DE60019164T2

DE60019164T2 - N6 heterocyclische 8-modifizierte adenosinderivate

Info

Publication number: DE60019164T2
Application number: DE60019164T
Authority: DE
Inventors: A. Jeff ZABLOCKI; P. Venkata Palle; N. Prahba IBRAHIM; Luiz Belardinelli
Original assignee: CV Therapeutics Inc
Current assignee: Gilead Palo Alto Inc
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2020-11-30
Also published as: AU4510101A; KR20030032906A; EP1237898B1; CN1195772C; WO2001042265A2; ATE292140T1; AU771242B2; TWI268923B; US20020045595A1; JP2003516413A; WO2001042265A3; CA2394861A1; CN1402732A; ES2236044T3; NZ518736A; IL149651A; US6294522B1; TR200201470T2; ZA200204379B; AR029198A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
(1) Gebiet der Erfindung
Es werden nützliche Arzneimittel bereitgestellt, die N⁶-heterocyclische 8-modifizierte Adenosin-Derivate sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive, teilweise oder vollständige Adenosin-A₁-Rezeptor-Agonisten und als solche zur Modifizierung der Herzaktivität, Modifizierung der Adipocytenfunktion, Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und Behandlung von diabetischen Erkrankungen und Fettleibigkeit in Säugern und insbesondere in Menschen geeignet.
(2) Beschreibung des Stands der Technik
Es gibt mindestens zwei Subtypen von Adenosin-Rezeptoren im Herzen: A₁ und A_2A. Jeder Subtyp beeinflusst verschiedene physiologische Funktionen. Der A₁-Adenosin-Rezeptor vermittelt zwei unterschiedliche physiologische Reaktionen. Eine Hemmung der kardiostimulatorischen Wirkungen von Katecholamin wird über die Hemmung der Adenylatcyclase vermittelt, während die direkten Wirkungen, die Herzfrequenz (HR) zu verlangsamen und die Reizweiterleitung über den AV-Knoten zu verlängern, größtenteils auf die Aktivierung von I_KAdo zurückzuführen sind. (B. Lerman und L. Belardinelli, Circulation, Bd. 83 (1991), S. 1499–1509, und J. C. Shryock und L. Belardinelli, The Am. J. Cardiology, Bd. 79 (1997), S. 2–10). Sowohl die anti-β-adrenerge Wirkung als auch die direkten dämpfenden Wirkungen auf die SA- und AV-Knoten-Funktion werden durch den A₁-Rezeptor vermittelt. Der A_2A-Rezeptor spielt bei dieser Reaktion auf Adenosin keine Rolle. A_2A-Rezeptoren vermitteln die durch Adenosin bewirkte Koronarvasodilatation. Eine Stimulierung des A₁-Adenosin-Rezeptors verkürzt dementsprechend die Dauer und vermindert die Amplitude des Aktionspotentials von Zellen des AV-Knotens und verlängert somit die Refraktärzeit der Zellen des AV-Knotens. Die Folge dieser Wirkungen besteht darin, die Anzahl von Impulsen, die von dem Vorhof zu den Kammern erfolgen, zu begrenzen. Dies bildet die Grundlage der klinischen Verwendbarkeit von A₁-Rezeptoragonisten für die Behandlung von supraventrikulären Tachykardien, einschließlich einer Beendigung von nodalen Re-entry-Tachykardien, und für die Kontrolle der ventrikulären Frequenz während eines Vorhofflimmerns und -flatterns.
Eine klinische Verwendung von A₁-Agonisten ist somit die Behandlung von akuten und chronischen Erkrankungen des Herzrhythmus, insbesondere denjenigen Erkrankungen, die durch eine schnelle Herzfrequenz gekennzeichnet sind, bei denen die Frequenz durch Anomalien in den Sinuatrial-, Vorhof- und AV-Knoten-Geweben angetrieben wird. Solche Erkrankungen beinhalten in nicht begrenzender Weise Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie und Vorhofflattern. Eine Exposition gegenüber A₁-Agonisten bewirkt eine Verminderung der Herzfrequenz und eine Regelung des abnormalen Rhythmus, wobei die kardiovaskuläre Funktion verbessert wird.
A₁-Agonisten vermindern über ihre Fähigkeit, die Wirkungen von Katecholaminen zu hemmen, zelluläres cAMP und sollten somit vorteilhafte Wirkungen auf das versagende Herz aufweisen, bei dem ein erhöhter sympathischer Tonus die zellulären cAMP-Mengen erhöht. Es wurde festgestellt, dass das Letztere mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Tod verbunden ist. Alle vorstehenden Konzepte sind in Übersichtsartikeln hinsichtlich der Wirkungen von Adenosin auf die Herzelektrophysiologie beschrieben (siehe B. Lerman und L. Belardinelli, Circulation, Bd. 83 (1991), S. 1499–1509, und J. C. Shryock und L. Belardinelli, Am. J. Cardiology, Bd. 79 (1997), S. 2–10).
Ein kontroverser Bereich in dem Gebiet der A₁-Adenosin-Agonistenwirkung ist, dass der Vorteil einer Präkonditionierung des Herzens vor einer Ischämie auf ein Binden von Adenosin an den A₁-Rezeptor zurückzuführen sein könnte. Ein Beweis für diese Hypothese kommt von einem Kaninchen-Ischämie-Modell, bei dem 2-Chlor-N6-cyclopentyladenosin (CCPA) und R-PIA vor einer Ischämie verabreicht wurden, wodurch ein Schutz hinsichtlich der Infarktgröße bereitgestellt wurde (J. D. Thornton et al., Circulation, Bd. 85 (1992), S. 659–665). A₁-Agonisten weisen als eine Folge ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Bildung von cyclischem AMP antilipolytische Wirkungen in Adipocyten auf, was zu einer verminderten Freisetzung von nicht veresterten Fettsäuren (NEFA) führt (E. A. van Schaick et al., J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Bd. 25 (1997), S. 673–694, und P. Strong, Clinical Science, Bd. 84 (1993), S. 663–669). Nicht Insulin-abhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) ist durch eine Insulinresistenz gekennzeichnet, die zu Hyperglykämie führt. Faktoren, die zu der beobachteten Hyperglykämie beitragen, sind ein Mangel an normaler Glucoseaufnahme und einer Aktivierung der Skelettmuskel-Glycogensynthase (GS). Es wurde gezeigt, dass erhöhte Mengen an NEFA eine Insulin-stimulierte Glucoseaufnahme und Glycogensynthese hemmen (D. Thiebaud et al., Metab. Clin. Exp., Bd. 31 (1982), S. 1128–1136, und G. Boden et al., J. Clin. Invest., Bd. 93 (1994), S. 2438–2446). Die Hypothese eines Glucose-Fettsäure-Zyklus wurde von P. J. Randle bereits 1963 vorgeschlagen (P. J. Randle et al., Lancet (1963), S. 785–789). Ein Grundsatz dieser Hypothese würde darin bestehen, dass eine Begrenzung der Zufuhr von Fettsäuren zu den peripheren Geweben eine Kohlenhydratverwertung beschleunigen sollte (P. Strong et al., Clinical Science, Bd. 84 (1993), S. 663–669).
Der Vorteil eines A₁-Agonisten bei Erkrankungen des Zentralnervensystems wurde in Übersichtsartikeln beschrieben (L. J. S. Knutsen und T. F. Murray in Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics, Hrsg. K. A. Jacobsen und M. F. Jarvis (1997), Wiley-Liss, N. Y., S. 423–470). Kurz gesagt wurde gezeigt, dass, basierend auf experimentellen Modellen von Epilepsie, ein gemischter A_2A:A₁-Agonist, Metrifudil, ein wirksames krampflösendes Mittel gegen Anfälle ist, die durch den inversen Benzodiazepin-Agonisten Methyl-6,7-dimethoxy-4-ethyl-betacarbolin-3-carboxylat ausgelöst werden (DMCM, H. Klitgaard, Eur. J. Pharmacol. (1993), Bd. 224, S. 221–228). In anderen Studien, die CGS 21680, ein A_2A-Agonist, verwenden, wurde geschlossen, dass die krampflösende Aktivität auf die Aktivierung des A₁-Rezeptors zurückzuführen war (G. Zhang et al., Eur. J. Pharmacol., Bd. 255 (1994), S. 239–243). Ferner wurde gezeigt, dass A₁-Adenosin-selektive Agonisten eine krampflösende Aktivität in dem DMCM-Modell aufwiesen (L. J. S. Knutsen in Adenosine and Adenine Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology, Hrsg. L. Belardinelli und A. Pelleg, Kluwer: Boston, 1995, S. 479–487). Ein zweites Gebiet, in dem ein A₁-Adenosin-Agonist einen Vorteil aufweist, ist in Tiermodellen einer Vorhirn-Ischämie, wie durch Knutsen et al. gezeigt (J. Med. Chem., Bd. 42 (1999), S. 3463–3477). Es wird angenommen, dass der Vorteil einer Neuroprotektion teilweise auf die Hemmung der Freisetzung von erregenden Aminosäuren zurückzuführen ist (ibid).
Roelen, H. et al. (J. Med. Chem., Bd. 39 (1996), S. 1463–1471), beschreiben N⁶,C8-disubstituierte Adenosin-Derivate als teilweise Agonisten für Adenosin-A₁-Rezeptoren.
Die US-A-5,789,416 beschreibt N⁶-substituierte Adenosin-Derivate zur Verwendung als A₁-Rezeptor-Agonisten, wobei die Substitution in Form einer Oxa-, Thia, Thioxa- und Azacycloalkylgruppe vorliegt.
Die WO-A-99/24450 beschreibt N⁶,5'- und gegebenenfalls C2-substituierte Adenosin-Derivate, die Agonisten an dem A₁-Rezeptor sind.
Es gibt eine Reihe von vollständigen im Stand der Technik beschriebenen A₁-Agonisten. Jedoch sind die beschriebenen Agonisten im Allgemeinen in den Formen vorhanden, die in dem Säugerkörper nicht verwendbar sind. Da verwendbare Formen von A₁-Agonisten nicht immer stabil und löslich sein werden oder sie andere Eigenschaften aufweisen könnten, die ihren Einbau in therapeutische Dosisformen schwierig machen, ist es oft nötig, Zusammensetzungen zu identifizieren, die leichter in therapeutische Dosisformen eingebaut werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung bereitzustellen. Auch sind diese Agonisten keine geeigneten Therapeutika aufgrund ihrer Nebenwirkungen, die durch die nicht selektive Stimulierung des A₁-Adenosin-Rezeptors in allen biologisch verfügbaren Geweben und die Desensibilisierung der gewünschten Reaktion verursacht werden, wodurch deren Verwendung als chronische Mittel vorbelegt wird. Folglich verbleibt ein Bedarf an spezifischen und selektiven A₁-Agonisten, Vorläufern und/oder Propharmaka, die in dem Körper in verwendbare therapeutische Zusammensetzungen umgewandelt werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung beinhaltet heterocyclische 8-modifizierte Adenosin-Derivate, die als teilweise oder vollständige Adenosin-A₁-Rezeptor-Agonisten verwendbar sind und die Formel
aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für eine therapeutische Verwendung in Säugern und insbesondere in Menschen, insbesondere zum Stimulieren der Herzaktivität, Modifizieren der Adipocytenfunktion, Behandeln von Erkrankungen des Zentralnervensystems und Behandeln von diabetischen Erkrankungen vorgesehen.
In einer weiteren Ausführungsform beinhaltet die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und ein oder mehrere pharmazeutische Exzipienzien umfassen.
BESCHREIBUNG DER GEGENWÄRTIGEN AUSFÜHRUNGSFORM
Die Erfindung umfasst eine Klasse von heterocyclischen 8-modifizierten Adenosin-Derivaten der Formel:
worin X¹ eine O- oder NR⁷-Gruppe ist,
R¹ eine Oxolan-3-yl-Gruppe ist, die auch als Tetrahydrofuran-3-yl-Gruppe bezeichnet wird,
R² ein Wasserstoffatom ist,
R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, -(CO)-R'-, -(CO)-R''- und -(CO)-R'''-Gruppen, worin R', R'' und R''' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkylgruppen, und
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-15-Alkyl-, C_2-15-Alkenyl- und C_2-15-Alkinylgruppen, wobei der Alkylsubstituent mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den Patentansprüchen 2 bis 14 spezifiziert.
Am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen beinhalten: 2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-enylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, 2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-inylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol und 2-{6-(((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(benzylamino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol.
Die nachstehenden Definitionen betreffen hierin verwendete Begriffe.
"Halogen" oder "Halogenatom", allein oder in Kombination, betrifft alle Halogenatome, d.h. Chlor- (Cl), Fluor- (F), Brom- (Br) und Iodatom (I).
"Hydroxylgruppe" betrifft die Gruppe -OH.
"Thiolgruppe" oder "Mercaptogruppe" betrifft die Gruppe -SH.
"Alkylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft einen von einem Alkan abstammenden Rest mit 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen (wenn nicht spezifisch definiert). Er ist ein geradkettiger Alkyl-, verzweigter Alkyl- oder Cycloalkylrest. Vorzugsweise enthalten geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen 1–15, mehr bevorzugt 1–8, noch mehr bevorzugt 1–6, noch mehr bevorzugt 1–4 und am meisten bevorzugt 1–2 Kohlenstoffatome wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und t-Butylgruppe. Der Begriff "Niederalkylgruppe" wird hierin verwendet, um die gerade vorstehend beschriebenen geradkettigen Alkylgruppen zu beschreiben. Vorzugsweise sind Cycloalkylgruppen monocyclische, bicyclische oder tricyclische Ringsysteme mit 3–8, mehr bevorzugt 3–6 Ringmitgliedern pro Ring wie eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantylgruppe. Alkylgruppe beinhaltet auch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die einen Cycloalkylanteil enthält oder durch ihn unterbrochen wird. Die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist an eine jegliche verfügbare Stelle gebunden, um eine stabile Verbindung zu ergeben. Beispiele davon umfassen in nicht begrenzender Weise 4-(Isopropyl)cyclohexylethyl- oder 2-Methylcyclopropylpentylgruppe. Eine substituierte Alkylgruppe ist eine geradkettige Alkyl-, verzweigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie vorstehend definiert, unabhängig sub stituiert mit 1 bis 3 Gruppen oder Substituenten wie einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe.
"Alkenylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2–20, vorzugsweise 2–17, mehr bevorzugt 2–10, noch mehr bevorzugt 2–8, am meisten bevorzugt 2–4 Kohlenstoffatomen und mindestens einer, vorzugsweise 1–3, mehr bevorzugt 1–2, am meisten bevorzugt einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. In dem Fall einer Cycloalkylgruppe ist eine Konjugation von mehr als einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht derart, dass dem Ring Aromatizität verliehen wird. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können entweder innerhalb eines Cycloalkylanteils, mit Ausnahme einer Cyclopropylgruppe, oder innerhalb eines geradkettigen oder verzweigten Anteils enthalten sein. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Cyclohexenyl- und Cyclohexenylalkylgruppen. Eine substituierte Alkenylgruppe ist die geradkettige Alkenyl-, verzweigte Alkenyl- oder Cycloalkenylgruppe, wie vorstehend definiert, unabhängig substituiert mit 1 bis 3 Gruppen oder Substituenten wie einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Heteroaryloxycarbonylgruppe, die an eine jegliche verfügbare Stelle gebunden sind, um eine stabile Verbindung zu ergeben.
"Alkinylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2–20, vorzugsweise 2–17, mehr bevorzugt 2– 10, noch mehr bevorzugt 2–8, am meisten bevorzugt 2–4 Kohlenstoffatomen und mindestens einer, vorzugsweise einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele für Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Propinyl- und Butinylgruppen. Eine substituierte Alkinylgruppe betrifft die geradkettige Alkinyl- oder verzweigte Alkinylgruppe, wie vorstehend definiert, unabhängig substituiert mit 1 bis 3 Gruppen oder Substituenten wie einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe, die an eine jegliche verfügbare Stelle gebunden sind, um eine stabile Verbindung zu ergeben.
"Alkylalkenylgruppe" betrifft eine Gruppe -R-CR'=CR'''R'''', worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R', R''', R'''' unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Halogenatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetaryl- oder substituierte Hetarylgruppe, wie nachstehend definiert, sein können.
"Alkylalkinylgruppe" betrifft eine Gruppe -RC≡CR', worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetaryl- oder substituierte Hetarylgruppe, wie nachstehend definiert, ist.
"Alkoxygruppe" betrifft die Gruppe -OR, worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Heteroalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierte Cycloheteroalkylgruppe, wie definiert, ist.
"Alkylthiogruppe" betrifft die Gruppe -SR oder -S(O)_n=1-2-R, worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe, wie hierin definiert, ist.
"Acylgruppe" betrifft die Gruppe -C(O)R, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl- und substituierte Arylgruppe, wie hierin definiert, ist.
"Aryloxygruppe" betrifft die Gruppe -OAr, worin Ar eine Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, wie hierin definiert, ist.
"Aminogruppe" betrifft die Gruppe NRR', worin R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetaryl- oder substituierte Hetarylgruppe, wie hierin definiert, oder Acylgruppe sein können.
"Amidogruppe" betrifft die Gruppe -C(O)NRR', worin R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetaryl- oder substituierte Hetarylgruppe, wie hierin definiert, sein können.
"Carboxylgruppe" betrifft die Gruppe -C(O)OR, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetaryl- und substituierte Hetarylgruppe, wie hierin definiert, ist.
"Arylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, gegebenenfalls carbocyclisch anelliert mit einer Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 5–7, mehr bevorzugt 5–6 Ringmitgliedern und/oder gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen oder Substituenten wie einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe.
"Substituierte Arylgruppe" betrifft eine Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen, z.B. einem Halogenatom, einer Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierten Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe, substituiert ist.
"Heterocyclusgruppe" betrifft eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen Ring (z.B. Morpholino-, Pyridyl- oder Furylgruppe) oder mehreren kondensierten Ringen (z.B. Naphthpyridyl-, Chinoxalyl-, Chinolinyl-, Indolizinyl- oder Benzo[b]thienylgruppe) und mit mindestens einem Heteroatom wie N-, O- oder S-Atom innerhalb des Rings, die gegebenenfalls nicht substituiert oder mit z.B. einem Halogenatom, einer Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierten Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe, substituiert sein kann.
"Heteroarylgruppe" oder "Hetarylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft eine monocyclische aromatische Ringstruktur mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine bicyclische aromatische Gruppe mit 8 bis 10 Atomen, die eine oder mehrere vorzugsweise 1–4, mehr bevorzugt 1–3, noch mehr bevorzugt 1–2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe O-, S- und N-Atom, enthält und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen oder Substituenten wie einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe substituiert ist. Heteroarylgruppe soll auch oxidierte S- oder N-Atome enthalten, wie Sulfinyl-, Sulfonylgruppe und N-Oxidgruppe eines tertiären Ring-Stickstoffatoms. Ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist die Bindungsstelle der Heteroaryl-Ringstruktur, so dass ein stabiler aromatischer Ring erhalten bleibt. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Chinazolinyl-, Purinyl-, Indolyl-, Chinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Oxathiadiazolyl-, Isothiazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Triazinyl-, Furanyl-, Benzofuryl- und Indolylgruppen. Eine substituierte Heteroarylgruppe enthält einen Substituenten, der an ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, um eine stabile Verbindung zu ergeben.
"Heterocyclylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft eine nicht aromatische Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Atomen, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome in dem Ring durch Heteroatome aus O-, S- oder N-Atomen ersetzt sind, und ist gegebenenfalls eine Benzo-kondensierte oder kondensierte Heteroarylgruppe mit 5–6 Ringmitgliedern und/oder ist gegebenenfalls wie in dem Fall einer Cycloalkylgruppe substituiert. Heterocyclylgruppe soll auch oxidierte S- oder N-Atome wie Sulfinyl-, Sulfonylgruppe und N-Oxidgruppe eines tertiären Ring-Stickstoffatoms beinhalten. Die Bindungsstelle liegt an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom vor. Beispiele für Heterocyclylgruppen sind Tetrahydrofuranyl-, Dihydropyridinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Dihydrobenzofuryl- und Dihydroindolylgruppen. Eine substituierte Heterocyclylgruppe enthält ein Substituent-Stickstoffatom, das an ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, um eine stabile Verbindung zu ergeben.
"Substituierte Heteroarylgruppe" betrifft eine Heterocyclusgruppe, die mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen, z.B. einem Halogenatom, einer Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierten Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierten Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe, mono- oder polysubstituiert ist.
"Aralkylgruppe" betrifft die Gruppe -R-Ar, worin Ar eine Arylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Arylgruppen können gegebenenfalls nicht substituiert oder mit z.B. einem Halogenatom, einer Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierten Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierten Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe substituiert sein.
"Heteroalkylgruppe" betrifft die Gruppe -R-Het, worin Het eine Heterocyclusgruppe ist und R eine Niederalkylgruppe ist. Heteroalkylgruppen können gegebenenfalls nicht substituiert oder mit z.B. einem Halogenatom, einer Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierten Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierten Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe substituiert sein.
"Heteroarylalkylgruppe" betrifft die Gruppe -R-HetAr, worin HetAr eine Heteroarylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist.
Heteroarylalkylgruppen können gegebenenfalls nicht substituiert oder mit z.B. einem Halogenatom, einer Niederalkyl-, substituierten Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierten Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierten Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe substituiert sein.
"Cycloalkylgruppe" betrifft eine bivalente cyclische oder polycyclische Alkylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen.
"Substituierte Cycloalkylgruppe" betrifft eine Cycloalkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten mit z.B. einem Halogenatom, einer Niederalkyl-, substituierten Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierten Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierten Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe umfasst.
"Cycloheteroalkylgruppe" betrifft eine Cycloalkylgruppe, worin ein oder mehrere der Ringkohlenstoffatome durch ein Heteroatom (z.B. N-, O-, S- oder P-Atom) ersetzt sind.
"Substituierte Cycloheteroalkylgruppe" betrifft eine Cycloheteroalkylgruppe, wie hierin definiert, die einen oder mehrere Substituenten wie ein Halogenatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierte Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierte Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe enthält.
"Alkylcycloalkylgruppe" betrifft die Gruppe -R-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl eine Cycloalkylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Cycloalkylgruppen können gegebenenfalls nicht substituiert oder mit z.B. einem Halogenatom, einer Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierten Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierten Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe substituiert sein.
"Alkylcycloheteroalkylgruppe" betrifft die Gruppe -R-Cycloheteroalkyl, worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Cycloheteroalkylgruppen können gegebenenfalls nicht substituiert oder mit z.B. einem Halogenatom, einer Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Acety len-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierten Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierten Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol- und Sulfamidogruppe substituiert sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wie in den nachstehenden Schemata 1–4 beschreiben, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel IV können wie in Schema 1 gezeigt hergestellt werden. Verbindung I kann durch Umsetzen der entsprechenden primären Aminoverbindung, R¹NH₂, mittels Erhitzen mit käuflich erhältlichem 6-Chloradenosin in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. n-Butanol, Dimethylformamid und Ethanol) hergestellt werden. Die primäre Aminoverbindung, R¹NH₂, ist entweder käuflich erhältlich oder kann wie vorstehend in der US-PS 5,789,416 beschrieben hergestellt werden. Die Propharmakaester können unter Verwendung aller bekannter Verfahren für eine Esterbildung (vergleiche Jerry March, Organic synthesis und Richard Larock – Methods of Organic Synthesis) und mehr bevorzugt durch die in dieser Anmeldung beschrieben hergestellt werden.
SCHEMA 1
Die Schlüsselzwischenverbindung III kann durch direkte Chlorierung des 2',3',5'-Tri-O-acetyl-N⁶-substituierten Adenosins (II) hergestellt werden. Die Verbindung II kann durch Substitution des 6-Chlorpurinribosids durch ein Amin (Fleysher, M. H., J. Med. Chem., Bd. 15 (1972), S. 187–191), gefolgt von Acetylierung des gebildeten N⁶-substituierten Adenosins (Verbindung I) erhalten werden. Ein nukleophiler Austausch des Chloratoms der Verbindung III gegen unterschiedliche Alkylamine führt zur Bildung von C-8-substituierten Verbindungen bei gleichzeitiger Deacetylierung, um die Verbindung IV zu ergeben (Harlof Roelen et al., J. Med. Chem. Bd. 39 (1996), S. 1463–1471).
SCHEMA 2
Die Verbindungen der allgemeinen Struktur V können durch die Umsetzung der Verbindung III oder der Verbindung I (Schema 1) mit Natriumaryloxid, -alkoxid, -arylthiolat oder -alkylthiolat in Alkohol oder DMF bei Raumtemperatur oder unter Rückflussbedingungen hergestellt werden (G. Buenger und V. Nair, Synthesis, 1990, S. 962–966).
SCHEMA 3
Die Herstellung der Verbindung 2 wurde zuvor in der US-PS 5,789,416 beschrieben. Die Verbindung 4 wurde durch die direkte Chlorierung der Verbindung 3 erhalten, die durch die Acetylierung der Verbindung 2 hergestellt worden war. Ein nukleophiler Austausch des Chloratoms gegen Ethyldiamin ergab die Bildung der Verbindung 5.
SCHEMA 4
Die Verbindung 6 kann durch direkte Acetylierung der Verbindung 5 erhalten werden (Schema 4).
Ein Propharmakon ist ein Arzneimittel, das chemisch modifiziert wurde und an seiner Wirkstelle biologisch inaktiv sein kann, aber das durch einen oder mehrere enzymatische oder in vivo-Prozesse zu der bioaktiven Form abgebaut oder modifiziert wird. Die Propharmaka der erfindungsgemäßen Verbindungen sollten ein zu der Stammverbindung unterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, wodurch eine verbesserte Absorption über das mucosale Epithel, eine bessere Salzformulierung und/oder Löslichkeit und eine verbesserte systemische Stabilität ermöglicht wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise an einer oder mehreren der Hydroxylgruppen modifiziert sein, um Propharmaka zu bilden. Die Modifizierungen können (1) Ester- oder Carbamatderivate, die durch zum Beispiel Esterasen oder Lipasen gespalten werden können, (2) Peptide, die von spezifischen oder nicht spezifischen Proteinasen erkannt werden können, oder (3) Derivate, die sich an der Wirkstelle durch eine Membranselektion anhäufen, oder eine Propharmakon-Form oder eine modifizierte Propharmakon-Form oder jegliche Kombination der vorstehenden Möglichkeiten (1) bis (3) sein.
Falls eine erfindungsgemäße Verbindung eine basische Gruppe enthält, kann sodann ein entsprechendes Säureadditionssalz hergestellt werden. Säureadditionssalze der Verbindungen werden in herkömmlichen Weise in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Stammverbindung und einem Überschuss an Säure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Malein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure, hergestellt. Die Chlorwasserstoff-Salzform ist besonders geeignet. Falls eine erfindungsgemäße Verbindung eine saure Gruppe enthält, können sodann die entsprechenden kanonischen Salze herge stellt werden. Typischerweise wird die Stammverbindung mit einem Überschuss eines Alkalirengenzes, wie Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid, das das geeignete Kation enthält, behandelt. Kationen wie Na⁺, K⁺, Ca²⁺ und NH₄ ⁺ sind Beispiele für in pharmazeutisch verträglichen Salzen vorhandene Kationen. Bestimmte der Verbindungen bilden innere Salze oder Zwitterionen, die auch annehmbar sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum Behandeln einer Vielzahl von Säugererkrankungen und insbesondere menschlichen Erkrankungen geeignet, die über einen A₁-Adenosin-Rezeptor vermittelt werden. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Modifizieren der Herzaktivität in Säugern geeignet, die eine Herzstromerkrankung durchmachen, die durch Stimulierung eines A₁-Adenosin-Rezeptors behandelt werden kann. Beispiele für Herzstromerkrankungen, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, umfassen supraventrikuläre Tachykardien, Vorhofflimmern, Vorhofflattern und AV-Knoten-Re-entry-Tachykardie. Ferner können oral aktive erfindungsgemäße A₁-Agonisten, die ein außerordentliches Sicherheitsprofil bei der Behandlung von supraventrikulären Arrhythmien zeigen, auch als eine Prophylaxe für diejenigen mit einem hohen Risiko einer myokardialen Ischämie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zum Modifizieren der Adipocytenfunktion durch Stimulierung eines A₁-Adenosin-Rezeptors geeignet, was zu einer verringerten Freisetzung von NEFA und einer erhöhten Freisetzung von Leptin führt. Mit der Adipocytenfunktion zusammenhängende Krankheitszustände, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen modifiziert werden können, umfassen Diabetes und Fettleibigkeit.
In Skelettmuskelzellen vermitteln A₁-AdoR-Agonisten eine synergistische Stimulation der Aufnahme und des Transports von Glucose durch Insulin (Vergauwen, L. et al., J. Clin. Invest. 93 (1994), S. 974–81, Challiss, R. A. et al., Eur. J. Pharmacol. 226 (1992), S. 121–8). Eine weitere therapeutische Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine wirksamere Regulierung von Glucose und eine Senkung der Mengen von zirkulierendem Insulin in an Diabetes leidenden Patienten.
Es wurde festgestellt, dass der A₁-Rezeptor-Agonist R-PIA das aus weißen Adipocyten freigesetzte Leptin erhöht und eine Insulin-stimulierte Leptinherstellung steigert (M. Ozeck, Master's Thesis, Univ. of Florida 1999, mit L. Belardinelli). Die Beweise legen nahe, dass Katecholamine die Herstellung von Leptin aus Adipocyten durch. eine Aktivierung von β-adrenergen Rezeptoren hemmen. Es wird angenommen, dass die anti-β-adrenergen Wirkungen von A₁-Agonisten auf die Adipocyten eine Rolle bei der erhöhten Freisetzung von Leptin spielen. Die funktionelle Rolle von Leptin ist vielfältig, einschließlich eines verminderten Appetits, einer stimulierten Energieverwertung und einer erhöhten Fertilität.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden, um eine Neuroprotektion des Zentralnervensystems durch Stimulieren eines A₁-Adenosin-Rezeptors bereitzustellen. Erkrankungen des Zentralnervensystems, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, beinhalten Epilepsie und Schlaganfall.
In der Niere gibt es Beweise dafür, dass eine Stimulierung des A₁-AdoR eine Natriumretention beschleunigt, einen Austausch von Natrium im Urin für Kalium beschleunigt und die glomeruläre Filtrationsrate vermindert, wenn sich die Natriumausscheidung erhöht (Gellai, M. et al., JPET 286 (1998), S. 1191–6, Wilcox, C. S. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 10 (1999), S. 714–720). Es wird angenommen, dass diese Reaktionen durch eine chronische lokale Herstellung von Adenosin ausgelöst werden. Das heißt, in der Niere gibt es eine stärkende Wirkung von Adenosin, den A₁-AdoR zu stimulieren. Eine weitere klinische Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist somit die selektive antagonistische Wirkung des A₁-AdoR in der Niere, um eine Natriumretention zu hemmen, den Austausch von Natrium für Kalium zu hemmen und die glomeruläre Filtrationsgeschwindigkeit der Niere zu erhalten, wenn die Natriumausscheidung steigt, um eine Kalium-sparende Diurese zu ergeben, die die renale Funktion erhält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Bereitstellung eines Schutzes für Cardiomyocyten vor ischämischen Ereignissen durch Stimulieren eines A₁-Adenosin-Rezeptors geeignet. Ischämische Ereignisse, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelbar sind, beinhalten stabile Angina, instabile Angina, Herztransplantation und Myokardinfarkt.
Ein wichtiger Aspekt der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, dass jede Verbindung eine mit ihr verbundene intrinsische Wirksamkeit aufweist (für eine Erörterung siehe T. P. Kenakin, Stimulus Response Mechanisms in Pharmacological Analysis of Drug-Receptor Interaction, Hrsg. Kenakin, T. P. New York: Raven Press, S. 39–68). Diese intrinsische Wirksamkeit ist nicht durch deren Affinität für den Rezeptor definiert, sondern ist als die quantitative Wirkung der Verbindung definiert, ein bestimmtes Effektorsystem (z. B. cAMP-Produktion) in einem bestimmten Zelltyp zu aktivieren. Die intrinsische Wirksamkeit einer bestimmten Verbindung kann von Zelltyp zu Zelltyp und/oder von Effektorsystem zu Effektorsystem variieren. Wenn eine Verbindung eine intrinsische Wirksamkeit aufweist, die geringer ist als ein vollständiger Agonist (d.h. submaximal), dann wird der Agonist als teilweiser Agonist bezeichnet. Somit ist ein teilweiser Agonist ein Molekül, das an einen Rezeptor bindet und eine Reaktion auslöst, die geringer ist als die eines vollständigen Agonisten (submaximal), aber auch kompetitiv die durch einen vollständigen Agonisten ausgelöste(n) Reaktion(en) antagonisiert. Die stärkende Wirkung von Adenosin hinsichtlich der Nierenfunktion ist ein Hauptbeispiel dafür, dass erwartungsgemäß ein teilweiser A₁-Agonist als Antagonisten wirkt (z.B. Adenosin). Die stärkende Wirkung von Adenosin hinsichtlich der Nierenfunktion ist ein Hauptbeispiel dafür, dass von einem teilweisen A₁-Agonisten erwartet werden könnte, als ein Antagonist zu wirken. Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch geeignete Affinitäten für den Adenosin-A₁-Rezeptor aufweisen und dass sie einen Bereich intrinsischer Wirksamkeiten aufweisen, die von einem vollständigen Agonisten bis zu einem teilweisen Agonisten reichen. Das heißt, einige Verbindungen könnten keine Wirkung hinsichtlich eines bestimmten Effektorsystems in einem bestimmten Zelltyp aufweisen, aber sie sind ein vollständiger Agonist in einem anderen Zelltyp und/oder Effektorsystem. Der Grund für ein solches variables pharmakologisches Verhalten betrifft die Größe der Rezeptorreserve für den A₁-Adenosin-Rezeptor in einem jeglichen bestimmten Zelltyp (z.B. Zellen des AV-Knotens gegenüber Adipocyten) und für eine bestimmte Reaktion. Die Rezeptorreserve (Rezeptorreservekapazität) ist die Gesamtzahl an Rezeptoren minus dem Anteil von Rezeptoren, der benötigt wird, um die maximale Reaktion unter Verwendung eines vollständigen Agonisten zu induzieren (L. E. Limbird, Cell Surface Receptors: A Short Course on Theory and Methods, Kluwer Acad. Pub. 1996, Boston, Mass.). Somit könnte der Agonist ein vollständiger Agonist beim Auslösen einer Reaktion und ein teilweiser Agonist für ein Auslösen einer anderen Reaktion in einem anderen Gewebe oder anderen Zellen sein und könnte für eine dritte Reaktion in einem anderen Gewebe oder in einer anderen Zelle noch ein Antagonist sein oder keine Aktivität aufweisen. Folglich ist es wahrscheinlich, dass ein teilweiser Agonist, der auf ein ausgewähltes Ziel gerichtet ist, weniger Nebenwirkungen verursacht als ein vollständiger Agonist. Als eine Folge löst ein vollständiger Agonist alle Wirkungen aus, die durch den entsprechenden Rezeptor vermittelt werden, wohingegen dies nicht notwendigerweise der Fall für einen teilweisen Agonisten ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, basierend auf deren Affinität für den A₁-Rezeptor und deren Wirksamkeit und Selektivität, A₁-Rezeptor-vermittelte Reaktionen auszulösen, weisen das Potential für eine therapeutische Intervention bei den vielfältigen vorstehend beschriebenen Krankheitszuständen auf.
Teilweise A₁-Agonisten können einen zusätzlichen Vorteil für eine chronische Therapie aufweisen, da sie weniger wahrscheinlich eine Desensibilisierung des A₁-Rezeptors induzieren (R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber, TiPS, Bd. 20 (1999), S. 279–286) und Nebenwirkungen verursachen. Eine chronische Verabreichung eines vollständigen Agonisten (R-N6-Phenylisopropyladenosin, R-PIA) für 7 Tage führte zu einer Desensibilisierung des A₁-Rezeptors hinsichtlich der dromotropen Reaktion in Meerschweinchen (beachte: eine Abnahme der Rezeptorzahl wurde beobachtet – D. M. Dennis, J. C. Shryock, L. Belardinelli, JPET, Bd. 272 (1995), S. 1024–1035). Es wurde gezeigt, dass die durch den A₁-Agonisten induzierte hemmende Wirkung auf die Herstellung von cAMP durch die Adenylatcyclase in Adipocyten bei einer chronischen Behandlung auch mit einem A₁-Agonisten desensibilisiert (W. J. Parsons und G. L. Stiles, J. Biol. Chem., Bd. 262 (1987), S. 841–847).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, intravenös, über die Epidermis, als Bolus, nasal, durch Inhalation oder auf jegliche andere Art und Weise verabreicht werden, die zum Verabreichen eines therapeutischen Mittels bekannt ist. Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge der ausgewählten Verbindung, vorzugsweise dispergiert in einem pharmazeutischen Träger. Dosiseinheiten des aktiven Bestandteils werden im Allgemeinen ausgewählt aus dem Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg, aber sie werden leicht durch den Fachmann bestimmt werden, abhängig von dem Verabreichungsweg, dem Alter und dem Zustand des Patienten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Derivate davon enthalten, können als Lösungen oder lyophilisierte Pulver für eine parenterale Verabreichung formuliert werden. Pulver können durch Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines anderen pharmazeutisch verträglichen Trägers vor einer Verwendung rekonstituiert werden. Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen in flüssiger Form verwendet werden, werden sie vorzugsweise in eine gepufferte, isotonische, wässrige Lösung eingebaut. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind normale isotonische Kochsalzlösung, Standard-5%-ige Dextrose in Wasser und gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetat-Lösung. Solche flüssigen Formulierungen sind für eine parenterale Verabreichung geeignet, können aber auch für eine orale Verabreichung verwendet werden. Es kann wünschenswert sein, Exzipienzien wie Polyvinylpyrrolidinon, Gelatine, Hydroxycellulose, Acacia, Polyethylenglykol, Mannitol, Natriumchlorid, Natriumcitrat oder ein jegliches anderes dem Fachmann bekanntes Exzipienz den pharmazeutischen Zusammensetzungen zuzusetzen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Alternativ können die pharmazeutischen Verbindungen verkapselt, tablettiert oder in einer Emulsion oder einem Sirup für eine orale Verabreichung hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Träger können zugesetzt werden, um die Zusammensetzung zu verbessern oder zu stabilisieren oder die Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Flüssige Träger beinhalten Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin, Kochsalzlösung, Alkohole und Wasser. Feste Träger beinhalten Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Teffa alba, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talk, Pectin, Acacia, Agar oder Gelatine. Der Träger kann auch ein Material mit verzögerter Freisetzung wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat allein oder zusammen mit einem Wachs beinhalten. Die Menge an festem Träger variiert, wird aber vorzugsweise 20 mg bis 1 g pro Dosiseinheit betragen. Die pharmazeutischen Dosen werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken wie Vermahlen, Vermischen, Granulieren und Verpressen, wenn erforderlich, für Tablettenformen oder Vermahlen, Mischen und Befüllen für Hartgelatinekapsel-Formen hergestellt. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in der Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion oder einer wässrigen oder nicht wässrigen Suspension vorliegen. Eine solche flüssige Formulierung kann direkt verabreicht werden oder in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu veranschaulichen.
BEISPIEL 1
2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(ethylamino)purin-9-yl}{4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 5) (Vergleichsbeispiel)
5-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-4-acetoxy-2-(acetoxymethyl)oxolan-3ylacetat: 2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (2) wurde aus 6-Chlorpurinribosid, wie in der US-PS 5,789,416 beschrieben, hergestellt. Zu einer Lösung der Verbindung 2 (1,68 g, 5 mmol) und Dimethylaminopyridin (100 mg, 0,82 mmol) in Pyridin (10 mL) bei 23°C wurde Essigsäureanhydrid (1 mL, 10,6 mmol) gegeben. Nach 3 h bei 23°C wurde die Reaktion unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (100 mL) gelöst, mit Wasser (3 × 20 mL) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Konzentration unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Methylenchlorid:Methanol 20:1, gefolgt von 9:1) aufgereinigt, um die Verbindung 3 zu ergeben.
Synthese von 5-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-chlorpurin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-4-acetoxy-2-(acetoxymethyl)oxolan-3-ylacetat: Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 3 (1 g, 2,16 mmol) in 1,2-Dichloroethan (10 mL) wurde N-Chlorsuccinimid (1 g, 7,5 mmol) gegeben und die Reaktion wurde auf 55°C 24 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Produkt mittels Flash-Chromatographie (Methylenchlorid:Methanol 100:0, gefolgt von 95:5) aufgereinigt, um die Verbindung 4 zu ergeben.
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 4 (100 mg, 0,2 mmol) in Dioxan (0,5 mL) wurde Ethylamin (75%ige wässrige Lösung, 3 mL) gegeben und die Reaktion wurde auf 65°C 16 h erwärmt. Das sich ergebende Gemisch wurde bis zur Trockne verdampft und das Produkt mittels präparativer DSC unter Verwendung von Methylenchlorid:Methanol (95:5) als Lösungsmittel aufgereinigt, um die Ver bindung 5 zu ergeben: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 1,25 (t, 3H), 1,80–1,90 (m, 1H), 2,30–2,40 (m, 1H), 3,40 (q, 2H), 3,50–3,90 (m, 4H), 3,90–4,00 (m, 2H), 4,10–4,15 (m, 1H), 4,20–4,25 (m, 1H), 4,65–4,80 (m, 2H), 5,95 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
(MS: 381,25 (M + 1)].
BEISPIEL 2
(5-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(ethylamino)purin-9-yl}(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxyoxolan-2-yl)methylacetat (Verbindung 6) (Vergleichsbeispiel)
Verbindung 6 wurde wie für die Synthese der Verbindung 3 in dem vorstehenden Beispiel 1 beschreiben hergestellt (Schema 4).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,28 (t, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,78 (t, 1H), 6,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).
2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(methylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 7) (Vergleichsbeispiel)
Die Verbindung 7 wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei Methylamin Ethylamin ersetzte: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,75–1,85 (m, 1H), 2,10–2,25 (m, 1H), 2,8 (s, 3H), 3,60–3,70 (m, 2H), 3,70–3,80 (m, 2H), 3,80–3,90 (m, 2H), 4,00–4,05 (m, 1H), 4,10–4,15 (m, 1H), 4,50–4,55 (m, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,5–6,5 (m, 1H), 7,9 (s, 1H).
2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(propylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 8) (Vergleichsbeispiel)
Die Verbindung 8 wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei n-Propylamin Ethylamin ersetzte: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,85 (t, 3H), 1,50–1,60 (m, 2H), 1,80–1,90 (m, 1H), 2,20–3,20 (t, 2H), 3,60–3,70 (m, 2H), 3,70–4,00 (m, 4H), 4,05–4,10 (m, 1H), 4,10–4,15 (m, 1H), 4,50–4,60 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,50–6,60 (m, 1H), 7,95 (s, 1H).
2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(butylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 9) (Vergleichsbeispiel)
Die Verbindung 9 wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei n-Butylamin Ethylamin ersetzte: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,80 (t, 3H), 1,15–1,40 (m, 4H), 1,90–2,00 (m, 1H), 2,85–2,95 (m, 2H), 3,70–3,90 (m, 5H), 4,00–4,05 (m, 1H), 4,20–4,25 (m, 1H), 4,60–4,65 (m, 1H), 4,90–4,95 (m, 1H), 5,50 (bs, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,2 (bs, 2H), 7,95 (s, 1H).
2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-[benzylamino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 10)
Die Verbindung 10 wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei Benzylamin Ethylamin ersetzte: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,80–1,90 (m, 1H), 2,15–2,25 (m, 1H), 3,60–3,70 (m, 2H), 3,70–3,80 (m, 2H), 3,90 (q, 2H), 4,05–4,10 (m, 1H), 4,20–4,30 (m, 1H), 4,30–4,40 (m, 1H), 4,60–4,70 (m, 1H), 4,85–4,95 (m, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,05–6,10 (m, 1H), 6,15–6,20 (m, 1H), 6,30–6,50 (m, 1H), 7,15–7,30 (m, 5H), 7,95 (s, 1H).
2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-[(methylethyl)amino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 11) (Vergleichsbeispiel)
Die Verbindung 11 wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei Isopropylamin Ethylamin ersetzte: [MS: 395,30 (M + 1)].
2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-enylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 12)
Die Verbindung 12 wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei Allylamin Ethylamin ersetzte: [MS: 393,7 (M + 1)].
BEISPIEL 3
2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-inylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 13)
Die Verbindung 13 wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei Propargylamin Ethylamin ersetzte: [MS: 391,37 (M + 1)].
2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-methoxypurin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 14) (Vergleichsbeispiel)
Zu einer Lösung der Verbindung 4 in 1 mL trockenem Methanol wurden 3 mL einer 0,5 M Lösung an Natriummethoxid in Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min refluxiert. DSC (5% MeOH:95% DCM) zeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit einigen Tropfen Eisessig abgestoppt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und mittels Massenspektrometer analysiert [MS 368,2 (M + 1) und 390,2 (M + 23)].
BEISPIEL 4
Bindungstests – DDT₁-Zellen
Zellkultur
DDT-Zellen (Hamsterzellline des glatten Muskels des Vas deferens) wurden als Einzelschichten in Petrischalen unter Verwendung von Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) mit 2,5 μg ml^–1 Amphotericin B, 100 Einheiten ml^–1 Penicillin G, 0,1 mg ml^–1 Streptomycinsulfat und 5% fötalem Rinderserum in einer befeuchteten Atmosphäre von 95% Luft und 5% CO₂ kultiviert. Die Zellen wurden zweimal wöchentlich durch Dispersion in Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) ohne zweiwertige Kationen und mit 1 mM EDTA subkultiviert. Die Zellen wurden sodann in Wachstumsmedium bei einer Dichte von 1,2 × 10⁵ Zellen pro Platte ausgesät und Experimente erfolgten 4 Tage später bei etwa einem Tag vor Konfluenz.
Membranzubereitungen
Anhaftende Zellen wurden zweimal mit HBSS (2 × 10 ml) gewaschen, von der Platte mit Hilfe eines Gummischabers in 5 ml 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert von 7,4, bei 4°C abgeschabt und die Suspension wurde 10 s homogenisiert. Die Suspension wurde sodann bei 27000 × g 10 Min. zentrifugiert. Das Pellet wurde im Homogenisierungspuffer durch Vortexieren wieder suspendiert und wie vorstehend beschrieben zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde in 1 Vol. 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert von 7,4 mit 5 mM Magnesiumchlorid für die A₁-AdoR-Tests wieder suspendiert. Für den [³⁵S]GTPγS-Bindungstest wurde das endgültige Pellet in 50 mM Tris-HCl, pH-Wert von 7,4 mit 5 mM MgCl₂, 100 mM NaCl und 1 mM Dithiothreitol wieder suspendiert. Diese Membransuspension wurde sodann 10 Min. in flüssigen Stickstoff gegeben, aufgetaut und für die Tests verwendet. Der Proteingehalt wurde mit einem Bradford^TM-Testkit unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard bestimmt.
Kompetitiver Bindungstest
Schweinestriatum wurde durch Homogenisierung in 50 mM Tris-Puffer (5faches Volumen der Gewebsmasse, pH-Wert von 7,4) hergestellt. Nach Zentrifugation bei 19000 UpM für 25 Minuten bei 4°C wurde der Überstand verworfen und das Verfahren zweimal wiederholt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden getestet, um deren Affinität für den A₁-Rezeptor in einer Schweinestriatum-Membranzubereitung oder einer DDT₁-Membranzubereitung zu bestimmen. Kurz gesagt wurden 0,2 mg Membranen des Schweinestriatums oder DDT₁-Zellmembranen mit Adenosindeaminase und 50 mM Tris-Puffer (pH-Wert von 7,4) behandelt, gefolgt von Mischen. Zu den Schweinemembranen wurden 2 μl der seriell verdünnten DMSO-Stammlösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen gegeben, die von 100 μM bis 10 nM reichten. Die Kontrolle erhielt 2 μl DMSO allein, und sodann wurde der Antagonist [³H]-8-Cyclopentylxanthin (CPX) für Schweinestriatum oder der Agonist [³H]-2-Chlor-6-cyclopentyladenosin (CCPA) für die DDT₁-Membranen in Tris-Puffer (50 mM, pH-Wert von 7,4) zugesetzt, um eine Endkonzentration von 2 nM zu erreichen. Nach 2-stündiger Inkubation bei 23°C wurden die Lösungen sodann unter Verwendung eines Membranernters mittels mehrfachen Waschens der Membranen (3×) gefiltert. Die Filterscheiben wurden in einem Szintillationscocktail ausgezählt, was die Verdrängungsmenge von tritiertem CPX durch die kompetitiven erfindungsgemäßen Bin deverbindungen ergab. Eine Kurve mit mehr als 5 Punkten wurde verwendet, um die Kis zu bilden, und die Anzahl von Experimenten ist in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben:
Tabelle 1
BEISPIEL 5
[³⁵S]GTPγS-Bindungstests
Eine durch einen A₁-Agonisten stimulierte [³⁵S]GTPγS-Bindung wurde durch eine Modifikation des von Gierschik et al. (1991) und Lorenzen et al. (1993) beschriebenen Verfahrens bestimmt. Membranprotein (30–50 μg) wurde in einem Volumen von 0,1 ml mit 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert von 7,4, 5 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol, 0,2 Einheiten ml^–1 Adenosindeaminase, 0,5% BSA, 1 mM EDTA, 10 mM GDP, 0,3 nM [³⁵S]GTPγS und mit oder ohne variable Konzentrationen von CPA 90 Min. bei 30°C inkubiert. Eine nicht spezifische Bindung wurde durch die Zugabe von 10 μM GTPγS bestimmt. Eine Agonisten-stimulierte Bindung wurde als die Differenz zwischen der Gesamtbindung in Gegenwart von CPA und einer basalen Bindung bestimmt, die ohne CPA bestimmt wurde. Vorherige Berichte haben gezeigt, dass eine durch einen Agonisten stimulierte [³⁵S]GTPγS-Bindung von dem Vorhandensein von GDP abhängig war (Gierschik et al., 1991; Lorenzen et al., 1993; Traynor & Nahorski, 1995). In vorläufigen Experimenten wurde festgestellt, dass 10 μM GDP die optimale Stimulierung von CPA-abhängiger [³⁵S]GTPγS-Bindung ergab, und diese Konzentration wurde deswegen in allen Studien verwendet. In Sättigungsexperimenten wurden 0,5 nM [³⁵S]GTPγS mit 0,5–1000 nM GTPγS inkubiert. Am Ende der Inkubation wurde jede Suspension gefiltert und die zurückbehaltene Radioaktivität wie vorstehend beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind auf den vollständigen Agonisten N-6-Cyclopentyladenosin, CPA, normalisiert dargestellt.
Tabelle 2
BEISPIEL 6
cAMP-Test
Ein Szintillationsnäherungstest (SPA) unter Verwendung von gegen cAMP gerichtete Kaninchen-Antikörpern mittels eines zugesetzten Tracers von Adenosin-3',5'-cyclophosphorsäure-2'-O-succinyl-3-[¹²⁵I]iodtyrosinmethylester und Fluormikrosphären, die anti-Kaninchen-spezifische Antikörper enthalten, wie von Amersham Pharmacia Biotech beschrieben (Biotrak Zelluläre Kommunikationstests), wurde durchgeführt. Kurz gesagt wurden DDT₁-Zellen in 96-Well-Mikrotiterplatten mit einem klaren Boden und opaken Wells bei Konzentrationen von 10⁴ bis 10⁶ Zellen pro Well in 40 μl HBSS bei 37°C (5% CO₂ und 95% Luftfeuchtigkeit) kultiviert. Die erfindungsgemäßen teilweisen oder vollständigen A₁-Agonisten (5 μl) wurden bei verschiedenen Konzentrationen mit den DDT₁-Zellen in Gegenwart von Rolipram (50 μM) und 5 μM Forskolin 10 Min. bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden sofort durch eine Behandlung mit 5 μl 10% Dodecyltrimethylammoniumbromid, gefolgt von Schütteln mittels eines Mikroplattenschüttlers lysiert. Nach Inkubation der Platte für 5 Minuten wurde eine Immunreagenzlösung (150 μl, die gleiche Volumina an Tracer, Antiserum und SPA-Fluorsphären enthielten) zu jedem Well gegeben, gefolgt vom Abdichten der Platte. Nach 15–20 h bei 23°C wurde die Menge des an den Fluormikrosphären gebundenem [¹²⁵I]-cAMP durch Auszählen in einem Mikrotiterplatten-Szintillationsauszählgerät für 2 Minuten bestimmt. Ein Vergleich der Auszählungen mit Standardkurven, die für cAMP mittels eines ähnlichen Protokolls gebildet wurden, ergab das nach Zelllyse vorhandene cAMP. Die Ergebnisse sind auf den vollständigen Agonisten N-6-Cyclopentyladenosin, CPA, normalisiert angegeben. Folglich verringerte der vollständige Agonist CPA die Menge der durch Forskolin induzierten cAMP-Bildung zurück auf basale Mengen.
Tabelle 3

Claims

Verbindung der Formel:
worin X¹ eine O- oder NR⁷-Gruppe ist, R¹ eine Oxolan-3-yl-Gruppe ist, die auch als Tetrahydrofuran-3-yl-Gruppe bezeichnet wird, R² ein Wasserstoffatom ist, R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, -(CO)-R'-, -(CO)-R''- und -(CO)-R'''-Gruppen, worin R', R'' und R''' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkylgruppen, und R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-15-Alkyl-, C_2-15-Alkenyl- und C_2-15-Alkinylgruppen, wobei der Alkylsubstituent mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, -(CO)-R'-, -(CO)-R''- und -(CO)-R'''-Gruppen, worin R', R'' und R''' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkylgruppen, R⁶ ein Wasserstoffatom ist und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkyl-, C_2-15-Alkenyl- und C_2-15-Alkinylgruppen, wobei der Alkylsubstituent mit 1 bis 3 Substituenten substi tuiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, -(CO)-R'-, -(CO)-R''- und -(CO)-R'''-Gruppen, worin R', R'' und R''' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkylgruppen, R⁶ ein Wasserstoffatom ist und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-8-Alkyl-, C_2-15-Alkenyl- und C_2-15-Alkinylgruppen, wobei der Alkylsubstituent mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatom, -(CO)-R'-, -(CO)-R''- und -(CO)-R'''-Gruppen, worin R', R'' und R''' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkylgruppen, R⁶ ein Wasserstoffatom ist und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl-, C_2-15-Alkenyl- und C_2-15-Alkinylgruppen, wobei der Alkylsubstituent mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, -(CO)-R'-, -(CO)-R''- und -(CO)-R'''-Gruppen, worin R', R'' und R''' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkylgruppen, R⁶ ein Wasserstoffatom ist und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl- und C_2-6-Alkinylgruppen, wobei der Alkylsubstituent mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, -(CO)-R'-, -(CO)-R''- und -(CO)-R'''-Gruppen, worin R', R'' und R''' unabhängig voneinander ausgewählt sind als der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkylgruppen, R⁶ ein Wasserstoffatom ist und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl- und C_2-6-Alkinylgruppen, wobei der Alkylsubstituent mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, -(CO)-R'-, -(CO)-R''- und -(CO)-R'''-Gruppen, worin R', R'' und R''' jeweils eine Methylgruppe sind, R⁶ ein Wasserstoffatom ist und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl- und C_2-6-Alkinylgruppen, wobei der Alkylsubstituent mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl- und C_2-4-Alkinylgruppen, wobei der Alkylsubstituent mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁷ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die mit 1 Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Arylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe ist, die mit einer Phenylgruppe substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁷ eine C_2-4-Alkenylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁷ eine C_2-3-Alkenylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁷ eine C_2-4-Alkinylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X¹ eine NR⁷-Gruppe ist, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁷ eine C_2-3-Alkinylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-enylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, 2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-inylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol und 2-{6-[((3R)Oxolan-3-yl)amino]-8-[benzylamino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol.
Verbindung nach Anspruch 1 für eine therapeutische Verwendung.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei die therapeutische Verwendung ein Modifizieren der Herzaktivität in einem Säuger ist, der eine elektrische Störung des Herzens erfährt, die durch Stimulieren eines A₁-Adenosinrezeptors behandelt werden kann.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei die therapeutische Verwendung darin besteht, die Funktion von Säugeradipozyten durch Stimulieren eines A₁-Adenosinrezeptors zu modifizieren.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei die therapeutische Verwendung darin besteht, die Empfindlichkeit gegenüber und Wirksamkeit von Insulin in einem Säuger durch Stimulieren eines A₁-Adenosinrezeptors wiederherzustellen.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei die therapeutische Verwendung darin besteht, einen Säuger mit einer Neuroprotektion des Zentralnervensystems durch Stimulieren eines A₁-Adenosinrezeptors zu versehen.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei die therapeutische Verwendung darin besteht, einen Säuger mit einem Herzmyozytenschutz vor Ischämie durch Stimulieren eines A₁-Adenosinrezeptors zu versehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 21, wobei die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung 0,01 bis 100 mg/kg Gewicht des Säugers beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung nach Anspruch 1 und ein oder mehrere pharmazeutische Exzipienzien umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer Lösung vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer Tablette vorliegt.