DE60010666T2 - Verfahren und vorrichtung zur programmierbaren behandlung von fluiden - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Fluid-Verarbeitung und insbesondere ein Verfahren und eine Vorrichtung zur programmierbaren Manipulation und Wechselwirkung von einem oder mehreren in Felder eingeteilten Paketen von Material auf einer Reaktionsoberfläche.
  • 2. Beschreibung des verwandten Standes der Technik
  • Chemische Protokolle umfassen oft eine Anzahl von Verarbeitungsschritten, einschließlich Messen, Mischen, Transportieren, Einteilen und andere Manipulation von Fluiden. Beispielsweise werden Fluide oft in Teströhrchen hergestellt, mit Pipetten ausgemessen, in unterschiedliche Teströhrchen transportiert und mit anderen Fluiden vermischt, um eine oder mehrere Reaktionen zu fördern. Während derartiger Vorgehensweise können Reagenzien, Zwischenprodukte und/oder Endreaktionsprodukte überwacht, gemessen oder in einer analytischen Apparatur abgetastet werden. Mikrofluid-Verarbeitung umfasst allgemein eine derartige Verarbeitung und Überwachung unter Verwendung kleiner Fluidmengen. Mikrofluid-Verarbeitung findet in weiten Gebieten von Studien und Industrie Anwendung, einschließlich beispielsweise diagnostische Medizin, Umwelttests, Landwirtschaft, chemische und biologische Kampfstofferkennung, Weltraummedizin, Molekularbiologie, Chemie, Biochemie, Ernährungswissenschaft, klinische Studien und pharmazeutische Studien.
  • Bei einer derzeitigen Vorgehensweise in der Fluid- und Mikrofluid-Verarbeitung wird eine Anzahl von Mikrofluid-Kanälen verwendet, die mit Mikroventilen, Pumpen, Verbindungselementen, Mischern und Detektoren konfiguriert sind. Während Vorrichtungen, bei denen diese traditionellen Vorgehensweise im Mikromaßstab verwirklicht sind, wenigstens einen Nützlichkeitsgrad zeigen können, bleibt breiter Raum für Verbesserungen. Beispielsweise sind Pumpen und Ventile, die beim traditionellen Fluid-Transport verwendet werden, mechanisch. Mechanische Vorrichtungen, insbesondere wenn sie an dünne Mikrokanäle gekoppelt sind, können fehler- oder verstopfungsanfällig sein. Insbesondere dünne Kanäle können aufgrund von Aufbau von Kanalverunreinigungen verengt oder teilweise verstopft werden, was wiederum zu mechanischem Versagen damit verbundener Vorrichtungen führen kann. Derzeitigen Mikrofluid-Vorrichtungen mangelt es auch an Flexibilität, da sie auf einem fixienen Pfad von Mikrokanälen aufbauen. Mit fixierten Pfaden sind Vorrichtungen in der Anzahl und dem Typ von Aufgaben, die sie ausführen können, beschränkt. Auch erschweren fixierte Pfade viele Arten von Messungen, Transport und Manipulation. Mit traditionellen Vorrichtungen ist es schwierig, einen Probentyp von einem anderen innerhalb eines Kanals zu unterteilen.
  • Elektrische Eigenschaften von Materialien sind zur Durchführung einer beschränkten Anzahl von Fluid-Verarbeitungsaufgaben eingesetzt worden. Beispielsweise wurde Dielektrophorese verwendet, um bei der Charakterisierung und Trennung von Teilchen, einschließlich biologischen Zellen, zu helfen. Ein Beispiel einer derartigen Vorrichtung ist in US-Patent Nr. 5,344,535 von Betts beschrieben. Betts bestimmt dielektrophoretische Sammelgeschwindigkeiten und Sammelgeschwindigkeits-Spektren für dielektrisch polarisierbare Teilchen in einer Suspension. Teilchenkonzentrationen an einem bestimmten Ort stromabwärts einer Elektrodenstruktur werden unter Verwendung einer Lichtquelle und eines Lichtdetektors gemessen, wobei die erhöhte oder verringerte Absorption oder Streuung des Lichts gemessen wird, was wiederum eine Zunahme oder Abnahme in der Konzentration der in dem Fluid suspendierten Teilchen anzeigt. Obwohl ein solches System zur Bestimmung dielektrophoretischer Eigenschaften von Teilchen nützlich ist, ist es in der Anwendung beschränkt. Insbesondere erlaubt ein solches System nicht eine allgemeine Fluid-Verarbeitung, die unterschiedliche Wechselwirkungen umfasst, die manchmal gleichzeitig durchgeführt werden, wie Messen, Mischen, (Ver-)Schmelzen, Transportieren, Teilen und eine allgemeine Manipulation von mehreren Reagenzien und Reaktionsprodukten.
  • Ein anderes Beispiel für die Verwendung bestimmter elektrischer Eigenschaften für bestimmte Verarbeitungstypen ist in US-Patent Nr. 5,632,957 von Heller et al. offenbart. Darin wird eine kontrollierte bzw. gesteuerte Hybridisierung mit einer Matrix oder einer Anordnung von elektronisch addressierbaren Mikroorten in Verbindung mit einer Permeationsschicht, einem Anlagerungsgebiet und einem Reservoir erreicht. Ein aktivierter Mikroort zieht geladene Bindungsspezies zu einer Elektrode hin. Wenn die Bindungsspezies die Anlagerungsschicht berührt, die über der Permeationsschicht angeordnet ist, wird die funktionalisierte spezifische Bindungsspezies kovalent an die Anlagerungsschicht angelagert. Obwohl dies für spezifische Aufgaben, wie DNA-Hybridisierung nützlich ist, bleibt Raum für Verbesserungen. Insbesondere ist ein solches System, bei dem Anlagerungsstellen für bestimmte Bindungsspezies verwendet werden, für besondere Anwendungen ausgelegt und nicht für eine allgemeine Fluid-Verarbeitung einer Vielzahl von Fluiden. Insbesondere ist ein solches System zur Verwendung mit geladenen Bindungsspezies ausgelegt, die mit Anlagerungsstellen wechselwirken.
  • Ein weiteres Beispiel für eine Verarbeitung ist in US-Patent Nr. 5,126,022 von Soane et al. offenbart. Dort können geladene Moleküle durch ein Medium, das einen Graben füllt, in Antwort auf durch Elektroden erzeugte elektrische Felder bewegt werden. Obwohl dies für Aufgaben, wie Trennung, nützlich ist, bleibt Raum für Verbesserungen dergestalt, dass derartige Vorrichtungen nicht gut zur Durchführung einer breiten Vielfalt von Fluid-Verarbeitungs-Wechselwirkungen bei einer breiten Vielfalt von unterschiedlichen Materialien geeignet sind.
  • Es gibt weitere Beispiele für eine Verwendung von Dielektrophorese zur Durchführung spezifischer, beschränkter Fluid-Verarbeitungsaufgaben. US-Patent Nr. 5,795,457 von Pethig und Burt offenbart ein Verfahren zur Förderung von Reaktionen zwischen in einer Flüssigkeit suspendierten Teilchen, indem zwei oder mehrere elektrische Felder unterschiedlicher Frequenzen an Elektrodenanordnungen angewandt werden. Während dies vielleicht zur Förderung bestimmter Wechselwirkungen zwischen vielen Teilchen unterschiedlicher Typen nützlich ist, ist das Verfahren nicht gut für eine allgemeine Fluid-Verarbeitung geeignet. US-Patent Nr. 4,390,403 von Batchelder offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Manipulation von chemischen Spezies durch dielektrophoretische Kräfte. Obwohl dies für die Induzierung bestimmter chemischer Reaktionen nützlich ist, ist dessen Flexibilität beschränkt und es erlaubt nicht eine allgemeine, programmierbare Fluid-Verarbeitung.
  • Irgendwelche, im Vorstehenden aufgeführten Probleme oder Nachteile sollen nicht erschöpfend sein, sondern vielmehr unter den vielen sein, die die Wirksamkeit der früher bekannten Verarbeitungstechniken zu beeinträchtigen tendieren. Es können auch andere anmerkenswerte Probleme existieren; jedoch sollten die oben erwähnten ausreichend sein, um zu zeigen, dass Vorrichtungen und Verfahren, die im Stand der Technik erscheinen, insgesamt nicht ausreichend gewesen sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Unter einem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur programmierbaren Manipulation eines Pakets. Der Begriff „Paket", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen in Felder eingeteilten Gegenstand und kann sich auf ein Fluid-Paket, ein eingekapseltes Paket und/oder ein festes Paket beziehen. Ein Fluid-Paket bezieht sich auf ein oder mehrere Pakete von Flüssigkeiten oder Gasen. Ein Fluid-Paket kann sich auf ein Tröpfchen oder eine Blase einer Flüssigkeit oder eines Gases beziehen. Ein Fluid-Paket kann sich auf ein Wassertröpfchen, ein Reagenztröpfchen, ein Lösungsmitteltröpfchen, ein Lösungströpfchen, ein Probentröpfchen, eine Teilchen- oder Zellsuspension, ein Tröpfchen eines Zwischenprodukts, ein Tröpfchen eines Endreaktionsprodukts oder ein Tröpfchen irgendeines Materials beziehen. Ein Beispiel für ein Fluid-Paket ist ein Tröpfchen einer in einem Öl suspendierten, wässrigen Lösung. Ein eingekapseltes Paket bezieht sich auf ein durch eine Materialschicht eingeschlossenes Paket. Ein eingekapseltes Paket kann sich auf ein Bläschen oder eine andere Mikrokapsel einer Flüssigkeit oder eines Gases beziehen, die bzw. das ein Reagenz, eine Probe, ein Teilchen, eine Zelle, ein Zwischenprodukt, ein Endreaktionsprodukt oder irgendein Material enthalten kann. Die Oberfläche eines eingekapselten Pakets kann mit einem Reagenz, einer Probe, einem Teilchen oder einer Zelle, einem Zwischenprodukt, einem Endreaktionsprodukt oder irgendeinem Material beschichtet bzw. überzogen sein. Ein Beispiel für ein eingekapseltes Paket ist ein Lipid-Bläschen, das eine wässrige Lösung eines in Wasser suspendierten Reagenzes enthält. Ein festes Paket bezieht sich auf ein festes Material, das ein Reagenz, eine Probe, ein Teilchen oder eine Zelle, ein Zwischenprodukt, ein Endreaktionsprodukt oder irgendein Material enthalten kann oder damit beschichtet sein kann. Ein Beispiel für ein festes Paket ist eine Latex-Mikrokugel mit Reagenz, das an dessen Oberfläche gebunden ist, die in einer wässrigen Lösung suspendiert ist. Verfahren zur Herstellung von Paketen, wie sie hierin definiert sind, sind in der Technik bekannt. Pakete können so hergestellt werden, dass sie in großem Ausmaß in ihrer Größe und Form variieren, aber in hierin beschriebenen Ausführungsformen können Pakete einen Durchmesser zwischen etwa 100 nm und etwa 1 cm aufweisen.
  • Unter einem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Mikrofluid-Verarbeitung durch programmierbare Manipulation von Paketen. Die Vorrichtung umfasst eine Reaktionsoberfläche, eine Einlassöffnung, eine Anordnung von Antriebselektroden und eine Anordnung von Impedanz-Messelektroden. Der Begriff „Anordnung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine beliebige Gruppierung oder Anordnung. Eine Anordnung kann eine lineare Anordnung von Elementen sein. Es kann sich auch um eine zweidimensionale Gruppierung mit Spalten und Reihen handeln. Spalten und Reihen müssen nicht gleichmäßig beabstandet oder orthogonal sein. Eine Anordnung kann auch irgendeine dreidimensionale Anordnung sein. Die Reaktionsoberfläche ist zur Bereitstellung einer Wechselwirkungsstelle für die Pakete konfiguriert. Die Einlassöffnung ist an die Reaktionsoberfläche gekoppelt und ist zur Einführung der Pakete auf die Reaktionsoberfläche konfiguriert. Die Anordnung von Antriebselektroden ist an die Reaktionsoberfläche gekoppelt und zur Erzeugung einer programmierbaren Manipulationskraft auf die Pakete konfiguriert, um die Mikrofluid-Verarbeitung zu lenken, indem die Pakete entlang willkürlich gewählter Pfade bewegt werden. Die Anordnung von Impedanz-Messelektroden ist an die Reaktionsoberfläche gekoppelt und ist zum Abtasten von Positionen der Pakete während der Mikrofluid-Verarbeitung konfiguriert.
  • Unter weiteren Gesichtspunkten kann die Vorrichtung auch eine Auslassöffnung umfassen, die an die Reaktionsoberfläche gekoppelt ist. Die Auslassöffnung kann zum Sammeln der Pakete von der Reaktionsoberfläche konfiguriert sein. Die Vorrichtung kann auch eine Steuereinrichtung umfassen, die an die Anordnung von Antriebselektroden und an die Anordnung von Impedanz-Messelektroden gekoppelt ist. Die Steuereinrichtung kann zur Bereitstellung einer Rückkoppelung von der Anordnung von Impedanz-Messelektroden zu der Anordnung von Antriebselektroden angepasst sein. Die Anordnung von Antriebselektroden und die Anordnung von Impedanz-Messelektroden kann einstückig bzw. integriert bzw. integral ausgebildet sein. Die Vorrichtung kann auch einen integrierten Schaltkreis umfassen, der an die Anordnung von Antriebselektroden und die Anordnung von Impedanz-Messelektroden gekoppelt ist. Die Vorrichtung kann weiterhin eine Beschichtung bzw. einen Überzug umfassen, die bzw. der die Hydrophobie der Reaktionsoberfläche modifiziert. Die Vorrichtung kann zudem eine Wartungsöffnung umfassen.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Fluid-Verarbeitung, wobei das Folgende bereitgestellt wird: eine Reaktionsoberfläche, eine an die Reaktionsoberfläche gekoppelte Einlassöffnung, eine Anord nung von an die Reaktionsoberfläche gekoppelten Antriebselektroden und eine Anordnung von an die Reaktionsoberfläche gekoppelten Impedanz-Messelektroden. Ein oder mehrere Materialien werden auf die Reaktionsoberfläche mit der Einlassöffnung eingeführt. Das eine oder die mehreren Materialien werden unter Bildung einer Vielzahl von Paketen in Felder eingeteilt. Ein Messsignal wird auf eine oder mehrere der Impedanz-Messelektroden angewandt, um eine Position einer oder mehrerer der Vielzahl von Paketen zu bestimmen. Ein Antriebssignal wird auf eine oder mehrere der Antriebselektroden angewandt, um eine programmierbare Manipulationskraft auf eine oder mehrere der Vielzahl von Paketen an der Position zu erzeugen. Eine oder mehrere der Vielzahl von Paketen wechselwirken gemäß der programmierbaren Manipulationskraft.
  • Unter anderen Gesichtspunkten kann wenigstens eine der Vielzahl von Paketen ein Fluid-Paket, ein eingekapseltes Paket oder ein festes Paket umfassen. Das Messsignal und das Antriebssignal können ein einziges Verarbeitungssignal sein. Das Verarbeitungssignal kann eine erste Frequenzkomponente entsprechend dem Messsignal und eine zweite Frequenzkomponente entsprechend dem Antriebssignal umfassen. Eine Paket-Verteilungskarte kann gemäß den Positionen der Vielzahl von Paketen gebildet werden. Eine Position von einem oder mehreren Hindernissen auf der Reaktionsoberfläche kann bestimmt werden. Das Wechselwirken von einem oder mehreren Paketen kann Bewegen, (Ver-)Schmelzen, Zusammenschließen, Mischen, Umsetzen bzw. Reagieren, Messen, Teilen, Spalten, Abtasten, Sammeln oder eine beliebige Kombination davon umfassen.
  • Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden unter Bezugnahme auf die folgende Beschreibung von typischen Ausführungsformen in Verbindung mit den begleitenden Zeichnungen, wobei gleiche Bezugsziffern gleichen Elementen zugeordnet wurden, offensichtlich, wobei:
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein vereinfachtes, schematisches Diagramm, das eine Mikrofluid-Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung veranschaulicht.
  • 2 ist eine vereinfachte Veranschaulichung des dielektrophoretischen Kräftephänomens.
  • 3 veranschaulicht ein Positions-Messsystem gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 4 ist eine dreidimensionale Ansicht einer Mikrofluid-Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 5 ist eine Seitenquerschnittsansicht einer Mikrofluid-Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 6 ist eine vereinfachte Blockdarstellung eines Mikrofluid-Systems gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 7 ist eine vereinfachte Blockdarstellung einer Signalanwendungsanordnung gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 8 ist eine Querschnittsansicht einer Mikrofluid-Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 9 ist eine Draufsicht einer Mikrofluid-Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 9B ist eine weitere Draufsicht einer Mikrofluid-Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 10 ist eine vereinfachte Blockdarstellung eines Mikrofluid-Systems gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 11 ist eine Draufsicht einer Mikrofluid-Vorrichtung, die ein Mikrofluid-Verfahren gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung zeigt.
  • 12 veranschaulicht bestimmte Paket-Wechselwirkungen gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung.
  • 13 ist ein Fließschema, das ein Mikrofluid-Verfahren gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung zeigt.
  • BESCHREIBUNG VERANSCHAULICHENDER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Das offenbarte Verfahren und die offenbarte Vorrichtung bieten viele Vorteile. Beispielsweise erlauben sie die Fluid-Verarbeitung kleiner Mengen von Proben und Reagenzien. Die Vorrichtung benötigt nicht herkömmliche Hardware-Komponenten, wie Ventile, Mischer, Pumpen. Die Vorrichtung kann leicht miniaturisiert werden und ihre Prozesse können automatisiert oder programmiert werden. Die Vorrichtung kann für viele verschiedene Typen von Mikrofluid-Verarbeitung und -Protokollen verwendet werden und sie kann im Parallel-Modus betrieben werden, wobei mehrere Fluid-Verarbeitungsaufgaben und -reaktionen gleichzeitig innerhalb einer einzigen Kammer durchgeführt werden. Da sie nicht auf engen Röhrchen oder Kanälen aufbauen muss, können Verstopfungen minimiert oder eliminiert werden. Zudem können, wenn Hindernisse existieren, diese lokalisiert und vermieden werden mit Positionsmesstechniken.
  • Da das offenbarte Verfahren und die offenbarte Vorrichtung eine flexible Mikrofluid-Verarbeitung gestatten, finden sie breite Anwendung, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Blut- und Urin-Analysen, Pathogen-Detektion, Verschmutzungsüberwachung, Wasserüberwachung, Düngeranalyse, der Detektion von chemischen und biologischen Kampfstoffmitteln, Nahrungsmittel-Pathogendetektion, Qualitätskontrolle und -vermischung, massiv paralleler molekularer biologischer Protokolle, Genetic Engineering, Onkogen-Detektion und pharmazeutischer Entwicklung und Tests.
  • In einer Ausführungsform des offenbarten Verfahrens und der offenbarten Vorrichtung wird eine Fluid-Vorrichtung 10, wie in 1 gezeigt, eingesetzt. Wie veranschaulicht, kann die Fluid-Vorrichtung 10 eine Reaktionsoberfläche 12, eine Öffnung 15, Pakete 21, eine Wand 22, einen Positionssensor 23, einen Kraftgenerator 25 und eine Steuereinrichtung 81 umfassen.
  • Im Betrieb können ein oder mehrere Materialien auf die Reaktionsoberfläche 12 durch die Öffnung 15 eingeführt werden. Das eine oder die mehreren Materialien können unter Bildung von Paketen 21 innerhalb eines Verteilungsmediums bzw. Trennmediums (nicht gezeigt) in Felder eingeteilt werden. Der Kraftgenerator 25 erzeugt eine Manipulationskraft auf die Pakete 21, um Fluid-Manipulationen und -wechselwirkungen zu fördern. In der veranschaulichten Ausführungsform erzeugt der Kraftgenerator 25 zwei Kräfte F1 und F2, die die Pakete 21 manipulieren und sie gemäß den gestrichelten Linien von 1 bewegen. Der Positionssensor 23 tastet die Positionen der Pakete 21 ab und ist in der Lage, beliebige Paket-Wechselwirkungen zu überwachen. Da der Positionssensor 23 an den Kraftgenerator 25 mittels der Steuereinrichtung 81 gekoppelt ist, kann eine Rückkoppelungsbeziehung aufgebaut werden. Eine derartige Rückkopplung kann eine Bestimmung der Position der Pakete 21 auf der Reaktionsoberfläche 12 einschließen, die die Anwendung der Manipulationskräfte auf die Pakete 21 auf der Grundlage der Positionsinformation gestattet. Die Position der Pakete während der Manipulation kann auf diese Weise kontinuierlich überwacht werden und diese Information kann verwendet werden, um kontinuierlich eine oder mehrere Manipulationskräfte ein- bzw. nachzustellen, um auf diese Weise eine Bewegung der Pakete 21 entlang einer gewünschten Trajektorie bzw. Bahn zu einem gewünschten Ort auf der Reaktionsoberfläche 12 zu erreichen.
  • In der veranschaulichten Ausführungsform von 1 können die Kräfte F1 oder F2 viele verschiedene Typen von Kräften umfassen. Beispielsweise können die Kräfte F1 und F2 dielektrophoretisch, elektrophoretisch, optisch (wie es sich beispielsweise durch die Verwendung optischer Pinzetten ergeben kann), mechanisch (wie es sich beispielsweise aus elastischen Wanderwellen oder aus akustischen Wellen ergeben kann) oder ein beliebiger anderer geeigneter Typ von Kraft (oder eine Kombination davon) sein. In einer Ausführungsform können die Kräfte F1 und F1 programmierbar sein. Mit programmierbaren Kräften können Pakete entlang willkürlich gewählter Pfade manipuliert werden.
  • In der veranschaulichten Ausführungsform von 1 kann der Positionssensor 23 mit verschiedenen Mechanismen zum Abtasten bzw. Messen der Positionen der Pakete 21 betrieben werden. Beispielsweise kann ein optisches Abbildungssystem verwendet werden, um Paketpositionen zu bestimmen und zu überwachen. Insbesondere ein optisches Mikroskop kann mit einer CCD-Abbildungskamera verbunden sein, die sich mit einer Abbildungskarte in einem Computer kombinieren lässt. Die Information aus der Abbildungskarte kann im Computer unter Einsatz von Bild-Analysen-Software verarbeitet werden. Alternativ kann eine CCD-Abbildungsvorrichtung in oder über die Reaktionsoberfläche 12 eingebaut werden, um die Positionen von Paketen zu überwachen. Auf diese Weise können Positionen von Paketen und deren Bewegung auf der Reaktionsoberfläche 12 kontinuierlich auf dem Computer überwacht und aufgezeichnet werden. Bei einem unterschiedlichen Mechanismus von Paketpositionsmessung werden elektrische Impedanzmessungen verwendet. Die Anwesenheit oder Abwesenheit eines Pakets zwischen zwei Elektrodenelementen kann die elektrische Impedanz zwischen den Elektroden beeinflussen. Somit kann eine Messung elektrischer Impedanz zwischen Elektrodenelementen eine indirekte Überwachung von Paketpositionen zulassen.
  • Zum besseren Verständnis des Betriebs und der Auslegung des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung, die zuerst in Bezug auf dielektrophoretische Kräfte diskutiert werden, ist es nützlich, Dielektrophorese-Theorie etwas genauer zu diskutieren. Bei einer derartigen Diskussion hilft 2, welche zwei Pakete 21a und 21b veranschaulicht, die beide dielektrophoretischen Kräften unterworfen sind.
  • Dielektrophoretische Kräfte können sich ergeben, wenn ein Paket in ein inhomogenes elektrisches Feld (AC (Wechselstrom) oder DC (Gleichstrom)) eingebracht ist. In 2 ist das elektrische Feld auf der linken Seite schwächer als auf der rechten Seite. Ein elektrisches Feld induziert elektrische Polarisationen im Paket. Die Polarisationsänderungen sind an den zwei Enden der Pakete 21a und 21b entlang der Feldlinien 35 veranschaulicht. Dielektrophoretische Kräfte resultieren aus der Wechselwirkung zwischen der induzierten Polarisation (in 2 als m1 und m2 markiert) und dem angewandten inhomogenen Feld. Wenn ein Paket in einem Medium mit unterschiedlichen dielektrischen Eigenschaften suspendiert wird, wie einem Verteilungsmedium, dann kann das Paket in Felder eingeteilt bleiben und kann leicht auf Manipulationskräfte gegen viskosen Widerstand ansprechen. In einem Feld nicht-gleichförmiger Stärke kann ein Paket zu entweder starken (Paket 21a) oder schwachen (Paket 21b) elektrischen Feldbereichen hingelenkt werden, in Abhängigkeit davon, ob das Paket mehr (Paket 21a) oder weniger (Paket 216) polarisierbar ist als ein Verteilungsmedium. In einem Feld nicht-gleichförmiger Phasenverteilung (das heißt, einem wandernden elektrischen Feld) kann ein Paket zu Feldbereichen von größerer oder kleinerer Phasenverteilung hingelenkt werden, in Abhängigkeit davon, ob das Paket eine längere oder kürzere dielektrische Ansprechzeit als die eines Verteilungsmediums aufweist.
  • DEP-Theorie
  • Wenn ein Paket mit Radius r, das in einem nicht mischbaren Medium unterschiedlicher dielektrischer Eigenschaften suspendiert ist, einem elektrischen Feld einer Frequenz f unterworfen wird, kann die Polarisation des Pakets mit einem effektiven Dipolmoment dargestellt werden (Wang et al., „A Unified Theory of Dielectrophoresis and Traveling Wave Dielectrophoresis", Journal of Physics D: Applied Physics, Vol. 27, S. 1571–1574, 1994) m(f)=4πεm r3PCM(f)E(f) (1)wobei m(f) und E(f) das Dipolmoment und die Feldvektoren in der Frequenzdomäne sind, PCM(f) der so genannte Clausius-Mossotti-Faktor ist, gegeben durch PCM(f) = (ε* d – ε* m)/(ε* d – 2ε* m). (2)
  • Hierbei sind ε* k = εk – jσk/(2πf) die komplexen Permittivitäten bzw. Dielektrizitätskonstanten des Paketmaterials (k = d) und seines Suspensionsmediums (k = m), und ε und σ beziehen sich auf die dielektrische Permittivität bzw. elektrische Leitfähigkeit. Mit der Methode des effektiven Dipolmoments sind die DEP-Kräfte, die auf das Paket wirken, gegeben durch
    Figure 00140001
    wobei E(rms) der RMS-Wert der Feldstärke ist, Ei0 und φi0 (i = x; y; z) die Größe bzw. die Phase der Feldkomponenten in einem kartesischen Koordinatenrahmen sind. Gleichung (3) zeigt, dass die DEP-Kraft zwei unabhängige Terme enthält. Der erste bezieht sich auf den Real (in Phase)-Teil des Polarisationsfaktors Re[P(f)] und auf Nicht-Gleichförmigkeiten in der Feldgröße (∇E2 (rms)). In Abhängigkeit vom Vorzeichen von Re[P(f)] lenkt diese Kraft das Paket entweder zu den starken oder schwachen Feldbereichen hin. Der zweite Term betrifft den Imaginär (aus der Phase)-Teil des Polarisationsfaktors (Im[P(f)] und Feldphasen-Nicht-Gleichförmigkeiten (∇φi0, i = x; y; z), die dem Wandern des Feldes durch den Raum von großen zu kleinen Phasenbereichen entsprechen. In Abhängigkeit vom Vorzeichen von (Im[P(f)] lenkt dies Pakete in Bereiche, wo die Phasenwerte der Feldkomponenten größer oder kleiner sind.
  • Die Gleichungen (1–3) zeigen an, dass das DEP-Phänomen die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (1) DEP-Kräfte, die von Paketen erfahren werden, sind von den dielektrischen Eigenschaften der Pakete (ε* d) und dem Verteilungsmedium (ε* m) abhängig.
    • (2) Die starke Abhängigkeit der dreidimensionalen DEP-Kräfte von der Feldkonfiguration erlaubt die vielseitige Verwirklichung dielektrophoretischer Manipulationen.
  • DEP-Kräfte auf Pakete
  • In einer Ausführungsform kann eine herkömmliche Dielektrophorese-Komponente für Paketmanipulation verwendet werden. In diesem Fall ist die DEP-Kraft gegeben durch
    Figure 00150001
    wobei r der Paketradius ist, εm die dielektrische Permittivität des Suspendierfluids ist. Re[P(f)] ist der Real (in Phase)-Teil des Polarisationsfaktors und ∇E2 (rms) ist der Feld-Nicht-Gleichförmigkeitsfaktor. Für Pakete aus Wasser (ε = 78 und σ > 10–4 S/m) , die in einem Kohlenwasserstofffluid (ε = ~ 2 und σ ~ 0) suspendiert sind, ist der Faktor Re[P(f)] immer positiv und fast einheitlich. Daher werden Wasserpakete immer zu Bereichen großer Feldstärke angezogen. Wenn beispielsweise eine Elektrodenanordnung, die aus Rundelektroden zusammengesetzt ist, die in sechseckiger bzw. hexagonaler Weise angeordnet sind, bereitgestellt wird, können Wasserpakete dielektrophoretisch bewegt werden zu oder eingefangen werden zwischen beispielsweise einem Elektrodenpaar, über eine einzelne Elektrode oder über eine Vielzahl von Elektroden, an die elektrische Signale angewandt werden. Ein Schalten der elektrischen Signale kann zu einer Bewegung der DEP-Fallen führen und kann eine Bewegung von Wasserpaketen in einer Kammer verursachen. Somit kann eine Paketmanipulation durch Schalten elektrischer Signale, die auf eine Elektrodenanordnung angewandt werden, verwirklicht werden, so dass DEP-Feldfallen „mobil" innerhalb einer Kammer gemacht werden.
  • Typische Kräfte und Geschwindigkeiten
  • Für ein Wasserpaket von 100 μm, das in einem Kohlenwasserstoff-Fluid suspendiert ist, wie Decan, kann die DEP-Kraft in der Größenordnung von 1000 pN liegen, wenn die Feld-Nicht-Gleichförmigkeit 1,25 × 1013 V2/m3 (äquivalent zu SV RMS, angewandt auf ein Elektrodenpaar von 50 μm Abstand mit dem Feld, das bei 1000 μm auf Null abfällt) beträgt. Wenn die Viskosität des Kohlenwasserstoff-Fluids klein ist (0,838 mPa für Decan), kann die Paketgeschwindigkeit in der Größenordnung von 600 μm/sec liegen, was anzeigt, dass eine schnelle Manipulation von Paketen mit Elektrodenanordnungen möglich ist. In der obigen Analyse ist eine DEP-Kraft-Gleichung (4) verwendet worden, die für nicht-deformierbare Teilchen entwickelt wurde und gut für suspendierte Teilchen (wie Zellen, Latex-Teilchen) gilt. Fluid-Pakete können unter dem Einfluss eines angewandten elektrischen Feldes deformiert werden, was die Genauigkeit der Gleichung (4) bei der Beschreibung der DEP-Kräfte für Pakete beeinflusst. Ungeachtet dessen sollte die Gleichung (4) allgemein mit einigen möglichen Korrekturfaktoren für unterschiedliche Paketformen anwendbar sein.
  • 3 zeigt eine mögliche Verwirklichung von Positionssensor 23 von 2. In 3 sind fünf Impedanz-Messelektroden 19 gezeigt, hier veranschaulicht als 19a, 19b, 19c, 19d und 19e. Jede Messelektrode 19 kann an einen Impedanzsensor 29 gekoppelt werden, hier veranschaulicht als Impedanzsensoren 29a, 29b, 29c und 29d. In einer Ausführungsform können die Impedanz-Messelektroden 19 in betriebsbereiter Beziehung mit der Oberfläche 12 der Fluid-Vorrichtung 10 in 1 positioniert sein. Beispielsweise können die Messelektroden 19 auf oder nahe der Oberfläche 12 eingebracht sein. Wenn Pakete 21 über die Oberfläche 12 durch die Anwendung geeigneter Manipulationskräfte manipuliert werden, können die Impedanz-Messelektroden 19 und Sensoren 29 eine Position der Pakete 21 abtasten, indem sie eine oder mehrere Impedanzmessungen vornehmen.
  • Wenn das dielektrische Medium oberhalb einer Elektrode durch ein Paket mit unterschiedlichen dielektrischen und/oder leitenden Eigenschaften verschoben wird, wird sich die an dem Elektrodenelement erfasste Impedanz ändern. Auf diese Weise kann man die Position der Pakete 21 bestimmen, indem man die damit verbundenen Impedanzmessungen notiert. Wie in 3 gezeigt, ist die Impedanz zwischen den Impedanz-Messelektroden 19a und 19b „hoch" (vgl. Impedanzsensor 29d) relativ zu, zum Beispiel, der Impedanz zwischen den Impedanz-Messelektroden 19b und 19c (vgl. Impedanzsensor 29c). Auf diese Weise kann durch Vorbestimmung, dass der „hohe" Impedanzwert der durch das Verteilungsmedium bedingten Impedanz entspricht, hergeleitet werden, dass etwas Material unterschiedlicher Impedanz als das Verteilungsmedium irgendwo zwischen den Impedanz-Messelektroden 19d und 19e und zwischen 19b und 19c liegt, da die mit diesen Elektroden verbundene Impedanz „niedrig" ist (vgl. Impedanzsensor 29a). Mit der gleichen Begründung kann man davon ausgehen, dass kein Paket zwischen den Impedanz-Messelektroden 19c und 19d liegt, da die Impedanz zwischen diesen zwei Elektroden relativ „hoch" ist (vgl. Impedanzsensor 29b und 29c).
  • Der Fachmann wird zu würdigen wissen, dass die oben diskutierten „niedrigen" und „hohen" Werte umgekehrt werden können, in Abhängigkeit von den relativen Impedanzen eines Paketes und eines Suspendiermediums. Mit anderen Worten, in manchen Situationen kann eine relativ „hohe" Impedanzmessung die Anwesenheit eines Pakets zwischen einem Paar von Elektroden signalisieren, während eine relativ „niedrige" Impedanz den Mangel eines Pakets signalisieren kann. Der Fachmann wird ebenfalls zu würdigen wissen, dass individuelle Impedanzmessungen einen weiten Bereich von Werten (nicht nur „niedrig" oder „hoch") zeigen können, und es kann möglich sein, unterschiedliche Typen und Größen von Materialien durch Notieren von deren zugehörigen Impedanzmessungen zu charakterisieren. Beispielsweise kann man in der Lage sein, durch einen Typ die zwei Pakete 21 von 3 zu unterscheiden, indem beliebige Unterschiede in deren Impedanz-Messdaten auf den Impedanzsensoren 29a und 29c notiert werden.
  • Eine Impedanzmessung kann auf der so genannten Mischungstheorie beruhen, welche die Impedanz eines heterogenen Systems mit den dielektrischen Eigenschaften unterschiedlicher Systemkomponenten und deren Volumenfraktionen verbindet. Man nimmt ein heterogenes Zwei-Komponenten-System, wobei Komponente 2 mit einer komplexen dielektrischen Permittivität
    Figure 00180001
    , f ist die Frequenz) und einer Volumenfraktion α in einer Komponente 1 mit einer komplexen dielektrischen Permittivität
    Figure 00180002
    suspendiert wird. Die komplexe Permittivität des Gesamtsystems ist gegeben durch (Wang et al., „Theoretical and experimental investigations of the interdependence of the dielectric, dielectrophoretic and electrorotational behavior of colloidal particles" in J. Phys. D.: Appl. Phys. 26: 312–322, 1993)
  • Figure 00180003
  • Die Gesamtimpedanz des Systems, bei dem von einer Länge L und einer Querschnittsfläche A ausgegangen wird, ist gegeben durch
  • Figure 00180004
  • Die elektrische Impedanz zwischen zwei Elektrodenelementen in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Pakets kann mit den obigen Gleichungen analysiert werden, wobei die Parameter L und A experimentell bestimmt werden. Die Existenz eines Pakets kann α > 0 entsprechen und die Abwesenheit eines Pakets kann α = 0 entsprechen. Nach diesen Gleichungen würde eine Impedanzänderung stattfinden, wenn ein Paket mit unterschiedlicher dielektrischer Eigenschaft (ε* 2) als das Verteilungsmedium (ε* 1) in den Raum zwischen die zwei Elektrodenelemente eingeführt wird.
  • Eine relativ niedrige Impedanzmessung kann ein Hindernis oder ein Paket (wie in 3 veranschaulicht) auf oder nahe der Oberfläche 12 anzeigen. Durch Bestimmung von Impedanzwerten kann man Orte von Hindernissen oder Paketen relativ zur Oberfläche 12 abbilden. Auf diese Weise kann man eine Paket- und/oder Hindernisverteilungskarte bezüglich der Reaktionsoberfläche 12 der Fluid-Vorrichtung 10 erzeugen. Mit dem Nutzen dieser Offenbarung wird der Fachmann zu würdigen wissen, dass die mit 3 verbundene Beschreibung auf viele verschiedene Weisen verwirklicht werden kann. Insbesondere kann man jeden geeigneten Typ von in der Technik bekannten Impedanz-Messvorrichtungen verwenden, die mit einer oder mehreren Elektroden arbeitet. Derartige Vorrichtungen können einen Impedanzanalysator, ein DC/AC-Konduktanzmessgerät oder einen beliebigen Schaltkreis, der auf Betriebsverfahren von diesen oder anderen Instrumenten mit ähnlicher Funktion beruht, einschließen.
  • 4 zeigt eine dreidimensionale Ansicht einer Ausführungsform einer Fluid-Vorrichtung 10 gemäß der vorliegenden Offenbarung. Die Fluid-Vorrichtung 10 umfasst eine Reaktionsoberfläche 12, eine Einlassöffnung 14, eine Auslassöffnung 16, Antriebselektroden 18, Impedanz-Messelektroden 19, Verbindungsstücke 20 und eine Wand 22.
  • Die Reaktionsoberfläche 12 stellt eine Wechselwirkungsstelle für Pakete bereit. In einer Ausführungsform kann die Reaktionsoberfläche 12 vollständig oder teilweise mit einem Verteilungsmedium (nicht in 4 gezeigt) oder einer anderen Substanz bedeckt sein. In einer Ausführungsform kann die Reaktionsoberfläche 12 beschichtet bzw. überzogen sein. Insbesondere zur Manipulation von wässrigen Paketen in einem hydrophoben Verteilungsmedium kann die Reaktionsoberfläche 12 einen hydrophoben Überzug oder eine hydrophobe Schicht mit einer Hydrophobie, die ähnlich der oder größer als die Hydrophobie des Verteilungsmediums ist, umfassen. Ein derartiger Überzug kann ein Anhaften, ein Ausbreiten oder ein Instabilwerden eines wässrigen Pakets nach Kontakt mit der Reaktionsoberfläche 12 verhindern. Zusätzlich kann ein Überzug Verbindungs- und/oder Wechselwirkungskräfte zwischen Paketen und Reaktionsoberflächen modifizieren, um eine Manipulation von Paketen durch geeignete Manipulationskräfte zu fördern. Weiterhin kann ein Überzug verwendet werden, um eine Verunreinigung von Reaktionsoberflächen durch Reagenzien in Paketen zu verringern. Darüber hinaus kann ein Überzug die absichtliche Adhäsion, Benetzung oder Messung von Paketen an oder auf Reaktionsoberflächen fördern. Wenn ein dielektrischer Beschichtungsüberzug aufgebracht wird, sollte die Schicht ausreichend dünn hergestellt werden, um eine elektrische AC-Felddurchdringung durch die dielektrische Schicht zuzulassen. In einer Ausführungsform kann die Schichtdicke zwischen etwa 2 nm und etwa 1 Mikron liegen. In einer Ausführungsform kann ein hydrophober Überzug Teflon sein, das mittels im Stand der Technik bekannter Maßnahmen, wie Sputtern oder Spin-Coating bzw. Spin-Beschichten aufgebracht werden kann. Es versteht sich, dass eine beliebige andere geeignete Beschichtung, die eine Wechselwirkung zwischen Paketen und der Reaktionsoberfläche modifiziert, verwendet werden kann.
  • Die Reaktionsoberfläche 12 kann aus einer Anzahl von geeigneten Materialien gebildet werden. In der veranschaulichten Ausführungsform ist die Reaktionsoberfläche 12 eine planare Oberfläche, die eine obere Oberfläche mit Antriebselektroden 18 und Impedanz-Messelektroden 19 aufweist. Wenngleich als coplanar mit der Reaktionsoberfläche veranschaulicht, versteht es sich, dass die Antriebselektroden 18 und 19 ebenso bezüglich der Reaktionsoberfläche 12 erhöht oder vertieft sein können. In ähnlicher Weise muss die Reaktionsoberfläche 12 nicht planar sein. Vielmehr kann sie konkave oder konvexe Abschnitte aufweisen, oder sie kann in etwas anderer Weise deformiert sein. Bei der Reaktionsoberfläche 12 kann es sich um Glas, Siliziumdioxid, ein Polymer, eine Keramik oder ein beliebiges geeignetes elektrisch isolierendes Material handeln. Die Dimensionen der Reaktionsoberfläche 12 können in Abhängigkeit von der Anwendung weit variieren, aber sie können zwischen etwa 20 Mikron auf etwa 20 Mikron und etwa 50 Zentimeter auf etwa 50 Zentimeter liegen. Insbesondere kann die Reaktions- oberfläche 12 zwischen etwa 3 Millimeter auf etwa 3 Millimeter und zwischen etwa 30 Zentimeter auf etwa 30 Zentimeter liegen.
  • Die Einlassöffnung 14 kann an die Injektion oder Einführung von Materialien auf die Reaktionsoberfläche 12 angepasst sein oder kann eine beliebige Struktur sein, die eine Einführung auf die Reaktionsoberfläche 12 erlaubt. In der veranschaulichten Ausführungsform besteht die Einlassöffnung 14 aus einer Öffnung in der Wand 22. Eine derartige Öffnung kann von beliebiger geeigneter Größe oder Form sein. Alternativ kann es sich bei der Einlassöffnung 14 um eine Spritzennadel, eine Mikropipette, ein Röhrchen, einen Tintenstrahlinjektor oder jede andere geeignete Vorrichtung handeln, die zur Injektion eines Materials zur Einführung auf die Reaktionsoberfläche 12 befähigt ist. Bei Verwendung einer Mikropipette oder einer äquivalenten Vorrichtung braucht die Wand 22 keine Öffnung zu umfassen. Vielmehr kann Material auf die Reaktionsoberfläche 12 von oben eingeführt werden. Eine Mikropipette oder jede andere äquivalente Vorrichtung kann an einen Mikromanipulationstisch bzw. ein Mikromanipulationsgerüst (nicht in 4 gezeigt) angebracht werden, so dass Material präzise auf spezifischen Stellen der Reaktionsoberfläche 12 abgelagert werden kann. In einer Ausführungsform kann die Einlassöffnung 14 aus einem zylindrischen Röhrchen bestehen, das auf die Reaktionsoberfläche 12 hinausgeht. Ein derartiges Röhrchen kann einen Durchmesser zwischen etwa 1 Mikrometer und etwa 1 Millimeter und insbesondere zwischen 10 und 100 Mikron aufweisen.
  • Die Auslassöffnung 16 kann an das Sammeln von Paketen von Material von der Reaktionsoberfläche 12 angepasst sein. Die Auslassöffnung 16 kann jede Struktur sein, die einen Auslass von der Reaktionsoberfläche 12 erlaubt. In der veranschaulichten Ausführungsform besteht die Auslassöffnung 16 aus einer Öffnung in der Wand 22. Die Öffnung kann von jeder beliebigen Größe oder Form sein. Alternativ kann die Auslassöffnung 16 eine Mikropipette oder jede andere äquivalente Vorrichtung sein, die zum Sammeln eines Materials von der Reaktionsoberfläche 12 in der Lage ist. Die Wand 22 braucht nicht irgendwelche Öffnungen zu umfassen. Vielmehr können Pakete von Material von der Reaktionsoberfläche 12 von oben gesammelt werden. Eine Spritze oder jegliche andere äquivalente Vorrichtung kann an einen Mikromanipulationstisch bzw. ein Mikromanipulationsgerüst (nicht in 4 gezeigt) angebracht werden, so dass Pakete präzise von spezifischen Stellen auf der Reaktionsoberfläche 12 gesammelt werden können. In einer Ausführungsform kann die Auslassöffnung 16 aus einem zylindrischen Röhrchen bestehen, das auf die Reaktionsoberfläche 12 hinausgeht. Ein derartiges Röhrchen kann einen Durchmesser von etwa 1 Millimeter und eine Länge von etwa 3 Zentimeter oder länger aufweisen.
  • In einer Ausführungsform können die Einlassöffnung 14 und die Auslassöffnung 16 einstückig bzw. integriert ausgebildet sein. Beispielsweise ist in der in 1 gezeigten Ausführungsform die Öffnung 15 ein zylindrisches Röhrchen, das auf die Reaktionsoberfläche 12 hinausgeht. In alternativen Ausführungsformen kann eine Mikropipette sowohl als Einlassöffnung als auch als Auslassöffnung dienen. Alternativ kann eine einzige Öffnung in der Wand 22 sowohl Einlass- als auch Auslassfunktionen übernehmen. In einer weiteren Ausführungsform können mehrfache Einlass- und Auslassöffnungen verwendet werden.
  • Die Fluid-Vorrichtung 10 kann eine willkürliche Anzahl von Einlass- und Auslassöffnungen umfassen. Beispielsweise kann irgendeiner der drei unnummerierten Öffnungen in Wand 22, in 4 veranschaulicht, als Einlassöffnung, Auslassöffnung oder eine einstückige Einlass-Auslassöffnung, wie die Öffnung 15 von 1, dienen. In einer anderen Ausführungsform können sich mehrfache Einlass- und/oder Auslassöffnungen vollständig oder teilweise entlang einer Wand 22 erstrecken, so dass Materialien auf die und/oder von der Reaktionsoberfläche 12 eingeführt und/oder auf der und/oder von der Reaktionsoberfläche 12 gesammelt werden können. In einer derartigen Ausführungsform kann man präziser Materialien einführen oder sammeln.
  • In 4 ist die Antriebselektrode 18 eine einer Anzahl von anderen Antriebselektroden, die in einer Anordnung auf der Reaktionsoberfläche 12 angeordnet sind. In dieser Ausführungsform können die Antriebselektroden 18 mit einem Kraftgenerator 25 von 1 verbunden sein, da die Antriebselektroden 18 zur Erzeugung von Kräften beitragen können, wie den Kräften F1 und F2 von 1, um Pakete von Material auf der Reaktionsoberfläche 12 zur Förderung von z. B. mikrofluiden Wechselwirkungen zu manipulieren.
  • Dielektrophoretische Kräfte können durch eine Anordnung von individuellen Antriebselektroden 18 erzeugt werden, die auf einer oberen Oberfläche einer Reaktionsoberfläche 12 angefertigt sind. Die Antriebselektrodenelemente 18 können individuell mit elektrischen AC- oder DC-Signalen adressierbar sein. Ein Anwenden eines geeigneten Signals auf die Antriebselektrode 18 baut ein elektrisches Feld auf, das eine dielektrophoretische Kraft erzeugt, die auf ein Paket wirkt, von dem durch Impedanzmessungen, wie sie oben mit Bezug auf 3 beschrieben sind, bekannt ist, dass es sich an einer bestimmten Stelle befindet. Ein Schalten unterschiedlicher Signale auf unterschiedliche Elektroden baut elektrische Feldverteilungen innerhalb der Fluid-Vorrichtung 10 auf. Derartige elektrische Feldverteilungen können zur Manipulation von Paketen in einem Verteilungsmedium benutzt werden.
  • Insbesondere die Bewegung von Paketen unter dem Einfluss einer Manipulationskraft kann durch Schalten geeigneter elektrischer Signale auf unterschiedliche Kombinationen von Antriebselektroden 18 gesteuert werden. Speziell das Schalten elektrischer Signale kann unterschiedliche Feldverteilungen auslösen und Manipulationskräfte erzeugen, die Pakete von Material einfangen, abstoßen, transportieren oder andere Manipulationen auf diese durchführen. Durch programmierbares Schalten elektrischer Signale auf unterschiedliche Kombinationen von Antriebselektroden 18 innerhalb einer Anordnung können elektrische Feldverteilungen und Manipulationskräfte, die auf Pakete wirken, programmierbar sein, so dass Pakete entlang willkürlich gewählter oder vorbestimmter Pfade in einem Vertei lungsmedium entlang der Reaktionsoberfläche 12 manipuliert werden können. Auf diese Weise können Pakete in unbeschränkter Weise manipuliert werden. Signale können in geeigneter Weise geschaltet werden, um z. B. ein Paket zu veranlassen, sich eine einzelne „Einheitsdistanz" – eine Distanz zwischen zwei Nachbarelektroden – zu bewegen. Weiterhin können durch programmierbares Schalten elektrischer Signale unterschiedliche Mikrofluid-Reaktionen hintereinander oder parallel durchgeführt werden. Eine Elektrodenanordnung mit einer derartigen Fähigkeit zur Verwendung programmierbarer dielektrophoretischer Kräfte durch programmiertes Schalten von elektrischen Signalen auf unterschiedliche Kombinationen von Antriebselektroden 18 kann eine programmierbare dielektrophoretische Anordnung (PDA) genannt werden.
  • In 4 ist die Impedanz-Messelektrode 19 eine einer Anzahl von anderen Impedanz-Messelektroden, die in einer Anordnung auf der Reaktionsoberfläche 12 angeordnet sind. In dieser Ausführungsform können die Impedanz-Messelektroden 19 mit dem Positionssensor 23 von 1 verbunden sein und dies ist in 3 veranschaulicht. Die Impedanz-Messelektroden 19 tragen zum Messen von Paketpositionen auf der Reaktionsoberfläche 12 bei, so dass diese Pakete von Materialien gemäß einer Position überwacht und manipuliert werden können.
  • In der veranschaulichten Ausführungsform sind die Antriebselektroden 18 und die Impedanz-Messelektroden 19 Elektroden einer zweidimensionalen Elektrodenanordnung, die an eine obere Oberfläche der Reaktionsoberfläche 12 gekoppelt ist. Die Größe der Anordnung kann nach Bedarf variieren, aber in einer Ausführungsform wird eine 16-auf-l6-Anordnung verwendet. Da die Fluid-Anordnung 10 maßstäblich veränderbar ist, können kleinere oder größere Anordnungen angefertigt werden, ohne signifikant von der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Beispielsweise können 256-auf-256-Anordnungen oder größere gemäß der vorliegenden Offenbarung hergestellt werden. Die Antriebselektroden 18 und die Impedanz-Messelektroden 19 innerhalb einer Anordnung können gleichmäßig oder nicht-gleichmäßig beabstandet sein. Der Abstand kann breit variieren, aber in einer Ausführungsform kann der Abstand zwischen etwa 2 Mikron und etwa 200 Mikron liegen. Die Elektroden können unterschiedliche Formen aufweisen, wie Linien, Quadrate, Kreise, Rauten, Polygone oder andere geeignete Formen. Die Dimensionen jeder Elektrode können variieren, aber eine typische Elektrode kann zwischen etwa 0,2 Mikron und etwa 10 mm liegen und insbesondere zwischen etwa 1 Mikron und etwa 200 Mikron. Die Antriebselektroden 18 und die Impedanz-Messelektroden 19 können unter Verwendung jeder in der Technik bekannten Methode gebildet werden. In einer Ausführungsform können derartige Elektroden unter Verwendung von Standard-Photolithographietechniken gebildet werden. Beispielsweise kann Bezug genommen werden auf z. B. D. Qin et al., „Microfabrication, Microstructures and Microsystems", Microsystem Technology in Chemistry and Life Sciences (Ed. Manz and Becker), Springer, Berlin, 1997, S. 1-20. Man kann auch Bezug nehmen auf Madou, Fundamentals of Microfabrication, CRC Press, Boca Raton, 1997. In Abhängigkeit von der besonderen Anwendung und der Natur der Pakete und des Verteilungsmediums kann die Größe und der Abstand der Elektroden 18 und 19 größer als die Durchmesser der Pakete sein, von ähnlicher Größe wie diese oder größer als diese sein.
  • In einer Ausführungsform können die Impedanz-Messelektroden 19 einstückig bzw. integriert bzw. integral mit den Antriebselektroden 18 ausgebildet sein. In einer derartigen Ausführungsform kann die resultierende Anordnung als Integralanordnung bezeichnet werden. Mit einer Integralanordnung kann ein einzelner, an die Reaktionsoberfläche 12 gekoppelter Leiter beiden Zwecken – dem Antreiben von Paketen und dem Messen von Positionen von Paketen – dienen. Auf diese Weise kann eine programmierbare Manipulationskraft auf Pakete auf der Reaktionsoberfläche 12 erzeugt werden und eine Position dieser Pakete kann mit einer einzigen Elektrodenanordnung gemessen werden.
  • In der Ausführungsform von 4 ist die Wand 22 an das Einschließen einer oder mehrerer Seiten der Reaktionsoberfläche 12 angepasst. Es versteht sich, dass die Wand 22 jede geeignete Struktur sein kann, die zum Einschließen einer oder mehrerer Seiten und/oder der Oberseite der Reaktionsoberfläche 12 in der Lage ist. Wie veranschaulicht, schließt die Wand 22 vier Seiten der Reaktionsoberfläche 12 ein, wobei eine offene Reaktionsoberflächenkammer definiert wird. In einer äußerst typischen Ausführungsform kann die Kammer eine Dicke zwischen etwa 10 Mikron und etwa 20 Millimeter haben. In einer anderen Ausführungsform kann die Wand 22 die Oberseite der Reaktionsoberfläche 12 einschließen, wobei eine geschlossene Reaktionskammer gebildet wird.
  • Die Wand 22 kann aus jedem geeigneten Material gebildet sein. In einer Ausführungsform kann die Wand 22 aus bearbeitetem Kunststoff, Aluminium, Glas, Kunststoff, Keramik oder einer beliebigen Kombination davon hergestellt sein. In einer Ausführungsform kann die Wand 22 teilweise oder vollständig gegenüber bestimmten Strahlungswellenlängen transparent sein. Somit kann Strahlung durch die Wand 22 durchgelassen werden, um bestimmte Mikrofluid-Reaktionen oder – prozesse zum Messen einzuleiten oder aufrechtzuerhalten. Beispielsweise kann eine photochemische Reaktion durch die Wand 22 eingeleitet werden.
  • Die Verbindungsstücke 20 von 4 können an die Bereitstellung elektrischer Verbindungen zu den Antriebselektroden 18 und zu den Impedanz-Messelektroden 19 angepasst werden. Die Verbindungsstücke 20 können elektrische Verbindungen zu einer gesamten Anordnung von Elektroden oder zu vorgewählten Elektroden oder Gruppen bereitstellen. In einer Ausführungsform sind die Verbindungsstücke 20 an eine Steuereinrichtung (nicht in 4 gezeigt) gekoppelt, die eine programmierbare Manipulationskraftverteilung einstellen kann, die durch die Antriebselektroden 18 gemäß einer oder mehrerer Paketpositionen, die mit den Impedanz-Messelektroden 19 gemessen werden, erzeugt wird. Auf diese Weise kann eine derartige Steuereinrichtung wirksam einen Rückkoppelungsmechanismus zwischen den Antriebselektroden 18 und den Impedanz-Messelektroden 19 bereitstellen. Die auf die Antriebselektroden 18 angewandten Signale können im Hinblick auf ein oder mehrere Ergebnisse von den Impedanz-Messelektroden 19 eingestellt werden.
  • Wendet man sich nun 5 zu, so ist darin eine Seitenquerschnittsansicht einer Fluid-Vorrichtung 10 gemäß der vorliegenden Offenbarung gezeigt. Die Fluid-Vorrichtung 10 umfasst eine Reaktionskammer 41 und eine Anordnung von Integral-Impedanz-Mess- und -Antriebselektroden, Integralanordnung 43. In der veranschaulichten Ausführungsform ist ein Steuerchip 60 an die Integralanordnung 43 gekoppelt. Auf einer oberen Oberfläche des Steuerchips 60 kann eine Kapillarwand 62 positioniert sein, die eine untere Oberfläche einer Kapillare 64 bildet. Die Kapillare 64 kann zu einer Einlassöffnung 14 führen, die in die Kammer 41 führt. Obwohl mit nur einer Einlassöffnung veranschaulicht, wird in Betracht gezogen, dass mehrere derartige Öffnungen, die Zugang zur Kammer 41 bereitstellen, vorliegen können. Oberhalb der Kapillare 64 befindet sich ein Substrat 66, das in einer Ausführungsform aus Glas hergestellt ist, obwohl jedes geeignete Material, das in der Technik bekannt ist, stattdessen verwendet werden kann.
  • In einer Ausführungsform kann der Steuerchip 60 ein integrierter Schaltkreis sein, der zur Steuerung der Integralanordnung 43 konfiguriert ist. Alternativ kann der Steuerchip 60 eine Steuerschnittstelle sein, die zu einer anderen Steuervorrichtung führt, wie einem integrierten Schaltkreis, einem Computer oder einer ähnlichen Vorrichtung, die die Integralanordnung 43 steuern kann. Der Steuerchip 60 kann Flip-Chip-Technologie oder jede andere geeignete Technik verwenden, um eine elektrische Steuerung über die Integralanordnung 43 zu verwirklichen, indem unterschiedliche Signale an diese und von dieser geschaltet werden.
  • 6 zeigt eine Steuereinrichtung 81 gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung. Die Steuereinrichtung 81 kann einen Computer 80, einen Signalgenerator 82, einen Elektrodenselektor 84, einen Wandler 88 und eine Fluid-Vorrichtung 10 mit einer Antriebselektrode 18 und einer Impedanz-Messelektrode 19 umfassen.
  • Der Computer 80 kann zur Steuerung der Fluid-Vorrichtung 10 und der Fluid-Verarbeitung, die auf der Reaktionsoberfläche 12 stattfindet, konfiguriert sein. Der Computer 80 kann eine Benutzerschnittstelle aufweisen, die eine einfache Programmierung des Signalgenerators 82 und des Wandlers 88, welcher die Impedanz misst, erlaubt, um eine programmierbare Mikrofluid-Verarbeitung zu gestatten. Insbesondere kann der Computer 80 programmierbar die Einleitung/Beendigung einer oder mehrerer Signale von dem Signalgenerator 82 steuern, wobei die Parameter von einem oder mehreren Signalen Frequenzen, Spannungen und besondere Wellenformen einschließen, und das Schalten von einem oder mehreren Signalen vom Generator 82 zu unterschiedlichen Kombinationen der Elektroden 18 und 19 steuern.
  • Der Computer 80 kann Signale auf verschiedene Weisen variieren. Beispielsweise kann ein Signal mit einer ersten Frequenzkomponente durch den Elektrodenselektor 84 zu einer Antriebselektrode 18 gesandt werden, während ein anderes Signal mit einer zweiten, unterschiedlichen Frequenzkomponente beispielsweise zur Impedanz-Messelektrode 19 und durch den Elektrodenselektor 84 gesandt wird. Eine beliebige Sequenz von Signalen oder Kombinationen von Signalen kann unterschiedlichen Kombinationen von Elektroden und von der Fluid-Vorrichtung 10 gesandt werden. Jeder Signalparameter kann variiert werden und jede Elektrodenauswahl kann gesteuert werden, so dass geeignete elektrische Felder an besonderen Stellen auf der Reaktionsoberfläche 12 verwirklicht werden können. Wechselnde Strom- oder Gleichstromsignale können verwendet werden.
  • Der Signalgenerator 82 kann ein Antriebssignal an eine oder mehrere Antriebselektroden 18 senden, während ein Messsignal an eine oder mehrere Impedanz-Messelektroden 19 gesandt wird. In einer Ausführungsform können das Antriebssignal und das Messsignal ein einziges, zusammengesetztes Verarbeitungssignal mit unterschiedlichen Frequenzkomponenten umfassen. Ein derartiges Signal kann mit einer Integralanordnung verwendet werden, um (über ein einziges Verarbeitungssignal) eine Frequenzkomponente bereitzustellen, um eine program mierbare Manipulationskraft zu erzeugen, und eine Frequenzkomponente bereitzustellen, um ein Impedanz-Messsignal bereitzustellen. Die Manipulations- und Impedanz-Messkomponenten können auch durch Multiplexen oder Schalten zur rechten Zeit, wie es in der Technik bekannt ist, kombiniert werden.
  • In einer Ausführungsform stellt der Signalgenerator 82 eine oder mehrere programmierbare Antriebssignale an eine oder mehrere Antriebselektroden 18 durch den Elektrodenselektor 84 bereit, so dass ein programmierbares elektrisches Feld mit wechselndem Strom, wie ein nicht-gleichförmiges Feld, an der Reaktionsoberfläche 12 erzeugt werden kann. Dieses elektrische Feld kann eine Polarisation von Paketen von Materialien, die an eine oder mehrere Antriebselektroden 18 angrenzen oder sich in der Nachbarschaft von diesen befinden, induzieren. Eine programmierbare dielektrophoretische Kraftverteilung kann auf diese Weise erzeugt werden, die Pakete in steuerbarer, programmierbarer Weise manipuliert, so dass variierte programmierbare Fluid-Wechselwirkungen auf der Reaktionsoberfläche 12 stattfinden können.
  • In einer Ausführungsform stellt der Signalgenerator 82 ein Messsignal an eine oder mehrere Impedanz-Messelektroden 19 bereit, so dass eine Impedanzmessung durchgeführt werden kann. Das Impedanz-Messsignal kann auf ein oder mehrere Paare von Impedanz-Messelektroden 19 angewandt werden und eine Spannungs- oder Stromänderung kann erfasst werden und zum Computer 80 über die Messelektroden 88 und den Draht 86 übermittelt werden. Der Computer 80 kann dann die Impedanz berechnen und somit bestimmen, ob ein Paket oder Hindernis an dem Paar bzw. den Paaren von Impedanz-Messelektroden 19, die geprüft werden, vorlag oder nahe dem Paar bzw. den Paaren von Impedanz-Messelektroden 19, die geprüft werden, war.
  • In einer Ausführungsform, bei der eine einzelne Integralanordnung (anstelle von getrennten Impedanz-Mess- und Antriebselektroden-Anordnungen; eine Integralanordnung verwendet Elektroden, die sowohl zum Antreiben als auch Messen von Paketen funktionieren) verwendet wird, kann die Integralanordnung sowohl eine programmierbare Manipulationskraft erzeugen als auch eine Impedanz messen. Bei einer Vorgehensweise können elektrische Messsignale zum Messen von Elektrodenimpedanz bei unterschiedlichen Frequenzen von Antriebssignalen zur Manipulation von Paketen angewandt werden. Summiersignalverstärker (nicht gezeigt) können verwendet werden, um Signale von Mess- und Antriebselektronik zu kombinieren. Durch Verwendung eines Frequenzfilternetzwerks (nicht gezeigt) können Elektroden-Impedanz-Messsignale von den Antriebssignalen isoliert werden. Beispielsweise kann ein konstanter Strom bei einer Messfrequenz f integrierten, zu messenden Elektrodenpaaren zugeführt werden. Die Messelektronik 88 kann dann bei nur der angewandten Frequenz f betrieben werden, um Spannungsabfälle durch die integrierten Elektrodenpaare zu bestimmen, was die Herleitung der Impedanz bei der Messfrequenz f ohne Störung von den Antriebssignalen erlaubt.
  • In einer anderen Ausführungsform können Antriebssignale verwendet werden, um eine elektrische Impedanz direkt zu überwachen. Antriebssignale können auf eine oder mehrere integrierte Elektroden geschaltet werden, um eine Kraft zu erzeugen, um Pakete auf einer Reaktionsoberfläche zu manipulieren oder wechselwirken zu lassen. Gleichzeitig kann ein elektrischer Strommessschaltkreis verwendet werden, um elektrischen Strom zu messen, der durch die stromführenden integrierten Elektroden geht. Elektrodenimpedanzen können von derartigen Messungen elektrischen Stroms hergeleitet werden.
  • Obwohl jede geeignete Vorrichtung verwendet werden kann, wird in einer Ausführungsform ein Funktionsgenerator als Signalgenerator 82 verwendet. Insbesondere kann ein Signalgenerator für willkürliche Wellenformen in Kombination mit Spannungs- oder Leistungsverstärkern oder einem Transformator verwendet werden, um die erforderlichen Spannungen zu erzeugen. In einer Ausführungsform kann der Signalgenerator 82 Sinuswellen-Signale mit einer Frequenz bis zum GHz-Bereich und insbesondere zwischen etwa 1 kHz und etwa 10 MHz und einer Spannung zwischen etwa 1 V Spitzen-Spitzen-Wert und etwa 1000 V Spitzen-Spitzen-Wert und insbesondere zwischen etwa 10 V Spitzen-Spitzen-Wert und etwa 100 V Spitzen-Spitzen-Wert bereitstellen.
  • Wie veranschaulicht kann der Signalgenerator 82 mit einem Elektrodenselektor 84 verbunden werden. Der Elektrodenselektor 84 kann ein oder mehrere Signale vom Signalgenerator 82 auf eine oder mehrere individuelle Elektroden (Impedanz-Messelektroden und/oder Antriebselektroden können individuell adressierbar sein) anwenden. Der Elektrodenselektor 84 kann eine von einer Anzahl von geeigneten Vorrichtungen sein, einschließlich eines Schalters, eines Multiplexers oder dergleichen. Alternativ kann der Elektrodenselektor 84 ein oder mehrere Signale auf eine oder mehrere Gruppen von Elektroden anwenden. In einer Ausführungsform ist der Selektor 84 aus elektronischen Schaltern oder einem Multiplexer hergestellt. Der Selektor 84 kann digital gesteuert sein. Mit dem Nutzen dieser Offenbarung wird der Fachmann verstehen, dass der Selektor 84 jede geeignete Vorrichtung sein kann, die programmierbar ein oder mehrere Signale zu einer oder mehreren Elektroden in jeder willkürlichen Weise ableiten kann.
  • Wie in 6 veranschaulicht, sieht die Steuereinrichtung 81 einen Rückkoppelungs-Schleifenmechanismus von den Impedanz-Messelektroden 19 zu den Antriebselektroden 18 über den Computer 80 vor, der selbst an den Signalgenerator 82, den Selektor 84 und den Wandler 88 gekoppelt ist. Mit dem Nutzen der vorliegenden Offenbarung wird der Fachmann erkennen, dass die Steuereinrichtung 81 mehr oder weniger Komponenten enthalten kann. Der Rückkoppelungsmechanismus erlaubt dem Computer 80, seine Befehle auf den Signalgenerator 82 gemäß Positionen von Paketen auf der Reaktionsoberfläche 12, wie durch die Impedanz-Messelektroden 19 bestimmt, abzustellen. Somit erlaubt die Steuereinrichtung 81 die Einstellung von Antriebssignalen (und damit die Einstellung von programmierbaren Manipulationskräften) gemäß Positionen von Paketen (wie durch die Impedanz-Messelektroden 19 bestimmt). In Ausführungsformen, bei denen eine Integralanordnung von Elektroden mit Integral-Impedanz-Messelektroden 19 und -Antriebselektroden 18 eingesetzt wird, kann ein Rückkoppelungsmechanismus wie folgt betrieben werden. Positionen von Paketen können durch Messen von Impedanzen zwischen elektrischen Elementen bestimmt werden, indem Impedanz-Messsignale auf die Integralanordnung angewandt werden. Positionsinformationen können dann verwendet werden, um Antriebssignale auf die Integralanordnung zu steuern, um eine Mikrofluid-Verarbeitung durch die Manipulation von Paketen durchzuführen. In einer Ausführungsform kann der Computer 80 durch eine anwendungsspezifische integrierte Schaltkreissteuereinrichtung (ASIC), die speziell für diesen Zweck ausgelegt ist, ersetzt werden.
  • 7 zeigt eine Elektrodenantriebseinrichtung 94 gemäß einer Ausführungsform des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung. Antriebseinrichtung 94 umfasst einen Computer 80, einen Signalgenerator 82, ein Widerstandsnetzwerk 100, ein Schaltnetzwerk 104 und eine Bit-Karte 108. Die Antriebseinrichtung 94 ist an die Fluid-Vorrichtung 10 gekoppelt, die die Reaktionsoberfläche 12 und eine Integralanordnung 43 umfasst.
  • Die Antriebseinrichtung 94 kann bei der Anwendung von Signalen auf die Integralanordnung 43 helfen, um Mikrofluid-Wechselwirkungen von Paketen von Material auf der Reaktionsoberfläche 12 zu lenken. In einer Ausführungsform lenkt der Computer 80 den Signalgenerator 82 zum Anwenden eines AC-Signals auf die Integralanordnung 43. In der veranschaulichten Ausführungsform können vom Signalgenerator 82 beispielsweise acht ansteigende Spannungsamplituden unter Verwendung des Widerstandsnetzwerkes 100 zur Verfügung gestellt werden, obwohl mehr oder weniger Spannungsamplituden verwendet werden können. Die acht AC-Signale können durch das Schaltnetzwerk 104 über eine Verbindung 106 zur Integralanordnung 43 gemäß einer Bit-Karte 108 oder gemäß einer beliebigen anderen geeigneten, in einem Computer 80 oder in einer anderen Vorrichtung gespeicherten Datenstruktur verteilt werden. Durch Modifizieren der Bit-Karte 108 über den Computer 80 können unterschiedliche Spannungsamplituden auf verschiedene Elektroden angewandt werden.
  • In einer Ausführungsform können Signale an jeder Elektrode der Integralanordnung 43 in der Bit-Karte 108 durch drei Bits dargestellt werden, um acht verfügbare Spannungsamplituden zu adressieren. Spannungsamplitudenverteilungen der Bit-Karte 108 können nacheinander zum Schaltnetzwerk 104 über eine Verbindung 110 mit zwölf Bits zu einer Zeit unter Verwendung eines Nachrichtenprotokolls, wie es in der Technik bekannt ist, übermittelt werden. In einer Ausführungsform kann bei dem Nachrichtenprotokoll die folgende Übereinkunft eingesetzt werden. Um eine einzelne Elektrode der Integralanordnung 43 zu adressieren, können die ersten vier Bits die Reihe der Anordnung spezifizieren. Die zweiten vier Bits können die Spalte der Anordnung spezifizieren. Die nächsten drei Bits können die gewünschte anzuwendende Spannung spezifizieren. Der letzte Bit kann zur Fehlersteuerung durch Paritätsprüfung verwendet werden. Die Reihen/Spalten-Anordnung kann für unterschiedliche Gestaltungen von Anordnungen verwendet werden. Beispielsweise kann die Reihen/Spalten-Übereinkunft zum Adressieren selbst für eine sechseckige Gitter-Anordnungskonfiguration verwendet werden. Der Fachmann wird zu würdigen wissen, dass andere Methoden zum Adressieren des elektronischen Schaltnetzwerkes 104 vom Computer 80 eingesetzt werden können.
  • 8 ist eine Seitenquerschnittsansicht einer Ausführungsform einer Fluid-Vorrichtung 10. Die Fluid-Vorrichtung 10 umfasst eine Wand 22, welche die Seiten und die Oberseite einer Reaktionsoberfläche 12 unter Bildung einer Reaktionskammer 41 einschließt. Die Reaktionsoberfläche 12 umfasst eine Integralanordnung 43. An die Integralanordnung kann eine Schnittstellenschaltplatte (interface board) bzw. Schnittstellenkarte 54 gekoppelt sein. Die Schnittstellenschaltplatte 54 kann die Integralanordnung 43 mit den integrierten Schaltkreisen 50 über eine Zusammenschaltung 55 und Lötperlen 52 über die Schnittstelle anschließen.
  • In der Ausführungsform von 8 kann die Schnittstellenschaltplatte 54 zwischen eine Kammer 41 und integrierten Schaltkreisen 50 schichtenweise angeord net sein. Einerseits kann die Schnittstellenschaltplatte 54 elektrische Signale (AC oder DC) den Elektroden der Integralanordnung 43 bereitstellen, während die andere Seite der Schnittstellenschaltplatte 54 Pads bzw. Polster bzw. Verlängerungsleitungen für eine Flip-Chip-Montage von integrierten Schaltkreisen 50 umfassen kann. Zwischenschichten der Schnittstellenschaltplatte 54 können elektrische Zuleitungen, Zusammenschaltungen und Durchgänge, wie die Zusammenschaltung 55, umfassen, um Leistung und Signale zu und von den Elektroden der Integralanordnung 43 und den integrierten Schaltkreisen 50 zu transferieren.
  • Die Schnittstellenschaltplatte 54 kann mit geeigneten PC-Schaltplatten- und Flip-Chip-Technologien, wie sie in der Technik bekannt sind, angefertigt werden. Geeignete Siebdruck- oder Galvanisier-Flip-Chip-Lötperl-Techniken können in ähnlicher Weise eingesetzt werden. Alternativ kann eine Tintenstrahl-Lötabscheidung, wie sie in der Technik bekannt ist, eingesetzt werden.
  • 9 ist eine Draufsicht einer Ausführungsform einer Fluid-Vorrichtung 10. In der veranschaulichten Ausführungsform ist die Fluid-Vorrichtung 10 aus vier verschiedenen 8-auf-8-Integralanordnungen 43 aufgebaut, die eine 16-auf-16-Anordnung bilden. Unter jeder 8-auf-8-Anordnung kann ein integrierter Schaltkreis (nicht in 9 gezeigt) angeordnet sein, der eine Steuer- und Signalverarbeitung an die Elektroden der Integralanordnung 43 vorsieht. Die Integralanordnungen können an eine Schaltkreis-Durchgangsanschlussfläche (circuit conducting pad) 34 gekoppelt sein, die an eine Schnittstellen-Durchgangsanschlussfläche (interface conducting pad) 36 mittels eines Bindungsdrahtes 38 (nur in einem Quadranten gezeigt) gekoppelt sein kann. Mit der Schnittstellen-Durchgangsanschlussfläche 36 kann ein Draht 42 oder ein anderes geeignetes Verbindungsstück, wie ein PC-Schaltplattenverbindungsstück (PC board connector), der bzw. das zu einem Computer oder einer anderen geeigneten Steuervorrichtung führt, verbunden sein.
  • 9B ist eine andere Draufsicht einer Ausführungsform einer Fluid-Vorrichtung 10. In dieser Ausführungsform sind viele Öffnungen 15 entlang Kanten der Fluid-Vorrichtung 10 angeordnet. Diese Öffnungen 15 können auch zum Injizieren und/oder Sammeln von Paketen 21 in/von der Reaktionsoberfläche 12 dienen. Weiterhin ist ein Sensor 122 veranschaulicht, der an eine Öffnung 15 angrenzend positioniert ist. Ein derartiger Sensor wird unter Bezugnahme auf 10 nachstehend beschrieben.
  • 10 ist ein Blockdiagramm eines Mikrofluid-Verarbeitungssystems 115. Das Verarbeitungssystem 115 kann so ausgelegt sein, dass es eine Steuerung einer programmierbaren dielektrophoretischen Anordnung (PDA) 116 erlaubt, die als Stelle für Mikrofluid-Wechselwirkungen dient und gemäß der vorliegenden Offenbarung aufgebaut sein kann. Im Hinblick auf seine breite Funktionalität kann der PDA 116 eine Rolle auf dem Gebiet der Fluid-Verarbeitung zukommen, analog der Rolle, die einer Zentraleinheit (CPU) auf dem Computergebiet zukommt.
  • An die PDA 116 sind Fluid-Sensoren 122 gekoppelt. Die Fluid-Sensoren 122 können Fluid-Produkte von, in oder auf der PDA 116 messen und überwachen. Beispielsweise können die Fluid-Sensoren 122 Reaktionsprodukte messen und identifizieren und Reaktionen zwischen Paketen quantifizieren. In einer Ausführungsform können die Fluid-Sensoren 122 ein optisches Mikroskop oder einen oder mehrere Sensoren (chemisch, elektrochemisch, elektrisch, optisch oder dergleichen) umfassen, aber jede andere geeignete, in der Technik bekannte Überwachungsvorrichtung kann damit ersetzt werden. Beispielsweise können die Fluid-Sensoren 122 ein elektrochemischer Sensor sein, der die Anwesenheit und Konzentration von elektroaktiven (redoxaktiven) Molekülen in einer Paketlösung überwacht. Ein elektrochemischer Sensor kann die Form von zwei oder mehreren Mikroelektroden annehmen. In einer Drei-Elektroden-Konfiguration können beispielsweise Elektroden Arbeits-, Bezugs- und Gegenelektroden entsprechen. Ein zu analysierendes Paket kann so bewegt werden, dass es in Kontakt mit den drei Elektroden ist. Ein Spannungssignal kann zwischen der Arbeits- und Bezugselekt rode zugeführt werden, und der Strom zwischen der Arbeits- und Gegenelektrode kann überwacht werden. Die Spannungs-Strom-Beziehung erlaubt die Bestimmung der Anwesenheit oder Abwesenheit und der Konzentration von elektroaktiven Molekülen in der Paketlösung. An die PDA 116 können auch geeignete Materialinjektions- und -extraktionsvorrichtungen 120 angelagert sein, die an geeignete Einlass- oder Auslassöffnungen der PDA 116 (nicht in 10 gezeigt) gekoppelt sind. Derartige Vorrichtungen können von jeder geeigneten Struktur sein, die eine Einführung in die PDA 116 und einen Auslass aus der PDA 116 erlauben.
  • In elektrischer Verbindung mit der PDA 116 können PDA-Spannungsantriebseinrichtungen 126 und dielektrische Positionssensoren 124 stehen. Die PDA-Spannungsantriebseinrichtungen 126 können zum Antreiben der Elektroden innerhalb der PDA 116 angepasst sein, so dass ein elektrisches Feld verwirklicht werden kann, das Manipulationskräfte aufbaut, die ein oder mehrere Pakete von Material innerhalb der PDA 116 manipulieren, um Mikrofluid-Wechselwirkungen zu fördern. In einer Ausführungsform können die PDA-Spannungsantriebseinrichtungen 126 einen Signalgenerator und ein Schaltnetzwerk, wie es mit Bezug auf 7 beschrieben ist, umfassen. Die dielektrischen Positionssensoren 124 können Positionen von Paketen innerhalb der PDA 116 messen. In einer Ausführungsform können die dielektrischen Positionssensoren 124 Messvorrichtungen umfassen, die mit geeigneten Sensoren verbunden sind, die eine Position von einem oder mehreren Paketen von Material bestimmen durch Messen beispielsweise einer Änderung in der Impedanz zwischen benachbarten Impedanz-Messelektroden innerhalb der PDA 116 und durch Korrelieren dieser Impedanzänderung mit einem Paket, das an die Nachbarsensoren angrenzend positioniert ist, gemäß den Lehren der vorliegenden Offenbarung.
  • An die Paketinjektions- und -extraktionsvorrichtungen 120 gekoppelt können die PDA-Spannungsantriebseinrichtungen 126 und dielektrischen Positionssensoren 125 eine Computerschnittstelle 128 sein. Die Computerschnittstelle 128 kann so konfiguriert sein, dass sie dem Hostcomputer 130 erlaubt, mit der PDA 116 zu wechselwirken. In einer Ausführungsform kann die Computerschnittstelle 128 eine Digital- oder Analog-Karte oder -Schaltplatte sein, die Impedanzwerte unter Erhalt einer Paketverteilungskarte analysieren kann.
  • In der Ausführungsform von 10 kann der Hostcomputer 130 an die Computerschnittstelle 128 gekoppelt sein, um eine Steuerung der PDA 116 vorzusehen. Der Hostcomputer 130 kann an das Positionsspurmittel 132 und an das Niederpegel-Steuermittel 134 gekoppelt sein. Das Positionsspurmittel 132 kann an das Speichern, Verarbeiten und Aufspüren von Positionen von Paketen innerhalb der Fluid-Prozessor-PDA 116 angepasst sein. Das Niederpegel-Steuermittel 134 kann zum Vorsehen von Anweisungen an den Hostcomputer 130 von der Programmbibliotheks-Schnittstelle 136 und einer Softwareschnittstelle 138 konfiguriert sein. Die Programmbibliotheks-Schnittstelle 136 kann verschiedene Sätze von Unterprogrammen zur programmierbaren Manipulation von Paketen von Material auf der PDA 116 enthalten. Die Software-Schnittstelle 138 kann die übliche Programmierung von durchzuführenden Anweisungen durch die Fluid-Prozessor-PDA 116 erlauben, um Pakete programmierbar zu manipulieren. Alternativ können errichtete Programme von Manipulationsanweisungen für spezifische Fluid-Verarbeitungstests von Speicherdaten gelesen werden und von dem PDA-Fluid-Prozessor 116 durchgeführt werden.
  • 11 veranschaulicht einen Betrieb des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung. In 11 stellen offene Quadrate Elektroden einer Integralanordnung dar. Es wird jedoch in Betracht gezogen, dass die Beschreibung unten in gleicher Weise gut zu einer Vorrichtung passt, bei der getrennte Impedanz-Messelektroden und Antriebselektroden verwendet werden.
  • In der veranschaulichten Ausführungsform kann ein Paket 21a auf die Reaktionsoberfläche 12 angrenzend an den Ort, der durch Integral-Impedanz-Sensor/Elektrode 201 dargestellt wird, eingeführt werden. Das Paket kann in einem nicht mischbaren Verteilungsmedium (nicht gezeigt) in Felder eingeteilt werden. Die Einführung des Pakets kann mit einer geeigneten Einlassöffnung erfolgen, die an die Elektrode 201 angrenzend positioniert ist. Alternativ kann ein Paket an die Elektrode 201 angrenzend eingeführt werden, indem ein geeignetes Signal der Elektrode 201 zugeführt wird, um eine Extraktionskraft zu erzeugen, die das Paket von einer Einlassöffnung oder von einem Injektor direkt auf die Reaktionsoberfläche 12 und an die Elektrode 201 angrenzend extrahiert.
  • Sobald das Paket 21a einmal auf der Reaktionsoberfläche 12 positioniert ist, kann es dazu veranlasst werden, sich entlang eines vorbestimmten, durch die gestrichelte Linie 250 angezeigten Pfades zu bewegen. Ein Pfad kann in einer Anzahl von verschiedenen Weisen spezifiziert werden. In einer Ausführungsform kann ein Anwender spezifisch einen Pfad definieren. Beispielsweise kann man einen Pfad durch geeignete Programmierung einer Steuereinrichtung oder eines Verarbeitungssystems, wie dem als Bezugsziffer 250 veranschaulichten, spezifizieren. Alternativ kann ein Anwender eine Ausgangsposition und eine Endposition spezifizieren, um einen Pfad zu definieren. Beispielsweise kann ein Anwender spezifizieren, dass das Paket 21a an die Elektrode 201 angrenzend einzuführen ist und an einem Ort angrenzend an die Elektrode 215 aufhört. Alternativ kann man eine Ausgangs- und Endstelle mit spezifischer Pfadinformation dazwischen spezifizieren. Beispielsweise kann ein Anwender eine Ausgangsposition, eine Endposition und einen gewellten Pfad dazwischen spezifizieren. Wie aus 11 ersichtlich ist, kann der Pfad jede willkürliche Form aufweisen und er kann in einer beliebigen Anzahl von Wegen programmiert werden.
  • Um das Paket 21a allgemein entlang des Pfades zu bewegen, können elektrische Signale in geeigneter Weise an Integral-Impedanz-Sensoren/Elektrodenpaare geschaltet werden, so dass programmierbare Manipulationskräfte erzeugt werden können, die auf ein Paket 21a wirken, die es allgemein entlang des spezifizierten Pfades treiben. Wie früher diskutiert, können die Signale auf zahlreiche Weisen variiert werden, um die geeignete Manipulationskraft zu erreichen. In der veranschaulichten Ausführungsform, bei der Spannungssignale Elektrodenpaaren 202 und 203 zugeführt werden, kann man eine anziehende dielektrophoretische Kraft erzeugen, die das Paket 21a von der Elektrode 201 zu der Elektrode 203 hin allgemein entlang des Pfades 250 bewegt. Wenn sich das Paket 21a allgemein entlang eines spezifizierten Pfades bewegt, kann die Integralanordnung Impedanzen messen, um die Position des Paketes auf der Reaktionsoberfläche 12 abzubilden. Kennt man die Position eines Pakets, erlaubt dies, Manipulationskräfte auf geeignete Positionen zu richten, um eine gewünschte Mikrofluid-Verarbeitungsaufgabe oder -wechselwirkung zu erreichen. Insbesondere erlaubt eine Kenntnis einer Position eines Pakets das Schalten eines geeigneten Signals an eine geeignete Elektrode oder an ein geeignetes Elektrodenpaar, um eine Manipulationskraft zu erzeugen, die gemäß einer oder mehrerer Anweisungen das Paket weiter antreibt oder mit dem Paket wechselwirkt.
  • Wenn sich das Paket 21a von der Elektrode 201 zur Elektrode 203 hin bewegt, kann die Impedanz zwischen der Elektrode 202 und der Elektrode 203 seinen Wert ändern, was anzeigt, dass sich das Paket 21a zwischen oder teilweise zwischen diesen zwei Elektroden befindet. Die Impedanz kann wie in 3 beschrieben gemessen werden. Ein Steuer- oder Verarbeitungssystem (nicht in 11 gezeigt) kann den Ort eines Pakets 21a registrieren und ein Signal, beispielsweise Elektrodenpaaren 204 und 205, zuführen, was eine anziehende dielektrophoretische Kraft erzeugt, welche das Paket 21a zu diesen Elektroden allgemein entlang des Pfades 250 treibt. Wenn die Impedanz zwischen der Elektrode 204 und der Elektrode 205 seinen Wert ändert, kann ein Steuer- oder Verarbeitungssystem ein Signal den Elektroden 206 und 207 zuführen, um das Paket 21a entlang des Pfades 250 zu treiben. Wenn sich das Paket 21a entlang des Pfades 250 fortbewegt, kann die Impedanz zwischen der Elektrode 206 und der Elektrode 207 seinen Wert ändern, was die Anwesenheit des Pakets 21a angrenzend an den Ort entlang der Anordnung anzeigt. Somit kann, wenn sich das Paket 21a entlang des Pfades 250 bewegt, ein Steuer- oder Verarbeitungssystem konstant die Position des Pakets überwachen, indem eine Impedanz zwischen Elektrodenpaaren gemessen wird, und elektrische Signale an einer geeigneten Elektrode oder einem geeigneten Elektrodenpaar einstellen (und somit Manipulationskräfte einstellen), um das Paket weiterhin entlang des spezifizierten Pfades fortdauernd anzutreiben.
  • Das Messen einer Impedanz zwischen Paaren von Elektroden erlaubt nicht nur eine Positionsbestimmung eines Pakets, sondern es erlaubt auch die Bestimmung eines Ortes eines Hindernisses oder einer Verstopfung auf der Reaktionsoberfläche 12. Beispielsweise kann ein Messen der Impedanz zwischen den Elektroden 211 und 213 die Anwesenheit eines Hindernisses 212 anzeigen. Indem die Position eines Hindernisses 212 notiert wird, kann ein Steuer- oder Verarbeitungssystem ein oder mehrere Pakete um das Hindernis herum umleiten, so dass keine Störung mit Mikrofluid-Verarbeitungs-Wechselwirkungen auftritt. Beispielsweise kann, wenn ein Pfad spezifiziert ist, der durch eine durch das Hindernis 212 besetzte Fläche geht, ein Steuer- oder Verarbeitungssystem elektrische Signale modifizieren, um ein Paket allgemein entlang des spezifizierten Pfades unter Vermeidung des Hindernisses zu treiben. Beispielsweise kann ein stärkeres oder schwächeres Signal an ein(e) oder mehrere Elektroden oder Elektrodenpaare nahe dem Hindernis 212 gesandt werden, um ein Paket von der Verstopfung wegzusteuern, während noch allgemein der Pfad, der ursprünglich spezifiziert wurde, aufrechterhalten wird und insbesondere der ursprünglich spezifizierte Endpunkt.
  • Ein Steuer- oder Verarbeitungssystem gemäß dem vorliegend offenbarten Verfahren und der vorliegend offenbarten Vorrichtung kann zum Abtasten auf mehrere Hindernisse und/oder Pakete programmiert werden. Mit einem derartigen Abtasten kann eine Verteilungskarte aufgebaut werden, die den Ort bzw. die Orte verschiedener Pakete und/oder Hindernisse auf einer gesamten Reaktionsoberfläche 12 oder einem Teil davon zeigt. Eine derartige Verteilungskarte kann eine virtuelle Karte sein, die beispielsweise in einem Computerspeicher oder einer Computeranzeige (Display) gespeichert wird. Wendet man sich wieder 11 zu, so können Impedanzen aller, an den Pfad 250 angrenzenden Elektrodenpaare gemessen werden, um zu bestimmen, ob ein Hindernis den Pfad blockiert oder wenn ein Paket irgendwo in dieser Fläche liegt. Wenn ein Pfad als aufgeräumt bestimmt wird (beispielsweise, wenn alle Elektrodenpaare einen Impedanzwert zeigen, der eine aufgeräumte Fläche anzeigt), kann ein Paket allgemein entlang des Pfades sicher angetrieben werden, während irgendwelche Wechselwirkungen mit anderen Paketen und/oder Hindernissen vermieden werden. Wenn jedoch ein Hindernis entdeckt wird, können mehrere verschiedene Handlungen unternommen werden. In einer Ausführungsform kann dem Anwender gemeldet werden, dass eine Verstopfung entlang des spezifizierten Pfades existiert. Der Anwender kann dann einen anderen Pfad spezifizieren oder eine andere geeignete Anweisung geben. In einer anderen Ausführungsform kann das Steuer- oder Verarbeitungssystem bestimmen, wenn das Hindernis vermieden werden soll, während noch allgemein der gleiche spezifizierte Pfad aufrechterhalten wird. Wenn möglich, können elektrische Signale modifiziert und an eine Elektrode oder Elektrodenpaare geliefert werden, um geeignete elektrische Feldverteilungen zu erzeugen, die geeignete Manipulationskräfte aufbauen, die bei der Vermeidung des Hindernisses helfen. Wegen dieser, zumindest teilweisen, Fähigkeit zur konstanten Messung von Positionen und Antworten von Paketen während einer Manipulation kann ein Steuer- oder Verarbeitungssystem in der Lage sein, die Integrität der Fluid-Verarbeitung zu überwachen, zu berichten und irgendwelche Fehler, die auftreten können, zu korrigieren.
  • 11 veranschaulicht auch, wie eine Verarbeitung an zwei Paketen durchgeführt werden kann. In der veranschaulichten Ausführungsform beginnt ein zweites Paket 21b auf der Reaktionsoberfläche 12 nahe einer Elektrode 217. Ein zweiter Pfad, Pfad 260 kann spezifiziert werden, der bei Elektrode 219 endet. Wie zu ersehen ist, können sich die Pfade 250 und 260 am Wechselwirkungspunkt 240 kreuzen. Am Wechselwirkungspunkt 240 können die zwei Pakete auf viele verschiedene Arten wechselwirken, wie beispielsweise in 12 veranschaulicht. Die Wechselwirkung kann umfassen, ist aber nicht beschränkt auf (Ver-)Schmelzen, Zusammenschließen, Mischen, Umsetzen bzw. Reagieren, Teilen, Spalten oder jede Kombination davon. Beispielsweise können die zwei Pakete am Wechselwirkungspunkt 240 unter Bildung eines oder mehrerer Zwischenpro dukte oder Endreaktionsprodukte wechselwirken. Diese Produkte können in der gleichen oder in einer ähnlichen Weise, wie die zwei ursprünglichen Pakete manipuliert wurden, manipuliert werden.
  • 11 veranschaulicht auch, wie eine Wartung auf der Reaktionsoberfläche 12 durchgeführt werden kann. Ein Wartungspaket 21c, das an die Durchführung einer Wartung auf der Reaktionsoberfläche 12 angepasst ist, kann auf die Reaktionsoberfläche 12 durch eine Wartungsöffnung (nicht in 11 gezeigt) eingeführt werden. Eine Wartungsöffnung kann in der Struktur ähnlich einer Einlassöffnung sein, aber sie kann zur Einführung von einem oder mehreren Wartungspaketen 21c vorgesehen sein, die spezifisch beispielsweise zur Reinigung oder Wartung der Reaktionsoberfläche 12, eines Oberflächenüberzugs oder einer oder mehrerer Elektroden oder Sensoren ausgelegt sind. Das Wartungspaket 21c kann auch mit einem Hindernis derart reagieren, dass es das Hindernis entfernt. Wie veranschaulicht, kann das Wartungspaket 21c nahe der Elektrode 241 beginnen. Es kann dann entlang eines Pfades 270 getrieben werden, um eine Wartung vorzusehen, vielleicht an Elektroden 242 und 243. Das Wartungspaket 21c kann zurück zu einer Wartungsöffnung getrieben werden, von der Reaktionsoberfläche 12 extrahiert werden und später wiederverwendet werden oder es kann an einem Auslassteil verworfen werden.
  • 12 veranschaulicht mehrere verschiedene mögliche Fluid-Wechselwirkungen, die unter Verwendung des vorliegend offenbarten Verfahrens und der vorliegend offenbarten Vorrichtung durchgeführt werden können. In der veranschaulichten Ausführungsform befinden sich Pakete 21 (nur eines ist zweckmäßigerweise markiert) auf einer Reaktionsoberfläche 12 mit einer Integralanordnung 43 (nur eine Elektrode ist zweckmäßigerweise markiert). In der oberen Aufstellung von 12 ist eine Wechselwirkung gezeigt, bei der ein einzelnes Paket auf der Reaktionsoberfläche manipuliert wird, indem das Paket in programmierter Weise bewegt wird. In der mittleren Aufstellung werden zwei Pakete, die an unterschiedlichen Stellen auf der Reaktionsoberfläche beginnen, über geeignete elektrische Signale gelenkt, so dass sie an einer spezifizierten Stelle (nahe der Mitte der Anordnung) zusammenkommen, um sich zusammenzuschließen, beispielsweise, um eine Reaktion einzuleiten. Das zusammengeschlossene Paket kann manipuliert werden, ebenso wie die ursprünglichen Pakete manipuliert wurden. Zum Beispiel kann das zusammengeschlossene Paket zu verschiedenen Stellen bewegt werden oder es kann wiederum mit einem anderen Paket oder anderen Paketen sich zusammenschließen. In der unteren Aufstellung von 12 ist eine Spalt-Wechselwirkung gezeigt. Wie gezeigt, wird ein einzelnes Paket unterschiedlichen programmierbaren Manipulationskräften unterworfen, die ein Spalten des Pakets in zwei verschiedene Pakete verursachen. Eine derartige Wechselwirkung kann erreicht werden durch zuerst Notieren der Position des zu spaltenden Pakets und anschließendes Zuführen geeigneter Signale an Elektrodenpaare, um zwei oder mehrere entgegenwirkende Kräfte zu erzeugen, die ein Auseinanderbrechen des Pakets verursachen.
  • 13 ist ein Fließdiagramm, das eine Ausführungsform eines Betriebsverfahrens zeigt. Ein Material kann auf einer Reaktionsoberfläche eingeführt und unter Bildung von zwei oder mehreren Paketen in Schritt 300 in Felder eingeteilt werden. Mehrfache Materialien können an unterschiedlichen Stellen entlang der Reaktionsoberfläche 12 unter Bildung einer Vielzahl von Paketen eingeführt werden. Ein Pfad kann wie in Schritt 310 spezifiziert werden. Der Pfad kann zur Durchführung eines beliebigen Typs von Mikrofluid-Verarbeitung, Manipulation oder Wechselwirkung ausgelegt sein. Unterschiedliche Reaktionen können nacheinander oder parallel gemäß verschiedenen Pfaden durchgeführt werden. Anweisungen, die eine derartige Verarbeitung steuern, können in dem Pseudo-Code verkörpert werden, der durch eine Computerschnittstelle 128 von 10 wahlweise geleitet werden kann. Ein veranschaulichender Code kann wie folgt lauten:
  • Beispiel: AvidinActin.PSL
    • Verwende Einlass (1–3), Auslass (1–2)
    • Einlass (1) ist Actin
    • Einlass (2) ist Avidin
    • Einlass (3) ist Enzym
    • Auslass (1) ist Polymer
    • Auslass (2) ist Abfall
    • Matrix (1,2) ist Akkumulator
    • Reinige
    • Führe aus
      Sactin = (ziehe Actin) // ziehe ein neues Paket als nächstes
      Savidin = (ziehe Avidin) // verfügbares Matrixelement als nächstes zu
      Senzym = (ziehe Enzym) // die Einlässe
      Bewege Sactin in Akkumulator // Zusammenschließen von Komponenten und Enzym
      Bewege Savidin in Akkumulator // in einem einzelnen Paket
      Bewege Senzym in Akkumulator
      Warte 1000 ms
      Schifte (Shift) Reihe Akkumulator.Reihe. + 1 // Widerstandspaket in Polymerauslass zurückgelassen
      Bewege 0,5* Akkumulator in (2,Akkumulator.Spalte) // halbes Widerstandspaket zu Reihe 2
      Schifte (shift) Reihe 2, +1 // Widerstandspaket in Abfall gelassen
      Schleife (Loop) bis Polymer.Zählung = 10 // Anzahl von Paketen am Polymerauslass = 10
    • Reinige
  • In Schritt 315 kann der Computer 80 von 6 oder jede andere geeignete Vorrichtung den nächsten Einheitsschritt entlang des in Schritt 315 spezifizierten Pfades bestimmen. Mit anderen Worten, ein Pfad kann in Einheitsschritte heruntergebrochen werden und der nächste Einheitsschritt oder die nächsten Einheitsschritte können bezüglich des spezifizierten Pfades bestimmt werden. In Schritt 320 wird eine programmierbare Manipulationskraft auf der Reaktionsoberfläche 12 durch die Verwendung irgendeines, der hierin offenbarten Mechanismen erzeugt. Die programmierbare Manipulationskraft kann das eine oder die mehreren Pakete gemäß den Anweisungen von einem Anwender manipulieren. In Schritt 330 kann die Antwort bzw. können die Antworten von dem einen oder den mehreren Paketen überwacht werden. Dieser Schritt kann ein Messen einer Impedanz auf der Reaktionsoberfläche, wie hierin diskutiert, umfassen. Insbesondere kann man bestimmen, ob das eine oder die mehreren Pakete dahin bewegt worden sind, wo sie vermutet werden, oder ob sie, wie angewiesen, wechselgewirkt haben. In Schritt 340 kann bestimmt werden, wenn die Paketbewegung erfolgreich war, d. h., es kann bestimmt werden, ob das Paket an einer Stelle entsprechend des in Schritt 315 bestimmten Einheitsschritts gelandet ist.
  • Wenn eine Paketbewegung erfolgreich war (d. h. das Paket sprach korrekt auf die programmierbare(n) Manipulationskraft(-kräfte) an), dann kann durch Vergleich mit dem spezifizierten Pfad bestimmt werden, ob der Paketbestimmungsort erreicht wurde oder nicht. Mit anderen Worten, es kann bestimmt werden, ob sich das Paket zu der Endstelle des spezifizierten Pfades bewegt hat. Wenn der Bestimmungsort nicht erreicht worden ist, kann die nächste Einheitsschrittbewegung bei Schritt 315 bestimmt werden, und Schritte 320, 330, 340 und 365 können wiederholt werden. Wenn der Bestimmungsort erreicht worden ist, kann bestimmt werden, ob ein anderes Paket in Schritt 370 zu manipulieren ist. Dieser Schritt kann ein Anwenderziel umfassen. Wenn keine anderen Pakete zu manipulieren sind, kann bestimmt werden, ob eine Fluid-Verarbeitung in Schritt 380 vollständig ist. Wenn ja, kann das Verfahren bei Schritt 390 beendet werden. Schritt 390 kann das Sammeln von einem oder mehreren Paketen, eine weitere Analyse, ein Wegwerfen der Reaktionsoberfläche oder ein beliebiges, hierin beschriebenes Verfahren umfassen. Wenn die Verarbeitung nicht vollständig ist, kann der nächste Verarbeitungsschritt in Schritt 395 bestimmt werden. Der nächste Schritt kann beispielsweise die Einführung eines weiteren Pakets, die Spezifizierung eines anderen Pfades oder irgendeinen anderen Schritt von 13 zur Folge haben.
  • Wenn eine Paketmanipulation nicht erfolgreich ist (d. h., wenn die angewandte(n) programmierbare(n) Manipulationskraft(-kräfte) nicht eine gewünschte Wechselwirkung oder Bewegung entlang eines spezifizierten Pfades, wie durch Schritt 340 angezeigt, erzeugt bzw. erzeugen), kann man ein Hindernis auf der Reaktionsoberfläche, wie in Schritt 350 angezeigt und hierin gelehrt, lokalisieren. Nach Lokalisierung irgendwelcher Hindernisse kann ein neuer, modifizierter Pfad bestimmt oder spezifiziert werden, wie angezeigt durch Schritt 360, der zu Schritt 310 führt.
  • Wie unter Bezugnahme auf 1 erwähnt, zieht die vorliegende Offenbarung in Betracht, dass viele verschiedene Kräftetypen als Manipulationskraft zur Förderung von Fluid-Wechselwirkungen zwischen Paketen von Material auf einer Reaktionsoberfläche verwendet werden können. Insbesondere andere als Dielektrophorese geeignete Kräfte umfassen elektrophoretische Kräfte, optische Kräfte, mechanische Kräfte oder eine beliebige Kombination davon. Nachstehend werden Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung diskutiert, die sich mit elektrophoretischen und optischen Manipulationskräften beschäftigen.
  • Programmierbare elektrophoretische Anordnung (PEA)
  • Ein Fluid-Verarbeitungssystem, dem eine programmierbare elektrophoretische Anordnung einverleibt ist, kann gemäß der vorliegenden Offenbarung aufgebaut sein. Der Begriff „programmierbare elektrophoretische Anordnung" (PEA), wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Elektrodenanordnung, deren individuelle Elemente mit DC-, gepulsten oder niederfrequenten, AC- elektrischen Signalen (typischerweise weniger als etwa 10 kHz) elektrischen Signalen adressiert werden können. Das Adressieren von Elektrodenelementen mit elektrischen Signalen leitet unterschiedliche Feldverteilungen ein und erzeugt elektrophoretische Manipulationskräfte, die geladene Pakete auf und oberhalb der Elektrodenebene einfangen, abstoßen, transportieren oder andere Manipulationen damit ausführen. Durch programmierbares Adressieren von Elektrodenelementen innerhalb der Anordnung mit elektrischen Signalen können elektrische Feldverteilungen und elektrophoretische Manipulationskräfte, die auf geladene Pakete wirken, programmierbar sein, so dass Pakete entlang willkürlich gewählter oder vorbe stimmter Pfade manipuliert werden können. Eine PEA kann elektrophoretische Kräfte in DC- oder niederfrequenten (typischerweise weniger als etwa 10 kHz) AC- elektrischen Feldern verwenden. Derartige elektrophoretische Kräfte können anstelle anderer Manipulationskräfte, wie Dielektrophorese verwendet werden oder zusätzlich zu diesen verwendet werden.
  • Negative oder positive Ladungen können in Fluid-Paketen induziert oder injiziert werden. Die geladenen Pakete können durch elektrophoretische Kräfte, die durch eine Elektrodenanordnung erzeugt werden, die auf inneren Oberflächen einer Kammer gemäß dieser Offenbarung angefertigt ist, bewegt oder manipuliert werden. Die Elektrodenanordnung, genannt eine programmierbare elektrophoretische Anordnung (PEA), kann aus gleichmäßig oder nicht-gleichmäßig beabstandeten Elektrodenelementen bestehen. Individuelle Elektrodenelemente können unabhängig adressierbar sein mit DC-, gepulsten oder niederfrequenten AC- elektrischen Signalen (< etwa 10 kHz). Charakteristische Dimensionen von individuellen Elektrodenlementen können jede Größe haben, aber in einer Ausführungsform können sie zwischen 0,2 Mikron und 10 mm liegen. Individuelle Elektrodenelemente können ähnliche oder unterschiedliche geometrische Formen annehmen, wie Quadrate, Kreise, Rauten oder andere Formen. Programmierbare, schaltbare elektrische Signale können individuellen Elektrodenelementen zugeführt werden, so dass eine programmierbare elektrische Feldverteilung erzeugt wird. Eine derartige Verteilung kann elektrophoretische Kräfte auferlegen, um geladene Pakete in einem Verteilungsmedium einzufangen, abzustoßen, zu transportieren oder zu manipulieren. Weiterhin können elektrische Signale einer solchen Anordnung zugeführt werden, so dass ein Paket in zwei oder mehrere Pakete zerbrochen wird. Die Programmierbarkeit einer PEA kann durch die Tatsache widergespiegelt werden, dass die elektrischen Feldverteilungen und elektrophoretischen Kräfte, die auf geladene Pakete wirken, programmierbar sein können, so dass geladene Pakete eingefangen oder abgestoßen oder transportiert werden können entlang willkürlich gewählter Pfade in dem Verteilungsmedium, und dass eine PEA programmiert werden kann, um unterschiedliche Reaktionen nacheinander oder pa rallel durchzuführen, wobei unterschiedliche Manipulationsprotokolle von Paketen (die sich in Größe, Anzahl und/oder Reagenztypkonzentration unterscheiden) erforderlich sein können. Wie bei einer PDA-Oberflächenmodifikation, wenn ein dielektrischer Schichtenüberzug auf die Oberfläche einer PEA zur Modifizierung von Wechselwirkungskräften zwischen Paketen und Reaktionsoberflächen aufgebracht wird, kann die dielektrische Schicht ausreichend dünn hergestellt werden (typischerweise 2 nm bis 1 Mikron), um eine elektrische Felddurchdringung zu gestatten.
  • Optische Manipulation
  • Optische Pinzetten (die aus einem fokussierten Laserstrahl mit einem Lichtintensitätsgradienten bestehen können) können ebenfalls zum Einfangen und Manipulieren von Paketen von Material verwendet werden. Eine optische Manipulation erfordert, dass die Brechungsindizes der Pakete sich von dem von ihrem Suspendiermedium unterscheiden, beispielsweise einem Verteilungsmedium, wie hierin beschrieben. Wenn Licht durch ein oder mehrere Pakete geht, kann es schwankende Dipole induzieren. Diese Dipole können mit elektromagnetischen Feldgradienten wechselwirken, was zu optischen Kräften führt, die zu dem helleren Bereich des Lichts gerichtet sind oder davon weggerichtet sind. Wenn deren Brechungsindizes höher sind als die des Verteilungsmediums, können Pakete in einem hellen Bereich eingefangen werden, und wenn sich Laserlicht bezüglich des Verteilungsmediums bewegt, können Pakete dem Lichtstrahl folgen, was optische Manipulationskräfte gestattet. Umgekehrt, wenn die Pakete kleinere Brechungsindizes als ihr Verteilungsmedium aufweisen, werden sie Kräfte erfahren, die sie von den hellen Bereichen weglenken.
  • Daher können, wenn Pakete von dem Verteilungsmedium unterschiedliche Brechungsindizes aufweisen (z. B. Wasserpakete in Luft oder Öl), optische Pinzetten Kräfte auf sie ausüben. Daher können zur Manipulation und Wechselwirkung von Paketen ein Mikroskop oder ein anderes optisches System, bei dem ein oder meh rere Laserpinzetten eingebaut sind, verwendet werden. Eine ein Verteilungsmedium enthaltende Kammer gemäß der vorliegenden Offenbarung kann in ein derartiges optisches System eingebracht werden. Nach der Einführung von Paketen von Material in die Kammer können Laserpinzetten zum Einfangen von Paketen verwendet werden. Durch Bewegen des Fokalpunkts der optischen Pinzetten bezüglich des Verteilungsmediums (z. B. Bewegen eines Tisches bzw. eines Gerüstes, der bzw. das die dünne Kammer hält, die das Verteilungsmedium enthält, während die Position von Laserpinzetten fixiert wird und/oder indem der Laserstrahl auf unterschiedliche Tiefen in dem Verteilungsmedium fokussiert wird), können Pakete wie hierin beschrieben manipuliert werden. Durch die Verwendung einer Vorrichtung, wie eines computersteuerbaren Mehrachsen-Translationstisches bzw. -gerüsts kann die Bewegung der optischen Pinzetten bezüglich des Suspendiermediums programmiert oder automatisch gesteuert werden. Auf diese Weise kann die optische Pinzette bezüglich des Mediums entlang beliebiger willkürlich gewählter oder vorbestimmter Pfade bewegt werden. Bei diesem Vorgehen können Pakete unter dem Einfluss optischer Pinzetten entlang beliebiger willkürlich gewählter oder vorbestimmter Pfade manipuliert werden.
  • Beispiel 1
  • Wässrige Medien wurden zur Bildung von Paketen in Felder eingeteilt, wobei hydrophobe Flüssigkeiten als Verteilungsmedium verwendet wurden. Die so verwendeten Verteilungsmedien umfassten Decan, Bromdocan bzw. Bromdodecan, Mineralöl und 3 in 1TM-Öl. Pakete wurden gebildet, indem etwa 3 ml der hydrophoben Flüssigkeit, der 20 bis 50 μl wässriges Medium zugegeben worden war, kurz Ultraschall ausgesetzt wurde. Getestete wässrige Medien umfassten entionisiertes Wasser, Leitungswasser (elektrische Leitfähigkeit von etwa 40 mS/m) und phosphatgepufferte Kochsalz (PBS)-Lösung.
  • Beispiel 2
  • Wässrige Pakete, die in Mineralöl, Bromdodecan und 3 in 1TM-Öl suspendiert waren, wurden durch Dielektrophorese gesammelt, indem Sinuskurven-Signale Gold-auf-Glas-Elektrodenanordnungen mit jeweils 20, 80 und 160 Mikron-Abstand zugeführt wurden. Die 20-Mikron-Elektrodenanordnung bestand aus parallelen Strichelektroden (20 Mikron in der Breite und im Abstand). Die 80- und 160-Mikron-Elektrodenanordnungen wiesen parallel geschaltete, mit Zinnen versehene Geometrien auf. Wässrige Pakete wurden an Elektrodenkanten oder – spitzen gesammelt, wenn AC-Spannungssignale zwischen 100 Hz und 20 MHz zugeführt wurden. Zugeführte Spannungen reichten von 10 bis 100 V Spitzen-Spitzen-Wert. Die Bildung von Perlenketten von Wasserpaketen wurde ebenfalls beobachtet.
  • Beispiel 3
  • Wässrige Pakete in hydrophober Suspension wurden zusammengebracht und unter dem Einfluss dielektrophoretischer Kräfte auf den gleichen in Beispiel 2 verwendeten Elektrodenanordnungen verschmolzen.
  • Beispiel 4
  • Pakete wurden von einem Elektrodenelement zu einem anderen unter dem Einfluss dielektrophoretischer Kräfte bewegt, wenn das elektrische AC-Feld auf eine adressierbare Anordnung von parallelen Strichelektroden mit 20 Mikron Breite und Abstand geschaltet wird.
  • Beispiel 5
  • Empfindliche AC-Impedanz-Monitore wurden zur Verwendung mit Mikroelektrodenanordnungen gebaut. Derartige Monitore können eine empfindliche dielektrische Messung von Paketpositionen bereitstellen.

Claims (18)

  1. Vorrichtung (10) zur programmierbaren Manipulation von Paketen (21) von Mikrofluiden, wobei die Vorrichtung umfasst: – eine zur Bereitstellung einer Wechselwirkungsstelle für die Pakete konfigurierte Reaktionsoberfläche (12); – eine Einlassöffnung (14), die an die Reaktionsoberfläche gekoppelt ist und zur Einführung der Pakete auf die Reaktionsoberfläche konfiguriert ist; – eine Anordnung von Antriebselektroden (18), die an die Reaktionsoberfläche gekoppelt sind und zur Erzeugung einer programmierbaren Manipulationskraft auf die Pakete, um die Pakete entlang willkürlich gewählter Pfade zu bewegen, konfiguriert sind; und – eine Anordnung von Impedanz-Messelektroden (19), die an die Reaktionsoberfläche gekoppelt sind und zum Abtasten von Positionen der Pakete konfiguriert sind.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend eine Auslassöffnung (16), die an die Reaktionsoberfläche gekoppelt ist und zum Sammeln der Pakete von der Reaktionsoberfläche konfiguriert ist.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend eine Steuereinrichtung (81), die an die Anordnung von Antriebselektroden und an die Anordnung von Impedanz-Messelektroden gekoppelt ist, wobei die Steuereinrichtung zur Bereitstellung einer Rückkopplung von der Anordnung von Impedanz-Messelektroden zu der Anordnung von Antriebselektroden angepasst ist.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Anordnung von Antriebselektroden und die Anordnung von Impedanz-Messelektroden einstückig bzw. integriert ausgebildet ist.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend einen integrierten Schaltkreis (50), der an die Anordnung von Antriebselektroden und die Anordnung von Impedanz-Messelektroden gekoppelt ist.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend eine Beschichtung bzw. einen Überzug, die bzw. der die Hydrophobie der Reaktionsoberfläche modifiziert.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend eine Wartungsöffnung.
  8. Verfahren zur Fluid-Verarbeitung, wobei das Verfahren umfasst: – Bereitstellen einer Reaktionsoberfläche (12), einer an die Reaktionsoberfläche gekoppelten Einlassöffnung (14), einer Anordnung von an die Reaktionsoberfläche gekoppelten Antriebselektroden (18) und einer Anordnung von an die Reaktionsoberfläche gekoppelten Impedanz-Messelektroden (19); – Einführen eines oder mehrerer Materialien auf die Reaktionsoberfläche mit der Einlassöffnung; – Einteilen des einen oder der mehreren Materialien in Felder unter Bildung einer Vielzahl von Paketen (21); – Anwenden eines Messsignals auf eine oder mehrere der Impedanz-Messelektroden zur Bestimmung einer Position einer oder mehrerer der Vielzahl von Paketen; und – Anwenden eines Antriebssignals auf eine oder mehrere der Antriebselektroden unter Erzeugung einer programmierbaren Manipulationskraft auf eine oder mehrere der Vielzahl von Paketen an besagter Position; und – Wechselwirken von einer oder mehreren der Vielzahl von Paketen gemäß der programmierbaren Manipulationskraft.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei wenigstens eine der Vielzahl von Paketen ein Fluid-Paket, ein eingekapseltes Paket oder ein festes Paket umfasst.
  10. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Messsignal und das Antriebssignal ein einziges Verarbeitungssignal umfassen.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Verarbeitungssignal eine erste Frequenzkomponente entsprechend dem Messsignal und eine zweite Frequenzkomponente entsprechend dem Antriebssignal umfasst.
  12. Verfahren nach Anspruch 8, weiterhin umfassend das Bilden einer Paketverteilungskarte gemäß den Positionen der Vielzahl von Paketen.
  13. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Wechselwirken Bewegen, (Ver-)Schmelzen, Zusammenschließen, Mischen, Umsetzen bzw. Reagieren, Messen, Teilen, Spalten, Abtasten, Sammeln oder jede Kombination davon umfasst.
  14. Verfahren nach Anspruch 8, weiterhin umfassend das Spezifizieren eines Pfades (250, 260) auf der Reaktionsoberfläche und das Anwenden einer programmierbaren Manipulationskraft auf ein oder mehrere Pakete zur Bewegung des einen oder der mehreren Pakete entlang des Pfades.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei wenigstens eines des einen oder der mehreren Pakete ein Fluid-Paket, ein eingekapseltes Paket oder ein festes Paket umfasst.
  16. Verfahren nach Anspruch 14, weiterhin umfassend: – Abtasten einer Position eines Hindernisses (212), – Bestimmen eines modifizierten Pfades, wobei der modifizierte Pfad die Hindernisse vermeidet; und – Anwenden einer programmierbaren Manipulationskraft auf das eine oder die mehreren Pakete zur Bewegung des einen oder der mehreren Pakete entlang des modifizierten Pfades.
  17. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Spezifizieren eines Pfades das Spezifizieren einer Anfangsposition und einer Endposition umfasst.
  18. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Einführen eines Materials das Extrahieren des Materials mit einer dielektrophoretischen Extraktionskraft von einem Injektor auf die Reaktionsoberfläche umfasst.
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