DE60023128T2

DE60023128T2 - Pyrazolcarboxamide zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen

Info

Publication number: DE60023128T2
Application number: DE60023128T
Authority: DE
Inventors: P. Cheryl KORDIK; W. Timothy LOVENBERG; B. Allen REITZ
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-05-12
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2020-05-03
Also published as: AR023957A1; EP1177188A1; WO2000069849A1; EP1177188B1; US6511998B2; US6291476B1; AU4690600A; DE60023128D1; CA2373510A1; AU778393B2; ATE306481T1; US20020058816A1

Description

Bereich der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Pyrazolcarboxamid-Derivaten, pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Herstellung zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems und affektiven Zuständen. Genauer gesagt sind die Verbindungen der Erfindung Liganden des Neuropeptid Y Y5 (NPY5) -Rezeptors, eines Rezeptors, der mit einer Reihe von Störungen des zentralen Nervensystems und affektiven Zuständen im Zusammenhang steht.
Hintergrund der Erfindung
Die Regulation und Funktion des zentralen Nervensystems von Säugetieren wird durch eine Reihe von voneinander unabhängigen Rezeptoren, Neuronen, Neurotransmittern und Proteinen bestimmt. Die Neuronen spielen eine zentrale Rolle in diesem System, insofern als sie, wenn sie extern oder intern stimuliert werden, durch die Freisetzung von Neurotransmittern reagieren, die an spezifische Proteine binden. Allgemeine Beispiele von endogenen Neurotransmittern vom Typ „small molecule", wie etwa Acetylcholin, Adrenalin, Norepinephrin, Dopamin, Serotonin, Glutamat und γ-Aminobuttersäure, sind gut bekannt, ebenso wie die spezifischen Rezeptoren, die diese Verbindungen als Liganden erkennen. („The Biochemical Basis of Neuropharmacology", 6. Auflg., Cooper, J. R.; Bloom, F. E.; Roth, R. H. Hrsg., Oxford University Press, New York, NY 1991).
Zusätzlich zu den endogenen kleinmolekularen Neurotransmittern gibt es in zunehmendem Maße Belege dafür, dass Neuropeptide eine wesentliche Rolle bei neuronalen Vorgängen spielen. Jetzt wird angenommen, dass Neuropeptide mit vielleicht mehr als der Hälfte der 100 Milliarden Neuronen des menschlichen zentralen Nervensystems gemeinsam vorkommen (Co-Lokalisierung). Außer beim Menschen sind Neuropeptide auch bei einer Reihe von Tierarten entdeckt worden. Bei einigen Beispielen ist die Zusammensetzung dieser Peptide zwischen den Arten bemerkenswert homogen. Dieser Befund legt nahe, dass die Funktion von Neuropeptiden unerläßlich ist und gegenüber evolutionären Änderungen beständig gewesen ist. Weiterhin werden Neuropeptide, anders als kleinmolekulare Neurotransmitter, normalerweise durch das neuronale Ribosom synthetisiert. In einigen Fällen werden die aktiven Neuropeptide als Teil eines größeres Proteins produziert, das enzymatisch prozessiert wird, um die aktive Substanz hervorzubringen. Auf der Grundlage dieser Unterschiede im Vergleich zu den kleinmolekularen Neurotransmittern könnten Strategien, die auf Neuropeptiden beruhen, neue Therapien für ZNS-Erkrankungen und -störungen ermöglichen. Genauer gesagt sind Wirkstoffe, welche die Bindung von Neuropeptiden an ihre entsprechenden Rezeptoren beeinflussen oder die Antworten, die durch Neuropeptide vermittelt werden, verbessern, potentielle Therapien für Erkrankungen, die mit Neuropeptiden im Zusammenhang stehen.
Es gibt eine Reihe von Beschwerden, die mit dem komplexen System von voneinander unabhängigen Rezeptoren und Liganden im zentralen Nervensystem verbunden sind; diese schließen neurodegenerative Erkrankungen, affektive Störungen, wie etwa Angst, Depression, Schmerz und Schizophrenie, und affektive Zustände, die eine metabolische Komponente einschließen, nämlich Fettleibigkeit, ein. Derartige Zustände, Störungen und Erkrankungen sind mit kleinmolekularen Wirkstoffen und Peptiden behandelt worden, welche die neuronalen Antworten auf endogene Neurotransmitter modulieren.
Ein Beispiel der Klasse von Neuropeptiden ist das Neuropeptid Y (NPY). NPY wurde erstmals aus Schweinehirn isoliert (Tatemoto, K. et al. Nature 1982, 296, 659), und es wurde gezeigt, dass NPY strukturell mit anderen Mitgliedern der Familie von Pankreas-Polypeptiden (PP), wie etwa Peptid YY, das hauptsächlich durch endokrine Zellen im Darm synthetisiert wird, und dem Pankreas-Polypeptid, das durch den Pankreas synthetisiert wird, ähnlich ist. Das Neuropeptid Y ist ein Protein aus einem einzelnen Peptid, das aus 36 Aminosäuren besteht und das einen amidierten C-Terminus enthält. Wie andere Mitglieder der Pankreas-Polypeptid-Familie weist NPY eine unverwechselbare Konformation auf, die aus einer N-terminalen helikalen Polyprolin-Region und einer amphiphilen α-Helix, die durch eine charakteristische PP-Falte verbunden ist (Vladimir, S. et Al. Biochemistry 1990, 20, 4509), besteht. Weiterhin sind NPY-Sequenzen von einer Reihe von Tierarten aufgeklärt worden, und alle zeigen einen hohen Grad an Homologie der Aminosäuren zu dem menschlichen Protein (> 94% bei Ratte, Hund, Kaninchen, Schwein, Kuh, Schaf) (siehe Larhammar, D. in „The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides", Colmers, W. F. und Wahlestedt, C. Hrsg., Humana Press, Totowa, NJ 1993).
Endogene Rezeptorproteine, die NPY binden, und verwandte Peptide als Liganden sind identifiziert und unterschieden worden, und etliche derartige Proteine sind kloniert und exprimiert worden. Sechs verschiedene Rezeptor-Subtypen [Y1, Y2, Y3, Y4 (PP), Y5, Y6 (früher als ein Y5-Rezeptor bezeichnet)] werden heute auf der Grundlage des Bindungsprofils, der Pharmakologie und/oder Zusammensetzung erkannt, falls eine Identität bekannt ist (Wahlestedt, C. et al. Ann. NY Acad. Sci 1990, 611, 7; Larhammar, D. et al. J Biol. Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt, C. et al. Regul. Pept. 1986, 13, 307; Fuhlendorff, J. U. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 182; Grundemar, L. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258, 663; Laburthe, M. et al. Endocrinology 1986, 118, 1910; Castan, I. et al. Endocrinology 1992, 131, 1970; Gerald, C. et al. Nature 1996, 382, 168; Weinberg, D. H. et al. Journal of Biological Chemistry 1996, 271, 16435, Gehlert, D. et al. Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 295; Lundberg, J. M. et al. Trends in Pharmaceutical Sciences 1996, 17, 301). Die meisten und vielleicht alle NPY-Rezeptorproteine gehören zur Familie der so genannten G-Proteingekoppelten Rezeptoren (G protein coupled receptors, GPCRs). Der Neuropeptid Y5-Rezeptor, ein putativer GPCR, ist negativ an die zellulären Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) über die Wirkung der Adenylatzyklase gekoppelt (Gerald, C. et al. Nature 1996, 382, 168; Gerald, C. et al. PCT WO 96/16542). Beispielsweise hemmt NPY die Forskolin-stimulierte cAMP-Produktion und damit den cAMP-Spiegel in einer Neuroblastomzelllinie. Ein Y5-Ligand, der NPY auf diese Art und Weise nachahmt, ist ein Agonist, während einer, der die NPY-Hemmung der Forskolin-stimulierten cAMP-Produktion kompetitiv umkehrt, ein Antagonist ist.
Das Neuropeptid Y selbst ist der Prototyp eines Substrats für die NPY-Rezeptoren, und seine Bindung kann eine Vielfalt von pharmakologischen und biologischen Wirkung in vitro und in vivo auslösen. Wenn NPY an das Gehirn von lebenden Tieren (intrazerebroventriculär (icv) oder in die Amygdala) verabreicht wird, produziert NPY angstlösende Wirkungen in etablierten Tiermodellen für Angst, wie etwa dem „elevated plus-maze", dem bestraften Trinken nach Vogel, und dem Geller-Seifter-Konflikt-Paradigma (Heilig, M. et al. Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig, M. et al. Reg. Peptides 1992, 41, 61; Heilig, M. et al. Neuropsycho pharmacology 1993, 8, 357). Für diese Verbindungen, die NPY nachahmen, wird deshalb postuliert, dass sie für die Behandlung von Angststörungen nützlich sind.
Die Immunreaktivität von Neuropeptid Y ist in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten mit einer schweren Depression und der von Suizidopfern besonders erniedrigt (Widdowson, P. S. et al. Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73), und Ratten, die mit trizyklischem Antidepressiva behandelt werden, zeigen signifikante Zunahmen von NPY im Verhältnis zu einer Kontrollgruppe (Heilig, M. et al. European Journal of Pharmacology 1988, 147, 465). Diese Befunde legen nahe, dass eine inadäquate NPY-Antwort eine Rolle bei einigen depressiven Erkrankungen spielen könnte, und dass Verbindungen, welche das NPY-erge System regulieren, bei der Behandlung einer Depression nützlich sein könnten.
Das Neuropeptid Y verbessert in Tiermodellen das Gedächtnis und die Leistungspunktzahl für das Lernen (Flood, J. F. et al. Brain Research 1987, 421, 280) und könnte deshalb als ein Verstärker der Kognition bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie etwa Morbus Alzheimer (Alzheimer's Disease, AD), ebenso wie der mit Aids einhergehenden Demenz und der senilen Demenz, dienen.
Bei Tieren und Menschen, die Episoden mit einer hohen sympathischen Nervenaktivität erleiden, wie etwa während einer Operation, einer Geburt und einer Hämorrhagie, sind erhöhte Plasmaspiegel an NPY vorhanden (Morris, M. J. et al. Journal of Autonomic Nervous System 1986, 17, 143). Folglich könnten chemische Substanzen, welche das NPY-erge System verändern, zum Lindern des Streßzustands nützlich sein.
Das Neuropeptid Y vermittelt auch endokrine Funktionen, wie etwa die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) in Nagetieren (Kalra, S. P. et al. Frontiers in Neuroendocrinology 1992, 13, 1). Da LH für die Ovulation bei Säugetieren unerlässlich ist, könnte eine Verbindung, welche die Wirkung von NPY nachahmt, zur Behandlung von Infertilität, insbesondere bei Frauen mit so genannten Lutealphasendefekten, nützlich sein.
Das Neuropeptid Y ist ein leistungsfähiges Stimulanz der Nahrungsaufnahme. Eine so geringe Menge wie ein Milliardstel Gramm veranlaßt gesättigte Ratten, sich zu überfressen, wenn Neuropeptid Y direkt in das ZNS injiziert wird (Clark, J. T. et al. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine, A. S. et al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley, B. G. et al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley, B. G. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Folglich wirkt NPY bei Nagetieren orektisch, nicht jedoch angstlösend, wenn es intrazerebroventriculär verabreicht wird, und deshalb könnte ein Antagonismus von Neuropeptidrezeptoren für die Behandlung von Essstörungen, wie etwa Fettleibigkeit, „Binge Eating", Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, nützlich sein.
In den letzten Jahren ist eine Vielfalt von wirksamen, strukturell unterschiedlichen kleinmolekularen Y1-Antagonisten entdeckt und entwickelt worden (Hipskind, P. A. et al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1–10; Rudolf, K. et al. Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, R11; Serradeil-Le Gal, C. et al. FEBS Lett. 1995, 362, 192; Wright, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1809; Poindexter, G. S. et al. United States Patent 5,668,151; Peterson, J. M. et al. WO 96/14307 (1996)). Trotz Beanspruchung der Aktivität in Tiermodellen der Nahrungsaufnahme ist es allerdings unklar, ob eine Hemmung einer Fressantwort in Form von Nahrungsaufnahme einem Antagonismus des Y1-Rezeptors zugeschrieben werden kann.
Etliche entscheidende Studien legen stark nahe, dass ein „atypischer" Y1-Rezeptor und/oder der Y5-Rezeptor anstelle des klassischen Y1-Rezeptors für die ausgelöste NPY-stimulierte Nahrungsaufnahme bei Tieren verantwortlich ist. Es ist gezeigt worden, dass das NPY-Fragment NPY2-36 ein wirksamer Auslöser der Nahrungsaufnahme ist, obwohl das Fragment nur schwach an den klassischen Y1-Rezeptor bindet (Stanley, B. G. et al. Peptides 1992, 13, 581). Umgekehrt ist berichtet worden, dass ein wirksamer und selektiver Y1-Agonist in Bezug auf das Stimulieren der Nahrungsaufnahme bei Tieren inaktiv ist (Kirby, D. A. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4579). Was noch wichtiger für die vorliegenden Erfindung ist, ist dass von [D-Trp³²]NPY, einem selektiven Aktivator des Y5-Rezeptors, berichtet worden ist, dass er die Nahrungsaufnahme stimuliert, wenn er in den Hypothalamus von Ratten injiziert wird (Gerald, C. et al. Nature 1996, 382, 168). Da [D-Trp³²]NPY ein vollständiger Agonist des Y5-Rezeptors ohne nennenswerte Y1-Aktivität zu sein scheint, ist die Hypothese aufgestellt worden, dass der Y5-Rezeptor für die Antwort in Form von Nahrungsaufnahme verantwortlich ist. Dementsprechend sollten Verbindungen, die den Y5-Rezeptor antagonisieren, die Nahrungsaufnahme wirksam hemmen, insbesondere die durch NPY stimulierte.
Ebenfalls zu der hier beschriebenen Erfindung gehörend sind Aminopyrazole, die als Y5-Antagonisten wirken. In den PCT-Anmeldungen WO 98/27063 und WO 98/25908 werden bestimmte Aminopyrazole als Y5-Antagonisten beschrieben. In der PCR-Anmeldung WO 98/25907 werden (Carbonylamino)-Pyrazol-Derivate ebenfalls als Y5-Antagonisten beansprucht.
Rouxi Lan et al. haben Pyrazol-Derivate beschrieben, die als Cannabis-Rezeptorantagonisten wirken (Rouxi Lan et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 769–776).
Kurzfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Verbindung der Formel (I) gerichtet:
(I) wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₂-C₈-Alkyl, -Aryl und substituiertem -Aryl, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, teilweise ungesättigten kodensierten C₉-C₁₀-Ringssystemen, bestehend aus einem Phenyl, kodensiert mit einer fünf- oder sechsgliedrigen Cylcoalkyl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe, und unsubstituierten oder substituierten vierzehngliedrigen Benzo-kondensierten trizyklischen Ringssystemen; arC₁-C₈-Alkyl und substituiertem arC₁-C₈-Alkyl, wobei die Aryl-Gruppe (ar) unabhängig ausgewählt ist aus dem Aryl, wie oben definiert; Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, wobei Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl ausgewählt sind aus (a) einem unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monozyklischen aromatischen Ringsystem, (b) einem unsubstituierten oder substituierten neun- oder zehngliedrigen Benzo-kondensierten heteroaromatischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht, (c) einem unsubstituierten oder substituierten neun- oder zehngliedrigen bizyklischen kondensierten heteroaromatischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht, und (d) einem unsubstituierten oder substituierten vierzehngliedrigen Benzo-kondensierten trizyklischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoff atomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht; C₃-C₈-Cycloalkyl, Hetero-C₃-C₈-Cycloalkyl, fluoriertem C₁-C₈-Alkyl, Cyano-C₁-C₈-Alkyl und Hydroxy-C₁-C₈-Alkyl; wobei die Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₈-Alkyl, fluoriertem C₁-C₈-Alkoxy, Nitro, Amino, Amido, N-C₁-C₈-Alkylamido, N,N-di(C₁-C₈-Alkyl)amido, C₁-C₈-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, N-C₁-C₈-Alkylsulfonamido, N,N-di(C₁-C₈-Alkyl)sulfonamido, C₁-C₈-Alkylsulfonylamino oder C₁-C₈-Alkylcarbonylamino;
mit der Maßgabe, daß substituiertes Phenyl mit einem oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy und Halogen, substituiert ist;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl und substituiertem Heterocycloalkyl;
wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus (a) einem unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monozyklischen aromatischen Ringsystem, (b) einem unsubstituierten oder substituierten neun- oder zehngliedrigen Benzo-kondensierten heteroaromatischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht, (c) einem unsubstituierten oder substituierten neun- oder zehngliedrigen bizyklischen kondensierten heteroaromatischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht, und (d) einem unsubstituierten oder substituierten vierzehngliedrigen Benzo-kondensierten trizyklischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht; wobei die Substituenten der Heteroaryl-Gruppe ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, C₁-C₆-Alkyl oder Halogen, sind; und
wobei Heterocycloalkyl ausgewählt ist aus gesättigten C₅-C₆-Ringstrukturen, bestehend aus Kohlenstoff und einem bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S; wobei die Substituenten der Heterocycloalkyl-Gruppe ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl oder arC₁-C₈-Alkyl, sind;
R³ Wasserstoff ist;
R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C₁-C₈-Alkyl, fluoriertem C₁-C₈-Alkyl, Amino-C₁-C₈-Alkyl und C₁-C₈-Alkylamino-C₁-C₈-Alkyl;
R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₈-Alkyl;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist R⁴ C₁-C₄-Alkyl, und R⁵ ist Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder C₁-C₄-Alkyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl und substituierten Phenyl, wobei das Phenyl substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen;
R² ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrazinyl, Purinyl, Fluorsubstituiertem Benzothiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Indazolyl, 2,1,3-Benzothiazolyl, Isochinolinyl, Methyl-substituiertem Isochinolinyl, N-Benzyl-4-Piperidinyl und Methyl-substituiertem Piperizinyl; und
R⁴ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl und fluoriertem C₁-C₄-Alkyl;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe , bestehend aus Pyridyl und substituierten Phenyl, wobei das Phenyl mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen, substituiert ist;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrazinyl, Purinyl, Fluorsubstituiertem Benzothiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Indazolyl, 2,1,3-Benzothiazoyl, Isochinolinyl, Methyl-substituiertem Isochinolinyl, N-Benzyl-4-Piperidinyl und Methyl-substituiertem Piperizinyl;
R⁵ ist Wasserstoff;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Tolyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl und 2-Chlor-5-Trifluormethylphenyl;
R² ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-Isochinolinyl, 5-Chinolinyl und 5-(3-Methyl)-Isochinolinyl;
R⁴ ist Methyl;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Trifluormethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl und 3-Tolyl;
R⁵ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-Isochinolinyl und 5-Chinolinyl;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist R¹ Trifluormethylphenyl, und R² ist 5-Isochinolinyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Was die Erfindung veranschaulicht, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen umfasst. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Mischen der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird. Eine Veranschaulichung der Erfindung erfolgt durch ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das ein Mischen von irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Beispielhaft für die Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln eines Zustands, der durch den NPY Y5-Rezeptor in einem Individuum, das dieser Behandlung bedarf, vermittelt wird, wo bei das Verfahren ein Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von irgendeinem der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen an ein Individuum umfasst.
Ein Beispiel der Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln eines Zustands, ausgewählt aus einer Essstörung, Fettleibigkeit, Bulimia nervosa, Diabetes, „Binge Eating", Anorexia nervosa, Dyslipidämie, arterieller Hypertonie, Gedächtnisverlust, epileptischen Anfällen, Migräne, Schlafstörungen, Schmerz, sexuellen/reproduktiven Störungen, Depression, Angst, zerebraler Blutung, Schock, kongestiver Herzinsuffizienz, Stauung der Nase oder Diarrhö, bei einem Individuum, das dieser Behandlung bedarf, wobei das Verfahren ein Verabreichen einer wirksamen Menge von irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen an ein Individuum umfasst.
Die Erfindung veranschaulicht weiter die Verwendung einer Verbindung nach Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, die durch den NPY Y5-Rezeptor vermittelt werden.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung macht Pyrazolcarboxamid-Derivatverbindungen verfügbar, die als Liganden des Neuropeptid Y-Rezeptors, Subtyp 5, nützlich sind. Genauer gesagt ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gerichtet:
wobei R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie zuvor definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen. Zur medizinischen Verwendung beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können allerdings zur Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sein. Beispielhafte organische oder anorganische Säuren schließen folgende ein: Chlorwasserstoff-, Chromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Mandel-, Methansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzolsulfon-, Oxal-, Pamoa-, 2-Naphthalinsulfon-, p-Toluolsulfon-, Zyklohexansulfam-, Salicyl-, Saccharin- oder Trifluoressigsäure, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Sofern nicht anders angegeben, soll der Begriff „Halogen", wie hier verwendet, Chlor, Fluor, Brom und Jod einschließen.
Sofern nicht anders angegeben, schließen die Begriffe „Alkyl" und „Alkoxy", wie hier verwendet, entweder für sich alleine oder als Teil einer substituierenden Gruppe, gerade und verzweigte Ketten mit ein bis acht Kohlenstoffatomen oder irgendeiner Anzahl innerhalb dieses Bereichs ein. Beispielsweise schließen Alkylradikale Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2-Methyl-3-Butyl, n-Hexyl und derartiges ein. Alkoxyradikale sind Sauerstoffether, die aus den zuvor beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen gebildet sind. Die Begriffe „fluoriertes Alkyl" und „fluoriertes Alkoxy", wie hier verwendet, betreffen eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, worin eines oder mehrere der Sauerstoffatome durch ein Fluor (z. B. Trifluormethyl, Trifluormethoxy) ersetzt sind.
Sofern nicht anders angegeben, soll „Cycloalkyl", wie hier verwendet, gesättigte C₃-C₈-Ringstrukturen, vorzugsweise C₅-C₈-Ringstrukturen, einschließen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und derartiges.
Sofern nicht anders angegeben, soll „Heterocycloalkyl", wie hier verwendet, gesättigte C₅-C₆-Ringstrukturen, die aus Kohlenstoff und einem bis drei Heteroatomen (vorzugsweise einem oder zwei Heteroatomen), ausgewählt aus N, O oder S (vorzugsweise N oder O), bestehen, einschließen. Beispiele für geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen Piperidinyl, Morpholino, Piperazinyl und derartiges ein.
Sofern nicht anders angegeben, soll „Aryl", wie hier verwendet, aromatische Gruppen wie etwa folgende einschließen: (a) Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl und derartiges; (b) teilweise ungesättigte kondensierte C₉-C₁₀-Ringsysteme, die aus einem Phenyl, das mit einer 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkyl- (z. B. Tetrahydronaphthyl, Indanyl) oder Heterocycloalkyl- (z. B. Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl, Tetrahydoisochinolinyl) -Gruppe kondensiert ist, bestehen; und (c) stabile nicht substituierte oder substituierte 14-gliedrige Benzo-kondensierte trizyklische Ringsysteme (z. B. Anthrachinolinyl).
Sofern nicht anders angegeben, soll „Heteroaryl", wie hier verwendet, folgendes bedeuten: (a) ein stabiles, nicht substituiertes oder substituiertes 5- oder 6-gliedriges monozyklisches aromatisches Ringsystem; (b) ein stabiles, nicht substituiertes oder substituiertes 9- oder 10-gliedriges Benzo-kondensiertes heteroaromatisches Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen (vorzugsweise eins bis vier Heteroatomen), ausgewählt aus N, O oder S, besteht; (c) ein stabiles, nicht substituiertes oder substituiertes 9- oder 10-gliedriges bizyklisch kondensiertes heteroaromatisches Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen (vorzugsweise einem bis vier Heteroatomen), ausgewählt aus N, O oder S (vorzugsweise N), besteht oder (d) ein stabiles, nicht substituiertes oder substituiertes 14-gliedriges Benzo-kondensiertes trizyklischen Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen (vorzugsweise einem bis drei Heteroatomen), ausgewählt aus N, O oder S (vorzugsweise O), besteht. Die Heteroarylgruppe kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom angefügt sein, was zu der Erzeugung einer stabilen Struktur führt. Beispiele geeigneter Heteroarylgruppen schließen folgende ein: Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Thiopheny, Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Isoindolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Purinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzopyrazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Sofern nicht anders angegeben, soll „Aralkyl", wie hier verwendet, jede Alkylgruppe, die mit einer Alkylgruppe, wie etwa Benzyl, Phenylethyl und derartigem, substituiert ist, bedeuten. Auf ähnliche Weise gibt der Begriff „Aralkoxy" eine Alkoxygruppe an, die mit einer Arylgruppe substituiert ist. Der Begriff „Aminoalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer Aminogruppe (d. h. -Alkyl-NH₂) substituiert ist. Der Begriff „Alkylamino" betrifft eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe (d. h. -NH-Alkyl) substituiert ist. Der Begriff „Dialkylamino" betrifft eine Aminogruppe, die mit Alkylgruppen disubstituiert ist, wobei die Aminogruppe dieselbe oder verschieden (d. h. -N-[Alkyl]₂) sein kann. Geeignete Alkyl- und Arylgruppen sind solche, wie oben definiert.
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Amido", wie hier verwendet, auf -C(O)-NH₂. N-Alkylamido bzw. N,N-Dialkylamido bezieht sich auf -C-(O)-NH-Alkyl bzw. -C-(O)-N(Alkyl)₂. Ähnlich bezieht sich Sulfamido auf -SO₂-NH₂.
Unter der Standardnomenklatur, die hier in dieser Offenbarung durchgängig verwendet wird, wird der terminale Teil der bezeichneten Seitenkette zuerst beschrieben, gefolgt durch die an den Punkt der Anfügung angrenzende Funktionsweise. Folglich bezieht sich beispielsweise ein „Phenyl-C₁-C₆-Alkylamido-C₁-C₆-Alkyl"-Substituent auf eine Gruppe mit der folgenden Formel:
Wenn eine bestimmte Gruppe (z. B. Alkyl, Aryl, Heteroaryl) substituiert ist, kann diese Gruppe einen oder mehrere Substituenten (vorzugsweise einen bis fünf stärker bevorzugt einen bis drei, am stärksten bevorzugt einen bis zwei Substituenten), die unabhängig voneinander aus der Liste von Substituenten ausgewählt sind, aufweisen.
Wann immer der Begriff „Alkyl" oder „Aryl" oder einer sseiner Präfix-Wortstämme in einem Namen eines Substituenten (z. B. Aralkyl, Dialkylamino) auftaucht, soll der Begriff so interpretiert werden, dass er jene Beschränkungen, die oben für „Alkyl" und „Aryl" angegeben wurden, einschließt. Die bezeichneten Nummern der Kohlenstoffatome (z. B. C₁-C₆) sollen sich unabhängig voneinander auf die Anzahl an Kohlenstoffatomen in einer Alkyl- oder Cykloalkyl-Gruppe oder auf den Alkylteil eines größeren Substituenten, in dem ein Alkyl als sein Präfix-Wortstamm, erscheint, beziehen.
Wenn die Verbindungen gemäß dieser Erfindung mindestens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie dementsprechend als Enantiomere vorkommen. Wenn die Verbindungen zwei oder mehrere chirale Zentren aufweisen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorkommen. Es soll verstanden werden, dass alle solche Isomere und Mischungen davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Weiterhin können einige der kristallinen Formen der Verbindungen als Polymorphe vorliegen, und als solche ist vorgesehen, dass sie in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösungsmitteln bilden, und es ist ebenfalls vorgesehen, dass derartige Solvate von Umfang dieser Erfindung umfasst sind.
Es ist beabsichtigt, dass die Definition irgendeines Substituenten oder einer Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül von den sonstigen Definitionen in diesem Molekül unabhängig ist. Es wird verstanden, dass Substituenten und Substitutionsmuster in den Verbindungen dieser Erfindung durch jemanden, der auf dem Fachgebiet sachkundig ist, ausgewählt werden können, um Verbindungen verfügbar zu machen, die chemisch stabil sind und die leicht durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, ebenso wie durch solche Methoden, die hier ausgeführt werden, synthetisiert werden können.
Der Begriff „Individuum", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, stärker bevorzugt einen Menschen, welches der Gegenstand einer Behandlung, Beobachtung oder eines Experiments gewesen ist.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hier verwendet, bedeutet, dass die Menge einer aktiven Verbindung oder eines pharmazeutischen Mittels, welche/welches die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, einem Tier oder Menschen, das/der durch einen Forscher, Veterinär, Arzt oder einen anderen klinisch Tätigen ausgesucht worden ist, auslöst, was eine Linderung der Symptome der zu behandelnden Erkrankung oder Störung einschließt.
Wie hier verwendet, ist beabsichtigt, dass der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt beinhaltet, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfasst, ebenso wie jedes Produkt, das direkt oder indirekt aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen hervorgeht.
Zur medizinischen Verwendung beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können allerdings zur Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen schließen Säurezugabesalze ein, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet werden, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Carbonsäure oder Phosphorsäure. Wenn weiterhin die Verbindungen der Erfindung eine Säuregruppe tragen, können pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze einschließen, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Kalzium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden, z. B. quarternären Ammoniumsalzen, gebildet werden. Folglich schließen typische pharmazeutisch annehmbare Salze die folgenden ein: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bikarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Kalziumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dichlorwasserstoff, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycolylarsanilate, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandalat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin-Ammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Umfang weiterhin Prodrogen der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im Allgemeinen werden derartige Prodrogen funktionelle Derivate der Verbindungen sein, die in vivo leicht zu der erforderlichen Verbindung umsetzbar sind. Folglich soll bei den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung der Begriff „Verabreichen" die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Störungen mit der Verbindung, die speziell offenbart wurde, oder mit einer Verbindung, die nicht speziell offenbart wurde, die jedoch zu der spezifizierten Verbindung in vivo nach Verabreichung an den Patienten umgesetzt wird, umfassen. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrogen-Derivate werden beispielsweise in „Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 beschrieben.
Die Verbindungen nach Formel (I), die diese Erfindung umfasst, werden allgemein als Pyrazolcarboxamid-Derivate bezeichnet, und sie werden durch den in Schema 1 aufgeführten Weg synthetisiert, wobei das Verfahren aus etlichen nacheinander ablaufenden Vorgängen besteht, die allgemein gefasst werden können, wie unten beschrieben:

– Bildung des Pyrazol-Kerns (Ringschluß)
– Hydrolyse des Carbonsäureesters zu der Carbonsäure
– Koppeln der Säure an ein geeignetes Amin

Im Allgemeinen besteht die Synthese von Verbindungen der Formel (I) aus dem Schritt eines Reagierenlassens eines Diketoesters nach Formel (II) mit einem Aryl- oder Heteroarylhydrazin, um das 1,3,5-trisubstituierte Pyrazol der Formel (III) hervorzubringen, weiterhin aus dem Schritt eines Reagierenlassens der Verbindung nach Formel (III) mit einer Base, um die entsprechende Carbonsäure nach Formel (IV) hervorzubringen, und weiterhin aus dem Schritt eines Reagierenlassens der Carbonsäure nach Formel (IV) mit einem Aryl, Heteroaryl oder Alkylamin, um das Pyrazolcarboxamid-Derivat der Formel (I) hervorzubringen.
SCHEMA 1

"base, aqueous alcohol"

= Base, wässriger Alkohol

Genau gesagt wird ein Diketoester der Formel (II) mit einem Aryl oder Heteroarylhydrazin in Gegenwart einer Säure, wie etwa Essigsäure, Salzsäure oder derartigem, reagieren gelassen, wobei die Reaktionslösung von Raumtemperatur auf Rückflusstemperatur erhitzt wird, um die entsprechenden substituierten Pyrazole von Formel (III) hervorzubringen. Das Pyralzol der Formel (III) wird in Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und derartigem, in einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel, wie etwa einer wässrigen methanolischen Lösung, einer wässrigen ethanolischen Lösung und derartigem, hydrolysiert, wobei die Reaktionslösung von Umgebungstemperatur auf Rückflusstemperatur erhitzt wird, um die Pyrazolcarbonsäure nach Formel (IV) hervorzubringen. Die Pyrazolcarbonsäure nach Formel (IV) wird an ein Aryl, Heteroaryl oder Alkykylamin (das ein primäres oder sekundäres Amin sein kann) in Gegenwart eines sterisch gehinderten, nicht nukleophilen Amins, wie etwa Diisopropylethylamin, Triethylamin und derartigem, und einem Kupplungsmittel, wie etwa O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU), gekoppelt, um die Pyrazolcarboxamide nach Formel (I) (Schema 1) verfügbar zu machen.
Die Substituerten R³ und R⁴ werden durch Verfahren, die denjenigen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bekannt sind, variiert, wie etwa durch Acylierung eines geeignet substituierten Ketons nach Formel (V) mit Diethyloxalat in Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumhydrid, Natrium-t-Butoxid, Lithiumdiisopropylamid und derartigem, um den Diketoester nach Formel (II) zu bilden, wie in Schema 2 gezeigt.
SCHEMA 2

"base, diethyl oxalate"

= Base, Diethyloxalat (siehe auch Schema 3)

Alternativ können die Substituenten R³ und R⁴ durch ein Verfahren eingeführt werden, welches die Schritte eines Acylierens eines geeignet substituierten Methyketons nach Formel (VI) mit einem Diethyloxalat in Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumhydrid, Natrium-t-Butoxid, Lithiumdiisopropylamid und derartigen, einschließt, um den Diketoester nach Formel (VII) zu bilden,
SCHEMA 3 wobei die Verbindung nach Formel (VII) reagieren gelassen wird (um R³ einzuführen), um die Verbindung nach Formel (II) über Synthesewege, die denen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bekannt sind, wie etwa Alkylierung, elektrophile Halogenierung, Austauschreaktionen der intermediären Halogenspezies, elektrophile Aminierung und derartigem, zu bilden.
Solche Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine basische Gruppe enthalten, können zu den entsprechenden Säurezugabesalzen durch Techniken, die denjenigen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bekannt sind, umgesetzt werden. Geeignete Säuren, die zu diesem Zweck eingesetzt werden können, schließen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfam-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe- oder Saccharinsäure oder derartiges ein. Im Allgemeinen können die Säurezugabesalze hergestellt werden, indem die freie Base der Verbindungen nach Formel (I) mit der Säure reagieren gelassen und das Salz isoliert wird.
Im Allgemeinen ist bevorzugt, dass das entsprechende Produkt jedes Verfahrensschritts von anderen Verbindungen der Reaktionsmischung getrennt und dann vor seiner Verwendung als Ausgangsmaterial in einem anschließenden Schritt einer Reinigung unterzogen wird. Die Trennungstechniken schließen normalerweise ein Verdampfen, eine Extraktion, Präzipitation und Filtration ein. Die Reinigungstechniken schließen typischerweise eine Säulenchromatographie (Still, W. C. et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), Dünnschichtchromatographie, Kristallisation und Destillation ein. In solchen Fällen, in denen das Produkt als das Säurezugabesalz isoliert wird, wird die freie Base durch Techniken erhalten, die denjenigen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bekannt sind. Die Strukturen der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien werden durch spektroskopische, spektrometrische und analytische Verfahren, einschließlich der Kernspinresonanz (nuclear magnetic resonance (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Flüssigkeitschromatographie (HPLC) bestätigt.
Während jedes dieser Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa solchen, die in „Protective Groups in Organic Chemistry", Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und in T. W. Greene & P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Syntheses", John Wiley & Sons, 1991 beschrieben wurden. Die schützenden Gruppen können auf einer geeigneten nachfolgenden Stufe unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, entfernt werden.
Als Modulatoren des NPY5-Rezeptors sind die Verbindungen nach Formel (I) nützlich, um Störungen der Nahrungsaufnahme zu behandeln, wie etwa Fettleibigkeit, „Binge Eating", Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, und abnorme Zustände, wie etwa Epilepsie, Depression, Angst und sexuelle/reproduktive Störungen, bei denen eine Modulation des NPY5-Rezeptors nützlich sein kann. Die Verbindungen kompetieren mit den endogenen Liganden NPY und PYY und möglichen nicht endogenen Liganden und binden an den NPY5-Rezeptor. Zusätzlich zeigen die Verbindungen eine antagonistische Aktivität durch Antagonisieren der Wirkung von NPY nach Bindung an den Y5-Rezeptor.
Die hier beschriebenen Verbindungen sind Liganden des NPY5-Rezeptors, sind jedoch nicht notwendigerweise nur auf ihre pharmakologische oder biologische Wirkung der Bindung an dieses oder irgendein Neuropeptid, einen Neurotransmitter oder G-Protein-gekoppelten Re zeptor beschränkt. Beispielsweise können die beschriebenen Verbindungen auch einer Bindung an Dopamin- oder Serotoninrezeptoren unterliegen. Die hier beschriebenen Verbindungen sind potentiell nützlich bei der Regulation von metabolischen und endokrinen Funktionen, insbesondere solchen, die mit der Nahrungsaufnahme verbunden sind, und können als solche zur Behandlung von Fettleibigkeit nützlich sein. Weiterhin sind die hier beschriebenen Verbindungen potentiell nützlich zum Modulieren anderer endokriner Funktionen, insbesondere solcher, die durch die Hypophyse und den Hypothalamus gesteuert werden, und deshalb können sie zur Behandlung einer ausbleibenden Ovulation oder einer Infertilität aufgrund einer unzureichenden Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) nützlich sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach Formel (I) enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung umfasst alternativ einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine oder mehrere der oben beschriebenen Verbindungen nach Formel (I). Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere der hier beschriebenen Verbindungen der Erfindung als den aktiven Inhaltsstoff enthält, kann durch sorgfältiges Mischen der Verbindung oder der Verbindungen mit einem pharmazeutischen Träger nach herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungstechniken hergestellt werden. Der Träger kann eine breite Vielfalt von Formen in Abhängigkeit von dem gewünschten Verabreichungsweg (z. B. oral, parenteral) annehmen. Folglich schließen für orale Zubereitungen, wie etwa Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Träger und Additive Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Farbstoffe und derartiges ein, für feste orale Präparationen, wie etwa Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Träger und Additive Stärken, Zukker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und derartiges ein. Feste orale Zubereitungen können auch mit Substanzen, wie etwa Zuckern beschichtet sein, oder sie können enterisch beschichtet sein, um den Hauptort der Absorption zu modulieren. Für die parenterale Verabreichung wird der Träger gewöhnlich aus sterilem Wasser bestehen, und es können andere Inhaltsstoffe zugegeben werden, um die Löslichkeit oder Konservierung zu steigern. Injizierbare Suspensionen oder Lösungen können auch hergestellt werden, indem wässrige Träger gemeinsam mit geeigneten Additiven verwendet werden.
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, wird eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) der Erfindung oder ein Salz davon als der aktive Inhaltsstoff sorgfältig mit einem pharmazeutischen Träger nach herkömmlichen pharmazeuti schen Zubereitungstechniken gemischt, wobei der Träger eine breite Vielfalt von Formen in Abhängigkeit von der Form der Herstellung, die zur Verabreichung gewünscht ist, z. B. oral oder parenteral, wie etwa intramuskulär, annehmen. Beim Herstellen der Zusammensetzungen in einer oralen Dosierform kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. Folglich schließen für flüssige orale Zubereitungen, wie etwa beispielsweise Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Träger und Additive Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und derartiges ein; für feste orale Präparationen, wie etwa Pulver, Kapseln, Caplets, Gelkapseln und Tabletten schließen geeignete Träger und Additive Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und derartiges ein. Aufgrund der Einfachheit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Form einer oralen Dosiereinheit dar, wobei in diesem Fall feste pharmazeutische Träger offensichtlich eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten durch Standardtechniken mit Zucker oder enterisch beschichtet werden. Für parenterale Formulierungen wird der Träger üblicherweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltstoffe, beispielsweise zu solchen Zwecken, wie etwa dem Unterstützen der Löslichkeit oder zur Konservierung, eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können auch hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und derartiges eingesetzt werden können. Die hier erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden pro Dosiereinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und derartiges, eine Menge an dem aktiven Inhaltsstoff enthalten, die notwendig ist, um eine wirksame Dosis abzugeben, wie oben beschrieben. Die hier erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden pro Einheit einer Dosiereinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Puder, Injektion, Zäpfchen, Teelöffel und derartiges, zwischen ungefähr 0,03 mg bis 500 mg/kg (vorzugsweise 0,1 bis 150 mg/kg) enthalten und können in einer Dosierung von ungefähr 0,1 bis 300 mg/kg/Tag (vorzugsweise 1 bis 150 mg/kg/Tag) verabreicht werden. Die Dosierungen allerdings können in Abhängigkeit von dem Bedürfnis des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands, der behandelt wird, und der Verbindung, die eingesetzt wird, variieren. Die Verwendung von entweder einer täglichen Verabreichung oder einer postperiodischen Dosierung kann eingesetzt werden.
Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Form von Dosiereinheiten, ausgewählt aus solchen, wie etwa Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granula, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form angeboten werden, die zur einmal wöchentlichen oder einmal monatlichen Verabreichung geeignet ist, beispielsweise kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie etwa das Dekanoatsalz, angepasst werden, um eine Depotzubereitung zur intramuskulären Injektion verfügbar zu machen. Um feste Zusammensetzungen herzustellen, wie etwa Tabletten, wird der hauptsächliche aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie etwa Getreidestärke, Laktose, Sukrose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dikalziumphosphat oder Gummis und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, gemischt, um eine feste Vorformulierung einer Zusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungen einer Zusammensetzung als homogen bezeichnet wird, bedeutet dies, dass der aktive Inhaltsstoff in der gesamten Zusammensetzung gleichmäßig dispergiert ist, damit die Zusammensetzung leicht in gleiche wirksame Dosierformen unterteilt werden kann, wie etwa Tabletten, Pillen und Kapseln. Diese Zusammensetzung einer festen Vorformulierung wird dann in Form von Dosiereinheiten von dem oben beschriebenen Typ unterteilt, wobei die Dosiereinheiten 0,1 bis ungefähr 500 mg des aktiven Inhaltsstoffs der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder auf eine andere Weise zusammengesetzt sein, um eine Dosierform verfügbar zu machen, welche den Vorteil einer verlängerten Wirkung bietet. Beispielsweise kann die Tablette einen inneren Dosierbestandteil und einen äußeren Dosierbestandteil umfassen, wobei Letzterer in Form einer Hülle über Ersterem vorliegt. Die zwei Bestandteile können durch eine enterische Schicht voneinander getrennt sein, die dazu dient, einem Zerfall im Magen zu widerstehen, und die es dem inneren Bestandteil erlaubt, in das Duodenum überzutqeten oder in seiner Freisetzung verzögert zu sein. Eine Vielfalt von Materialien kann für derartige enterische Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei derartige Materialien eine Reihe von Polymersäuren mit solchen Materialien, wie etwa Schellack, Cetylalkohol und Zelluloseacetat, einschließen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion aufgenommen sein können, schließen wässrige Lösungen, auf geeignete Weise mit Geschmack versehene Sirupe, wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen und mit Geschmack versehene Emulsionen mit zum Verzehr geeigneten Ölen, wie etwa Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, ein, ebenso wie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Hilfsmittel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis ein, wie etwa Tragacantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Die vorliegende Erfindung macht weiter ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems und affektiven Störungen, wie etwa Essstörungen, Fettleibigkeit, Bulimia nervosa, Diabetes, „Binge Eating", Anorexia nervosa, Dyslipidämie, arteriellem Bluthochdruck, Gedächtnisverlust, epileptischen Anfällen, Migräne, Schlafstörungen, Schmerz, sexuellen/reproduktiven Störungen, Depression, Angst, zerebraler Blutung, Schock, kongestiver Herzschwäche, nasaler Stauung oder Diarrhö verfügbar.
Die Nützlichkeit der Verbindungen, um Störungen des zentralen Nervensystems, wie oben beschrieben, zu behandeln, können nach den oben beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung macht deshalb ein Verfahren zum Behandeln von Störungen des zentralen Nervensystems in einem Individuum verfügbar, das dieser Behandlung bedarf, wobei die Behandlung eine Verabreichung von irgendeiner der hier definierten Verbindungen in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um Störungen des zentralen Nervensystems zu behandeln. Die Verbindung kann an einen Patienten über einen herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich dem intravenösen, oralen, subkutanen, intramuskulären, intradermalen, parenteralen Weg, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren zum Behandeln von Störungen des zentralen Nervensystems kann auch unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden, die irgendeine der hier definierten Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen ungefähr 0,01 mg und 500 mg, vorzugsweise ungefähr 5 bis 150 mg der Verbindung enthalten, und sie kann in jeder Form dargestellt sein, die für die ausgewählt Art der Verabreichung geeignet ist. Träger schließen notwendige und inerte pharmazeutische Inhaltsstoffe ein, einschließlich Bindemittel, Suspensionsmittel, Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, schließen feste Formen, wie etwa Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (wobei jede Form Formulierungen zur sofortigen Freisetzung, zur zeitabhängigen Freisetzung und zur verzögerten Freisetzung ein schließt), Granula und Pulver und flüssige Formen, wie etwa Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen ein. Formen, die zur parenteralen Verabreichung nützlich sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein.
Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder es kann die gesamte Tagesdosis in aufgeteilten Dosen zwei, drei oder vier Mal täglich verabreicht werden. Weiterhin können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form durch topische Verwendung eines geeigneten intranasalen Hilfsmittels oder durch transdermale Hautpflaster, die denjenigen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bekannt sind, verabreicht werden. Um in Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht zu werden, wird die Verabreichung der Dosierung anstelle eines unterbrochenen Dosierungsplans selbstverständlich eine kontinuierliche sein.
Beispielsweise kann der Bestandteil eines aktiven Arzneimittels zur oralen Verabreichung in der Form einer Tablette oder einer Kapsel mit einem oralen, nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie etwa Ethanol, Glycerin, Wasser und derartigem, kombiniert werden. Darüber hinaus können, wenn dies gewünscht oder erforderlich ist, geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel und Farbstoffe ebenfalls in die Mischung aufgenommen werden. Geeignete Bindemittel schließen ohne Einschränkung Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie etwa Glucose oder β-Lactose, Getreidesüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie etwa Akaziengummi, Tragacantgummi, oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und derartiges ein. Sprengmittel schließen ohne Einschränkung Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und derartiges ein.
Die Flüssigkeit bildet sich in auf geeignete Weise mit Geschmacksstoffen versehenen Suspensions- und Dispersionsmitteln, wie etwa synthetischen und natürlichen Gummis, beispielsweise Tragacantgummi, Akaziengummi, Methylzellulose und derartigem. Zur parenteralen Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen gewünscht. Isotonische Zubereitungen, die im Allgemeinen geeignete Konservierungsstoffe enthalten, werden eingesetzt, wenn eine intravenöse Verabreichung gewünscht ist.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in Form von Liposomen-Abgabesystemen verabreicht werden, wie etwa kleinen unilamellaren Vesikeln, großen uni lamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposomen können aus einer Vielfalt von Lipiden, wie etwa Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuellen Trägern, an welche die Moleküle der Verbindung gekoppelt sind, abgegeben werden. Die Verbindungen der vorliegende Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als zielfähigen Wirkstoffträgern gekoppelt sein. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit einem Palmitoylrest, einschließen. Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt sein, die zum Erreichen einer gesteuerten Freisetzung eines Arzneimittels nützlich sind, beispielsweise Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Verbindungen dieser Erfindung können in jeder der zuvor genannten Zusammensetzungen und gemäß Dosierungsplänen, die im Stand der Technik etabliert sind, verabreicht werden, wann immer eine Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems erforderlich ist.
Die tägliche Dosierung der Produkte kann über einen weiten Bereich von 0,01 bis 1000 mg pro erwachsenem Menschen pro Tag variiert werden. Zur oralen Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten verfügbar gemacht, die 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 mg des aktives Inhaltsstoffs zur symptomatischen Einstellung der Dosierung, die dem zu behandelnden Patienten verabreicht wird, enthalten. Eine wirksame Menge an dem Wirkstoff wird gewöhnlich in einer Dosierung von ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt, vorzugsweise im Bereich von ungefähr 0,03 bis ungefähr 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können nach einem Schema von ein bis vier Mal pro Tag verabreicht werden.
Optimale Dosierungen, die verabreicht werden sollen, können leicht durch diejenigen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bestimmt werden, und sie werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, der Art und Weise der Verabreichung, der Stärke der Zubereitung, der Art der Verabreichung und dem Fortschreiten des Krankheitszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem jeweiligen behandelten Patienten verbunden sind, einschließlich dem Alter des Patienten, dem Gewicht, einer Diät und der Zeit der Verabreichung, zu der Notwendigkeit führen, die Dosierungen einzustellen.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung genauer und beabsichtigen, die Erfindung zu veranschaulichen, nicht jedoch, sie zu beschränken. Alle Verbindungen werden durch eine Vielfalt von Verfahren, einschließlich der Kernspinresonanzspektroskopie, Massenspektroskopie und in einigen Fällen der Infrarotspektroskopie und Elementaranalyse identifiziert. Die Daten der Kernspinresonanz (300 MHz NMR) werden in Teilen pro Millionen (parts per million) „downfield" von Tetramethylsilan angegeben. Daten von Massenspektren werden in Einheiten von Masse/Ladung (m/z) angegeben. Sofern nicht anders angegeben, wurden die in den Beispielen angewendeten Materialien aus leicht zugänglichen kommerziellen Quellen erhalten oder durch Standardverfahren, die denjenigen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bekannt sind, synthetisiert.
Abkürzungen, die in der vorliegenden Beschreibung, insbesondere in den Schemata und Beispielen verwendet werden, sind wie folgt:

BSA: = Rinderserumalbumin
Cmpd: = Verbindung
DIPEA: = Diisopropylethylamin
EDTA: = Ethylendiamintetraessigsäure
EtOAc: = Ethylacetat
HATU: = O-(7-Azabenzotriazol-lyl)-N,N,N'',N''-Tetramethyluroniumhexafluorphosphat
HEPES: = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-Piperazinethansulfonsäure
HPLC: = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
% Inh: = prozentuale Hemmung
MeOH: = Methanol
PBS: = phosphatgepufferte Kochsalzlösung
PEG: = Polyethylenglycol
RT or rt: = Raumtemperatur

BEISPIEL 1: 1-[(3-Trifluormethyl)phenyl]-3-[N-5-(Isochinolinyl)carboxamid)]-5-methylpyrazol (110)

A. Zu einer Lösung aus Ethyl-2,4-Dioxovalerat (2,5 g, 16,0 mmol), gemischt in einem 2:1 Verhältnis von Essigsäure und 2-Methoxyethanol (48 ml) wurde in einem 250 ml-Rundbodenkolben, ausgerüstet mit einem Rückflusskühler, unter Stickstoff bei Raumtemperatur 3-(Triflourmethyl)Phenylhydrazin (3,3 g, 19,0 mmol) hinzugegeben. Die Lösung, die dadurch entstand, wurde 18 Stunden lang bis zum Rückfluss erhitzt. Nachdem sie auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt und der Rest in einer Lösung von EtOAc (200ml) und 1N aq. HCl ausgeschüttelt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit H₂O (100 ml) gewaschen, über Na₂O₄ getrocknet und dann konzentriert. Der Rest wurde mit Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei eine Elution mit 5–10 % EtOAc/Hexan den Pyrazolester III [R₁ = 3-(Trifluormethyl)phenyl, R₃ = H, R₄ = CH₃) lieferte. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,42 (t, 3H, J = 8,6 Hz), 2,40 (s, 3H), 4,42 (q, 2H, J = 8,6 Hz). 6,78 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,79 (s 1H).
B. Zu einer Lösung aus Pyrazolcarbonsäureester III [R₁ = 3-(Trifluormethyl)phenyl; 2,19 g, 7,3 mmol] in einer 3:1 Lösung (150 ml) von MeOH/H₂O wurde in einem 500 ml-Rundbodenkolben, ausgerüstet mit einem Rückflusskühler, unter Stickstoff bei Raumtemperatur NaOH (440 mg, 11,0 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden lang bis zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch Ansäuern mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rest wurde in CH₂Cl₂ (200 ml) und H₂O (200 ml) ausgeschüttelt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 200 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, um die Säure IV [R₁ = 3-(Trifluormethyl)phenyl, R₃ = H, R₄ = CH₃] verfügbar zu machen. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,41 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,78 (s, 1H).
C. Zu einer Lösung aus Pyrazolcarbonsäure IV [R₁ = 3-(Trifluormethyl)phenyl; 100 mg, 0,37 mmol] in CH₂Cl₂ (5 ml) wurden DIPEA (0,13 ml) und HATU (142 mg, 0,37 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur zehn Minuten rühren gelassen; danach wurde 5-Aminoisochinolin (59 mg, 0,41 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann mit H₂O (10 ml) verdünnt und mit 3 × 10 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und mit 2 × 10 ml 1N aq. HCl, 2 × 10 ml H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann konzentriert. Der Rest wurde mit Säulenchromatographie gereinigt, wobei eine Elution mit 10 % EtOAc/Hexan Pyrazolcarboxamid I [R₁ = 3-(Trifluormethyl)phenyl, R₂ = 5-Chinolinyl, R₃ = H, R₄ = CH₃, Verbindung 110] verfügbar machte. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,60 – 7,87 (m, 6H), 8,46 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,25 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).

Auf ähnliche Art und Weise wurden alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt, indem die notwendigen Hydrazine und Aniline variiert wurden.
BEISPIEL 2
Als spezifische Ausführung einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg der Verbindung 110 aus Beispiel 1 mit ausreichend fein verteilter Lactose versetzt, um insgesamt 580 bis 590 mg verfügbar zu machen, um eine Hartgelkapsel der Größe O damit zu füllen.
BEISPIEL 3: In vitro-Tests
NPY5 HTS-Zentrifugationstest
Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach ihrer Bindung an den menschlichen Neuropeptid Y5-Rezeptor bewertet.
Stabile Transfektion
Die cDNA des menschlichen NPY5-Rezeptors (mit der Genbank-Zugangsnummer U66275) wurde in den Vektor pClneo (Invitrogen) eingefügt und in menschliche Embryo-Nierenzellen (HEK-293) mit Hilfe der Kalziumphosphatmethode (Cullen 1987) transfiziert. Es wurden Zellen mit G-418 (600 μg/ml) ausgewählt, die stabil transfiziert worden waren. Die stabil transfizierten Zellen dienten als Quelle für die Membranen für den NPY5-Rezeptor-Bindungstest.
Membranpräparation
PY5-transfizierte HEK293-Zellen wurden bis zur Konfluenz in 150 cm²-Kulturschalen wachsen gelassen. Die Zellen wurden einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (Gibco Kat.-Nr. 14040-133) gewaschen. Die Zellen wurden dann in phosphatgepufferter Kochsalzlösung ohne Kalzium und ohne Magnesium, supplementiert mit 2 mM EDTA, inkubiert. Die Zellen wurden 10 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, und die Zellen wurden durch wiederholtes Pipettieren gewonnen. Die Zellen wurden zu Pellets geformt und dann bei –80 Grad solange eingefroren, bis sie benötigt wurden. Die gefrorenen Pelllets wurden mit einem Polytron-Gerät bei Höchstgeschwindigkeit 12 Sekunden lang in einem Homogenisierungspuffer (20 mM Tris HCl, 5 mM EDTA, pH 7,4) homogenisiert. Die Homogenate wurden 5 Minuten lang bei 4°C bei 200 g zentrifugiert. Die Überstände wurden in Corex-Röhrchen überführt und 25 Minuten lang bei 28,000 g zentrifugiert. Die Pellets wurden in Bindungspuffer (20 mM HEPES, 10 mM NaCl, 0,22 mM KH₂PO₄, 1,3 mM CaCl₂, 0,8 mM MgSO₄, pH 7,4) resuspendiert. Die Membranen wurden bis zum Gebrauch auf Eis aufbewahrt.
Ein Kompetitionsbindungstest, der denjenigen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bekannt ist, wurde verwendet, bei dem die Verbindungen nach Formel (I) mit ¹²⁵I-PYY um die Bindung an Zellmembranen kompetieren. In einfachen Worten, je weniger ¹²⁵I-PYY an die Membranen bindet, umso mehr impliziert dies, dass es sich bei der Verbindung um einen guten Inhibitor (Kompetitor) handelt. Gebundenes ¹²⁵I-PYY wurde durch Zentrifugation der Membranen, Absaugen des Überstands, Abwaschen von restlichem ¹²⁵I-PYY und anschließendem Bestimmen der in der Probe gebundenen Radioaktivität („Zählen") in einem γ-Counter bestimmt.
Verfahren zur Durchführung des Radioligand-Bindungstests
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden als 10-fach Stammlösungen in Bindungspuffer hergestellt und zunächst zu Teströhrchen (RIA-Vials, Sarstedt) gegeben. 20 (20) μl der 10-fach Stammlösung von jeder Verbindung wurden in Vials pipettiert, und es wurden 80 μl ¹²⁵I-PYY (NEN-Katalognummer NEX240), das mit einer Konzentration von 200 pM in 0,25% BSA in Bindungspuffer gelöst worden war, zu den Röhrchen mit der Verbindung gegeben (die Endkonzentration von ¹²⁵I-PYY beträgt 80 pM). Zu jedem Röhrchen wurden 100 μl Membranen gegeben, und die Mischung wurde durch zweimaliges Pipettieren gemischt. Die Proben wurden eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Aluminium-Gußplatten (Sarstedt), welche die Vials enthielten, wurden 10 Minuten bei 3200 Upm in einer Sorvall RT6000 zentrifugiert. Der Überstand wurde dann abgesaugt. Zu jedem Vial wurden 400 μl PBS gegeben, und dieses wurde dann wieder abgesaugt. Die Vials wurden dann in einen Polypropylenträger für 12 × 75 Röhrchen gesetzt, und in einem γ-Counter (Packard) wurde die Radioaktivität gemessen („gezählt"). Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 300 nM NPY bestimmt. Die prozentuale Hemmung der ¹²⁵I-PYY-Bindung wurde berechnet, indem die unspezifische Bindung von den Testproben (Verbindung (I)) subtrahiert wurde, wobei diese Zählraten („counts") genommen und durch die Gesamtbindung dividiert und mit 100 multipliziert wurden. Die Werte für die Hemmkonzentration (IC₅₀) von Verbindungen, die eine nennenswerte Hemmung der ¹²⁵I-PYY-Bindung zeigte, wurden berechnet, indem die Werte für die prozentuale Hemmung der ¹²⁵I-PYY-Bindung bei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung erhalten wurden, und indem ein Graphikprogramm, wie etwa Graph-Pad Prism (San Diego, CA), verwendet wurde. Es wurde die Konzentration der Testverbindung, die 50% der ¹²⁵I-PYY-Bindung (Tabelle 4) hemmte, berechnet. Diese Vorgehensweise ist denjenigen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bekannt.
Massenspektrometrische Daten der Verbindungen (I) und ihre Bindungsaffinitäten zu dem menschlichen NPY Y5-Rezeptor ausgedrückt als prozentuale Hemmung der ¹²⁵I-PYY-Bindung oder IC₅₀)
(I)

R³ = Wasserstoff, R⁴ = Methyl, R⁵ = Wasserstoff

BEISPIEL 4: In vivo-Test
Nahrungsaufnahme im Nagetiermodell: Messung der Nahrungsaufnahme nach Nahrungsentzug
Long-Evans-Rattenmänchen (180–200 g) wurden einzeln untergebracht und nach einer Quarantäne nach einem Schema einmal täglich (d. h. 10 bis 16 Uhr) fünf Tage lang gefüttert, um den Tieren zu erlauben, sich an eine Fütterung mit pulverisiertem Futter (Nr. 5002 PMI Certified Rodent Meal) während der zugewiesenen Zeit zu gewöhnen. Das Futter wurde in einem offenen Gefäß mit einem Metallfolger, der die Nahrung bedeckte, um ein Verstreuen möglichst gering zu halten, das in dem Käfig durch einen Draht verankert war, verfügbar gemacht. Wasser war ad libitum verfügbar
Die Tiere wurden 18 Stunden, bevor sie getestet wurden, fasten gelassen. Am Ende der Fastenzeit wurden den Tieren entweder Verbindungen der Erfindung oder ein Hilfsmittel verabreicht. Das Hilfsmittel und die Testverbindungen wurden entweder 60 Minuten vor dem Experiment oral (5 ml/kg) verabreicht oder 30 Minuten davor, wenn die Verabreichung subkutan (1 ml/kg) oder intraperitoneal (1 ml/kg) erfolgte. Die Verbindungen der Erfindung wurden oral als eine Suspension in einer wässrigen Lösung aus 0,5 % Methylzellulose/0,4 % Tween 80 oder intraperitoneal als eine Lösung oder Suspension in PEG 200 verabreicht. Die Konzentrationen der Verbindung lagen normalerweise in einem Bereich von 1 mg/kg bis 100 mg/kg, vorzugsweise 10–30 mg/kg. Die Nahrungsaufnahme wurde zwei, vier und sechs Stunden nach Verabreichung gemessen, indem das spezielle Gefäß, welches die Nahrung vor dem Experiment und zu den angegebenen Zeiten enthielt, gemessen wurde. Nach Abschluss des Experiments wurde den Tieren eine Auswaschungsdauer von einer Woche ermöglicht, bevor sie erneut getestet wurden.
Die prozentuale Abnahme des Nahrungsmittelverbrauchs wurde berechnet, indem die Nahrung in Gramm, die durch die behandelte Gruppe verbraucht wurde, durch die Nahrung in Gramm, die durch die Kontrollgruppe verbraucht wurde, subtrahiert wurde, dividiert durch das Futter in Gramm, das durch die Kontrollgruppe verbraucht wurde, multipliziert mit 100.
Ein negativer Wert gab eine Abnahme des Nahrungsverbrauchs an, und ein positiver Wert gab eine Zunahme des Nahrungsverbrauchs an.
Nahrungsverbrauch (Gramm)

* LPEG-2000

Die vorangehende Beschreibung lehrt die Grundsätze der vorliegenden Erfindung, wobei Beispiele zum Zweck der Veranschaulichung verfügbar gemacht wurden.

Claims

Verbindung gemäß Formel (I):
(I) wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₂-C₈-Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, teilweise ungesättigten kodensierten C₉-C₁₀-Ringssystemen, bestehend aus einem Phenyl, kodensiert mit einer fünf- oder sechsgliedrigen Cylcoalkyl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe, und unsubstituierten oder substituierten vierzehngliedrigen Benzo-kondensierten trizyklischen Ringssystemen; arC₁-C₈-Alkyl und substituiertem arC₁-C₈-Alkyl, wobei die Aryl-Gruppe (ar) unabhängig ausgewählt ist aus dem Aryl, wie oben definiert; Heteroaryl und substituierem Heteroaryl, wobei Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl ausgewählt sind aus (a) einem unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monozyklischen aromatischen Ringsystem, (b) einem unsubstituierten oder substituierten neun- oder zehngliedrigen Benzokondensierten heteroaromatischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht, (c) einem unsubstituierten oder substituierten neun- oder zehngliedrigen bizyklischen kondensierten heteroaromatischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht, und (d) einem unsubstituierten oder substituierten vierzehngliedrigen Benzo-kondensierten trizyklischen Ringssy stem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S besteht; C₃-C₈-Cycloalkyl, HeteroC₃-C₈-Cycloalkyl, fluoriertem C₁-C₈-Alkyl, CyanoC₁-C₈-Alkyl und Hydroxy-C₁-C₈-Alkyl; wobei die Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₈-Alkyl, fluoriertem C₁-C₈-Alkoxy, Nitro, Amino, Amido, N-C₁-C₈-Alkylamido, N,N-di(C₁-C₈-Alkyl)amido, C₁-C₈-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, N-C₁-C₈-Alkylsulfonamido, N,N-di(C₁-C₈-Alkyl)sulfonamido, C₁-C₈-Alkylsulfonylamino oder C₁-C₈-Alkylcarbonylamino; mit der Maßgabe, daß substituiertes Phenyl mit einem oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy und Halogen, substituiert ist; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl und substituiertem Heterocycloalkyl; wobei Heteraryl ausgewählt ist aus (a) einem unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monozyklischen aromatischen Ringsystem, (b) einem unsubstituierten oder substituierten neun- oder zehngliedrigen Benzo-kondensierten heteroaromatischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht, (c) einem unsubstituierten oder substituierten neun- oder zehngliedrigen bizyklischen kondensierten heteroaromatischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht, und (d) einem unsubstituierten oder substituierten vierzehngliedrigen Benzo-kondensierten trizyklischen Ringsystem, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis sechs Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht; wobei die Substituenten der Heteroaryl-Gruppe einer oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, C₁-C₆-Alkyl oder Halogen, sind; und wobei Heterocycloalkyl ausgewählt ist aus gesättigten C₅-C₆-Ringstrukturen, bestehend aus Kohlenstoff und einem bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S; wobei die Substituenten der Heterocycloalkyl-Gruppe ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl oder arC₁-C₈-Alkyl, sind; R³ Wasserstoff ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C₁-C₈-Alkyl, fluoriertem C₁-C₈-Alkyl, AminoC₁-C₈-Alkyl und C₁-C₈-AlkylaminoC₁-C₈-Alkyl; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₈-Alkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁴ C₁-C₄-Alkyl ist und R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl und substituiertem Phenyl, wobei das Phenyl substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrazinyl, Purinyl, Fluorsubstituiertem Benzothiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Indazolyl, 2,1,3-Benzothiazolyl, Isochinolinyl, Methyl-substituiertem Isochinolinyl, N-Benzyl-4-piperidinyl und Methyl-substituiertem Piperizinyl; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl und fluoriertem C₁-C₄-Alkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl und substituiertem Phenyl, wobei das Phenyl substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrazinyl, Purinyl, Fluorsubstituiertem Benzothiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Indazolyl, 2,1,3-Benzothiazolyl, Isochinolinyl, Methyl-substituiertem Isochinolinyl, N-Benzyl-4-piperidinyl und Methyl-substituiertem Piperizinyl; R⁵ Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Tolyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl und 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 5-Isochinolinyl, 5-Chinolinyl und 5-(3-Methyl)isochinolinyl; R⁴ Methyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Trifluormethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl und 3-Tolyl; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 5-Isochinolinyl und 5-Chinolinyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R¹ Trifluormethylphenyl ist und R² 5-Isochinolinyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend ein Mischen einer Verbindung nach Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung beim Behandeln einer Störung, die durch den Rezeptor NPY Y5 vermittelt wird.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, ausgewählt aus einer Eßstörung, Fettleibigkeit, Bulimia nervosa, Diabetes, Binge-eating-Erkrankung, Anorexia nervosa, Dyslipidämie, arterielle Hypertonie, Gedächtnisverlust, epileptischen Anfällen, Migräne, Schlafstörungen, Schmerz, sexuellen Störungen, Reproduktionsstörungen, Depression, Angststörung, zerebrale Blutung, Schock, kongestive Herzinsuffizienz, Stauung der Nase oder Diarrhö.