DE60022207T2 - Benzyliden-thiazolidindione und analoga und ihre verwendung zur behandlung von diabetes - Google Patents

Benzyliden-thiazolidindione und analoga und ihre verwendung zur behandlung von diabetes Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diabetes Typ 2, auch als nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) bezeichnet, betrifft zwischen 80 und 90% aller Diabetespatienten in entwickelten Ländern. Allein in den Vereinigten Staaten sind ungefähr 15 Millionen Menschen und weltweit mehr als 100 Millionen Menschen betroffen. Da dieses Leiden eine spät einsetzende Krankheit ist und oft bei übergewichtigen Personen auftritt, kann erwartet werden, dass die Anzahl der Patienten, die unter dieser Krankheit leiden, noch weiter ansteigt. Patienten, die unter Diabetes Typ 2 leiden, erzeugen gewöhnlich noch Insulin, werden aber zunehmend resistent gegenüber ihrem eigenen Insulin und einer Insulintherapie. Kürzlich wurde eine viel versprechende neue Klasse von Wirkstoffen eingeführt, die die Patienten gegenüber ihrem eigenen Insulin wieder sensibilisiert (Insulinsensibilisatoren), wodurch Blutglucose- und Triglyceridpegel gesenkt werden und der Bedarf nach exogenem Insulin wegfällt oder zumindest reduziert wird. Troglitazone (ResulinTM) und Rosiglitazone (AvandiaTM) gehören zur chemischen Klasse der Thiazolidindione (TZD) und sind die ersten Repräsentanten dieser Klasse von Chemikalien, die für die Behandlung von Diabetes Typ 2 in den Vereinigten Staaten und mehreren anderen Ländern zugelassen wurden. Diese Verbindungen haben jedoch Nebenwirkungen einschließlich einer seltenen aber schweren Lebertoxizität (d.h. Troglitazone) und sie können das Körpergewicht bei Menschen erhöhen. Solche Nebenwirkungen sind bei Patienten bedenklich, die eine Behandlung über ein Jahrzehnt oder mehr benötigen könnten. Daher sind neue und bessere Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes Typ 2 und verwandten Störungen bzw. Leiden erforderlich. Neue heterocyclische Derivate, die z.B. geeignet sind, um den Metabolismus (wie z.B. den Lipidmetabolismus und Kohlenhydratmetabolismus) oder die Adipozytendifferenzierung zu modulieren und insbesondere um Diabetes Typ 2 und andere Krankheiten zu behandeln, werden offenbart.
  • US-A 5 523 314 offenbart Rhodaninderivate zur Behandlung von Hyperglykämie und Alzheimer-Krankheit, wobei die Verbindungen jedoch kein Aryl, das an einen Cycloalkyl-kondensierten aromatischen Ring gebunden ist, aufweisen. EP-A 0 921 144 betrifft auch Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur, die aber keinen Cycloalkyl-kondensierten aromatischen Ring aufweisen. Aus JP-A 55 038 359 sind Verbindungen bekannt, die Produkte einer Kondensationsreaktion zwischen einem spezifischen Thiazolidinderivat und 3-Benzylacetophenon sind, aber kein an einen Cycloalkyl-kondensierten aromatischen Ring gebundenes Aryl aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte substituierte Heterocyclen, die nützlich sind zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Lipidmetabolismus und der Adipozytendifferenzierung in Beziehung stehen, wie Diabetes Typ 2; unkontrollierte Proliferation, wie Lymphome, Morbus Hodgkin, Leukämie, Brustkrebs, Prostatakrebs oder Krebs im Allgemeinen und Entzündungen, wie Osteoarthritis, Polyarthritis, Morbus Crohn oder entzündliche Darmkrankheit.
  • Einige offenbarte Ausführungsformen der Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    m 1 ist und n 0 ist;
    R1 und R2 zusammen mit dem aromatischen Ring, an den sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der weiterhin mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid, gegebenen falls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiertem Amino, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls ein 1 oder 2 Heteroatome enthält ausgewählt aus O, NH und N-Alkyl und
    R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Alkoxy, Halogenalkoxy oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkylgruppen substituiertem Amino;
    Ar die Formel (VI), (VII) oder (VIII) hat:
    Figure 00030001
    worin
    R8 Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Acyloxy, Halogen, Alkoxy, gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiertes Amino, Thioalkyl, Thiohalogenalkyl, Alkylamid oder Halogenalkoxy ist und
    R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxyl, gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiertem Amino, Alkylamid oder Halogenalkoxy;
    R5 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Alkyl ist;
    ---- eine Bindung oder keine Bindung bedeutet und
    W, X, Y und Z einen 2,4-Thiazolidindion-, 2-Thioxo-4-thiazolidindion-, Isoxazolidindion-, 2,4-Imidazolidindion- oder 2-Thioxo-4-imidazolidindionrest bilden, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen Methoden zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung der hier offenbarten Verbindungen zur Modulation des Lipidmetabolismus, Kohlenhydratmetabolismus, Lipid- und Kohlenhydratmetabolismus oder der Adipozytendifferenzierung; sie sind auch nützlich zur Behandlung von Krankheiten der un kontrollierten Zellproliferation und zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Modulation von Lipidmetabolismus, Kohlenhydratmetabolismus, Lipid- und Kohlenhydratmetabolismus oder Adipozytdifferenzierung, das beinhaltet, dass einem Säugetier, bevorzugt einem Menschen, bei dem diagnostiziert wurde, dass er eine solche Modulation benötigt, wie z.B. zur Behandlung von Diabetes Typ 2, etwas verabreicht wird. Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit mit unkontrollierter Zellproliferation, das beinhaltet, dass einem Säugetier, bei dem diagnostiziert wurde, dass es eine Krankheit mit unkontrollierter Zellproliferation hat, etwas verabreicht wird, und ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Krankheit, das beinhaltet, dass einem Säugetier, bei dem diagnostiziert wurde, dass es eine entzündliche Krankheit hat, etwas verabreicht wird.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung, wie hier offenbart, gemischt mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1a zeigt die die Differenzierung induzierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne Insulin.
  • 1b zeigt die differenzierungsinduzierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Gegenwart von Insulin.
  • 2a zeigt die glucosesenkende Aktivität der Verbindung 1 in dem db/db-Mausmodell.
  • 2b zeigt die triglyceridsenkende Aktivität der Verbindung 1 in dem db/db-Mausmodell.
  • 3a zeigt die glucosesenkende Aktivität der Verbindung 1 in dem ob/ob-Mausmodell.
  • 3b zeigt die triglyceridsenkende Aktivität von Verbindung 1 in dem ob/ob-Mausmodell.
  • 4a zeigt die glucosesenkende Aktivität von Verbindung 32 in dem db/db-Mausmodell.
  • 4b zeigt die triglyceridsenkende Aktivität von Verbindung 32 in dem db/db-Mausmodell.
  • 5 zeigt Beispiele für Methoden, um die hier offenbarten Verbindungen zu synthetisieren, worin n 0 ist und m 1 ist.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die z.B. nützlich sind, um den Lipidmetabolismus oder die Adipozytendifferenzierung zu modulieren und insbesondere zur Behandlung von Diabetes, z.B. Diabetes Typ 2, und anderen Krankheiten. Hier offenbarte Verbindungen sind durch ein relativ geringes Molekulargewicht gekennzeichnet und können verwendet werden, um Krankheiten bei repräsentativen Tiermodellen, wie z.B. solchen mit Diabetes Typ 2, zu behandeln. Zusätzlich haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine orale biologische Verfügbarkeit gezeigt, was durch die hohen Blutpegel nach oraler Dosierung, entweder allein oder in Gegenwart eines Hilfsstoffs, gezeigt wird. Eine orale biologische Verfügbarkeit lässt eine orale Dosierung zu zur Verwendung bei chronischen Krankheiten mit dem Vorteil, dass sie selbst verabreicht werden können und dem Vorteil von verminderten Kosten gegenüber anderen Mitteln der Verabreichung. Die hier beschriebenen Verbindungen können wirksam verwendet werden, um Diabetes Typ 2 und/oder andere Krankheitszustände bei Säugetieren, einschließlich Menschen zu verhindern, zu lindern oder in anderer Weise zu behandeln.
  • Definitionen
  • In der Beschreibung und den hier beschriebenen Formeln sind die folgenden Ausdrücke wie folgt definiert.
  • Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen Rest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, t-Butyl, Amyl, t-Amyl, n-Pentyl und dgl.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" bedeutet einen Rest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexanyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl und dgl. Der Ausdruck "Alkenyl" schließt Diene und Triene mit geraden und verzweigten Ketten ein.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" bezeichnet einen Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl und dgl. Der Ausdruck "Alkinyl" schließt Di- und Triine ein.
  • Der Ausdruck "Alkyl" kann einen Rest bezeichnen, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wie oben definiert, der mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, bevorzugt aber mit einer, zwei oder drei Gruppen, ausgewählt aus Hydroxyl, Cycloalkyl, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, Acyloxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, substituiertem Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid, substituiertem Dialkylcarboxamid, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Thiohalogenalkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy oder Halogenalkoxy. Wenn mehr als eine Gruppe vorhanden ist, dann können diese gleich oder verschieden sein.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" kann einen Rest bezeichnen, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wie oben definiert, der mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, bevorzugt aber mit einer, zwei oder drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Cycloalkyl, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, Acyloxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, substituiertem Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid, substituiertem Dialkylcarboxamid, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Thiohalogenalkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy oder Halogenalkoxy. Wenn mehr als eine Gruppe vorhanden ist, dann können diese Gruppen gleich oder verschieden sein.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" kann einen Rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen nach den obigen Definitionen bedeuten, der mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, bevorzugt aber mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Hydroxyl, Cycloalkyl, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, Acyloxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, substituiertem Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid, substituiertem Dialkylcarboxamid, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Thiohalogenalkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy oder Halogenalkoxy.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet einen Rest, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopenyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl. Der Ausdruck "substituiertes Cycloalkyl" bezeichnet Cycloalkyl, wie oben definiert, das weiter mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, substituiertem Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid, substituiertem Dialkylcarboxamid, Amino, monosubstituiertem Amino oder disubstituiertem Amino. Wenn der Cycloalkylrest mit mehr als einer Gruppe substituiert ist, dann können diese Gruppen gleich oder verschieden sein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bedeutet einen Rest, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, wie Cyclopropenyl, 1-Cyclobutenyl, 2-Cyclobutenyl, 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexyl, 2-Cyclohexyl, 3-Cyclohexyl und dgl. Der Ausdruck "substituiertes Cycloalkenyl" bezeichnet ein Cycloalkyl, wie oben definiert, das weiter mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, substituiertem Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid, substituiertem Dialkylcarboxamid, Amino, monosubstituiertem Amino oder disubstituiertem Amino. Wenn der Cycloalkenylrest mit mehr als einer Gruppe substituiert ist, dann können diese Gruppen gleich oder verschieden sein.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen Alkylrest, wie oben definiert, der direkt an ein Sauerstoffatom gebunden ist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, Isobutoxy und dgl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" kann einen Alkoxyrest bezeichnen gemäß der obigen Definition, der mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, bevorzugt aber mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Cycloalkyl, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, Acyloxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, substituiertem Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid, substituiertem Dialkylcarboxamid, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Thiohalogenalkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy oder Halogenalkoxy. Wenn mehr als eine Gruppe vorhanden ist, dann können diese Gruppen gleich oder verschieden sein.
  • Der Ausdruck "monosubstituiertes Amino" bezeichnet einen Aminorest, der mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus Alkyl oder Arylalkyl, wobei die Ausdrücke die gleichen Definitionen wie im gesamten Text haben.
  • Der Ausdruck "disubstituiertes Amino" bezeichnet einen Aminorest, der mit zwei Resten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Aryl, Alkyl oder Arylalkyl, wobei die Ausdrücke auf gleiche Weise definiert sind, wie im gesamten Text. Einige Beispiele schließen Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Halogenalkyl" bezeichnet einen Alkylrest, wie oben definiert, der mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, bevorzugt Fluor, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl und dgl.
  • Der Ausdruck "Halogenalkoxy" bezeichnet einen Halogenalkylrest, wie oben definiert, der direkt an ein Sauerstoffatom gebunden ist, um Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy und dgl. zu bilden.
  • Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet einen Rest, der 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Benzoyl und dgl.
  • Der Ausdruck "Acyloxy" bezeichnet einen Rest, der 1 bis 8 Kohlenstoffatome einer Acylgruppe, wie oben definiert, enthält, direkt gebunden an ein Sauerstoffatom, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butanoyloxy, Isobutanoyloxy, Benzoyloxy und dgl.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen aromatischen Ring, der 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, was Phenyl und Naphthyl einschließt. Der Ausdruck "Aryl" kann einen aromatischen Rest, wie oben definiert, bedeuten, der mit einem oder mehreren Resten substituiert ist ausgewählt aus Hydroxyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, einem heterocyclischen Ring, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, Acyloxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxy oder Halogenalkoxy, wobei die Ausdrücke wie vorher definiert sind.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppe.
  • Der Ausdruck "Thioalkyl" bezeichnet einen Sulfidrest, der 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, der linear oder verzweigt ist. Beispiele schließen Methylsulfid, Ethylsulfid, Isopropylsulfid und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Thiohalogenalkyl" bedeutet einen Thioalkylrest, der mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist. Beispiele schließen Trifluormethylthio, 1,1-Difluorethylthio, 2,2,2-Trifluorethylthio und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Carboalkoxy" bezieht sich auf einen Alkylester einer Carbonsäure, wobei Alkyl die gleiche Definition wie oben hat. Beispiele schließen Carbomethoxy, Carboethoxy, Carboisopropoxy und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Alkylcarboxamid" bezeichnet eine einzelne Alkylgruppe, die an den Aminanteil eines Amids gebunden ist, wobei Alkyl die gleiche Definition wie oben hat. Beispiele schließen N-Methylcarboxamid, N-Ethylcarboxamid, N-(Isopropyl)carboxamid und dgl. ein. Der Ausdruck "substituiertes Alkylcarboxamid" bezeichnet eine einzelne "Alkyl"-Gruppe, wie oben definiert, die an den Aminanteil eines Amids gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Dialkylcarboxamid" bezeichnet zwei Alkyl- oder Arylalkylgruppen, die gleich oder verschieden sind und an den Aminanteil eines Amids gebunden sind, wobei Alkyl die gleiche Definition wie oben hat. Beispiele für Dialkylcarboxamid schließen N,N-Dimethylcarboxamid, N-Methyl-N-ethylcarboxamid und dgl. ein. Der Ausdruck "substituiertes Dialkylcarboxamid" bezeichnet zwei Alkylgruppen, die an das Amin eines Amids gebunden sind, wobei eine Gruppe oder beide Gruppen "Alkyl" sind, wie oben definiert. Es versteht sich, dass diese Gruppen gleich oder verschieden sein können. Beispiele schließen N,N-Dibenzylcarboxamid, N-Benzyl-N-methylcarboxamid und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Alkylamid" bezeichnet einen Acylrest, der an ein Amin oder Monoalkylamin gebunden ist, wobei der Ausdruck Acyl die gleiche Definition wie oben hat. Beispiele für "Alkylamid" schließen Acetamido, Propionamido und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl" definiert ein Alkylen, wie z.B. -CH2-, das mit einer Arylgruppe substituiert ist, die substituiert oder unsubstituiert sein kann, wie oben definiert. Beispiele für "Arylalkyl" schließen Benzyl, Phenethylen und dgl. ein.
  • Ein Rest einer chemischen Molekülart, wie er in der Beschreibung und den sich anschließenden Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf die Einheit, die das entstehende Produkt der chemischen Molekülart in einem speziellen Reaktionsschema oder einer nachfolgenden Formulierung oder einem chemischen Produkt ist, unabhängig davon, ob diese Einheit tatsächlich aus der chemischen Molekülart erhalten wurde. So bezieht sich ein Ethylenglycolrest in einem Polyester auf ein oder mehrere sich wiederholende -OCH2CH2O-Einheiten in dem Polyester, unabhängig davon, ob Ethylenglycol zur Herstellung des Polyesters verwendet wurde. In gleicher Weise bezieht sich ein 2,4-Thiazolidindionrest in einer chemischen Verbindung auf einen oder mehrere 2,4-Thiazolidindionanteile der Verbindung, unabhängig davon, ob der Rest durch Reaktion von 2,4-Thiazolidindion erhalten wurde, um die Verbindung zu erhalten.
  • Es muss angemerkt werden, dass in dieser Beschreibung die Singularformen "ein", "eine", "einer" und "der", "die" und "das" die Pluralwörter einschließen, wenn der Zusammenhang nicht eindeutig dagegen spricht. So schließt z.B. die Bezugnahme auf "eine aromatische Verbindung" Mischungen von aromatischen Verbindungen ein.
  • Zusammensetzungen
  • Einige offenbarte Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf die Formel (I)
    Figure 00110001
    worin
    m 1 ist und n 0 ist;
    R1, R2, R3, R4, Ar, R8, R5, W, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind;
    ---- bedeutet, dass eine Bindung vorhanden ist oder nicht.
  • Diese Reste können durch die folgenden Formeln erläutert werden:
  • Figure 00110002
  • Jede hier offenbarte Verbindung kann gegebenenfalls als pharmazeutisch annehmbares Salz formuliert werden.
  • In einigen Ausführungsformen sind W, X, Y und Z unabhängig oder zusammen -C(O)-, -C(S)-, -S-, -O- oder -NH- unter Bildung eines 2,4-Thiazolidindion-, 2-Thioxo-4-thiazolidindion-, 2,4-Imidazolidindion- oder 2-Thioxo-4-imidazolidindionrestes.
  • In einigen Ausführungsformen ist n 0, R1 und R2 bilden zusammen mit dem aromatischen Ring, an den sie gebunden sind, einen substituierten Cycloalkylrest, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome aufweist ausgewählt aus O, NH oder N-Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform sind R3 und R4 unabhängig Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino oder Halogenalkoxy.
  • In einer Ausführungsform ist R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkyl. In einer weiteren Ausführungsform ist R5 Wasserstoff.
  • Ar hat die Formel (VI), (VII) oder (VIII)
    Figure 00120001
    worin
    R8 Alkyl, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Acyloxy, Halogen, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, Alkylamid oder Halogenalkoxy ist und
    R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkoxy, Hydroxyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, Alkylamid oder Halogenalkoxy sind.
  • In einigen Ausführungsformen bedeutet ----, dass eine Bindung vorhanden ist, und die Verbindung eine Benzylidenverbindung mit der Strukturformel:
    Figure 00130001
    ist.
  • In einigen Ausführungsformen bedeutet ----, dass keine Bindung vorhanden ist und dass die Verbindung eine Benzylverbindung mit der Strukturformel:
    Figure 00130002
    ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung bilden R1 und R2 zusammen mit dem aromatischen Ring, an den sie gebunden sind, einen substituierten Cycloalkylrest.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist R3 Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Dimethylamino und R4 ist Wasserstoff.
  • In einer weiteren Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen mit dem aromatischen Ring, an den sie gebunden sind, substituiertes Cycloalkyl; R3 ist Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Dimethylamino und R4 ist Wasserstoff unter Bildung eines polycyclischen Restes. Bevorzugte polycyclische Reste können ausgewählt werden aus:
  • 1) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl:
    Figure 00140001
  • 2) 3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl:
    Figure 00140002
  • 3) 3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl:
    Figure 00140003
  • 4) 3-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl:
    Figure 00140004
    • oder
  • 5) 3-Dimethylamino-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl:
    Figure 00140005
  • In einigen Ausführungsformen bilden R1 und R2 zusammen mit dem aromatischen Ring der Formel I einen substituierten Cycloalkylrest mit dem 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylrest:
  • Figure 00150001
  • In einer weiteren Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen mit dem aromatischen Ring der Formel I einen substituierten Cycloalkylrest, der gegebenenfalls ein oder zwei Stickstoffheteroatome enthalten kann, was einen 1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinylrest ergibt:
    Figure 00150002
    oder einen 1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinylrest:
  • Figure 00150003
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine oder mehrere Verbindungen, wie hier offenbart, gemischt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält.
  • Die hier offenbarten Verbindungen können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Z.B. können die hier offenbarten 2,4-Thiazolidindion-haltigen Verbindungen in Form der Tautomere (Xa), (Xb) und (Xc) vorliegen.
  • Figure 00160001
  • Es versteht sich für den Fachmann, dass Tautomere auch bei 2-Thioxo-4-thiazolidindion-, 2,4-Imidazolidindion-, 2-Thioxo-4-imidazolidindion- und Isoxazolidindion-haltigen Verbindungen, die hier offenbart werden, vorliegen können. Der Einfachheit halber werden alle Tautomere hier durch eine einzige Formel dargestellt, aber es versteht sich, dass alle Tautomere im Schutzbereich der Erfindung liegen.
  • Wenn ---- vorhanden ist, sind sowohl die E- als auch die Z-Konfiguration im Schutzbereich der Erfindung. Z.B. können 2,4-Thiazolidindion und 2-Thioxo-4-thiazolidindion der Formel (I) die folgenden Strukturen haben:
  • Figure 00170001
  • Die hier offenbarten Verbindungen können auch Salze der Verbindungen, wie z.B. Salze mit Kationen einschließen. Kationen, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen pharmazeutisch annehmbare Salze bilden können, schließen Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium; Erdalkalimetalle, wie Calcium, und dreiwertige Metalle, wie Aluminium ein. Die einzige Einschränkung im Hinblick auf die Auswahl des Kations ist die, dass es keinen unannehmbaren Anstieg der Toxizität liefern sollte. Aufgrund des oben für die Verbindungen beschriebenen Tautomerismus können Mono-, Di- oder Trisalze möglich sein abhängig von dem jeweiligen Alkalimetall. Auch können eine oder mehrere der hier offenbarten Verbindungen Salze einschließen, die durch Reaktion eines Stickstoffs, der in der Verbindung enthalten ist, wie einem Amin, Anilin, substituierten Anilin, Pyridyl und dgl., mit einer Säure, wie HCl, Carbonsäure und dgl. gebildet werden. Daher liegen alle möglichen Salzformen im Hinblick auf die Tautomeren und Salze, die durch Reaktion zwischen einem Stickstoff und einer Säure gebildet werden, im Schutzbereich der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die in den Beispielen spezifisch ausgeführten Verbindungen ebenso wie die unten angegebenen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon bereit, ohne darauf beschränkt zu sein,
    wobei n 0 ist und ---- abwesend oder vorhanden ist:
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2,4-thiazolidindion,
    6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl]-2,4-thiazolidindion,
    3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyl]-2,4-thiazolidindion,
    3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-dimethylaminobenzyl]-2,4-thiazolidindion,
    3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyl]-2,4-thiazolidindion,
    5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridylmethylen]-2,4-thiazolidindion,
    6-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridylmethylen]-2,4-thiazolidindion,
    3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl]-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyl-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridylmethylen-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridylmethylen-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyl-2-thioxo-4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2,4-imidazolidindion,
    6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-imidazolidindion,
    3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl]-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyl)]-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridylmethylen]-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    6-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridylmethylen]-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyl-2-thioxo-4-imidazolidindion,
    3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl]-2,4-imidazolidindion,
    3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyl)]-2,4-imidazolidindion,
    5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridylmethylen]-2,4-imidazolidindion,
    6-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridylmethylen]-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-dimethylaminobenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-chlorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methylbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethylbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethylbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethoxy-2-fluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-isopropoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-aminobenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-acetamidobenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethoxy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3-Dimethylamino-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methylbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethylbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3-Dimethylamino-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-dimethylaminobenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-chlorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methylamino-5-brombenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-acetoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-hydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-(1-propen-3-yl)benzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxy-5-fluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,6-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5,6-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion,
    3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-dimethylaminobenzyliden-2,4-thiazolidindion und
    3-(3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion.
  • Die Strukturformeln für diese Verbindungen sind unten gezeigt:
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Herstellung der Zusammensetzungen
  • Verschiedene Synthesemethoden können bei der Herstellung der hier offenbarten Verbindungen angewendet werden. Eine repräsentative Gruppe von Synthesewegen werden in 5 gezeigt für n = 0. Eine Methode schließt z.B. die Kupplung einer Boronsäure der Formel (XX), R14 = H, mit einem Carbonyl enthaltenden Arylbromid der Formel (XXI), R15 = Br, ein, was Biaryl (XXIV) ergibt, das mit einer Carbonylgruppe substituiert ist, bevorzugt einer Formylgruppe (d.h. R5 = H). Alternativ kann die Boronsäure (XX) mit Arylbromid (XXV), R15 = Br, gekuppelt werden, was Biaryl (XXVI) ergibt, das anschließend unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Techniken, wie der Vilsmeier- oder Vilsmeier-Haack-Reaktion, der Gattermann-Reaktion, der Duft-Reaktion, der Reimer-Tiemann-Reaktion oder einer ähnlichen Reaktion, formyliert wird. Die Kupplungsreaktionen, wie die zur Bildung von Biaryl (XXIV) und (XXVI) beschriebenen, können auch unter Verwendung von Boronestern durchgeführt werden, z.B. solchen, bei denen R14 zusammen mit dem Bor einen Pinacolboratester bildet (Bildung von Pinacolestern: T. Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508–7510, T. Ishiyama et al., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3447–3450; Kupplung von Pinacolestern: F. Firooznia et al., Tetrahedron Letters 1999, 40, 213–216, G. Manickam et al., Synthesis 2000, 442–446; alle vier Zitate werden hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen). Zusätzlich kann R15 auch I, Cl oder Triflat sein (abgeleitet von einem Phenol).
  • Das Biaryl (XXVI) kann auch acyliert werden, z.B. mit einer Friedel-Crafts-Acylierungsreaktion oder dgl. Bevorzugt wird Biaryl (XXVI) formyliert. Alternativ wird in einer zweistufigen Vorgehensweise Biaryl (XXVI) formyliert, indem zuerst eine Halogenierungsstufe durchgeführt wird, was Biaryl (XXVII) ergibt, z.B. eine Bromierung, woran sich eine Halogenmetallaustauschreaktion unter Verwendung eines Alkyllithium und eine Reaktion mit DMF oder einem im Stand der Technik bekannten Äquivalent anschließt, was Biaryl (XXIV) ergibt, worin R5 H ist. Die Carbonylgruppe von Biaryl (XXIV) kann anschließend mit einem Heterocyclus kondensiert werden, der einen aktiven Methylenanteil besitzt, wie 2,4-Thiazolidindion, 2-Thioxo-4-thiazolidindion, Isoxazolidindion, 2,4-Imidazolidindion oder 2-Thioxo-4-imidazolidindion, was Benzyliden (XXVIII) ergibt. Die Carbonylgruppe des Biaryls (XXIV) kann auch z.B. mit Natriumborhydrid zu Benzylalkohol (XXIX, R20 = OH) reduziert werden und in Benzylbromid (XXIX, R20 = Br) mit HBr oder einer anderen im Stand der Technik bekannten Methode umgewandelt werden, wie z.B. PPh3/CBr4. Benzylbromid (XXIX, R20 = Br) wird mit dem/den Anionen) von 2,4-Thiazolidindion reagieren gelassen, was Biaryl [(XXX), worin W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- und Z = -S-] ergibt. In ähnlicher Weise können Anionen anderer hier offenbarter Heterocyclen verwendet werden. Alternativ kann Biaryl [(XXX), worin W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- und Z = -S-] hergestellt werden durch Reduktion des Benzylidens [(XXVIII), worin W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- und Z = -S-] unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden, wie einer Hydrierung in Gegenwart von Pd/C, Mg/MeOH und dgl.
  • Alternativ kann eine Kupplung zwischen Aryl (XXII), z.B. einem solchen, worin R15 = Br ist, und Boronsäure (XXIII, R14 = H) stattfinden, was das oben erwähnte Biaryl (XXIV) ergibt. Aryl (XXII) kann auch mit Boronsäure (XXXI) gekuppelt werden, was Biaryl (XXVI) ergibt. Unter Anwendung der gleichen Strategie, wie oben beschrieben, kann Biaryl (XXVI) entweder formyliert oder acyliert werden, um Biaryl (XXIV) zu ergeben.
  • Einige Ausführungsformen der Erfindung liefern ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV)
    Figure 00550001
    worin
    R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind,
    ---- bedeutet, dass eine Bindung vorhanden ist oder nicht und
    W, X, Y und Z einen 2,4-Thiazolidindion-, 2-Thioxo-4-thiazolidindion-, Isoxazolidindion-, 2,4-Imidazolidindion- oder 2-Thioxo-4-imidazolidindionrest bilden;
    das die Stufen beinhaltet, dass
    • 1) ein erster Arylrest mit einem zweiten Arylrest gekuppelt wird, was eine biarylcarbonylhaltige Verbindung ergibt; wobei der erste Arylrest einen substituierten oder unsubstituierten Rest mit der Struktur
      Figure 00550002
      aufweist und wobei der zweite Arylrest eine Carbonylgruppe aufweist und einen substituierten oder unsubstituierten Rest mit der Struktur
      Figure 00550003
      aufweist und wobei die biarylcarbonylhaltige Verbindung einen substituierten oder unsubstituierten Rest mit der Struktur
      Figure 00560001
      aufweist und
    • 2) die biarylcarbonylhaltige Verbindung mit einer aktiven Methylenverbindung der Struktur
      Figure 00560002
      kondensiert wird.
  • In weiteren Ausführungsformen liefert die Erfindung ein Verfahren, das weiterhin die Stufe aufweist, dass das Benzyliden von Formel (XV) reduziert wird unter Bildung der Benzylverbindung der Formel (XVI)
  • Figure 00560003
  • Eine Anzahl von Methoden, die zur Reduktion von Benzylidenverbindungen zu Benzylverbindungen geeignet sind (einschließlich Hydrierung, Reaktion mit Metallhydridreagenzien oder Auflösungsmetallreduktion) sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt und solche Methoden können für die Methoden der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
  • Die verschiedenen Umlagerungen oder Transformationen organischer Gruppen, die hier verwendet werden, können mit einer Anzahl von anderen Verfahren durchgeführt werden, als denen, die oben beschrieben sind. Bezugnahmen auf andere Syntheseverfahren, die für die Synthesestufen verwendet werden können, die zu den hier offenbarten Verbindungen führen, finden sich z.B. in J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Wiley-Interscience (1992) oder R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Inc. (1989), die beide hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen werden.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n 0 ist, was beinhaltet, dass zwei aromatische Ringe an
    Figure 00570001
    gekuppelt werden, wobei die biarylcarbonylhaltige Verbindung einen substituierten oder unsubstituierten Rest mit der Struktur
    Figure 00570002
    aufweist und
    • 2) die biarylcarbonylhaltige Verbindung mit einer aktiven Methylenverbindung der Struktur
      Figure 00570003
      kondensiert wird.
  • In weiteren Ausführungsformen liefert die Erfindung ein Verfahren, das weiterhin die Stufe aufweist, dass das Benzyliden von Formel (XV) unter Bildung der Benzylverbindung der Formel (XVI)
    Figure 00580001
    reduziert wird.
  • Eine Anzahl von Methoden, die zur Reduktion von Benzylidenverbindungen zu Benzylverbindungen geeignet sind (einschließlich Hydrierung, Reaktion mit Metallhydridreagenzien oder Auflösungsmetallreduktion) sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt und solche Methoden können für die Methoden der vorliegenden Erfindung hier angewendet werden.
  • Die verschiedenen Umlagerungen oder Transformationen organischer Gruppen, die hier verwendet werden, können mit einer Anzahl von anderen Verfahren durchgeführt werden, als denen, die oben beschrieben sind. Bezugnahmen auf andere Syntheseverfahren, die für die Synthesestufen verwendet werden können, die zu den hier offenbarten Verbindungen führen, finden sich z.B. in J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Wiley-Interscience (1992) oder R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Inc. (1989), die beide hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen werden.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n 0 ist, das beinhaltet, dass zwei aromatische Ringe gekuppelt werden, was ein Biaryl ergibt, wobei einer der Arylringe einen Carbonylrest enthält, bevorzugt einen Aldehyd. Das entstehende Biarylprodukt kann anschließend mit einer aktiven Methylenverbindung, wie 2,4-Thiazolidindion, 2-Thioxo-4-thiazolidindion, 2,4-Imidazolidindion oder 2-Thioxo-4-imidazolidindion kondensiert werden, was eine Benzylidenverbindung der Formel (I) ergibt, worin ---- eine Bindung ist. In einer fakultativen Stufe kann die Benzylidenverbindung reduziert werden zu einer Benzylverbindung der Formel (I), worin ---- nicht vorhanden ist.
  • Die Kupplung von zwei Arylringen kann durchgeführt werden unter Verwendung einer Arylboronsäure oder von Estern mit einem Arylhalogenid (wie Iod, Brom oder Chlor), -triflat oder -diazoniumtetrafluorborat, wie bei Suzuki, Pure & Applied Chem., 66:213–222 (1994), Miyaura und Suzuki, Chem. Rev. 95:2457–2483 (1995), Watanabe, Miyaura und Suzuki, Synlett. 207–210 (1992), Littke und Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 37:3387–3388 (1998), Indolese, Tetrahedron Letters, 38:3513–3516 (1997), Firooznia et al., Tetrahedron Letters 40:213–216 (1999) und Darses et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 133:1095–1102 (1996) beschrieben, die alle hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen werden. Für diese Kupplungsreaktion können Vorläufer wie (XX) und (XXI) angewendet werden:
    Figure 00590001
    worin R14 entweder Alkyl oder Wasserstoff ist und R15 ein Halogenid (wie Iod, Brom oder Chlor), Triflat oder Diazoniumtetrafluorborat ist. Es versteht sich, dass andererseits die Kupplungsgruppen vertauscht werden können, durch Verwendung von (XXII) und (XXIII), um das gleiche Kupplungsprodukt zu erreichen:
    Figure 00590002
    worin R14 und R15 die gleiche Bedeutung, wie oben beschrieben haben. Die Herstellung der oben erwähnten Vorläufer kann mit Methoden erfolgen, die dem Fachmann auf diesem Gebiet leicht zur Verfügung stehen. Z.B. kann der Boronester aus einem Arylhalogenid hergestellt werden durch Umwandlung in das entsprechende Aryllithium gefolgt von einer Behandlung mit einem Trialkylborat. Bevorzugt wird der Boronester zur Boronsäure hydrolysiert.
  • Die Kupplungsreaktion kann auch zwischen einem Arylzinkhalogenid und einem Arylhalogenid oder Triflat durchgeführt werden. Andererseits kann die Kupplungsreaktion auch unter Verwendung eines Aryltrialkylzinnderivats und eines Arylhalogenids oder -triflats ausgeführt werden. Ein Überblick über diese Kupplungsmethoden wird von Stanforth in Tetrahedron 54:263–303 (1998) gegeben, der hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen wird. Allgemein wird die Verwendung eines spezifischen Kupplungsverfahrens im Hinblick auf verfügbare Vorläufer, Chemoselektivität, Regioselektivität und sterische Überlegungen ausgewählt.
  • Die Kondensation der biarylcarbonylhaltigen Derivate (z.B. 5, Verbindung (XXIV)) mit einer geeigneten aktiven Methylenverbindung, wie 2,4-Thiazolidindion, kann unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden durchgeführt werden. Z.B. kann das Biarylcarbonylprodukt von der Kupplungsreaktion mit einer aktiven Methylenverbindung kondensiert werden, was eine Benzylidenverbindung der Formel (I) ergibt (d.h. ---- ist eine Bindung), wie von Tietze und Beifuss, Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press), 2:341–394 (1991), der hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen wird, beschrieben. Es versteht sich für den Fachmann auf diesem Gebiet, dass Zwischenprodukte mit gebundenen Hydroxylgruppen während der Kondensation eines biarylcarbonylhaltigen Derivats mit einer aktiven Methylenverbindung gebildet werden können, wie unten gezeigt.
  • Figure 00600001
  • Die Hydroxylgruppen solcher Zwischenprodukte werden oft während der Kondensationsreaktion eliminiert (als Wasser), um die gewünschte Benzylidenverbindung zu bilden. Nichtsdestotrotz können die Bedingungen der Reaktion so modifiziert werden, dass hydroxylhaltige Zwischenprodukte isoliert und weiter verwendet werden können, und solche Ausführungsformen liegen im Schutzbereich der Erfindung. Obwohl die oben gezeigte Reaktion die Bildung des Kondensationszwischenprodukts für die Reaktion zwischen Verbindung (XXIV) und einer aktiven Methylenverbindung darstellt, versteht es sich, dass ein ähnliches Zwischenprodukt im Schutzbereich der Erfindung liegt für die Verbindungen (XLV) und (XLII). Wirksame Katalysatoren für die Kondensation können aus Ammoniak, primären, sekundären und tertiären Aminen entweder als freie Base oder Aminsalz mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, ausgewählt werden. Beispiele für Katalysatoren schließen Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin, Diethylamin und die Acetatsalze davon ein. Anorganische Katalysatoren können auch für die Kondensation verwendet werden.
  • Anorganische Katalysatoren schließen Titantetrachlorid und eine tertiäre Base, wie Pyridin, und Magnesiumoxid oder Zinkoxid in einem inerten Lösungsmittelsystem ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Diese Art von Kondensation ist stark lösungsmittelabhängig und es versteht sich, dass Routineversuche notwendig sein können, um das optimale Lösungsmittel für einen speziellen Katalysator aufzufinden, bevorzugte Lösungsmittel schließen Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol oder Mischungen davon ein.
  • Die aktive Methylenverbindung der vorliegenden Erfindung kann 2,4-Thiazolidindion, 2-Thioxo-4-thiazolidinon, 2,4-Imidazolidindion oder 2-Thioxo-4-imidazolidindion sein. Das entstehende Benzyliden (z.B. 5, Verbindung (XXXIII)) kann, falls erwünscht, zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert werden, worin ---nicht vorhanden ist (z.B. 5, Verbindung (XXX)).
  • Außerdem können verschiedene Methoden zur Herstellung der hier offenbarten Verbindungen angewendet werden, worin n = 1 ist, repräsentative Beispiele sind in 6 gezeigt. Strukturformeln der Verbindung (XL) können mit im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden. Die Säure, R30 = H oder der Ester, R30 = Aryl, Alkyl oder substituiertes Alkyl, können zu dem entsprechenden Benzylalkohol (XLI) reduziert werden und anschließend zu einem Aldehyd (XLII) oxidiert werden. Alternativ kann der Ester (XL), R30 = Alkyl oder substituiertes Alkyl, direkt zu dem Aldehyd über selektive Reduktion, z.B. DIBAL, reduziert werden. Der Aldehyd (XLII) kann mit einem Metallreagenz, wie Grignard-Reagenz, umgesetzt werden, was Benzylalkohol (XLIV) ergibt, der anschließend in das Keton (XLV) über eine Oxidation, wie eine Swern-Oxidation, Corey-Oxidation mit NCS oder ein anderes geeignetes Verfahren, wie von M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186 (1990), das hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen wird, beschrieben, umgewandelt werden. Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, können Verbindung (XLII) oder Verbindung (XLV) mit einem aktiven Methylen zu einem Heterocyclus kondensiert werden, was Verbindung (XLVI) ergibt. Das reduzierte Analogon (XLVII) kann auf gleiche Weise mit dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden unter Verwendung eines Benzylhalogenids, das entweder von Benzylalkohol (XLI) oder durch Reduktion aus der Verbindung (XLVI) abgeleitet ist.
  • Weiterhin können verschiedene Methoden zur Herstellung der hier offenbarten Verbindungen angewendet werden, worin n entweder 0 oder 1 ist und m 0 ist, repräsentative Beispiele sind in 7 gezeigt. Z.B. kann unter Anwendung der Verbindung (XLII) oder (XXIV) die Carbonylgruppe in eine Cyanohydringruppe umgewandelt werden unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden. Solche Methoden schließen die Verwendung von Acetoncyanohydrin, TMS-CN/ZnI2 (gefolgt von der Hydrolyse zu dem TMS-Ether) und dgl. ein. Der aus der Cyanohydringruppe entstehende Alkohol kann in ein Halogenid (worin V = Cl oder Br ist) umgewandelt werden unter Verwendung von Thionylchlorid, Thionylbromid oder dgl. in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmittel. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel, worin m 0 ist, kann durch Reaktion von (XLII b) oder (XXIV b) mit Thioharnstoff und anschließende Hydrolyse erfolgen.
  • Verwendung der Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich sowohl in vitro als auch in vivo als potente Verbindungen in einer Anzahl biologischer Assays erwiesen, die mit Krankheiten beim Menschen korrelieren oder dafür repräsentativ sind.
  • Die Verbindungen induzieren z.B. die Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten. Diese Aktivität (Harris und Kletzien, Mol. Pharmacol., 45:439–445 (1994); Willson et al., J. Med. Chem. 39:665–668 (1996)) wurde für bestimmte Verbindungen beobachtet, die bei Menschen eine antidiabetische Aktivität haben (Teboul et al., J. Biol. Chem. 270:28183–28187 (1995)). Beispiele für die Adipozytendifferenzierungsaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in den 1a und 1b gezeigt (Rosiglitazone, AvandiaTM, ein Insulinsensibilisator, der für die Behandlung von Diabetes Typ 2 zugelassen ist, wird zum Vergleich gezeigt). 1a zeigt die Differenzierungsaktivität der vorliegenden Erfindung ohne Gegenwart von Insulin, wohingegen 1b die Differenzierungsaktivität in Gegenwart von Insulin zeigt. Sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von Insulin erhöhen die offenbarten Verbindungen die Lipidpegel. Die Fähigkeit der Verbindungen, Zellen der Adipozytenlinie zum Differenzieren zu bringen, korrelieren auch mit der Fähigkeit der Verbindungen, andere Krankheiten zu behandeln oder zu verhüten, einschließlich solcher proliferativen Krankheiten, wie Brustkrebs, Prostatakrebs und andere Krebsarten.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen als antidiabetische Moleküle zu wirken, kann in Tiermodellen für Diabetes Typ 2 gezeigt werden. Es wurde gezeigt, dass bei jungen db/db-Mäusen Verbindung 1 einen Anstieg der Glucose- und Triglyceridpegel verhindert, wenn es oral verabreicht wird (2a, b). Bei einem anderen Tiermodell für Diabetes Typ 2, der ob/ob-Maus, wird gezeigt, dass Verbindung 1 Glucose- und Triglyceridpegel reduziert (3a, b). In einem weiteren Tiermodell für Diabetes Typ 2, diabetischen db/db-Mäusen, wird gezeigt, dass Verbindung 32 gleichwertig wie oder stärker als Rosiglitazone Glucose- und Triglyceridpegel reduziert (4a und 4b).
  • Die hier offenbarten Verbindungen sind z.B. nützlich, um den Metabolismus (z.B. den Lipidmetabolismus und Kohlenhydratmetabolismus) oder die Adipozytendifferenzierung zu modulieren und insbesondere um Diabetes Typ 2 zu behandeln. Die Modulation des Lipidmetabolismus schließt z.B. eine Erhöhung des intrazellulären oder extrazellulären Lipidgehalts ein. Die Modulation des Lipidmetabolismus schließt auch eine Verringerung des Lipidgehalts intrazellulär oder extrazellulär ein. Die Modulation des Metabolismus kann direkt erfolgen, z.B. durch Bindung der Verbindung der Formel I an den zugehörigen Kernrezeptor, was direkt einen Anstieg oder eine Senkung des Lipidgehalts durch Up-Regulation oder Down-Regulation eines Gens, das am Lipidmetabolismus beteiligt ist, bewirkt. Die Modulation des Metabolismus kann auch indirekt erfolgen, z.B. durch Bindung der Verbindung der Formel I an den zugehörigen Rezeptor, was die zelluläre Differenzierung oder das Wachstum von Zellen, die Lipide erzeugen, hinaufreguliert oder herunterreguliert, wodurch indirekt verursacht wird, dass der Lipidmetabolismus moduliert wird. Die Modulation könnte z.B. eine Erhöhung des Lipidmetabolismus sein, so dass der Lipidmetabolismus höher ist als der bei einer Kontrolle. Die Modulation schließt z.B. auch eine Erhöhung des Lipidmetabolismus ein, so dass sich der Lipidmetabolismus dem einer Kontrolle annähert. In gleicher Weise könnte die Modulation des Lipidmetabolismus eine Absenkung des Lipidmetabolismus sein, so dass der Lipidmetabolismus geringer ist oder abgesenkt ist gegenüber einer Kontrolle. Der Kohlenhydratmetabolismus kann auch hinauf- oder heruntergeregelt werden, um sich entweder dem Grad an Kohlenhydratmetabolismus in einer Kontrolle anzunähern oder von dem Grad des Kohlenhydratmetabolismus in einer Kontrolle abzuweichen. Veränderungen des Kohlenhydratmetabolismus können direkt oder indirekt auch zu Veränderungen des Lipidmetabolismus führen und in gleicher Weise können Veränderungen des Lipidmetabolismus zu Veränderungen im Kohlenhydratmetabolismus führen. Ein Beispiel ist Diabetes Typ 2, wo ein Anstieg der freien Fettsäuren beim Patienten zu einer verminderten Zellaufnahme und einem verminderten Metabolismus von Glucose führt.
  • Die Durchführung eines Adipozytendifferenzierungstests, wie in den Beispielen 33 und 34 beschrieben, ist ein Weg, um festzustellen, ob eine Verbindung indirekt den Lipidgehalt erhöht. In einer offenbarten Ausführungsform führen die Verbindungen der Formel I, wenn die Konzentration der Verbindungen der Formel I kleiner oder gleich 10–6 M ist, zu einer Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten, von denen letztere einen höheren Lipidgehalt aufweisen.
  • Es versteht sich, dass eine Mehrzahl von Lipidmolekülen moduliert werden können. Die hier offenbarten Verbindungen können eine einzelne Art eines Lipidmoleküls modulieren, z.B. ein Triglycerid, oder die hier offenbarten Verbindungen können mehrere Arten von Lipidmolekülen modulieren. Die hier offenbarten Verbindungen können auch ein einzelnes Kohlenhydratmolekül oder eine Mehrzahl von Kohlenhydratmolekülen modulieren. Die hier offenbarten Verbindungen können Metabolismusstörungen, wie Diabetes Typ 2, modulieren. Der Metabolismus kann durch die hier offenbarten Verbindungen moduliert werden, z.B. indem Serumglucosepegel gesenkt werden und/oder Serumtriglyceridpegel gesenkt werden, bezogen auf eine Kontrolle mit Serumglucose- und/oder Triglyceridpegeln, die auf ein Säugetier mit Diabetes Typ 2 hindeuten. Es ist anerkannt, dass jede Senkung von Serumglucose- und/oder Triglyceridpegeln dem Säugetier mit Diabetes Typ 2 nutzen kann.
  • Diese Verbindungen können durch ihre niedrigen Molekulargewichte und die physiologische Stabilität charakterisiert werden und stellen daher eine Klasse dar, die eingeführt werden kann, um Störungen des Lipid- und Kohlenhydratmetabolismus, wie Fettsucht, Dislipidämie, Diabetes Typ 2 und andere Krankheiten, die mit Diabetes Typ 2 verbunden sind, zu verhüten, zu lindern und/oder in anderer Weise zu behandeln. Es versteht sich, dass die Behandlung oder Verhütung von Diabetes Typ 2 eine Modulation des Lipid- oder Kohlenhydratmetabolismus beinhalten kann, wie die Modulation der Serumglucose- oder Serumtriglyceridpegel.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der hier offenbarten Verbindungen. Die hier offenbarten Verbindungen können entweder einzeln oder in der Mehrzahl für pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Säugetierkrankheiten, insbesondere solchen, die den Menschen betreffen, verwendet werden. Die hier offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen davon können mit verschiedenen Methoden verabreicht werden, einschließlich z.B. oral, enteral, parenteral, topisch, nasal, vaginal, ophthalmisch, sublingual oder durch Inhalation zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Lipidmetabolismus, Kohlenhydratmetabolismus, Lipid- und Kohlenhydratmetabolismus in Beziehung stehen, wie polyzystisches Eierstocksyndrom, Syndrom X, Diabetes Typ 2, einschließlich von Störungen, die mit Diabetes Typ 2 in Verbindung stehen, wie diabetische Retinopathie, Neuropathie, makrovaskuläre Krankheiten oder Differenzierung von Adipozyten. Verabreichungswege und Dosierungen, die im Stand der Technik bekannt sind, finden sich in Comprehensive Medicinal Chemistry, Band 5, C. Hansch, Pergamon Press, 1990; das hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen wird. Die Zusammensetzungen können auch als Regulatoren bei Krankheiten mit unkontrollierter Proliferation verwendet werden. Die Zusammensetzung kann nützlich sein zur Behandlung von polyzystischer Nierenkrankheit und Krebs, wie Carcinomen, Lymphomen, Leukämien und Sarkomen. Eine beispielhafte aber nicht beschränkende Liste von Krebsarten sind Lymphome, Morbus Hodgkin, myeloische Leukämie, Blasenkrebs, Hirnkrebs, Kopf- und Halskrebs, Nierenkrebs, Lungenkrebs, wie kleinzelliger Lungenkrebs und nicht kleinzelliger Lungenkrebs, Myelome, Neuroblastome/Glioblastome, Eierstockkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Leberkrebs, Melanome, Darmkrebs, Gebärmutterhalscarcinome, Brustkrebs und Epithelkrebs. Die hier offenbarten Verbindungen können zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie Osteoarthritis, Polyarthritis, Morbus Crohn, Lungenfibrose und entzündliche Darmkrankheit verwendet werden.
  • Obwohl die hier beschriebenen Verbindungen als reine Chemikalien verabreicht werden können, ist es bevorzugt, den aktiven Inhaltsstoff als pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen. Somit ist eine weitere Ausführungsform die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehre Verbindungen und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls weiteren therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen enthält. Der Träger/die Träger muss/müssen "annehmbar" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel sind und nicht für den Einnehmenden übermäßig schädlich sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen schließen solche ein, die für die orale, enterale, parenterale (einschließlich intramuskuläre, subcutane und intravenöse), topische, nasale, vaginale, ophthalmische, sublinguale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation geeignet sind. Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls in geeigneter Weise in diskreten Einheitsdosierungsformen bereitgestellt werden und können mit jeder der auf dem Gebiet der Pharmazie wohl bekannten Methoden hergestellt werden. Solche Methoden schließen die Stufe ein, dass die aktive Verbindung mit flüssigen Trägern, festen Matrizes, halbfesten Trägern, fein verteilten festen Trägern oder Kombinationen davon zusammengebracht wird und dann, falls notwendig, aus dem Produkt das gewünschte Abgabesystem gebildet wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheitsdosierungsformen bereitgestellt werden, z.B. als Hart- oder Weichgelatinekapseln, Kissen oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten; als Pulver oder als Körnchen; als Lösung, als Suspension oder als Emulsion. Der aktive Inhaltsstoff kann auch als Bolus, Klistier oder Paste bereitgestellt werden. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können übliche Hilfsstoffe enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Benetzungsmittel. Die Tabletten können mit im Stand der Technik wohl bekannten Methoden beschichtet werden, z.B. mit enterischen Beschichtungen.
  • Orale flüssige Präparate können z.B. in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als trockenes Produkt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorgesehen werden. Solche flüssigen Präparate können übliche Additive, wie Suspensionsmittel, Emulsionsmittel, nicht wässrige Träger (was essbare Öle einschließt) oder ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten.
  • Die Verbindungen können auch für die parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionsbehältern für kleine Boli oder Mehrdosisbehältern mit zugegebenem Konservierungsmittel bereitgestellt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern haben und können Formulierungsmittel, wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Inhaltsstoff in Pulverform sein, durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus der Lösung erhalten werden zur Konstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung.
  • Für die topische Verabreichung auf die Epidermis können die Verbindungen als Salben, Cremes oder Lotionen formuliert werden oder als aktiver Inhaltsstoff eines Transdermalpflasters. Geeignete transdermale Abgabesysteme werden z.B. bei Fisher et al. (U.S.-Patent Nr. 4 788 603, das hier durch Bezugnahme mit ein geschlossen wird), oder Bawas et al. (U.S.-Patente Nr. 4 931 279, 4 668 504 und 4 713 224, die alle hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen werden) offenbart.
  • Salben und Cremes können z.B. mit einem wässrigen oder öligen Grundstoff unter Zugabe geeigneter Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Lotionen können mit einem wässrigen oder öligen Grundstoff formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulsionsmittel, Stabilisierungsmittel, Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe. Der aktive Inhaltsstoff kann auch über Iontophorese abgegeben werden, wie z.B. in den U.S.-Patenten Nr. 4 140 122, 4 383 529 oder 4 051 842 offenbart, die hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen werden.
  • Zusammensetzungen, die für die topische Verabreichung in den Mund geeignet sind, schließen Einheitsdosierungsformen ein, wie Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einem aromatisierten Grundstoff enthalten, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Traganth, Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einem inerten Grundstoff, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum enthalten; an der Schleimhaut haftende Gele und Mundspülungen, die den aktiven Inhaltsstoff in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
  • Falls erwünscht, können die oben beschriebenen Zusammensetzungen so angepasst werden, dass sie den aktiven Inhaltsstoff, der angewendet wird, über längere Zeit freisetzen, z.B. durch Kombination mit bestimmten hydrophilen Polymermatrizes, wie z.B. natürlichen Gelen, synthetischen Polymergelen oder Mischungen davon.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch weitere Hilfsstoffe, wie Aromastoffe, Farbstoffe, antimikrobielle Mittel oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Es ist weiterhin davon auszugehen, dass die Menge der Verbindung oder eines aktiven Salzes oder Derivats davon, die zur Verwendung zur Behandlung erforderlich ist, nicht nur je nach dem jeweiligen ausgewählten Salz, sondern auch je nach dem Verabreichungsweg, der Art des zu behandelnden Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten variiert und schließlich vom beigezogenen Arzt oder Kliniker entschieden wird.
  • Allgemein versteht der Fachmann auf diesem Gebiet, wie in-vivo-Daten, die in einem Modellorganismus wie einer ob/ob- oder db/db-Maus erhalten wurden, auf ein anderes Säugetier, wie einen Menschen, extrapoliert werden können. Diese Extrapolationen basieren nicht einfach auf den Gewichten der zwei Organismen, sondern ziehen Unterschiede in Metabolismus, Unterschiede in pharmakologischer Abgabe und Verabreichungswege in Betracht. Basierend auf diesen Betrachtungen wird eine geeignete Dosis in alternativen Ausführungsformen typischerweise in einem Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg/kg/Tag, etwa 1 bis 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag, etwa 3 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag oder im Bereich von 6 bis 90 mg/kg/Tag liegen und am meisten bevorzugt in einem Bereich von 15 bis 60 mg/kg/Tag.
  • Die Verbindung wird geeigneterweise in Einheitsdosierungsform verabreicht, z.B. in alternativen Ausführungsformen, die 0,5 bis 1000 mg, 5 bis 750 mg, am geeignetsten 10 bis 500 mg aktiven Inhaltsstoff pro Einheitsdosierungsform enthalten.
  • Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass Dosierungen und Dosierungsformen außerhalb dieser typischen Bereiche getestet werden können und, falls geeignet, in den erfindungsgemäßen Methoden verwendet werden können.
  • In getrennten Ausführungsformen kann der aktive Inhaltsstoff verabreicht werden, um Spitzenplasmakonzentrationen der aktiven Verbindung von etwa 0,5 bis etwa 75 μM, etwa 1 bis 50 μM oder etwa 2 bis etwa 30 μM zu erzielen. Dies kann z.B. durch intravenöse Injektion einer 0,05 bis 5%igen Lösung des aktiven Inhaltsstoffs, gegebenenfalls in Kochsalzlösung, erreicht werden, oder oral verabreicht als Bolus, der etwa 0,5 bis 500 mg aktiven Inhaltsstoff enthält. Wünschenswerte Blutpegel können durch kontinuierliche Infusion erhalten werden, die etwa 0,01 bis 5,0 mg/kg/h liefern, oder durch periodische Infusionen, die etwa 0,4 bis 15 mg/kg aktive Inhaltsstoffe enthalten.
  • Die gewünschte Dosis kann geeigneterweise in einer einzelnen Dosis oder in verteilten Dosen, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, bereitgestellt werden, z.B. als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen pro Tag. Die Teildosis selbst kann weiter aufgeteilt werden, z.B. in einer Anzahl diskreter lose verteilter Verabreichungen, z.B. mehrfache Inhalationen aus einem Insufflator oder die Anwendung einer Mehrzahl von Tropfen in das Auge.
  • Obwohl die Erfindung im Zusammenhang mit spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, versteht es sich, dass weitere Modifikationen möglich sind und diese Anmeldung soll alle Variationen, Verwendungen, oder Anpassungen der Erfindung abdecken, die den allgemeinen Prinzipien der Erfindung folgen und solche Abweichungen von der vorliegenden Offenbarung mit einschließen, die innerhalb der bekannten oder üblichen Praxis auf diesem Gebiet vorkommen, zu dem die Erfindung gehört und die für wesentliche Merkmale, wie sie hier ausgeführt wurden, zutreffen und im Schutzbereich der beigefügten Ansprüche liegen.
  • Die folgenden Beispiele sind angegeben, um die Erfindung zu erläutern und sollen sie in keiner Weise beschränken.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, hier auch als Verbindung I bezeichnet:
  • Zu einer Lösung von Toluol (200 ml), die Piperidin (0,6 ml) und Essigsäure (0,6 ml) enthielt, wurde 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylen-2-yl)benzaldehyd (20,3 g, 60,2 mmol) und 2,4-Thiazolidindion (7,0 g, 60,2 mmol) zugegeben und die Lösung wurde 6 Stunden lang bei kontinuierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserabtrennvorrichtung am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die entstehende kristalline Verbindung wurde filtriert und mit Wasser (150 ml) gewaschen. Der gelbe Feststoff wurde in einer Mischung aus Ethanol (50 ml) und Wasser (300 ml) aufgenommen, filtriert, weiter mit Wasser (500 ml) gewaschen und getrocknet, was 21,0 g 5-[4-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion (80%) lieferte. Das Toluolfiltrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rück stand auf Silicagel chromatographiert (Biotage, 2% Methanol in Dichlormethan), was weitere 2,5 g Produkt ergab (9,7%); Gesamtausbeute 89,7%.
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,22 (s, 6H); 1,27 (s, 6H); 1,65 (s, 4H); 2,01 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,60 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2 Hz, 1H); 7,78 (s, 1H); 12,5 (br, 1H).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1,27 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 2,10 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,33 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,48 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2 Hz, 1H); 7,83 (s, 1H).
    13C-NMR (125 MHz; DMSO-d6): δ 19,2; 31,6; 33,5; 33,6; 34,7; 55,6; 111,9; 120,9; 125,5; 127,3; 127,7; 131,0; 131,2; 131,6; 132,9; 134,6; 141,5; 143,4; 158,1; 167,9; 168,1.
  • Das Zwischenprodukt 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a)(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure
  • Die (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure wurde in analoger Weise hergestellt, wie von Dawson et al. (J. Med. Chem. 1995, 38, 3368–3383) angegeben.
  • b) 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-4-methoxybenzaldehyd
  • Eine Mischung von 3-Brom-4-methoxybenzaldehyd (19,0 g, 88,4 mmol), (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure (23,8 g, 97,2 mmol) und Kaliumcarbonat (48,8 g, 353,6 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (500 ml) und Wasser (40 ml) wurde mit Argon 60 Minuten lang entgast.
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5,0 g, 4,3 mmol) wurde zugegeben und die Mischung unter Argon 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/ Hexan, 1:9), was 26,8 g 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-4-methoxybenzaldehyd (90%) ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,26 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 2,08 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,88 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, hier auch als Verbindung 2 bezeichnet
  • Zu einer Mischung von 2-Thioxo-4-thiazolidin (199 mg, 1,49 mmol), Piperidin (0,05 ml, 0,49 mmol) und Essigsäure (0,05 ml, 0,89 mmol) in trockenem Toluol (20 ml) wurde 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-4-methoxybenzaldehyd (500 mg, 1,49 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 22 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden aufeinander folgend mit Wasser (50 ml), gesättigtem wässrigen NH4Cl (50 ml), gesättigtem wässrigen NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab einen gelben Feststoff, der mit Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung einer Biotage-40S-Patrone, wobei mit 15% Ethylacetat/85% Hexan eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff isoliert (394 mg, 60%).
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,27 und 1,23 (12H), 1,65 (s, 4H), 2,02 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J1 = 6,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 13,75 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • 5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2,4-thiazolidindion
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 63% unter Verwendung von 2-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)pyridin-5-carboxaldehyd.
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,22 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 2,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,65 (s, 1H).
  • Das Zwischenprodukt 2-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)pyridin-5-carboxaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a) 5-Brom-2-methoxypyridin
  • Zu einer Suspension von 2-Methoxypyridin (10,00 g, 0,09 Mol) und Natriumacetat (8,27 g, 0,10 mmol) und 30 ml Eisessig wurde eine Lösung von Brom in 20 ml Eisessig zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 50°C gehalten wurde. Nach 3 Stunden wurden 100 ml H2O zugegeben und die entstehende Lösung mit kaltem 2,5 M NaOH neutralisiert. Die Suspension wurde mit Ether (2 × 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Bestandteile wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rohe Material wurde auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan bis Hexan:Ethylacetat 97:3) und destilliert (34 bis 36,5°C/0,05 mm Hg), was 8,84 g (51,3%) 5-Brom-2-methoxypyridin als klare farblose Flüssigkeit ergab.
  • b) 2-Methoxypyridin-5-carboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-2-methoxypyridin (8,50 g, 45,2 mmol) in 100 ml trockenem Ether wurden unter Argon bei –64°C 1,6 M n-BuLi in Hexan zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei –64°C 40 Minuten lang gerührt und auf –35°C erwärmen gelassen. Zu der entstehenden Suspension wurden 7,0 ml trockenes DMF 10 Minuten lang zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf 0°C erwärmen gelassen und 75 ml 5% NH4Cl zugegeben. Die entstehende Mischung wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, was 2-Methoxypyridin-5-carboxaldehyd als lohfarbenen Feststoff ergab (umkristallisiert aus Hexan), 3,76 g (60,6%), Schmelzpunkt 48,5–50°C.
  • c) 2-Methoxy-3-brompyridin-5-carboxaldehyd
  • Zu einer Suspension von 2-Methoxypyridin-5-carboxaldehyd (3,50 g, 25,5 mmol) und Natriumacetat (2,30 g, 28,1 mmol) in 15 ml Eisessig wurde eine Lösung von Brom (1,45 ml, 28,1 mmol) in 20 ml Eisessig zugegeben und die entstehende Mischung 18 Stunden lang unter Argon auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit 2,0 M NaOH neutralisiert. Die entstehende Mischung wurde mit Ether (4 × 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Bestandteile getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde auf Silicagel gereinigt [Gradient, Hexan:Ethylacetat (99:1) bis Hexan:Ethylacetat (92:8)], was 2-Methoxy-3-brompyridin-5-carboxaldehyd als weißen Feststoff ergab, 0,97 g (17,6%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 4,11 (s, 3H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,92 (s, 1H).
  • d) 2-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)pyridin-5-carboxaldehyd
  • Eine Mischung von 2-Methoxy-3-brompyridin-5-carboxaldehyd (319 mg, 1,48 mmol), (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure (545 mg, 2,22 mmol), Kaliumcarbonat (817 mg, 5,91 mmol) und Wasser (2 ml) wurde in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) mit Argon 15 Minuten lang entgast vor der Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (342 mg, 0,30 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden aufeinander folgend mit Wasser (100 ml), einer gesättigten wässrigen Lösung von NH4Cl (100 ml), einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab ein Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung einer Biotage-12M-Patrone, wobei mit 5% Ethylacetat/95% Hexan eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde in quantitativer Ausbeute isoliert.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,24 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,09 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, hier auch als Verbindung 4 bezeichnet.
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 57% unter Verwendung von 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzaldehyd.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,25 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,69 (s, 4H), 2,06 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H).
  • Das Zwischenprodukt 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a) 2-Fluor-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd
  • Zu einer erwärmten Lösung (80°C) von Hexamethylentetramin (2,8 g, 20 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 50 Minuten lang tropfenweise 2-Fluor-6-methoxyphenol (1,42 g, 10 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde lang erhitzt, eingeengt und Wasser (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt und festes Kaliumcarbonat wurde zugegeben, bis die Lösung neutral war. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, was 1,1 g 2-Fluor-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (65%) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 3,90 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 9,66 (br, 1H), 10,02 (s, 1H).
  • 2-Fluor-4-methoxy-3-trifluormethansulfonylbenzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2-Fluor-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (1,1 g, 6,47 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Pyridin (0,6 ml, 7,76 mmol) zugegeben und die Lösung auf 0°C gekühlt. Triflatanhydrid (1,3 ml, 7,76 mmol) wurde langsam zugegeben und die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 1:4), was 1,21 g 2-Fluor-4-methoxy-3-trifluormethansulfonylbenzaldehyd (62%) ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 4,03 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H).
  • c) 2-Fluor-4-methoxy-3-trifluormethansulfonylbenzaldehyd
  • Eine Mischung von 2-Fluor-4-methoxy-3-trifluormethansulfonylbenzaldehyd (1,21 g, 4,01 mmol), (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure (1,08 g, 4,41 mmol) und Kaliumcarbonat (2,22 g, 16,04 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) und Wasser (2 ml) wurde mit Argon 30 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,23 g, 0,2 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Biotage, Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 0,5:8,5), was 0,87 g 4-Methoxy-2-fluor-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd (62%) ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,26 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,69 (s, 4H), 2,07 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H).
  • Beispiel 5
  • 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2,4-thiazolidindion
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 21 % unter Verwendung von 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-5-methoxypyridin-2-carboxaldehyd.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,32 (s, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,72 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H).
  • Das Zwischenprodukt 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-5-methoxypyridin-2-carboxaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a) 2-Brom-3-hydroxy-6-methylpyridin
  • Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-2-methylpyridin (8,80 g, 80,6 mmol) in 125 ml Pyridin wurde eine Lösung von Brom (14,18 g, 88,7 mmol) in 50 ml Pyridin tropfenweise zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg bei Abschluss der Zugabe auf 40°C. Nach 1 Stunde wurde das Pyridin im Vakuum entfernt und der entstehende Feststoff wurde in Wasser (200 ml) suspendiert und über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, was das gewünschte Produkt als bräunlichen Feststoff ergab (8,05 g, 53,1% Ausbeute).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 2,21 (s, 3H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,36 (brs, 1H).
  • b) 2-Brom-3-methoxy-6-methylpyridin
  • Eine gerührte Mischung von 2-Brom-3-hydroxy-6-methylpyridin (7,89 g, 42,0 mmol), Kaliumcarbonat (11,60 g, 83,9 mmol) und Iodmethan (8,93 g, 62,9 mmol, 3,92 ml) in Aceton (100 ml) wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, eingedampft und auf Silicagel gereinigt (Hexan:Ethylacetat 95:5 bis 9:1), was das gewünschte Produkt als weißen Feststoff ergab (7,49 g, 88,3%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 2,46 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,04 (s, 2H).
  • c) 5-Methoxy-6-brompyridin-2-carboxaldehyd
  • Eine gerührte Mischung von 2-Brom-3-methoxy-6-methylpyridin (2,00 g, 9,9 mmol), Cu(II)sulfatpentahydrat (2,47 g, 9,9 mmol) und Kaliumperoxydisulfat (8,03 g, 29,7 mmol) in 80 ml Acetonitril/H2O (1:1) wurde am Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die dunkelgrüne Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und CH2Cl2 zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase weiter mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Das entstehende rohe Produkt wurde auf Silicagel gereinigt [Biotage, Hexan:Ethylacetat (4:1)], was einen weißen Feststoff ergab (0,51 g, 24% Ausbeute).
  • d) 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-5-methoxypyridin-2-carboxaldehyd
  • Eine Mischung von 6-Brom-5-methoxypyridin-2-carboxaldehyd (512 mg, 2,37 mmol), (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure (700 mg, 2,84 mmol) und Kaliumcarbonat (1,31 g, 9,5 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (22 ml) und Wasser (2 ml) wurde mit Argon entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (550 mg, 0,48 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 24 Stunden lang unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Biotage, Hexan:EtOAc 9:1), was 603 mg (75% Ausbeute) 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-5-methoxypyridin-2-carboxaldehyd ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,29 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H).
  • Beispiel 6
  • 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion
  • 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion kann hergestellt werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzaldehyd.
  • Das Zwischenprodukt 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin
  • Zu einer Lösung von 6-Methylchinoxalin (2 g, 13,87 mmol) und Nickel(II)chloridhexahydrat (6,6 g, 27,74 mmol) in wasserfreiem Methanol (70 ml) wurde in Anteilen Natriumborhydrid (10,5 g, 277,43 mmol) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 20 Minuten und bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde bewirkt durch Ansäuerung des Rückstands mit 2 n HCl (600 ml). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und filtriert. Das grüne Filtrat wurde unter Verwendung von konzentriertem NH4OH (150 ml) basisch gemacht (pH 10 bis 11) und mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden aufeinander folgend mit Wasser (2 × 300 ml), einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin als Feststoff (880 mg, 43%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 2,17 (s, 3H), 3,39–3,40 (m, 4H), 6,41–6,33 (m, 3H).
  • b) 1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin
  • Eine Mischung von 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin (851 mg, 5,75 mmol), Kaliumcarbonat (3,18 g, 23 mmol) und 2-Iodpropan (4,6 ml, 46 mmol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde 19 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, vor der Zugabe von Wasser (100 ml) auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden aufeinander folgend mit gesättigter wässriger Lösung von NH4Cl (100 ml), einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab ein dunkeloranges Öl, das mit Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung einer Biotage-40S-Patrone, wobei mit 5% Ethylacetat/95% Hexan eluiert wurde, was 1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin als Feststoff ergab (870 mg, 66%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,19–1,16 (m, 12H), 2,24 (s, 3H), 3,16–3,14 (m, 2H), 3,23–3,21 (m, 2H), 4,02 (Quintett, J = 6,5 Hz, 1H), 4,08 (Quintett, J = 6,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
  • c) 7-Brom-1,4-diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin
  • Eine Mischung von 1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin (516 mg, 2,22 mmol) und Tetrabutylammoniumtribromid (1,18 g, 2,45 mmol) in was serfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufeinander folgend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 (150 ml), Wasser (150 ml), einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab einen Feststoff, der mit Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung einer Biotage-40S-Patrone, wobei mit 5% Ethylacetat/95% Hexan eluiert wurde, was 7-Brom-1,4-diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin als weißen Feststoff ergab (480 mg, 70%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,16–1,15 (m, 12H), 2,25 (s, 3H), 3,16 (s, 4H), 3,95 (Quintett, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00 (Quintett, J = 6,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,73 (s, 1H).
  • d) 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzaldehyd
  • Eine Mischung von 7-Brom-1,4-diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin (469 mg, 1,51 mmol), 2-Methoxy-5-formylphenylboronsäure (407 mg, 2,26 mmol), Kaliumcarbonat (834 mg, 6,03 mmol) und Wasser (2,5 ml) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) wurde mit Argon vor der Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (349 mg, 0,30 mmol) 15 Minuten lang entgast. Die Reaktionsmischung wurde 8,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden aufeinander folgend mit Wasser (100 ml), gesättigtem wässrigen NH4Cl (100 ml), gesättigtem wässrigen NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab ein Öl, das mit Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung einer Biotage-40S-Patrone, wobei mit 10% Ethylacetat/90% Hexan eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff isoliert (315 mg, 57%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,01 (s, 3H), 3,19–3,17 (m, 2H), 3,27–3,25 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,99 (Quintett, J = 6,6 Hz, 1H), 4,11 (Quintett, J = 6,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H).
  • Beispiel 7
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion kann hergestellt werden wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzaldehyd.
  • Das Zwischenprodukt 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a) 3-Brom-6-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd
  • Eine Mischung von 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (3,04 g, 20 mmol) und Tetrabutylammoniumtribromid (6,40 g, 20 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde aufeinander folgend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 (150 ml), Wasser (150 ml), einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab einen Feststoff, der mit Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung einer Biotage-40M-Patrone, wobei mit 5% Ethylacetat/95% Hexan eluiert wurde, was 3-Brom-6-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd als weißen Feststoff ergab (3,50 g, 76%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 3,94 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 11,43 (s, 1H).
  • b) 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzaldehyd
  • Eine Mischung von 3-Brom-6-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (2 g, 8,66 mmol), (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure (3,18 g, 12,99 mmol), Kaliumcarbonat (4,79 g, 34,63 mmol) und Wasser (4 ml) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (140 ml) wurde 15 Minuten lang vor der Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,0 g, 1,73 mmol) mit Argon entgast. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden aufeinander folgend mit Wasser (100 ml), einer gesättigten wässrigen Lösung von NH4Cl (100 ml), einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab ein Öl, das mit Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung einer Biotage-40M-Patrone, wobei mit 5% Ethylacetat/95% Hexan eluiert wurde, was 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzaldehyd als weißen Feststoff ergab (2,2 g, 73%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,28 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,08 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,53 (s, 1H).
  • Beispiel 8
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzaldehyd.
  • Das Zwischenprodukt 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
    Zu einer Lösung von 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzaldehyd (1,04 g, 2,95 mmol) in Aceton (20 ml) wurde Dimethylsulfat (0,37 ml, 3,84 mmol) und Kaliumcarbonat (490 mg, 3,55 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden aufeinander folgend mit Wasser (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzaldehyd (1,05 g, 97%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,26 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,69 (s, 4H), 2,06 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).
  • Beispiel 9
  • 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion
  • 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-2,4-dimethoxybenzaldehyd.
  • Das Zwischenprodukt 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaghthalin
  • Eine Mischung von 2,6-Dimethoxyphenylboronsäure (1,0 g, 5,48 mmol), 6-Brom-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,73 g, 2,74 mmol) und Kaliumcarbonat (1,50 g, 10,96 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) und Wasser (1,0 ml) wurde mit Argon 15 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,60 g, 0,54 mmol) wurde zugegeben und die Mischung unter Argon 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 1:9), was 0,92 g 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin ergab.
  • b. 6-(5-Brom-2,6-dimethoxyphenyl)-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaghthalin
  • Zu einer Lösung von 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (340 mg, 1,05 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Pyridiniumtribromid (335 mg, 1,05 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 0,5:9,5), was 0,24 g (57%) 6-(5-Brom-2,6-dimethoxyphenyl)-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,28 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,14 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (br, 1H).
  • c. 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 6-(5-Brom-2,6-dimethoxyphenyl)-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,24 g, 0,55 mmol) in wasserfreiem THF (6 ml) wurde bei –78°C unter Argon n-BuLi (1,6 M in Hexan, 0,7 ml, 1,1 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten lang bei –78°C gerührt und N,N-Dimethylformamid (0,13 ml, 1,65 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei –78°C gerührt und dann mit wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt und auf Raumtemperatur gebracht. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 1:9), was 0,14 g (72%) 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzaldehyd ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,29 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,72 (s, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H).
  • Beispiel 10
  • 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4- thiazolidindion
  • 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzaldehyd.
  • Das Zwischenprodukt 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-bromchinolin
  • Zu einer gekühlten Lösung von 7-Methylchinolin (5,00 g, 35 mmol) und Nickel(II)chloridhexahydrat (1,40 g, 6 mmol) in Methanol (130 ml) wurde Natriumborhydrid (5,50 g, 140 mmol) portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Salzsäure (2 n, 200 ml) wurde zu dem schwarzen Rückstand zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt, bis der schwarze Niederschlag verschwand. Die saure Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was 5,28 g 7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (100%) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Mischung von 7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (1,20 g, 8,2 mmol), Kaliumcarbonat (2,3 g, 16,4 mmol) und Isopropyliodid (3,3 ml, 32,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was 1,28 g (82%) 1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ergab. Zu einer Lösung von 1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (1,04 g, 5,5 mmol) in Dichlormethan wurde Tetrabutylammoniumtribromid (2,65 g, 5,5 mmol) zugegeben und die Lösung 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rück stand wurde auf Silicagel chromatographiert (Ethylacetat/Hexan, 1:9), was 1,00 g 6-Brom-1-isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (67%) ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,10 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,08 (s, 1H).
  • b. 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzaldehyd
  • Eine Mischung von 6-Brom-1-isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (0,85 g, 3,16 mmol), 2-Methoxy-5-formylboronsäure (1,13 g, 6,31 mmol) und Kaliumcarbonat (1,70 g, 12,64 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) und Wasser (1,5 ml) wurde mit Argon 15 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,80 g, 0,63 mmol) wurde zugegeben und die Mischung unter Argon 35 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 1:9), was 0,81 g 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzaldehyd (79%) ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,18 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 9,89 (s, 1H).
  • Beispiel 11
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzaldehyd, der aus 3-Brom-4,5-dimethoxybenzaldehyd hergestellt wird.
  • Das Zwischenprodukt 3-Brom-4,5-dimethoxybenzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
    Zu einer Lösung von 5-Bromvanillin (2,00 g, 8,65 mmol) in Aceton (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (1,4 g, 10,38 mmol) und Dimethylsulfat (1 ml, 10,38 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was 1,88 g 3-Brom-4,5-dimethoxybenzaldehyd (89%) lieferte.
  • Beispiel 12
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden)-2-thioxo-4-thiazolidindion
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden)-2-thioxo-4-thiazolidindion wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, in einer Ausbeute von 57% hergestellt unter Verwendung des Zwischenprodukts 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzaldehyd, wie in Beispiel 4 beschrieben.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,25 (2s, 6H), 1,32 (2s, 6H), 1,69 (s, 4H), 2,05 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H).
  • Beispiel 13
  • 3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl]-2,4-thiazolidindion, hier auch als Verbindung 13 bezeichnet
  • Zu einer Lösung von 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,7-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzylalkohol (195 mg, 0,57 mmol) in Essigsäure (Eisessig, 3 ml) wurde HBr (48%, 1 ml) zugegeben und die entstehende Mischung 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einge dampft, was 200 mg rohes 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzylbromid lieferte. Zu einer gerührten Lösung von 2,4-Thiazolidindion (133 mg, 1,14 mmol) in wasserfreiem THF (6 ml) wurde bei –78°C unter Argon n-BuLi (1,6 M in Hexan, 1,5 ml, 2,4 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang auf –78°C gehalten und dann 30 Minuten lang auf 0°C erwärmt, um die Dianionbildung zu vervollständigen. Bei erneutem Kühlen auf –78°C wurde 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzylbromid in THF (3 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die orange Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung mit 2 n HCl versetzt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 2:8), was 61 mg 5-[4-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion ergab (24% für 3 Stufen ausgehend von Benzaldehyd).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,69 (s, 4H), 2,08 (s, 3H), 3,12 (dd, J1 = 14,0 Hz, J2 = 9,5 Hz, 1H), 3,50 (dd, J, = 14,0 Hz, J2 = 4,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,54 (dd, J1 = 9,5 Hz, J2 = 4,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,17 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (br, 1H).
  • Das Zwischenprodukt 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzylalkohol wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaghth-2-yl)benzaldehyd
  • Eine Mischung von 2-Methoxy-5-formylphenylboronsäure (2,3 g, 12,80 mmol), 6-Brom-1,1,4,4,7-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (3,0 g, 10,66 mmol) und Kaliumcarbonat (5,89 g, 42,64 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) und Wasser (5 ml) wurde mit Argon 15 Minuten lang entgast.
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,4 g, 2,13 mmol) wurde zugegeben und die Mischung unter Argon 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: 0 bis 25% Ethylacetat in Hexan), was 3,43 g (95%) 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,26 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,08 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H).
  • b. 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzylalkohol
  • Zu einer Lösung von 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd (200 mg, 0,59 mmol) in Methanol (5 ml) wurde bei 0°C in kleinen Anteilen Natriumborhydrid (70 mg, 1,77 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit 2 n HCl abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was 195 mg (98%) 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzylalkohol lieferte.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,27 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,69 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H).
  • Beispiel 14
  • 5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion
  • 5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 2 beschrieben unter Verwendung des Zwischenprodukts 2-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)pyridin-5-carboxaldehyd, das in Beispiel 3 beschrieben wurde.
  • Beispiel 15
  • 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion
  • 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-5-methoxypyridin-2-carboxaldehyd, das in Beispiel 5 beschrieben wurde.
  • Beispiel 16
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzaldehyd, das in Beispiel 7 beschrieben wurde.
  • Beispiel 17
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzaldehyd, das in Beispiel 8 beschrieben wurde.
  • Beispiel 18
  • 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion
  • 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzaldehyd, das in Beispiel 6 beschrieben wurde.
  • Beispiel 19
  • 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion
  • 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylen-2-yl)-2,4-dimethoxybenzaldehyd, das in Beispiel 9 beschrieben wurde.
  • Beispiel 20
  • 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidendion
  • 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidendion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzaldehyd, das in Beispiel 11 beschrieben wurde.
  • Beispiel 21
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion kann auf gleiche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzaldehyd, das aus 3-Brom-4,5-dimethoxybenzaldehyd hergestellt werden kann, wie in Beispiel 13 beschrieben.
  • Beispiel 22
  • 3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyl)]-2,4-thiazolidindion
  • 3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyl)]-2,4-thiazolidindion kann hergestellt werden, wie in Beispiel 13 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzaldehyd oder alternativ, indem die Doppelbindung der Verbindung von Beispiel 4 {d.h. 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden)-2,4-thiazolidindion} mit im Stand der Technik bekannten Methoden reduziert wird.
  • Beispiel 23
  • 5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridylmethylen]-2,4-thiazolidindion
  • 5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridylmethylen]-2,4-thiazolidindion kann hergestellt werden, wie in Beispiel 13 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 2-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)pyridin-5-carboxaldehyd oder alternativ, indem die Doppelbindung der Verbindung von Beispiel 3 {d.h. 5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2,4-thiazolidindion} mit im Stand der Technik bekannten Methoden reduziert wird.
  • Beispiel 24
  • 6-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridylmethylen]-2,4-thiazolidindion
  • 6-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridylmethylen]-2,4-thiazolidindion kann hergestellt werden, wie in Beispiel 13 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-5-methoxypyridin-2-carboxaldehyd oder alternativ, indem die Doppelbindung der Verbindung von Beispiel 5 {d.h. 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2,4-thiazolidindion} mit im Stand der Technik bekannten Methoden reduziert wird.
  • Beispiel 25
  • 3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl]-2-thioxo-4-thiazolidindion
  • 3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyl]-2-thioxo-4-thiazolidindion kann hergestellt werden, wie in Beispiel 13 beschrieben, unter Verwendung des Zwischenprodukts 3-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzaldehyd, wie in Beispiel 1 beschrieben, oder alternativ, indem die Doppelbindung der Verbindung von Beispiel 2 {d.h. 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion} mit im Stand der Technik bekannten Methoden reduziert wird.
  • Beispiel 26
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion
  • Eine Mischung von 2-Thioxo-4-imidazolidindion (117 mg, 1,0 mmol), Piperidin (0,07 ml, 0,7 mmol) und 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-4-methoxybenzaldehyd (336 mg, 1,0 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 60 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigen NH4Cl (60 ml), gesättigtem wässrigen NaCl (60 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab einen gelben Feststoff, der mit Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung einer Biotage-40S-Patrone, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1:9) eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff isoliert (310 mg, 81 %).
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ [1,22 (s) und 1,27 (s), 12H], 1,65 (s, 4H), 2,01 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 12,19 (s, 1H), 12,27 (s, 1H).
    13C-NMR (125 MHz; DMSO-d6): δ 19,4, 31,7, 33,5, 33,6, 34,7, 55,5, 111,4, 112,3, 124,7, 125,9, 127,2, 127,7, 131,0, 131,8, 132,4, 133,2, 135,0, 141,3, 143,1, 157,5, 165,9, 178,6.
  • Das Zwischenprodukt 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd wurde hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Beispiel 27
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion
  • Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1, in einer Ausbeute von 74% unter Verwendung von 4-Hydroxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd.
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6) 1,22 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 2,07 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 12,46 (s, 1H).
  • Das Zwischenprodukt 4-Hydroxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
    Zu einer Lösung von 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd (0,30 g, 0,89 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wurde bei –78°C unter Argon Bortribromid (0,17 ml, 1,78 mmol) zugegeben.
  • Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde vorsichtig auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde weiter mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Biotage, Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 1:9), was 0,24 g Produkt ergab (84%).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3) 1,26 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,71 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H).
  • Beispiel 28
  • 3-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion
  • Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 50% hergestellt unter Verwendung von 3-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-methoxybenzaldehyd.
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6) 1,41 (s, 18H), 3,84 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
  • Das Zwischenprodukt 3-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-methoxybenzaldehyd wurde mit einem Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 1b beschrieben unter Verwendung von 4-Brom-2,6-di-t-butylphenol (0,50 g, 1,75 mmol), 2-Methoxy-5-formylphenylboronsäure (0,315 g, 1,75 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,20 g, 0,175 mmol), K2CO3 (0,95 g, 7,0 mmol), Dimethoxyethan (15 ml) und H2O (1 ml); 367 mg, 61 % Ausbeute.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3) 1,48 (s, 18H), 3,93 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,80–7,85 (m, 2H), 9,94 (s, 1H).
  • Beispiel 29
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion
  • Eine Mischung von 2,4-Imidazolidindion (101 mg, 1,0 mmol), Pyrrolidin (0,04 ml, 0,5 mmol) und 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-4-methoxybenzaldehyd (336 mg, 1,0 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigen NH4Cl (60 ml), gesättigtem NH4Cl (70 ml), gesättigtem wässrigen NaCl (60 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab einen gelben Feststoff, der mit Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung einer Biotage-40S-Patrone, wobei mit Ethylacetat/Hexan (3:7) eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff (270 mg, 65%) isoliert.
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,22 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,65 (s, 4H), 2,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 10,52 (s, 1H), 11,13 (s, 1H).
    13C-NMR (125 MHz; DMSO-d6): δ 19,4, 31,7, 33,5, 33,6, 34,7, 55,4, 108,8, 111,3, 125,3, 126,2, 127,1, 127,7, 130,4, 130,9, 131,8, 133,1, 135,2, 141,2, 143,0, 155,7, 156,7, 165,6.
  • Das Zwischenprodukt 4-Methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd wurde hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Beispiel 30
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-dimethylaminobenzyliden-2,4-thiazolidindion
  • Zu einer Lösung von Toluol (30 ml), die Piperidin (0,2 ml) und Essigsäure (0,2 ml) enthielt, wurde 2,4-Thiazolidindion (2,34 g, 20 mmol) und 4-Dimethylamino-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd (7,0 g, 20 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter kontinu ierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein gelber Feststoff, der gesammelt wurde und mit Ethanol gewaschen wurde, im Vakuum getrocknet wurde, was 5,7 g 5-[4-Dimethylamino-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion ergab. Die organischen Phasen wurden vereinigt und verdampft. Das Verreiben in Ethanol lieferte weitere 1,4 g Produkt (78%).
    1H-NMR (300 MHz; d-DMSO): 1,21 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,65 (s, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 12,43 (s, 1H).
  • Das Zwischenprodukt 4-Dimethylamino-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 3-Brom-4-(dimethylamino)benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 4-(Dimethylamino)benzaldehyd (10,0 g, 67,03 mmol) in Dichlormethan (250 ml) wurde Pyridiniumtribromid (21,4 g, 67,03 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie auf Silicagel (15% EtOAc in Hexan) lieferte 14,06 g 3-Brom-4-(dimethylamino)benzaldehyd (92%).
  • b. 4-Dimethylamino-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3-Brom-4-(dimethylamino)benzaldehyd (5 g, 21,92 mmol), (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure (6,5 g, 26,30 mmol) in einer Mischung aus Toluol (50 ml), Ethanol (10 ml) und Wasser (7,5 ml) wurde Kaliumcarbonat (6,0 g, 43,83 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde mit Argon 30 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,50 g, 0,438 mmol) wurde zugegeben und die Mischung unter Argon über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (8% Ethylacetat in Hexan), was 7,08 g 4-Dimethylamino-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd (92%) lieferte.
    1H-NMR (300 MHz; DMSO): 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,69 (s, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 9,80 (s, 1H).
  • Beispiel 31
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-chlorbenzyliden-2,4-thiazolidindion
  • Zu einer Lösung von Toluol (30 ml), die Piperidin (0,26 ml, 2,64 mmol) und Essigsäure (0,26 ml) enthielt, wurde 2,4-Thiazolidindion (1,03 g, 8,81 mmol) und 4-Chlor-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd (3,0 g, 8,81 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein gelber Feststoff, der gesammelt und mit Ethanol gewaschen wurde, im Vakuum getrocknet wurde, was 2,7 g 5-[4-Chlor-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion (70% Ausbeute) ergab.
    1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): 1,19 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,63 (s, 4H), 2,01 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 12,68 (s, 1H).
  • Das Zwischenprodukt 4-Chlor-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 3-Brom-4-chlorbenzoesäureethylester
  • Zu einer Lösung von 3-Brom-4-chlorbenzoesäure (3,00 g, 12,74 mmol) und Cäsiumcarbonat (6,23 g, 19,11 mmol) in Acetonitril (70 ml) wurde Iodethan (5,1 ml, 63,7 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie auf Silicagel (Biotage, 5% EtOAc in Hexan) lieferte 3,5 g 3-Brom-4-chlorbenzoesäureethylester (97%).
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): 1,40 (t, 3H), 4,37 (q, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
  • b. 3-Brom-4-chlorbenzylalkohol
  • Zu einer Lösung von 3-Brom-4-chlorbenzoesäureethylester (3,25 g, 12,34 mmol) in Toluol (70 ml) wurde bei –78°C unter Argon Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 24 ml, 37,01 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt und dann Methanol (9 ml) und Wasser (18 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was 2,73 g 3-Brom-4-chlorbenzylalkohol ergab.
  • c. 3-Brom-4-chlorbenzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3-Brom-4-chlorbenzylalkohol (2,73 g, 12,34 mmol) in Dichlormethan (75 ml) wurde bei Raumtemperatur Pyridiniumchlorchromat (2,66 g, 12,34 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (10% Ethylacetat in Hexan), was 2,52 g 3-Brom-4-chlorbenzaldehyd (93% Ausbeute) lieferte.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
  • d. 4-Chlor-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3-Brom-4-chlorbenzaldehyd (2,5 g, 11,39 mmol), (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure (3,1 g, 12,53 mmol) in einer Mischung aus Toluol (25 ml), Ethanol (5 ml) und Wasser (4 ml) wurde Kaliumcarbonat (3,15 g, 22,78 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde mit Argon 30 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,26 g, 0,23 mmol) wurde zugegeben und die Mischung unter Argon über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Biotage: Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 5:95), was 3,0 g 4-Chlor-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd ergab (77%).
    1H-NMR (300 MHz; DMSO): 1,18 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,36 (s, 4H), 1,98 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H).
  • Beispiel 32
  • 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, hier auch als Verbindung 32 be zeichnet
  • Zu einer Lösung von Toluol (50 ml), die Piperidin (0,84 ml, 8,53 mmol) und Essigsäure (0,84 ml) enthielt, wurde 2,4-Thiazolidindion (3,3 g, 28,43 mmol) und 4-Trifluormethoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd (11,1 g, 28,43 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders am Rückfluss erhitzt. Nach 12 Stunden am Rückfluss wurden 25 ml Toluol durch Destillation entfernt und die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Der gelbe Feststoff wurde gesammelt und in Ethanol (40 ml) aufgenommen. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der fahlgelbe Feststoff gesammelt und mit einem Minimum von Ethanol gewaschen, im Vakuum getrocknet, was 6,6 g 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion ergab. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingedampft. Die weitere Kristallisation aus Ethanol lieferte weitere 2,0 g, was insgesamt 8,6 g (61 %) Produkt ergab.
    1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): 1,21 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,65 (s, 4H), 2,04 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,70 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
  • Das Zwischenprodukt 4-Trifluormethoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 3-Brom-4-trifluormethoxybenzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 4-Trifluormethoxybenzaldehyd (215 g, 1,13 Mol) in einer Mischung aus TFA (300 ml), CH2Cl2 (300 ml) und H2SO4 (150 ml) wurde bei Raumtemperatur N-Bromsuccinimid (402 g, 2,26 Mol) in gleichen Anteilen 7 Stunden lang zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann 2 Stunden lang mit gesättigtem NaHCO3 (1,5 l) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase weiter mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, was 3-Brom-4-trifluormethoxybenzaldehyd (190,2 g, 81 °C, 1,0 mm/Hg, 62%) ergab.
  • b. 4-Trifluormethoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3-Brom-4-trifluormethoxybenzaldehyd (10,0 g, 37,2 mmol), (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure (11 g, 44,68 mmol, 1,2 Äq.) in einer Mischung aus Toluol (100 ml), Ethanol (20 ml) und Wasser (15 ml) wurde Kaliumcarbonat (10,28 g, 74,4 mmol, 2 Äq.) zugegeben. Die Lösung wurde mit Argon 40 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,86 g, 0,74 mmol, 0,02 Äq.) wurde zugegeben und die Mischung 22 Stunden lang unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Silica: 70 bis 230 mesh, 60 Å, 400 g, Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 5:95), was 4-Trifluormethoxy-3-(3,5,5,8,7-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)benzaldehyd ergab (11,1 g, 76%).
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): 1,25 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,08 (s, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,48 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H).
  • Beispiel 33
  • In-vitro-Assay zur 3T3-L1-Differenzierung ohne Insulin
  • Das folgende Protokoll wurde verwendet, um die Differenzierungsaktivität der vorliegenden Erfindung zu bestimmen. Die Differenzierung von 3T3-L1-Zellen wurde in 96-Napf-Platten untersucht. Zwei Tage nach dem Zusammenfließen wurden die Zellen entweder mit einer Testverbindung, wie Verbindung 1, oder mit einer Kontrolle, z.B. Rosiglitazone, versetzt. Die Wirkstoffe wurden alle 2 bis 3 Tage insgesamt 7 Tage lang ersetzt.
    Kontrolle der voll differenzierten Adipozyten: Dexamethason/Insulin (2,5 μM bzw. 10 μg/ml).
    Arbeitskonzentrationen: 10–10 bis 10–5 M.
    Verwendete Zelllinie: Mauspräadipozyt 3T3-L1 aus den Passagen # 3 bis 9 (3.000 Zellen/Napf in 96-Napf-Platten).
    Kulturmedien: Wachstumsmedium (GM): DME Dulbecco's modifiziertes Eagle's Medium enthaltend 4.500 mg/l Glucose; 4 mM L-Glutamin; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml Streptomycin und 10% Kälberserum (CS).
    Differenzierungsmedium (DM): DME Dulbecco's modifiziertes Eagle's Medium enthaltend 4.500 mg/l Glucose; 4 mM L-Glutamin; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml Streptomycin und 10% fötales Kälberserum (FCS).
    Lyseverfahren: Bei Kulmination der Behandlung unter Verwendung einer Testverbindung wurden Zellen einmal mit PBS gewaschen und in situ mit 50 μl 10% Hecameg lysiert. Die Lysate wurden weiter auf ihren Lipidgehalt analysiert unter Verwendung des Triglycerid-GPO-Trinder-Reagenzes von Sigma.
  • Beispiel 34
  • In-vitro-Assay für 3T3-L1-Differenzierung mit Insulin
  • Das folgende Protokoll wurde verwendet, um die Differenzierungsaktivität der vorliegenden Erfindung zu bestimmen. Die Differenzierung von 3T3-L1-Zellen wurde in 96-Napf-Platten untersucht. 2 Tage nach dem Zusammenfließen (Tag 0) wurden die Zellen entweder mit einer Testverbindung, wie Verbindung 1, oder mit einer Kontrolle, wie Rosiglitazone, in Gegenwart von Insulin (1,0 μg/ml) behandelt. Am Tag 2 wurde kein zusätzliches Insulin dem Differenzierungsmedium zugegeben. Die Wirkstoffe wurden alle 2 bis 3 Tage insgesamt 7 Tage lang ersetzt.
    Kontrolle auf voll differenzierte Adipozyten: Dexamethason/Insulin (2,5 μM bzw. 10 μg/ml).
    Arbeitskonzentrationen: 10–10 bis 10–5 M.
    Verwendete Zelllinie: Mauspräadipozyt 3T3-L1 aus den Passagen # 3 bis 9 (3.000 Zellen/Napf in 96-Napf-Platten).
    Kulturmedien: Wachstumsmedium (GM): DME Dulbecco's modifiziertes Eagle's Medium enthaltend 4.500 mg/l Glucose; 4 mM L-Glutamin; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml Streptomycin und 10% Kälberserum (CS).
    Differenzierungsmedium (DM): DME Dulbecco's modifiziertes Eagle's Medium enthaltend 4.500 mg/l Glucose; 4 mM L-Glutamin; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml Streptomycin und 10% fötales Kälberserum (FCS).
    Lyseverfahren: Bei Kulmination der Behandlung unter Verwendung der Testverbindung wurden Zellen einmal mit PBS gewaschen und in situ mit 50 μl 10% Hecameg lysiert. Die Lysate wurden weiter auf ihren Lipidgehalt analysiert unter Verwendung des Triglycerid-GPO-Trinder-Reagenzes von Sigma.
  • Beispiel 35
  • Orale Verabreichung von Verbindung 1 bei der frühen Interventionsbehandlung von Diabetes Typ 2 bei db/db-Mutantenmäusen.
  • Methoden
  • Tiere und Unterbringung
  • Fünf Wochen alte weibliche db/db-Mutantenmäuse (C57BL/KsJ-db +/+ m; Jackson Labs) wurden bei einem festen künstlichen Hell-Dunkel-Zyklus mit 12 Stunden/12 Stunden untergebracht und erhielten eine Standarddiät mit hohem Fettanteil (die mindestens 11 % rohes Fett enthielt) ad libitum (Teklad S-2335). Die Tiere konnten sich 2 Tage lang in dieser Versuchsumgebung vor dem Beginn der Studie akklimatisieren.
  • Dosierungsgruppen und Behandlung
  • Vor dem Beginn der Behandlung wurde den Tieren aus der Schwanzvene Blut entnommen (100 bis 200 μl Vollblut) und die Serumpegel an Glucose und Triglyceriden im Doppelversuch gemessen (Trinder-Kit; Sigma, St. Louis, MO). Basierend auf diesen Anfangsmessungen wurden die Tiere (noch nicht hyperglykämisch) in Gruppen eingeteilt mit ungefähr den gleichen durchschnittlichen Serumglucosepegeln. Sobald sie eingeteilt waren, wurden die Tiere jeweils zu sechst in einen Käfig gebracht und erhielten eine Nagetierdiät mit hohem Fettanteil ad libitum.
  • Versuch I: (Verbindung 1)
  • Behandlungsgruppen (n = 6/Gruppe):
    • 1) db/db Kontrolle (Sesamöl)
    • 2) Verbindung 1 (0,3 mg/kg; zweimal täglich)
    • 3) Verbindung 1 (1 mg/kg; zweimal täglich)
  • Versuch II: (Verbindung 32)
  • Behandlungsgruppen (n = 6/Gruppe)
    • 1) db/db Kontrolle (Sesamöl)
    • 2) Verbindung 32 (0,3 mg/kg; einmal täglich)
    • 3) Verbindung 32 (1 mg/kg; einmal täglich)
    • 4) Verbindung 32 (3 mg/kg; einmal täglich)
    • 5) Rosiglitazone (1 mg/kg; einmal täglich)
  • Der Wirkstoff wird hergestellt, indem Verbindung 1 oder 32 mit Sesamöl vermischt wird und den Tieren in einem Volumen von 5 ml/kg/Dosis verabreicht wird. Der Wirkstoff wird täglich zu Beginn (Verbindung 1 und 32) und Ende des künstlichen Dunkelzyklus (Verbindung 1; 12-Stunden-Intervall) über eine orale Sonde verabreicht.
  • Serummessungen
  • Um die Wirkung von Verbindung 1 oder 32 zu überwachen, wurde den Tieren nach dreistündigem Fasten am Ende des Dunkelzyklus am Tag 12 des Behandlungszeitraums Blut entnommen. Die Serumglucose- und Triglyceridpegel beim Fasten wurden jeweils doppelt bestimmt. Das Blut wurde bei Raumtemperatur gehalten, damit es koagulieren konnte, wonach das Serum abgetrennt wurde und auf Glucose- und Triglyceridpegel untersucht wurde. Wie in den 2A, 2B, 4A und 4B gezeigt, verhinderten die Verbindungen 1 und 32 das Einsetzen von Diabetes in beiden Behandlungsgruppen bei Dosen von nur 0,3 mg/kg, wenn diese einmal (Verbindung 32) oder zweimal (Verbindung 1) am Tag verabreicht wurde. Sowohl die Serumglucose- als auch Triglyceridpegel blieben gut im normalen Bereich verglichen mit Kontrolltieren, die die typische Hyperglykämie und Hypertriglyceridämie zeigten, die mit dem Einsetzen von Diabetes Typ 2 verbunden sind.
  • Beispiel 36
  • Orale Verabreichung von Verbindung 1 bei der späten Interventionsbehandlung von Diabetes Typ 2 bei ob/ob-Mutantenmäusen
  • Methoden
  • Tiere und Unterbringung
  • Fünf Wochen alte männliche ob/ob-Mutantenmäuse (C57BL/6J-ob; Jackson Labs) wurden bei einem festen künstlichen Hell-Dunkel-Zyklus mit 12 Stunden/12 Stunden untergebracht und auf Standardnahrung gehalten, die ad libitum zur Verfügung gestellt wurde. Die Tiere konnten sich 2 Tage lang in dieser Versuchsumgebung akklimatisieren vor Beginn der Untersuchung.
  • Dosierungsgruppen und Behandlung
  • Vor dem Beginn der Behandlung wurde den Tieren aus der Schwanzvene Blut entnommen (100 bis 200 μl Vollblut) und die Serumpegel von Glucose und Triglyceriden jeweils doppelt bestimmt (Trinder-Kit; Sigma, St. Louis, MO). Basierend auf diesen Anfangswerten wurden die hyperglykämischen Tiere in Gruppen mit ungefähr den gleichen durchschnittlichen Serumglucosepegeln eingeteilt. Sobald die Tiere eingeteilt waren, wurden sie mit 6 Tieren/Käfig untergebracht und erhielten Standardnagetiernahrung ad libitum.
  • Behandlungsgruppen (n = 6/Gruppe):
    • 1) ob/ob Kontrolle (Sesamöl)
    • 2) Verbindung 1 (5 mg/kg; zweimal täglich)
  • Der Wirkstoff wird hergestellt, indem Verbindung 1 mit Sesamöl vermischt wird und den Tieren in einem Volumen von 3 ml/kg/Dosis verabreicht wird. Der Wirkstoff wird zweimal täglich zu Beginn und am Ende des künstlichen Dunkelzyklus (12-Stunden-Intervall) durch Oralsonde verabreicht.
  • Serummessungen
  • Um die Wirkung von Verbindung 1 zu überwachen, wurde den Tieren nach dreistündigem Fasten am Ende des Dunkelzyklus an den Tagen 7 und 14 des Behandlungszeitraums Blut entnommen. Die Serumglucose- und Triglyceridpegel beim Fasten wurden doppelt bestimmt. Das Blut wird auf Raumtemperatur gehalten, damit es koagulieren kann, wonach das Serum abgetrennt wird und auf Glucose- und Triglyceridpegel untersucht wird. Wie in den 3A und 3B gezeigt, erzeugte Verbindung 1 eine erhebliche Abnahme der Serumglucosepegel nach einwöchiger und zweiwöchiger Behandlung (p < 0,05; ANOVA und Fisher's Least Significant Difference; 3A). In gleicher Weise reduzierte die zweiwöchige Behandlung mit Verbindung 1 die Triglyceridpegel im Vergleich zu der Kontrolle signifikant (p < 0,05, 3B).

Claims (39)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01070001
    worin R1 und R2 zusammen mit dem aromatischen Ring, an den sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden, der weiterhin mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid, gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiertem Amino, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome enthält ausgewählt aus O, NH und N-Alkyl und R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Alkoxy, Halogenalkoxy oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkylgruppen substituiertem Amino; Ar die Formel (VI), (VII) oder (VIII) hat:
    Figure 01070002
    worin R8 Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Acyloxy, Halogen, Alkoxy, gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiertes Amino, Thioalkyl, Thiohalogenalkyl, Alkylamid oder Halogenalkoxy ist und R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxyl, gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiertem Amino, Alkylamid oder Halogenalkoxy; R5 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Alkyl ist; ---- eine Bindung oder keine Bindung bedeutet und W, X, Y und Z einen 2,4-Thiazolidindion-, 2-Thioxo-4-thiazolidindion-, Isoxazolidindion-, 2,4-Imidazolidindion- oder 2-Thioxo-4-imidazolidindionrest bilden, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen mit dem aromatischen Ring, an den sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden, der weiterhin mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Alkylcarboxamid, Dialkylcarboxamid oder Amino, das gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin W, X, Y und Z einen 2,4-Thiazolidindion- oder 2-Thioxo-4-thiazolidindionrest bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R8 Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Acyloxy, Halogen, Alkoxy, Amino, das gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, Alkylamid oder Halogenalkoxy ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin ----- bedeutet, dass die Bindung vorhanden ist, und die Verbindung die Formel (XV)
    Figure 01080001
    hat.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Dimethylamino ist und R4 Wasserstoff ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen mit dem aromatischen Ring, an den sie gebunden sind, einen Rest bilden ausgewählt aus: 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 3-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 3-Dimethylamino-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl oder 1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2,4-thiazolidindion, 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2,4-thiazolidindion oder 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  9. Verbindung nach Anspruch, die 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion oder 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion oder 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyliden-2-thioxo-4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion oder 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyliden-2-thioxo-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-6-methoxy-3-pyridyliden-2,4-imidazolidindion, 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-5-methoxy-2-pyridyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-6-hydroxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dimethoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,6-dihydroxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(1,4-Diisopropyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinoxalinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2,4-dimethoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(1-Isopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4,5-dimethoxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5-fluorbenzyliden-2,4-imidazolidindion oder 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-imidazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-dimethylaminobenzyliden-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-chlorbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methylbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethylbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethylbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethoxy-2-fluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-isopropoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methylamino-5-brombenzyliden-2,4-thiazolidindion oder 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-aminobenzyliden-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-acetamidobenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethoxy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3-Dimethylamino-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methylbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-ethylbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3-Dimethylamino-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-dimethylaminobenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-chlorbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-acetoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-fluor-4-hydroxybenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-(1-propen-3-yl)benzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxy-5-fluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-2,6-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-methoxy-5,6-difluorbenzyliden-2,4-thiazolidindion, 3-(3-Trifluormethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-dimethylaminobenzyliden-2,4-thiazolidindion oder 3-(3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 4, worin ---- bedeutet, dass die Bindung nicht vorhanden ist und die Verbindung die Formel (XVI) hat:
    Figure 01150001
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Cycloalkylrest 1 oder 2 Stickstoffheteroatome aufweist und R3 Alkyl ist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verabreichung an Säugetiere, um den Lipidmetabolismus, Kohlenhydratmetabolismus, Lipid- und Kohlenhydratmetabolismus oder die Adipozytendifferenzierung zu modulieren.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei mit der Verabreichung Diabetes Typ 2, polyzystisches Eierstocksyndrom oder Syndrom X behandelt wird.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei mit der Verabreichung Diabetes Typ 2 behandelt wird.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verabreichung an Säugetiere zur Behandlung einer Krankheit mit unkontrollierter Zellproliferation.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die Krankheit Krebs ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Krebs ein Carcinom, Lymphom, Leukämie oder ein Sarkom ist.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Krebs Morbus Hodgkin, myeloische Leukämie, polyzystische Nierendegeneration, Blasenkrebs, Hirnkrebs, Kopf- und Halskrebs, Nierenkrebs, Lungenkrebs, Myelom, Neuroblastom/Glioblastom, Eierstockkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Leberkrebs, Melanom, Darmkrebs, Gebärmutterhalscarcinom, Brustkrebs, Epithelkrebs und Leukämie ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Krebst Brustkrebs ist.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Krebs Prostatakrebs ist.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Krebs Darmkrebs ist.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verabreichung an Säugetiere zur Behandlung einer entzündlichen Krankheit.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 28, wobei die entzündliche Krankheit Osteoarthritis, Polyarthritis, Morbus Crohn, Lungenfibrose oder entzündliche Darmkrankheit ist.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 28, wobei die Krankheit Osteoarthritis oder Polyarthritis ist.
  31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, um den Lipidmetabolismus, Kohlenhydratmetabolismus, Lipid- und Kohlenhydratmetabolismus oder die Adipozytendifferenzierung bei einem Säugetier zu modulieren, bei dem diagnostiziert wurde, dass es eine solche Modulation benötigt.
  32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, um Diabetes Typ 2 bei einem Säugetier zu behandeln, bei dem Diabetes Typ 2 diagnostiziert wurde.
  33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, um eine Krankheit mit unkontrollierter Zellproliferation zu behandeln, bei einem Säugetier, bei dem diagnostiziert wurde, dass es eine Krankheit mit unkontrollierter Zellproliferation hat.
  34. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer entzündlichen Krankheit bei einem Säugetier, bei dem eine entzündliche Krankheit diagnostiziert wurde.
  35. Verwendung nach einem der Ansprüche 31 bis 34, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
  36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV)
    Figure 01180001
    worin R1, R2, R3, R4, Ar, R8, R9 und R10, W, X, Y und Z und ---- wie in Anspruch 1 definiert sind, das die Stufen beinhaltet, dass 1) ein erster Arylrest mit einem zweiten Arylrest gekuppelt wird, was eine biarylcarbonylhaltige Verbindung ergibt; wobei der erste Arylrest einen substituierten oder unsubstituierten Rest mit der Struktur
    Figure 01180002
    aufweist und wobei der zweite Arylrest eine Carbonylgruppe hat und einen substituierten oder unsubstituierten Rest mit der Struktur
    Figure 01180003
    aufweist und wobei die biarylcarbonylhaltige Verbindung einen substituierten oder unsubstituierten Rest mit der Struktur
    Figure 01190001
    aufweist und 2) die biarylcarbonylhaltige Verbindung mit einer aktiven Methylenverbindung der Struktur
    Figure 01190002
    kondensiert wird, was die Benzylidenverbindung der Formel (XV) ergibt.
  37. Verfahren nach Anspruch 36, das weiterhin die Stufe beinhaltet, dass das Benzyliden reduziert wird unter Bildung der Benzylverbindung der Formel (XVI)
    Figure 01190003
  38. Verbindung mit der Formel 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-trifluormethoxybenzyliden-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  39. Verbindung mit der Formel 3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-dimethylaminobenzyliden-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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