammensetzung in dem Stadium
einer Schmelze vor, welche geformt werden kann. Im allgemeinen besitzen
die meisten Gläser,
welche von der Erfindung umfasst sind, eine geeignete Viskosität, um in
die gewünschte
Geometrie bei 20 bis 30°C
oder sogar ungefähr 40°C oberhalb
der Tg des Binders gebracht zu werden. Die Viskosität der Zusammensetzung
ist sehr wichtig während
des Einspritzens der Schmelze in die Gussform und weiterhin in den
Ausführungsformen,
bei denen das therapeutische Mittel mit dem geschmolzenen Binder
gemischt wird.
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Die Zusammensetzung kann ebenfalls spritzgießbar in
einem Unterbereich des gleichen Temperaturintervalls sein. Ein bevorzugtes
Verfahren zum Herstellen der Zusammensetzung ist der Spritzguss.
Dies bedeutet, dass die Zusammensetzung eine bestimmte Viskosität besitzen
sollte, zum Beispiel 1.000 bis 30.000 Pa in mindestens einem Unterbereich
des Temperaturintervalls 60 bis 140°C.
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Wie oben beschrieben, kann die Zusammensetzung
mit verschiedenen Auflösungsgeschwindigkeiten
bereitgestellt werden, gemäß des Kohlenstofftyps,
welcher für
den Binder ausgewählt
wird. Bevorzugt sollte jedoch mindestens 50 % des therapeutischen
Mittels aus der Zusammensetzung innerhalb von einer Stunde nach
der Injektion freigesetzt werden. Dies wird durch ein Auswählen des
mindestens einen Kohlenstoffs und des wahlweisen Nicht-Kristallisierungsmittels
aus der Gruppe polarer Verbindungen und durch ein Halten des Wassergehalts
der Zusammensetzung in den bevorzugten Begrenzungen, erhalten.
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Es können beliebige Typen therapeutischer Mittel
in die Zusammensetzung eingebaut werden und die Erfindung ist nicht
auf Arzneimittel mit irgendeiner spezifischen Funktion begrenzt.
So können
die therapeutischen Mittel ausgewählt werden aus Schmerzbetäubungsmittel,
Antiunruhearzneimittel, antiarthritischen Arzneimitteln, antibiotischen
Mitteln, Anticholinerika, Antiberuhigungsmittel ("antidepressant"), Antidiabetika,
Antibrechmittel, Antihistaminika, antihypersensitive Mittel, antientzündliche Arzneimittel,
Antimigränemittel,
Antiparkinsonmittel, Antipasmodesika, Antipsychotika, Antitrombosemittel,
antivirale Mittel, Appetitunterdrücker, Blutfaktoren, cardiovaskuläre Arzneimittel,
Gehirnvasodilatoren, chemotherapeutische Arzneimittel, cholinerge Agonisten,
Verhütungsmittel,
Koronarmittel, diuretische Mittel, Hormonmittel, immunosupressive
Mittel, Wachs tumsfaktoren, Narkotikum-Antagonisten, Opiode, periphere
Asodilatoren, Tranquilizer, Impfstoffe, immunogene Mittel und immunisierende
Mittel.
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Auf ähnliche Weise können die
therapeutischen Mittel ein beliebiger Verbindungstyp sein, wie Steroide,
Hormone, Lipide, Nucleinsäuren,
Nucleotide, Polynucleotide, Oligosaccharide, organische Stoffe,
Antikörper,
Peptidnachahmer, Peptide, Polypeptide, Polysaccharide und Proteine.
Insbesondere kann das therapeutische Mittel ein Peptid, ein Polypeptid
oder ein Protein sein. Tatsächlich
kann die Zusammensetzung ebenfalls subzelluläre Zusammensetzungen, Zellen,
Bakterien oder Viren als ein therapeutisches Mittel für immunogene
Zwecke enthalten.
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Diese Verbindungen können in
der amorphen Glasmatrix löslich
sein, oder sie können
hierin als Partikel verteilt sein. Wichtig ist, dass das therapeutische
Mittel überall
in der Zusammensetzung homogen verteilt ist, so dass seine Freisetzung
initiiert wird, sobald die Zusammensetzung beginnt sich aufzulösen.
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In den Ausführungsformen, in denen das
therapeutische Mittel ausgewählt
ist aus Proteinen, Peptiden und Polypeptiden, kann das Protein,
Peptid oder Polypeptid entweder amorph oder kristallin vorliegen.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist
das therapeutische Mittel ausgewählt
aus Hormonen, antidiabetischen Arzneimitteln, Wachstumsfaktoren
und Blutfaktoren, bevorzugt ist das therapeutische Mittel ein Protein,
ausgewählt
aus der Gruppe Insulin, Glucagon, Wachstumshormon, Wachstumsfaktoren,
Blutfaktoren wie FVII oder FVIII, GLP-1, EPO, TPO, Interferon oder
Derivate dieser Proteine. Solche Proteine können entweder natürlich vorkommende
Proteine oder rekombinante Proteine sein.
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Neben dem Binder und dem therapeutischen Mittel
kann die Zusammensetzung Zusatzstoffe enthalten, welche ausgewählt sein
können
aus, jedoch nicht beschränkt
aus der Gruppe Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Hilfsmittel,
Gleit mittel und Sprengmittel. Einige therapeutische Mittel müssen geschützt oder
stabilisiert werden durch die Verwendung als ein Konservierungsmittel
oder Stabilisator, obwohl dies vermutlich lediglich in einigen Fällen erforderlich
sein wird, welche durch die beinahe wasserfreien Bedingungen in
der Zusammensetzung verursacht wird. In den Fällen, in denen das therapeutische
Mittel zur Immunisierung dient, kann es vorteilhaft sein, ein Hilfsmittel
hinzuzufügen,
um die immunogene Reaktion zu erhöhen. Gleitmittel, wie Fettsäuren oder
ihre Salze, können
hinzugefügt
werden, um sicherzustellen, dass sich die Zusammensetzung nicht
aus ihrer Verpackung festsitzt, zum Beispiel einer Hülse, und/oder
um ein Gleiten bereitzustellen, wenn die Zusammensetzung die Haut
durchdringt. Gleitmittel können
Stearate sein, wie Mg-Stearate, Zn-Stearate oder Ca-Stearate. In
Fällen,
in welchen eine schnelle Freisetzung des therapeutischen Mittels
gewünscht wird
und in Fällen,
in denen das therapeutische Mittel ein großes Verhältnis der Zusammensetzung umfasst,
kann es erforderlich sein, ein Sprengmittel hinzuzufügen, welches
die Zusammensetzung zerfallen wird und dadurch das therapeutische
Mittel schnell freigesetzt wird.
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Weiterhin kann die Zusammensetzung
mit einer Beschichtung bereitgestellt werden. So eine Beschichtung
könnte
zum Beispiel ein Gleitmittel, wie oben erwähnt, umfassen und der Zweck
könnte
zum Beispiel sein, die Reibung während
der Durchringung der Epidermis zu reduzieren und dadurch den Injektionsschmerz
zu reduzieren.
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Verfahren
zur Zubereitung der Zusammensetzung
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Zusätzlich stellt die Erfindung
ein Verfahren zur Zubereitung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung
zur parenteralen Injektion bereit, umfassend ein homogenes Mischen
mindestens eines therapeutischen Mittels mit einem Binder, Erhalten
einer amorphen Schmelzmatrix, wodurch der Binder mindestens ein
Bindemittel, welches ein Kohlenstoff ist, und wahlweise mindestens
ein Nicht-Kristallisierungsmittel
umfasst, wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung
darstellt, Formen der Schmelze zu einer vorbestimmten Geometrie,
Abkühlen
bis unterhalb der Tg des Binders, Erhalten der Zusammensetzung,
wahlweise Entfernen der Zusammensetzung aus der Gussformvertiefung.
Der Begriff "amorphe
Schmelzmatrix" bedeutet,
dass mindestens der Binder in der Schmelze amorph vorliegt.
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Die offenbarten Verfahren stellen
ein einfaches und industriell anwendbares Verfahren für die Zubereitung
der Zusammensetzungen bereit.
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Gemäß einer besonders bevorzugten
Ausführungsform
wird die Schmelze in eine Gussformvertiefung eingespritzt, welche
eine vorbestimmte Geometrie besitzt. Es ist ein großer Vorteil
dieser Ausführungsform,
dass es möglich
ist, die Zusammensetzung durch Spritzguss zu formen, da Verfahren
zum Spritzgießen
gut entwickelt sind und dafür bekannt
sind, industriell anwendbar zu sein. Spritzgussverfahren werden
häufig
zur Herstellung von Plastikprodukten, wie Spritzen, Filtern, Kathetern
etc. gemäß den antiseptischen
Standards verwendet.
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Die exakte Reihenfolge der Schritte
kann gemäß der Erfindung
variiert werden. So kann die amorphe Glasmatrix, welche den Binder
darstellt, in größeren Mengen
hergestellt werden und zur späteren
Bearbeitung gelagert werden oder zerfallen und gelagert werden unmittelbar
bearbeitet werden.
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Verschiedene Verfahren zur Herstellung
der amorphen Glasmatrix können
ebenfalls angewendet werden. Der Binder kann geschmolzen und abgeschreckt
werden, um die amorphe Glasmatrix herzustellen. Der Binder in einem
geeigneten Lösungsmittel
aufgelöst
werden, vorzugsweise in Wasser, und das Lösungsmittel durch verschiedene
Verfahren, wie Kochen, Vakuumkochen, Gefriertrocknen, Spraytrocknen,
Vakuumevaporation, Lufttrocknen oder Wirbelschichttrocknen entfernt
werden. Beim Entfernen des Lösungsmittels
wird der Binder eine amorphe Glasmatrix für eine weitere Bearbeitung
bilden.
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Ähnlicherweise
kann das therapeutische Mittel zu verschiedenen Zeitpunkten des
Prozesses hinzugefügt
werden. Bevorzugt wird es hinzugefügt, wenn der Binder in dem
Stadium eines trockenen Pulvers, wie oben erwähnt, ist, jedoch kann es ebenfalls,
wenn es passend ist in den geschmolzenen Binder geknetet werden.
Es kann ebenfalls zu einer Lösung
des Binders hinzugefügt
werden und zusammen mit dem Binder getrocknet oder geschmolzen werden.
Die Wahl des Verfahrens wird in erster Linie von der Glasbildungstemperatur
des Binders und der Fähigkeit
des therapeutischen Mittels erhöhten
Temperaturen zu widerstehen, abhängen.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
wird das therapeutische Mittel in einer Lösung aufgelöst und dann mit einer Lösung des
Binders gemischt. Die gemischten Lösungen können dann getrocknet, geformt
werden, wahlweise durch einen vorangehenden Trocknungsschritt.
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Gemäß einer Ausführungsform
wird der Binder durch Auflösen
in einem Lösungsmittel
und Trocknen, bevorzugt durch Gefriertrocknen, in eine feste amorphe
Glasmatrix gebracht. Nach dem Zubereiten der amorphen Glasmatrix
kann die Matrix in einem Pulver durch bekannte Verfahren bearbeitet werden.
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Gemäß einer besonders bevorzugten
Ausführungsform
werden der Binder und das mindestens eine therapeutische Mittel
homogen als Pulver gemischt. Ein Vorteil dieser Ausführungsform
ist, dass das therapeutische Mittel und der Binder in einem im wesentlichen
trockenen Stadium gemischt werden können, in dem beide Bestandteile
in Form eines Pulvers vorliegen. Ein Mischen unter diesen Bedingungen
wird sehr leicht durchgeführt.
Experimente haben gezeigt, dass es schwierig sein kann, eine homogene
Mischung zu erhalten, wenn das therapeutische Mittel zu dem Binder
im geschmolzenen Zustand hinzugefügt wird und zum Beispiel in
den Binder geknetet wird, mindestens wenn es in kleinen Mengen hergestellt
wird. Ein zusätzlicher
Vorteil des Mischens in dem trockenen Stadium ist, dass das Mischen
bei Raumtemperatur stattfinden kann, wodurch die Aktivität des therapeutischen
Mittels konserviert wird. Wenn die Zusammensetzung gemischt worden
ist, wird sie geschmolzen und kann unmittelbar spritzgegossen werden,
wodurch ein verlängertes
Aussetzen des therapeutischen Mittels zu einer erhöhten Temperatur
vermeidet wird.
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Der Binder sollte weniger als 20
Gewichts-% Wasser enthalten, bevorzugt weniger als 10 %, bevorzugter
weniger als 5 %, wie von 1 bis 5 %. Eine Schmelze, die zum Beispiel
aus Glucose und Saccharose besteht, kann bis zu 20 Gewichts-% Wasser enthalten
und bei 110°C
nicht kochen. Es ist wichtig, dass der Binder während der Bearbeitung nicht kocht,
wenn ein Erhitzen der bevorzugte Weg zum Zubereiten der amorphen
Glasmatrix ist. Kochen ist ein Anzeichen von einem Überschuss
an Wasser, welches das therapeutische Mittel destabilisieren kann,
wenn es in diesem Stadium vorhanden ist. Darüber hinaus wird kochendes Wasser
Blasen in der Zusammensetzung gestalten, welches in einem Lufteinschluss
resultiert. Es ist ebenfalls wichtig zu wissen, dass der Wassergehalt
der Zusammensetzung während
des Spritzgießens
und des Abkühlens
der Zusammensetzung nicht verändert
werden sollte. Das Wasser, welches in der Zusammensetzung während des
Formens vorhanden ist, sollte innerhalb dieser verbleiben und nicht
zum Beispiel auf der Oberfläche
der Zusammensetzung kondensieren, da dies eine Auflösung von
Teilen der Zusammensetzung verursachen kann.
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Nachdem die Zusammensetzung in der Gussformvertiefung
abgekühlt
worden ist, kann sie wahlweise entfernt und in einer Blisterverpackung,
in einer Injektionshülse
oder in einem Glas verpackt werden.
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Verwendung
der Zusammensetzung
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Die Erfindung umfasst ebenfalls die
Verwendung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen
Injektion, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen Binder
und mindestens ein therapeutisches Mittel umfasst, wobei der Binder
mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt und wobei
der Binder mindestens ein Bindemittel, welches ein Kohlenstoff ist,
und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel umfasst,
wobei der Binder eine amorphe Matrix bildet.
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Es sind einige Vorteile mit einem
Verbinden einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung
zur parenteralen Inj ektion verbunden. Durch die Vermeidung von
Nadeln, wird eine Quelle für
eine Querkontamination in Krankenhäusern eliminiert. Das Injektionsvolumen
gemäß der Erfindung
ist sehr klein, es kann weniger als 5 μl, bevorzugt von 1 bis 2 μl betragen.
Daher kann die Zusammensetzung im wesentlichen ohne Schmerz injiziert werden.
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Zusätzlich ist das therapeutische
Mittel der Zusammensetzung gemäß der Erfindung
langzeitstabil, sogar bei Raumtemperatur, und gibt keinen Bedarf
für spezielle
Aufbewahrungsbedingungen, wie Kühlung.
Weiterhin ist die Zusammensetzung bei Raumtemperatur stabil, sowohl
in Begriffen der Druckfestigkeit, der glasartigen Natur des Binders
als auch der Geometrie.
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Es wird erwartet, dass die Erfindung
für eine beliebige
Tierart verwendet werden kann, welche eine Medikation durch eine
parenterale Injektion benötigt.
Solche Tiere können
zum Beispiel Fische, Vögel,
Weichtiere, Reptilien oder Säuger,
einschließlich des
Menschen, einschließen.
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Die Zusammensetzung kann bevorzugt
für Patienten
verwendet werden, welche eine häufige Medikation
benötigen,
wie Diabetiker. Mit häufig
ist gemeint, dass das therapeutische Mittel mindestens einmal am
Tag parenteral injiziert werden muss. Solche Patienten müssen immer
eine Menge des therapeutischen Mittels zur Injektion bei sich tragen.
Die Bequemlichkeit der Verabreichung sowie die Bequemlichkeit der
Aufbewahrung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung macht sie besonders für diese
Gruppe von Patienten geeignet.
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Eine andere bevorzugte Verwendung
der Zusammensetzung ist die zur Immunisierung. Die Immunisierung
von Kindern wird oft in Kliniken von Allgemeinärzten durchgeführt, der
die weniger strengen Aufbewahrungserfordernisse der Zusammensetzung gemäß der Erfindungen
anerkennen wird. Dieselben Hülsen,
welche verschiedene Zusammensetzungen enthalten, können für verschiedene
Kinder verwendet werden, da kein Risiko für eine Querkontamination vorliegt.
Das einzige Objekt, das die Haut des Patienten durchdringt, ist
die Zusammensetzung selber. Die Injektion wird es nicht verursachen,
dass die Injektionsvorrichtung oder das Hülsengehäuse der Zusammensetzungen kontaminiert
wird. Zusätzlich werden
Kinder, die häufig
unter Angst vor Injektion leiden, die meistens schmerzfreie Injektion,
die durchgeführt
werden kann, anerkennen.
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Eine andere große Gruppe von Patienten, welche
eine Immunisierung erfordert, ist in den Tropen und während Epidemien,
wo große
Gruppen von Individuen eine Immunisierung zum im wesentlichen gleichen
Zeitpunkt benötigen.
Ein Verwenden der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
für Massenimmunisierungen
ist viel schneller und viel sicherer als das Verwenden einer herkömmlichen
Injektion von wässrigen
Lösungen
oder Suspensionen des immunowirksamen Mittels. Gemäß des Standes
der Technik müssen
neue Injektionsnadeln für
jede einzelne Person verwendet werden.
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Eine Massenmedikation wird ebenfalls
häufig
in der Tier- und Fischwirtschaft verwendet. In diesen Fällen wird
es ebenfalls von einem großen
Vorteil sein, die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
zu verwenden, aus Gründen
der Geschwindigkeit und der Reduzierung von Querkontamination.
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Eine die Vorrichtung
enthaltende Zusammensetzung
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Die Erfindung umfasst ebenfalls eine
Vorrichtung, welche mindestens eine feste pharmazeutische Zusammensetzung
zur parenteralen Injektion enthält,
wobei die feste pharmazeutische Zusammensetzung einen Binder und
mindestens ein thera peutisches Mittel umfasst, wobei der Binder
mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt, und wobei
der Binder mindestens ein Bindemittel, welches ein Kohlenstoff ist,
und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel umfasst, wodurch
der Binder eine amorphe Matrix bildet, wobei die Vorrichtung angepasst
wird, um die Zusammensetzung durch die Epidermis oder Mundschleimhaut zu
injizieren.
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Die Vorrichtung könnte zum Beispiel in der Ausführungsform
einer Hülse
vorliegen, in der die Zusammensetzungen für eine spätere Injektion aufbewahrt werden.
Es ist selbstverständlich
ebenfalls möglich,
die Zusammensetzung direkt in die Hülse herzustellen, so dass kein
Bedarf für
eine Handhabung der Zusammensetzungen vorliegt, nachdem sie spritzgegossen
ausgehärtet
worden sind. Bevorzugterweise wird die Hülse mit geeigneten Versiegelungsmitteln
versiegelt, nachdem die Zusammensetzung geformt und bis unterhalb
der Tg des Binders abgekühlt
worden ist. Diese Versiegelung schützt die Zusammensetzung vor
Feuchtigkeit und einer Kontamination. So eine Hülse bildet ebenfalls eine bequeme
Aufbewahrung und Versandmittel, um die empfindlichen Zusammensetzung
während
der Aufbewahrung und Versendung zu schützen. Wahlweise kann die Hülse direkt
auf die Injektionsvorrichtung aufgesetzt werden, welche angepasst
ist, um die Zusammensetzungen parenteral zu injizieren.
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Beispiele
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Im folgenden wird die Erfindung als
nicht-begrenzende Beispiele beschrieben.
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Beispiel 1
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Gepresste Zusammensetzung,
welche 100 % Humaninsulin enthält
(Vergleichsbeispiel)
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1,0 g Insulin wird mit 1,0 g Wasser
gemischt. Die Mischung wurde mit einem Spatel in einer Glasflasche
bis zu Homogenität
geknetet. Die Mischung wurde in einer Ray-Ran-Testprobengussform
von Ray-Ran Engineering, UK, platziert. Die Mischung wurde durch
ein 0,5 mm großes
Loch gepresst. Die resultierenden Stangen wurden für 24 Stunden
getrocknet. Die Druckfestigkeit wurde mit einem fortgeschrittenen
Druckmessgerät
AFG-250N von Mecmesin, UK, getestet. Die Druckfestigkeit der Stangen (Durchmesser
0,5 mm, Länge
5 mm) betrug zwischen 2 und 5 N, und die Stangen waren daher nicht in
der Lage, die menschliche Haut zu durchdringen. Die Stangen wurden
unter dem Mikroskop untersucht, und es wurden Lufteinschlüsse beobachtet.
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Beispiel 2
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Gepresste Zusammensetzung,
welche 80 % Humaninsulin und 20 % Mannit enthält (Vergleichsbeispiel)
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0,4 g Mannit wurde in 3,6 g Wasser
aufgelöst.
1,6 g Insulin wird mit der Mannitlösung gemischt. Die Mischung
wurde mit einem Spatel in einer Glasflasche bis zur Homogenität geknetet.
Die Mischung wurde in einer Ray-Ran-Testprobengussform von Ray-Ran Engineering,
UK, platziert. Die Mischung wurde durch ein 0,5 mm großes Loch
gepresst. Die resultierenden Stangen wurden für 24 Stunden getrocknet. Die
Druckfestigkeit wurde mit einem fortgeschrittenen Druckmessgerät AFG-250N
von Mecmesin, UK, getestet. Die Druckfestigkeit der Stangen (Durchmesser
0,5 mm, Länge
5 mm) betrug zwischen 1 und 5 N, und die Stangen waren daher nicht in
der Lage, die menschliche Haut zu durchdringen. Die Stangen wurden
unter dem Mikroskop untersucht, und es wurde ein Lufteinschluss
beobachtet.
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Diese Beispiele illustrieren, dass
Zusammensetzungen mit der gleichen Größe und Form, wie die Zusammensetzungen
gemäß der vorliegenden Erfindung,
jedoch ohne einen Binder in dem Stadium einer amorphen Matrix nicht
die physikalische Stärke besitzen,
um parenteral injiziert zu werden. Einer der Gründe für das Fehlen der Stärke ist
die Gegenwart von einem Lufteinschluss. Daher müssen solche Zusammensetzungen
unter Verwendung einer Injektionsnadel, einem „Trocar" oder ähnlichen Mitteln injiziert
werden. Dadurch besitzen sie nicht die Vorteile der vorliegenden
Erfindung.
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Beispiel 3
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Zusammensetzung, welche
einen Binder, 100 % C*Maltidex H16323 (88 % Mal- tit) umfasst
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100 g C*Maltidex H16323 wurde bei
168°C mit
8 Minuten Vakuumzeit am Ende gekocht. Die Lösung wurde auf 100°C abgekühlt und
eine Ray-Ran-Testprobengussform
von Ray-Ran Engineering, UK, transferiert und durch ein 0,5 mm großes Loch
gepresst. Die amorphe glasartige Stange wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt.
Die Druckfestigkeit wurde mit einem fortgeschrittenen Druckmessgerät AFG-250N
von Mecmesin, UK, getestet. Die Druckfestigkeit der Stangen (Durchmesser
0,5 mm, Länge
5 mm) betrug zwischen 30 und 50 N und war daher geeignet, die menschliche
Haut zu durchdringen. Die Druckfestigkeit der trockenen C*Maltidex-Stangen
war daher vergleichbar mit dem HB-Typ Penicillin von Pentel, Japan.
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Dieses Beispiel illustriert, dass
es möglich ist,
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
mit einer sehr großen
Stärke
herzustellen. In diesem spezifischen Beispiel wurde eine Zusammensetzung
von C*Maltidex, welche 88 % Maltit enthält, geformt. Dieses Produkt
enthält
in sich selbst ausreichende "Unreinheiten", in erster Linie
Sorbit und Zuckeralkohole von Maltotriose und höheren Oligosacchariden, welche
als Nicht-Kristallisierungsmittel wirken.
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Beispiel 4
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Zusammensetzung, welche
50 % Binder, 50 % Insulin enthält
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35 g trockenes amorphes C*Maltidex H16323
wurde mit 35 g Humaninsulin in einem Brabender mit einem Plasti-Corder
PL2000 und "Mixer Measuring
Head" bei 95°C gemischt
bis das Drehmoment in Nm konstant war. Die Mischung wurde abgekühlt und
unter dem Mikroskop untersucht, und es waren dort keine Lufteinschlüsse, welche
ebenfalls durch das konstante Drehmoment angezeigt wird. Die Aktivität des Insulins
wurde vor und nach dem Mischen bei 95°C gemessen, unter Verwenden
des „Pharmacopoeia"-HPLC-Verfahren. 1 zeigt, dass die abgekühlte Mischung
keinen Lufteinschluss besitzt. Die Insulinaktivität vor dem
Mischen betrug 99,62 % und nach dem Mischen 97,52 %. Der Unterschied
ist nicht signifikant.
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Das Beispiel illustriert den Vorteil
der Zubereitung einer Zusammensetzung ohne ein Hinzufügen von
Wasser. Obwohl die Schmelze bei 95°C zubereitet wird, ist die Reduktion
der Insulinaktivität
vernachlässigbar.
Dies ist in erster Linie eine Konsequenz des meistens wasserfreien
Zustands der Glasmatrix. Viele hitzelabile therapeutische Mittel,
typischerweise Proteine, Polypeptide, Peptide tolerieren relativ
hohe Temperaturen in der Abwesenheit von Wasser.
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Beispiel 5
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Druckfestigkeit
einer Zusammensetzung
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Die in Beispiel 4 zubereitete Mischung
wurde in eine Ray-Ran-Testprobengussform
von Ray-Ran Engineering, UK, transferiert und durch ein 0,5 mm großes Loch
bei 100°C
gepresst. Die amorphe glasartige Stange, welche den trockenen Arzneimittelfüllstoff
einschließt,
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Druckfestigkeit wurde mit einem fortgeschrittenen Druckmessgerät AFG-250N von Mecmesin,
UK, getestet. Die Druckfestigkeit der Stangen (Durchmesser 0,5 mm,
Länge 5
mm) betrug zwischen 10 und 40 N und waren daher geeignet, die menschliche
Haut zu durchdringen.
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Die Zusammensetzung gemäß dieses
Beispiels enthält
50 Gewichts-% sowohl des therapeutischen Mittels als auch des amorphen
Binders. Die Druckfestigkeit der Stangen ist befriedigend.
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Beispiel 6
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Zubereitung einer gefriergetrockneten
Maltit/Insulin-Zusammensetzung
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7 g trockenes Insulin wurde in 125
ml destilliertem Wasser bis ungefähr 5 % Feststoffen in dem Wasser
aufgelöst,
welches einen pH von 4,5–4,6
ergab. Die Probe hatte ein milchiges Erscheinungsbild, der pH wurde
bei 9 eingestellt mit NaOH, wonach sie bei 5°C für 3 Stunden unter schwachem
Rühren
gehalten wurde. Die Probe hatte dennoch ein milchiges Erscheinungsbild.
Der pH wurde dann auf 7,4 eingestellt und bei 5°C für 3 Tage unter Rühren und
dann 1 Tag ohne Rühren
gehalten. Zu dieser Zeit erschien die Probe opalisiert (trüb) mit weißen "Flocken". Die Probe wurde
in 4 Portionen eingeteilt und zu jeder Portion wurde 2 g Maltit
(C*Maltidex H 16323, Celestar, Scandinavia A/S, 043/10092364) mit
einem hohen Gehalt an trockenem Feststoff hinzugefügt, wonach
die Endlösungen
gerührt
wurden.
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Das Gefriertrocknen wurde als ein
3,5-Tage-Trocknen unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Gefrieren:
3 Stunden bei –45°C
Erstes
Trocknen: 24 Stunden bei –20°C, 0,1 hPa
24
Stunden bei –50°C, 0,1 hPa
Zweites
Trocknen: 36 Stunden bei 25°C,
atmosphärisch
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Nach dem Gefriertrocknen wurde ein
Insulin/Maltit-Pulver erhalten, wobei das Pulver war fertig, um
in eine amorphe Schmelzmatrix mit einem therapeutischen Mittel geschmolzen
zu werden.
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Beispiel 7
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Zubereitung einer Zusammensetzung
aus gefriergetrocknetem Pulver
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Das gefriergetrocknete Pulver aus
Beispiel 6 wurde auf 140°C
erhitzt und wie in Beispiel 5 gepresst. Die amorphe glasartige Stange,
welche das Insulin einschließt,
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die erhaltene Stange wird in 2 gezeigt,
aus der die Transparenz und glatte Oberfläche ersichtlich ist. Die Vergrößerung beträgt 70:1.
Die Druckfestigkeit der getesteten Stangen (Durchmesser 0,1 mm, Länge 5 mm)
betrug zwischen 20–45
N.
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Beispiel 8
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Spritzgegossene
Zusammensetzung
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Die in Beispiel 4 erhaltene Zusammensetzung
wurde bei einer Temperatur von 100°C gepresst und in eine Gussform
mit einer Temperatur von 60°C geformt,
wonach die Zusammensetzung abgekühlt wurde.
Die injektionsgeformte Zusammensetzung wird in 3 gezeigt,
welche einen Durchmesser von 0,5 mm mit einem Spitzenwinkel von
30° besitzt.
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Beispiel 9
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Spritzgegossener Binder
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Die Binderzusammensetzung aus Beispiel
3 wurde spritzgegossen. Die Formungsbedingungen waren, wie in Beispiel
8 beschrieben.
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Die erhaltenen Binderzusammensetzung
besaß einen
Durchmesser von 0,5 mm und ist in 4 gezeigt,
wobei A eine herkömmliche
Kanüle
ist, welche zum Vergleich gezeigt wird, und B die Zusammensetzung
ist.