DE60024988T2

DE60024988T2 - Herstellung von therapeutischem mikroschaum

Info

Publication number: DE60024988T2
Application number: DE60024988T
Authority: DE
Inventors: Tariq Osman; Bronwen Sheila FLYNN; Dakin David WRIGHT; David Anthony Checkendon HARMAN; David Timothy BOORMAN
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1999-05-26
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2020-05-27
Also published as: HK1041437A1; US20080145401A1; JP5443446B2; PT1637127E; EP2269578B1; EP2759291A1; US7604185B2; PE20010281A1; ES2596287T3; DK1180015T3; AR089412A2; CZ302999B6; NO332083B1; CY1115389T1; BRPI0010891B1; YU84201A; US6572873B1; CA2661728C; MXPA01012091A; KR100720782B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Erzeugung eines Mikroschaums, der ein Sklerosierungsmaterial, insbesondere eine Sklerosierungsflüssigkeit, umfasst, die für eine Verwendung in der Behandlung von verschiedenen medizinischen Zuständen, bei denen Blutgefäße, insbesondere Varizen, involviert sind, und von anderen Störungen, bei denen Fehlbildung involviert sind, geeignet ist.
Die Sklerose von Varizen basiert auf der Injektion flüssiger Sklerosierungsmittelsubstanzen in die Venen, die durch inter alia-Verursachen einer örtlichen entzündlichen Reaktion die Eliminierung dieser abnormalen Venen begünstigen. Wenn eine Sklerosierungssubstanz in flüssiger Form injiziert wird, wird sie mit dem Blut, das in der Vene enthalten ist, gemischt und wird in einem unbekannten Verhältnis verdünnt. Die Ergebnisse sind aufgrund von Über- oder Unterdosierung unsicher und sie sind auf kurze variköse Abschnitte beschränkt. Wird die Größe der Varizen, in die injiziert werden soll, verringert, wird diese Verdünnung geringer und die erhaltenen Ergebnisse sind eher vorhersehbar.
Bis vor kurzem war die Sklerose eine Technik, die in Fällen von kleinen und mittelgroßen Varizen ausgewählt wurde, wobei jene mit Durchmessern gleich oder größer als 7 mm durch Chirurgie behandelt wurden. Sklerose und Chirurgie ergänzten einander, aber die Sklerosebehandlung war weiterhin nicht auf große Varizen anwendbar. Wenn eine Sklerosierungssubstanz injiziert wurde, waren in diesen großen Varizen ihre Konzentration in der Vene, ihre homogene Verteilung in dem Blut und die Zeit, für welche sie mit den inneren Wänden des behandelten Gefäßes in Kontakt war, nicht bekannt.
1946 injizierte Orbach wenige Kubikzentimeter Luft in kleine Varizen und bestätigte eine Verdrängung des Blutes in dem Gefäß, welches durch die injizierte Luft besetzt war. Eine Sklerosierungslösung, die unmittelbar danach eingeführt wurde, war wirksamer als wenn sie in das Blut injiziert worden wäre. Wenn Luft injiziert wird, tritt jedoch bei dicken Varizen das beschriebene Phänomen der Verdrängung des Blutes durch die injizierte Luft nicht auf, sondern die Luft bildet eine Blase in der Vene, was das Verfahren in diesen Gefäßen unwirksam macht.
Derselbe Autor hatte wenige Jahre später die Idee, einen Schaum zu injizieren, der durch Berühren bzw. Schütteln eines Behälters, der Natriumtetradecylsulfat enthielt, das ein anionisches Sklerosierungsdetergens mit einem guten Schaumbildungvermögen (foaming capability) ist, erhalten wurde. Das Verfahren war aufgrund der großen Größe der gebildeten Blasen von geringem Nutzen und es war aufgrund der Nebenwirkungen des atmosphärischen Stickstoffs, der nur wenig in Blut löslich ist, gefährlich. Beide Verfahren hatten eingeschränkte praktische Auswirkungen, wobei sie nur bei kleinen Varizen verwendet wurden.
Ein injizierbarer Mikroschaum, der für therapeutische Verwendungen geeignet ist, wurde nun entwickelt und ist in EP 0656203 und US 5676962 (hierin durch Bezugnahme eingeschlossen) beschrieben. Diese Patente beschreiben einen Mikroschaum, der mit einer Sklerosierungs substanz hergestellt wird, der, wenn er in eine Vene injiziert wird, Blut verdrängt und sicherstellt, dass das Sklerosierungsmittel mit dem Endothel des Gefäßes in einer bekannten Konzentration und eine kontrollierbare Zeit in Kontakt kommt, wodurch die Sklerose des gesamten belegten Abschnitts erreicht wird.
Die Vorteile der Verwendung dieses Schaums sind, dass er es ermöglicht, dass die Konzentration des Sklerosierungsmittels in dem Blutgefäß bekannt ist, da der Mikroschaum das Blut verdrängt und nicht in dem Maße darin verdünnt wird, wie es eine einfache Flüssigkeit würde. Darüber hinaus ermöglicht er die Sicherstellung einer homogenen Verteilung des Skleroseproduktes in der Vene und eine Kontrolle der Zeit, für die es in Kontakt mit den inneren Wänden der Vene gehalten wird. Keiner dieser Faktoren ist präzise bekannt oder ist bei Verwendung sklerosierender Mittel in einer einfachen flüssigen Form kontrollierbar.
Die Herstellung eines solchen Mikroschaums kann mit einer Lösung einer beliebigen Sklerosierungssubstanz durchgeführt werden, insbesondere Polidocanol, Alkalimetalltetradecylsulfat, z.B. Natriumsalz, hypertonische Glucose- oder Glucosaline-Lösungen (gluco-saline solutions), Chrom-Glycerin (chromic glycerol), Ethanolaminoleat (ethanolamine oleate), Natrium-Morrhuato oder Iod(V)-Lösungen (iodic solutions).
Jedoch erfordern diese bekannten Verfahren die Herstellung des Mikroschaums durch den Arzt, Pharmazeuten bzw. Apotheker oder einen Assistenten, unmittelbar vor der Verabreichung an den Patienten. Ein solches Verfahren erlaubt die Variation des Mittels, in Abhängigkeit von der Person, die es herstellt, wobei der Gasgehalt, die Blasengröße und die Stabilität alle Aufmerksamkeit hinsichtlich des behandelten Zustandes benötigen. Es benötigt auch einen hohen Grad an Sorgfalt und Wissen, der unter Druck schwierig zu replizieren sein kann, d.h. wenn die Zeit, die zum Herstellen des Schaums verfügbar ist, kurz ist.
Das Verfahren, das im Besonderen in den zuvor genannten Patenten beschrieben ist, verwendet eine Hochgeschwindigkeits-Schlageinwirkung mit einer Bürste, um einen Schaum der richtigen Eigenschaft zu erzeugen. Andere Techniken in Verwendung, über die berichtet wurde, produzieren keinen solchen gleichförmigen, stabilen oder injizierbaren Mikroschaum und schließen namentlich solche ein, bei denen Gas hindurchperlen gelassen wird, z.B. in das Sklerosierungsmittel einperlen gelassen wird, z.B. durch eine Leckage bzw. ein Durchsickern in eine Sklerosierungsmittel-gefüllte Spritze von rundum der Seite des Spritzenkolbens.
Ein Problem beim Verwenden von Luft als dem Gas zum Herstellen des Schaums ist weiterhin die Erkenntnis, dass große Volumina Stickstoff nicht unnötigerweise in die Patienten eingeführt werden sollten, insbesondere in dem Fall, dass große Gefäße mit Schaum gefüllt und eliminiert werden. Eine Gasembolie mit Stickstoff bleibt eine Möglichkeit.
Die Löslichkeit physiologischer Gase in wässrigen Flüssigkeiten, wie Blut, variiert beträchtlich. Während somit Stickstoff nahezu zweimal so unlöslich in Wasser ist wie Sauerstoff bei STP, ist Kohlenstoffdioxid über fünfzig Mal löslicher in wässrigen Flüssigkeiten als Stickstoff und über fünfundzwanzig Mal löslicher als Sauerstoff.
Tabelle 1: Löslichkeit von Gasen in Wasser bei STP
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt wird wahrgenommen, dass die Herstellung eines solchen Mikroschaums mit Gasen, die hohe Anteile von Gas einschließen, das bereits in Blut dispergiert ist, wie Kohlenstoffdioxid, für die Zwecke des Minimierens der Aussicht der Behandlung, eine Gasembolie hervorzurufen, wünschenswert wäre. Es wird jedoch durch die Fachleute bzw. praktischen Ärzte auch wahrgenommen, dass dies eine schwierige Aufgabe aufgrund seiner hohen Löslichkeit in Wasser ist.
Es wäre also vielmehr wünschenswert, ein Verfahren zum Herstellen eines relativ stabilen Mikroschaums von gleichförmiger Beschaffenheit bereitzustellen, der leicht unter Verwendung eines relativ einfachen und zuverlässigen Mechanismus herstellbar ist, als eines, das die Verwendung von Hochgeschwindigkeitsmischen oder -aufschlagen einschließt, bei dem die Zeit des Leistungseintrages die Schaumeigenschaft beeinflussen kann.
Es ist insbesondere wünschenswert, dass der so hergestellte Mikroschaum durch eine Nadel mit geeigneter Gauge-Zahl zum Injizieren in Blutgefäße hindurchgeleitet werden kann, ohne dass er signifikant zurück in seine getrennten Gas- und Flüssigkeitskomponenten umgewandelt wird und/oder seine Merkmale verändert, wie durch signifikantes Erhöhen der Blasengrößen.
Eine solche Nadel kann einen sehr kleinen Durchmesser, z.B. eine 30-Gauge-Nadel (0,14 nun Innendurchmesser), haben. Typischer wird sie größer sein, z.B. eine 18- bis 22-Gauge-Nadel (Innendurchmesser 0,838 bis 0,394 mm), stärker bevorzugt 19 bis 21 Gauge (Innendurchmesser 0,686 mm).
Die Geschwindigkeit, mit der der Schaum die Nadel hinuntergeleitet wird, kann so sein, dass jeder Schaum gebrochen werden kann, aber es ist wünschenswert, dass ein Schaum hergestellt wird, der unter normalen Injektionsbedingungen nicht gebrochen wird, d.h. bei Geschwindigkeiten, die mit der Kontrolle des Eintritts des Schaums in eine Vene kompatibel sind. Z.B. sollte er einer Injektion bei Geschwindigkeiten von 0,1 bis 0,5 ml/Sekunde, stärker bevorzugt 0,3 bis 1 ml/Sekunde, bei einer 19- bis 21-Gauge-Nadel standhalten.
Es ist weiterhin wünschenswert, eine Vorrichtung bereitzustellen, die im Hinblick auf den Schaum, den sie erzeugt, insbesondere im Hinblick auf Mikroorganismen und Pyrogene, vom sterilen Typ ist.
Es ist besonders wünschenswert, eine dicht verschlossene Vorrichtung bereitzustellen, die wirkt, um einen Schaum mit festgelegter Eigenschaft zu produzieren, der für eine gegebene medizinische Vorgehensweise ohne technischen Einsatz eines Arztes, der die Vorgehensweise durchführen wird, oder von Assistenten davon geeignet ist.
Eine Form einer Vorrichtung, die möglicherweise diese gewünschten Eigenschaften bereitstellen könnte, wäre ein Aersolspender eines Typs, der Schäume produziert. Es ist jedoch für die Zwecke des Erzeugens eines Mikroschaums, der in einen Menschen- oder Tierkörper injiziert werden soll, nicht wünschenswert, ein Treibgas des Typs zu haben, der üblicherweise in Aersolbehältern eingesetzt wird, z.B. Isopropan. Dies bestimmt, dass das Gas, aus dem der Schaum hergestellt werden soll, selbst unter Druck gesetzt werden muss, um die Herstellung von Schaum zu ermöglichen.
Durch die Erfinder wurde festgestellt, dass wasserlösliche Gase, wie CO₂, nicht befähigt sind, einen stabilen Schaum zu bilden, wenn sie lediglich dadurch erzeugt wurden, dass sie unter Druck durch ein Standard-Aerosolventil geleitet wurden, wie es erwartet werden könnte, um eine Detergenslösung, wie eine aus Polydocanol oder Natriumtetradecylsulfat, in einen Schaum umzuwandeln. Sie bestimmten, dass, wenn dieses Gas unter Druck verwendet wurde, um eine Sklerosierungsmittellösung durch ein konventionelles Aerosolventil zu treiben, der produzierte Schaum, während er anfänglich zumindest eine gewisse Mikroschaumstruktur enthielt, nicht ausreichend stabil ist, um bei der Behandlung von Blutgefäßen, wie in EP 0656203 und US 5676962 beschrieben, angewendet zu werden. Darüber hinaus ist ein solcher Schaum nicht dazu befähigt, ohne signifikante Rückkehr in die flüssigen und Gasphasen durch eine Spritzennadel hindurchgeleitet zu werden. Es wird durch die Fachleute auf dem Gebiet realisiert werden, dass die Mikroschaumtechnik vielmehr die Fähigkeit des Gases ausnutzt, die Sklerosierungsmittellösung an die Wand des zu behandelnden Gefäßes abzugeben, als ihre Verdünnung in Blut als der flüssigen Phase zu ermöglichen.
Aerosoleinheiten, die befähigt sind, Schaum zu produzieren, wurden im Stand der Technik beschrieben. US 3 471 064 beschreibt eine Vorrichtung, worin Luft in eine aufschäumbare Flüssigkeit durch eine Reihe von kleinen Löchern in das Steigrohr der Einheiten gezogen wird. Eine solche Vorrichtung ist im Betrieb nicht steril, da sie darauf angewiesen ist, dass ihre Inhalte für die Luft offen sind. Es würde den Anschein haben, dass ein so hergestellter Schaum in seinen Eigenschaften variieren würde, abhängig davon, wie viel Luft eingesaugt wird. Eine weitere Vorrichtung wird in US 3 428 222 beschrieben und verwendet ein Element mit Dochtwirkung (wicking element) und ein Element zum Schäumen in einem komprimierbaren Behälter, der wiederum Luft einsaugt, um Schaum zu produzieren.
FR 2672038-A1 (l'Oréal) offenbart eine Schaumverteilungsvorrichtung (1), in der eine Flüssigkeit, die das zu verteilende Produkt enthält, ein schaumbildendes Mittel und ein Treibmittel in dem unter Druck gesetzten Gefäß enthalten sind. Um die Bildung von Schaum hervorzurufen, bevor dieser die Ausgangsöffnung bzw. -düse der Flüssigkeit erreicht, ist ein gesintertes Element (11) auf dem Weg der Flüssigkeit zwischen dem Gefäß (2) und der Ausgangsöffnung bzw. -düse eingefügt, dessen Poren einen Durchmesser zwischen 5 und 100 Mikrometern haben.
US 4127131 (Vaillancourt/Johnson & Johnson) offenbart eine Trichterbaugruppe (hub assembly) zur Verwendung bei der Filtration von Flüssigkeiten, die einen Trichter mit einer kegelförmigen Bohrung umfasst, die sich dadurch erstreckt, und eine Filtermembran 18 in der Bohrung. Ein Filtermedium, das eingesetzt werden kann, ist ACROPOR, ein Acrylnitril-Polyvinylchlorid-Copolymer, das mit einem Nylonnetz verstärkt ist. Diese Filtermembran hat allgemein eine Porengröße zwischen 0,22 und 5 μm.
US 5 542 935 (Unger et al./ImaRx Pharmaceutical Corp.) offenbart therapeutische Abgabesysteme, die mit einem gasförmigen Vorläufer gefüllte (gaseous-precursor filled) Mikrosphären umfasst, die darin verkapselt ein Kontrastmittel oder einen Wirkstoff enthalten. Eine Vorrichtung zum Herstellen solcher Liposome wird ebenfalls offenbart. Die Filtration wird durchgeführt, um mit einem gasförmigen Vorläufer gefüllte Liposome von einer im Wesentlichen gleichförmigen Größe zu erhalten, vorzugsweise unter Verwendung einer Filtrationsbaugruppe, die mehr als einen Filter enthält.
US 3 970 219 beschreibt dicht verschlossene Aerosolvorrichtungen, die befähigt sind, pharmakologisch inerte Gase zu verwenden, um flüssige Zusammensetzungen aufzuschäumen und auszustoßen. Es beschreibt Vorrichtungen, die Schaum durch den Durchgang eines Treibmittels durch ein Material mit Poren von 0,01 bis 3 mm Durchmesser auf einer unteren Treibmittelgas-enthaltenden Kammer zu einer Schaum-enthaltenden Kammer produzieren. Die aufzuschäumende Flüssigkeit sitzt in der oberen Kammmer oder ist an das poröse Material durch Schütteln des Behälters absorbiert oder wird aus der unteren Kammer nach oben gesaugt (wicked up). Dieses Patent lehrt, dass die Flüssigkeit aus dem Schaum in der oberen Kammer nach unten in die untere Kammer abläuft, so dass die dünnwandigsten Blasen ausgestoßen werden, und es lehrt, dass das Treibmittelgas „weniger löslich" sein sollte, wie Stickstoff, Fluorkohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoff, in dem Fall, dass wässrige Flüssigkeiten aufgeschäumt werden sollen.
Ähnliche Druckmischervorrichtungen (bubbler devices) werden in Zubehörteilen zur Verwendung mit den „umweltfreundlichen" Aersolvorrichtungen verwendet, die unter Verwendung von Luft unter geringem Druck, z.B. Handpumpenbedingungen, arbeiten. Zwei solche Vorrichtungen werden durch Airspray International als 'Airspray^RTM Finger Pumper Foamer' und 'Airspray Mini-Foamer' geliefert. Über das Erste wird berichtet, dass es für einfache Wasserbasierte Formulierungen geeignet ist, während Letzteres für Kosmetika, Haar- oder Hautpflegezubereitungen vorgeschlagen wird. Eine zweite solche Vorrichtung wird als ein optionales Extra in der Swedspray/Eurospray^RTM-Handpumpenvorrichtung als eine Schaumdüse bereitgestellt. Diese Vorrichtung wird als geeignet für eine Verwendung vermarktet, um 'den eigenen Reinigungsschaum oder Rasierschaum zu machen'.
Jedoch haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass die Verwendung der verfügbaren Handpumpenvorrichtungen selbst, die in keinem Fall steril sind, keinen guten Mikroschaum weder mit hohen Zuschlägen von Kohlenstoffdioxid aufgrund des Ausgasens noch mit Einschluss signifikanter Mengen von Glycerin, welches ansonsten den Mikroschaum stabilisiert, produzieren kann. Darüber hinaus tritt Stottern auf, wenn ein signifikanter Rückdruck auf den Auslass einer solchen Vorrichtung angewendet wird, beispielsweise wenn er an einer Spritze befestigt wird, die zum Injizieren des Schaums befüllt werden soll. Die Verwendung einer geringen Ausstoßgeschwindigkeit bei dieser Vorrichtung kann eine Befeuchtung an der Düse verursachen, die in größeren Blasen resultiert, die durch Lufteinschluss verursacht werden. In jedem Fall neigen die Schäume, die so, ob mit Sauerstoff oder Kohlenstoffdioxid, hergestellt wurden, dazu, sehr trocken zu sein, mit der daraus resultierenden Notwendigkeit für eine höhere Konzentration des Sklerosierungsmittels, das eingeschlossen werden soll, und einer Neigung zum Brechen bei dem Durchgang entlang einer Nadel.
Es ist bevorzugt, nicht unnötigerweise hohe Konzentrationen des Sklerosierungsmittels in der Lösung zu verwenden, da dies in einer Überdosierung resultieren könnte, falls eine Spendervorrichtung versagen sollte und einen dichteren Mikroschaum abgeben sollte, z.B. einschließlich eines höheren Anteils an Flüssigkeit, als beabsichtigt.
Es besteht somit ein Bedarf, ein Verfahren und eine Vorrichtung bereitzustellen, die befähigt sind, einen gleichförmigen injizierbaren Mikroschaum herzustellen, der mit einer relativ geringen Konzentration eines Sklerosierungsmittels und einer signifikanten Menge eines Gases, das in Blut dispergierbar ist, in steriler Weise ohne flüchtige flüssige Treibmittel oder die Notwendigkeit für den Anwender, direkt mit der Kontrolle seiner Parameter befasst zu sein, hergestellt wird.
Die Anmelder der vorliegenden Erfindung haben nun ein Verfahren und Vorrichtungen bereitgestellt, die befähigt sind, zumindest einige der zuvor genannten Erfordernisse anzugehen, und haben einen neuen stabilen injizierbaren Sklerosierungs-Mikroschaum mit diesem Verfahren und diesen Vorrichtungen hergestellt.
Für den Zweck dieser Anmeldung haben die Begriffe die folgenden Definitionen:
Ein physiologisch annehmbares in Blut dispersibles Gas ist ein Gas, das befähigt ist, im Wesentlichen vollständig in Blut gelöst oder durch Blut absorbiert zu werden. Eine Sklerosierungsmittelflüssigkeit ist eine Flüssigkeit, die befähigt ist, Blutgefäße zu sklerosieren, wenn sie in das Gefäßlumen injiziert wird. Skleropathie (scleropathy) oder Sklerotherapie betrifft die Behandlung von Blutgefäßen, um diese zu eliminieren. Ein Aerosol ist eine Dispersion von Flüssigkeit in Gas. Ein Hauptanteil eines Gases ist über 50% Volumen/Volumen. Ein geringer Anteil eines Gases ist unter 50% Volumen/Volumen. Eine geringe Menge an Flüssigkeit in einer ande ren Flüssigkeit ist unter 50% des Gesamtvolumens. Der Atmosphärendruck und das Bar sind 1000mbar Gauge. Die Halbwertszeit eines Mikroschaums ist die Zeit, die benötigt wird, damit die Hälfte der Flüssigkeit in dem Mikroschaum in die ungeschäumte flüssige Phase zurückkehrt.
In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen eines Mikroschaums aus einem physiologisch annehmbaren in Blut dispersiblen Gas bereitgestellt, das in der Lage ist, im Wesentlichen vollständig in Blut gelöst oder durch Blut absorbiert zu werden, und einer wässrigen Sklerosierungsmittelflüssigkeit, geeignet für die Verwendung in der Sklerotherapie von Blutgefäßen, dadurch gekennzeichnet, dass es das Hindurchleiten einer Mischung aus einem physiologisch annehmbaren in Blut dispersiblen Gas und einer wässrigen Sklerosierungsmittelflüssigkeit durch Durchlässe umfasst, die mindestens eine Querschnittsabmessung von 0,1 bis 30 μm haben, bereitgestellt als mehrere Öffnungen in einem oder mehreren Elementen, die quer zum Fluss angeordnet sind und eine perforierte Platte oder Membran, ein Netz, Sieb oder Sintererzeugnis umfassen, wobei das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit so geregelt wird, dass beim Fluss durch die Durchlässe ein Mikroschaum erzeugt wird, der eine Dichte von zwischen 0,07 g/ml bis zu 0,19 g/ml hat und eine Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten hat, bereitgestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroschaum so, dass zahlenmäßig 50% oder mehr seiner Gasbläschen von 25 μm Durchmesser und darüber nicht mehr als 200 μm im Durchmesser sind.
Vorzugsweise ist das Gas/Flüssigkeitsverhältnis in dem Gemisch kontrolliert, so dass die Dichte des Mikroschaums 0,09 g/ml bis 0,16 g/ml, stärker bevorzugt 0,11 g/ml bis 0,14 g/ml, ist.
Vorzugsweise hat der Mikroschaum eine Halbwertszeit von mindestens 2,5 Minuten, stärker bevorzugt mindestens 3 Minuten. Die Halbwertszeit kann so hoch sein wie 1 oder 2 Stunden oder mehr, aber sie ist bevorzugt weniger als 60 Minuten, stärker bevorzugt weniger als 15 Minuten und am stärksten bevorzugt weniger als 10 Minuten.
Die Halbwertszeit wird zweckmäßigerweise gemessen, indem ein Gefäß mit einem bekannten Volumen und Gewicht an Schaum gefüllt wird und dass es der Flüssigkeit ermöglicht wird, daraus in ein Messgefäß abzulaufen, wobei die abgelaufene Menge in einer gegebenen Zeit die Berechnung der Halbwertszeit ermöglicht, d.h. die Umwandlung des Mikroschaums zurück in seine Flüssigkeits- und Gasphasenkomponenten. Dies wird bevorzugt bei Standardtemperatur und -druck durchgeführt, aber in der Praxis werden die Umgebungsbedingungen einer Klinik oder eines Labors ausreichen.
Vorteilhafterweise und vorzugsweise stellt das Verfahren einen Schaum bereit, dadurch gekennzeichnet, dass zahlenmäßig mindestens 50% seiner Gasbläschen von 25 μm Durchmesser und darüber nicht mehr als 150 μm im Durchmesser sind, stärker bevorzugt sind zahlenmäßig mindestens 95% dieser Gasbläschen nicht mehr als 280 μm im Durchmesser. Noch stärker bevorzugt sind zahlenmäßig mindestens 50% dieser Gasbläschen nicht mehr als 130 μm im Durchmesser und noch stärker bevorzugt sind zahlenmäßig mindestens 95% dieser Gasbläschen nicht mehr als 250 μm im Durchmesser.
Vorzugsweise ist das Gemisch aus Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit in der Form eines Aerosols, einer Dispersion von Bläschen in einer Flüssigkeit oder eines Mikroschaums. Mit Mikroschaum ist ein Schaum gemeint, der Gasbläschen hat, die in ihrer größten Abmessung in Millimetern und darüber gemessen werden, z.B. näherungsweise 1 mm und darüber, wie sie durch leichtes Bewegen der zwei Phasen durch Schütteln produziert werden können. Vorzugsweise werden das Gas und die Flüssigkeit in der Form eines Aerosols bereitgestellt, in dem Fall, dass eine Quelle von unter Druck stehendem Gas und eine Vorrichtung zum Mischen der beiden zum Zeitpunkt der Verwendung bereitgestellt werden. Es kann bevorzugt sein, dass ein Mikroschaum zuerst hergestellt wird, dass die Flüssigkeit und das Gas nur zum Zeitpunkt der Verwendung zusammengebracht werden.
Das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit, das in der Mischung verwendet wird, ist wichtig, um die Struktur des hergestellten Mikroschaums zu kontrollieren, so dass seine Stabilität für die Vorgehensweise und die Umstände, in denen sie durchgeführt wird, optimiert ist. Für optimale Schäume ist es bevorzugt, 1 Gramm Sklerosierungsmittelflüssigkeit mit näherungsweise 6,25 bis 14,3 Volumina (STP), stärker bevorzugt 7 bis 12 Volumina (STP), an Gas zu mischen.
Vorzugsweise umfasst das physiologisch annehmbare Blut-dispersible Gas einen Hauptanteil an Kohlenstoffdioxid und/oder Sauerstoff. Herkömmlicherweise kann es einen geringen Anteil an Stickstoff oder einem anderen physiologisch annehmbaren Gas enthalten. Während ein Stickstoffanteil vorhanden sein kann, wie in Luft, sorgt die vorliegende Erfindung für eine Verwendung von Kohlenstoffdioxid und/oder Sauerstoff ohne das Vorhandensein von Stickstoff.
In einer bevorzugten Form ist das verwendete Gas ein Gemisch aus Kohlenstoffdioxid und anderen physiologischen Gasen, das insbesondere 3% oder mehr Kohlenstoffdioxid, stärker bevorzugt von 10 bis 90% Kohlenstoffdioxid, am stärksten bevorzugt 30% bis 50% Kohlenstoffdioxid, enthält. Die anderen Komponenten dieses Gases sind vorzugsweise Sauerstoff, wobei ein nur geringer Stickstoffanteil bzw. ein geringer Anteil von nur Stickstoff bevorzugt ist. Am stärksten bevorzugt ist die andere Komponente Sauerstoff.
Eine weiterhin bevorzugte Form von Gas umfasst 50% Vol./Vol. oder mehr Sauerstoff, wobei der Rest Kohlenstoffdioxid ist, oder Kohlenstoffdioxid, Stickstoff und Spurengase in den Anteilen, wie sie in atmosphärischer Luft gefunden werden. Ein bevorzugtes Gas ist 60 bis 90% Vol./Vol. Sauerstoff und 40 bis 10% Vol./Vol. Kohlenstoffdioxid, stärker bevorzugt 70 bis 80% Vol./Vol. Sauerstoff und 30 bis 20% Vol./Vol. Kohlenstoffdioxid. Stärker bevorzugt ist 99% oder mehr Sauerstoff.
Es wurde festgestellt, dass das Hindurchleiten eines Stromes der Sklerosierungsmittelflüssigkeit und des Gases unter Druck durch einen oder mehrere Durchlässe von 0,1 μm bis 30 μm, wie beschrieben, einen stabilen, auf einem Blut-dispersiblen Gas basierenden, injizierbaren Sklerosierungsmittel-Mikroschaum bereitstellt, über den zuvor gedacht wurde, dass er nur durch Abgabe hoher Energiemengen unter Verwendung von Hochgeschwindigkeitsbürsten und -mixern produzierbar sei.
Vorzugsweise ist das Sklerosierungsmittel eine Lösung von Polidocanol oder Natriumtetradecylsulfat in einem wässrigen Träger, z.B. Wasser, insbesondere in einer Salzlösung. Stärker bevorzugt ist die Lösung 0,5 bis 5% Vol./Vol. Polidocanol, vorzugsweise in sterilem Wasser oder einer physiologisch annehmbaren Salzlösung, z.B. in 0,5 bis 1,5% Vol./Vol. Salzlösung. Die Konzentration des Sklerosierungsmittels in der Lösung wird vorteilhafterweise für bestimmte Abnormalitäten, wie das Klippel-Trenaunay-Syndrom, erhöht.
Polidocanol ist ein Gemisch von Monolaurylethern von Makrogolen der Formel C₁₂C₂₅(OCH₂CH₂)_nOH mit einem Durchschnittswert von n von 9. Es wird realisiert werden, dass die Gemische mit anderen Alkylketten, Oxyalkyl-Wiederholungseinheiten und/oder durchschnittlichen Werten von n ebenfalls verwendet werden könnten, z.B. 7 bis 11, aber dass 9 am bequemsten erhältlich ist, z.B. von Kreussler, Deutschland, z.B. als Aethoxysklerol.
Am stärksten bevorzugt ist die Konzentration des Sklerosierungsmittels in der wässrigen Flüssigkeit eine 1 bis 3% Vol./Vol.-Lösung, bevorzugt von Polidocanol, in Wasser oder Salzlösung, stärker bevorzugt etwa 2% Vol./Vol. Das Wasser oder auch die Salzlösung enthalten zumindest in manchen Fällen vorzugsweise 2 bis 4% Vol./Vol. eines physiologisch annehmbaren Alkohols, z.B. Ethanol. Bevorzugt ist die Salzlösung gepuffert. Die bevorzugte gepufferte Salzlösung ist phosphatgepufferte Salzlösung. Der pH des Puffers ist vorzugsweise so eingestellt, dass er physiologisch ist, z.B. von pH 6,0 bis pH 8,0, stärker bevorzugt etwa pH 7,0.
Das Sklerosierungsmittel kann noch zusätzliche Komponenten enthalten, wie stabilisierende Mittel, z.B. Schaum-stabilisierende Mittel, z.B. wie Glycerin. Weitere Komponenten können Alkohole, wie Ethanol, einschließen.
Das Aerosol, die Dispersion oder der Mikroschaum wird vorzugsweise durch Mischen des Gases und der Flüssigkeit aus den entsprechenden Flüssen unter Druck hergestellt. Das Mischen wird zweckmäßigerweise in einem Gas-Flüssigkeits-Grenzflächen- bzw. -Interface-Element durchgeführt, wie es in Aerosolbehältern gefunden werden kann. Die Grenzfläche bzw. Interface-Vorrichtung kann jedoch sehr einfach sein, wie eine Einzelkammer oder ein Durchlass mit Millimeter-Abmessungen, d.h. von 0,5 bis 20 mm Durchmesser, bevorzugt 1 bis 15 mm Durchmesser, in die bzw. den getrennte Einlässe den Zutritt von Gas und Flüssigkeit ermöglichen. Zweckmäßigerweise ist das Interface von einer Bauart, die üblicherweise in Aerosolbehältern gefunden wird, die aber ausgewählt wird, um das richtige Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit zu ermöglichen, um die Bildung eines Schaums der gegenwärtig definierten Dichte zu ermöglichen.
Geeignete Einsatzstücke sind von Precision Valves (Peterborough, UK) unter dem Namen Ecosol erhältlich und werden ausgewählt, um das spezifizierte Verhältnis durch das obige Verfahren herzustellen.
Das Mischen des Gases und der Flüssigkeit kann jedoch auch in einem Steigohr bewirkt werden, das aus der Sklerosierungsmittelflüssigkeit, die im Unterteil eines unter Druck stehenden Behälters lokalisiert ist, wegführt, wobei Löcher in dem Steigrohr es dem Gas ermöglichen, in den Flüssigkeitsstrom einzutreten, der aus dem Unterteil des Rohrs eintritt. In diesem Fall können die Löcher von ähnlichem Durchmesser sein wie die Ecosol-Löcher. Solche Löcher können zweckdienlicherweise durch Laserbohrung in das Steigrohr hergestellt werden.
Die Durchlässe, durch die das so hergestellte Aerosol oder der so hergestellte Mikroschaum hindurchgeleitet werden, um einen stabilen Mikroschaum herzustellen, haben Durchmesser von 5 μm bis 25 μm, stärker bevorzugt von 10 μm bis 20 μm, wobei einfache Durchlässe bereitgestellt werden, wie sie durch Öffnungen in einem Netz oder Sieb, z.B. aus Metall oder Kunststoff, bereitgestellt werden, das senkrecht zu dem Fluss des Gas/Flüssigkeitsgemisches platziert ist. Der Durchlass ist zweckmäßigerweise von kreisförmigem oder elliptischem Querschnitt, ist aber nicht notwendigerweise so eingeschränkt. Eine Anzahl solcher Netze oder Siebe kann entlang der Flussrichtung eingesetzt werden.
Die Durchlässe werden als mehrere Öffnungen in einem oder mehreren Elementen bereitgestellt, die quer zum Fluss platziert sind. Vorzugsweise sind die Elemente 2 bis 30 mm im Durchmesser, stärker bevorzugt 6 bis 15 mm im Durchmesser, die Fläche auf den Fluss gerichtet, mit einer offenen Fläche von 5 bis 65%, z.B. einer offenen Fläche von 2% bis 20% für gewobene Netze und einer offenen Fläche von 20% bis 70% für mikroporöse Membranen. Die Öffnungen in einem porösen Material, wie sie in einem perforierten Körper bereitgestellt werden, stellen vorzugsweise mehrere hundert oder mehr solcher Durchlässe bereit, stärker bevorzugt Zehn- oder Hunderttausende solcher Durchlässe, z.B. 10.000 bis 500.000, die in das Gas-Flüssigkeitsgemisch während des Fließens eingeführt sind. Ein solches Material ist eine perforierte Platte bzw. Folie oder Membran, ein Netz, Sieb oder Sintererzeugnis. Noch stärker bevorzugt wird eine Anzahl von Einheiten des porösen Materials bereitgestellt, die aufeinander folgend angeordnet sind, so dass das Gas und die Flüssigkeit durch die Durchlässe jeder Einheit hindurchgehen. Dieses führt zur Herstellung eines gleichförmigeren Schaums.
In dem Fall, dass mehrere Elemente in Reihe verwendet werden, haben diese vorzugsweise einen Abstand von 1 bis 5 mm voneinander, stärker bevorzugt 2 bis 4 mm, z.B. 3 bis 3,5 mm.
Für einige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass der Durchgang die Form einer Lücke zwischen den Fasern in einer Faserplatte bzw. -folie, die quer zum Fluss platziert ist, annehmen kann und die beschriebene Abmessung ist nicht notwendigerweise der größte Durchmesser, aber die Breite der Spalte, durch die das Gas/Flüssigkeitsaerosol oder der Mikroschaum fließen muss.
Alternativ wird das Verfahren für das Hindurchleiten der Mischung aus Gas und Flüssigkeit durch die gleiche Einheit von Durchgängen, wie sie z.B. durch einen oder mehrere solcher porösen Körper bereitgestellt wird, für eine Anzahl von Malen, z.B. von 2 bis 2000, stärker be vorzugt 4 bis 200 Mal, oder sooft, bis sich zweckmäßig ein Mikroschaum der geforderten Dichte, wie oben dargelegt, ergibt, bereitgestellt. Es wird realisiert werden, dass der Mikroschaum, je öfter er durch die Netze hindurchgeht, umso gleichförmiger wird.
Der Druck des verwendeten Gases, wie es durch die Durchlässe geleitet wird, wird von der Beschaffenheit des Mechanismus abhängen, der verwendet wurde, um den Schaum zu produzieren. In dem Fall, dass das Gas in einer unter Druck stehenden Kammer, wie in einem Aerosolbehälter, in Kontakt mit der Flüssigkeit enthalten ist, sind geeignete Drücke typischerweise im Bereich von 0,01 bis 9 bar über Atmosphärendruck. Für die Verwendung von Netzen, z.B. 1 bis 8 Netze, die in Reihen angeordnet sind, mit Öffnungen von 10 bis 20 μm Durchmesser, werden 0,1 bis 5 Atmosphären über ein Bar inter alia geeignet sein. Für die Verwendung von 3 bis 5 Netzen von 20 μm Öffnung wurde festgestellt, dass 1,5 bis 1,7 bar über dem Atmosphärendruck ausreichend ist, um einen guten Schaum zu produzieren. Für eine Membran mit einer Porengröße von 0,1 μm ist ein Druck von 5 bar oder mehr über Atmosphärendruck bevorzugt.
In einer Form der Erfindung sind die Durchlässe in der Form einer Membran, z.B. eines Polymers, wie Polytetrafluorethylen, wobei die Membran aus zufällig verknüpften Fasern gebildet wird und eine rechnerisch (rated) wirksame Porengröße hat, die um ein Vielfaches kleiner sein kann als ihre apparente Porengröße. Eine besonders geeignete Form davon ist ein biaxial orientierter PTFE-Film, der von Tetratec^TM USA unter dem Handelsnamen Tetratex^RTM bereitgestellt wird, wobei die Sfandardtypengröße 0,1 bis 10 μm Porosität ist. Bevorzugte Porengrößen für das vorliegende Verfahren und die vorliegenden Vorrichtungen sind 3 bis 7 μm. Dieses Material kann mit einem porösen Verstärkungsmaterial laminiert sein, um ihm Festigkeit zu verleihen, und hat den Vorteil, dass ein Durchgang ausreichend sein kann, um einen Schaum zu produzieren, der die Verwendungsanforderungen erfüllt, die oben hinsichtlich der Stabilität dargelegt wurden. Für Fachleute auf dem Gebiet wird es jedoch offensichtlich sein, dass die Verwendung von mehr als einer solchen Membran in Reihe einen noch gleichförmigeren Schaum bei einem gegebenen Satz von Bedingungen ergeben wird.
Es wird angenommen, dass die Kombination der Bereitstellung eines Stroms von Lösung und Gas unter Druck durch ein Aerosolventil und dann des Fließens durch die Durchlässe, d.h. Poren in einem Netz, Sieb, einer Membran oder Sintererzeugnis, genügend Energie liefert, um einen stabilen Sklerosierungsmittelschaum, basierend auf einem in einer wässrigen Flüssigkeit löslichen Gas, z.B. Kohlenstoffdioxid und/oder Sauerstoff herzustellen, der zuvor jedoch nur durch Zufuhr hoher Energiemengen unter Verwendung von Hochgeschwindigkeitsbürsten und -mixern, wie im bisherigen Stand der Technik beschrieben, herstellbar war.
Vorzugsweise stellt das Verfahren der Erfindung einen Mikroschaum bereit, der zahlenmäßig mindestens 50% seiner Gasbläschen von 25 μm Durchmesser oder darüber dergestalt hat, dass sie nicht mehr als 120 μm im Durchmesser sind. Vorzugsweise sind mindestens 95% seiner Gasbläschen von 25 μm Durchmesser oder darüber nicht mehr als 250 μm im Durchmesser. Der Durchmesser solcher Bläschen kann durch das Verfahren, das in dem hierin dargelegten Beispiel 6 dargelegt ist, bestimmt werden.
Ein äußerst bevorzugtes Verfahren der Erfindung stellt ein Gehäuse bereit, in dem eine unter Druck setzbare Kammer untergebracht ist. Für die Zwecke der sterilen Abgabe wird diese zumindest teilweise mit einer stabilen und pyrogenfreien Lösung des Sklerosierungsmittels in einem physiologisch annehmbaren wässrigen Lösungsmittel gefüllt werden, kann aber ansonsten mit einem solchen zum Zeitpunkt der Verwendung beschickt werden. Dieses zweckmäßige Verfahren stellt einen Weg bereit, auf dem die Lösung aus der unter Druck setzbaren Kammer durch einen Auslass zu dem Äußeren des Gehäuses gelangen kann und stärker bevorzugt einen Mechanismus, durch den der Weg von der Kammer zu dem Äußeren geöffnet oder geschlossen werden kann, so dass, wenn der Behälter unter Druck steht, Flüssigkeit entlang des Weges und durch eine oder mehrere Auslassöffnungen getrieben werden wird.
Dieses Verfahren ist besonders dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse eines oder mehrerer von (a) einer unter Druck stehenden Quelle des physiologisch annehmbaren Gases, das leicht in Blut dispersibel ist, und (b) einem Auslass für den Zutritt einer Quelle des Gases einschließt, wobei das Gas mit der Lösung bei der Aktivierung des Mechanismus in Kontakt gebracht wird.
Das Gas und die Lösung werden dazu veranlasst, entlang des Weges zu dem Äußeren des Gehäuses durch den einen oder die mehreren, vorzugsweise vielen, Durchlässe der oben definierten Abmessung, durch die die Lösung und das Gas hindurchgehen müssen, um das Äußere zu erreichen, hindurchzugehen, wobei bei Kontakt mit den Durchlässen, z.B. bei Durchfluss, die Lösung und das Gas einen Mikroschaum bilden.
Vorzugsweise treten das Gas und die Flüssigkeit durch einen Gas/Flüssigkeits-Grenzflächen- bzw. Gas/Flüssigkeits-Interface-Mechanismus hindurch, der typischerweise eine Kontaktstelle (junction) zwischen einem Durchlass und einem oder mehreren angrenzenden Durchlässen ist, und werden in ein Aerosol, eine Dispersion von Bläschen oder einen Makroschaum umgewandelt, bevor sie durch die Durchlässe hindurchgehen, aber, wie erklärt, können sie zuerst z.B. durch Schütteln der Vorrichtung, z.B. von Hand oder durch eine mechanische Schüttelvorrichtung, in einen Makroschaum umgewandelt werden.
In einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Herstellen eines Mikroschaums aus einem physiologisch annehmbaren in Blut dispersiblen Gas, das in der Lage ist, im Wesentlichen vollständig in Blut gelöst oder durch Blut absorbiert zu werden, und einer wässrigen Sklerosierungsmittelflüssigkeit, die zur Verwendung in der Sklerotherapie von Blutgefäßen geeignet ist, bereitgestellt, umfassend ein Gehäuse (1), in dem sich eine unter Druck setzbare Kammer (4) befindet, die eine wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält; einen Weg (12) mit einer oder mehreren Auslassöffnungen (11a, 11b), durch die die Flüssigkeit aus der unter Druck setzbaren Kammer (4) zum Äußeren der Vorrichtung durch eine oder mehrere Auslassöffnungen (11a, 11b) hindurchgehen kann, und einen Mechanismus (5), durch den der Weg von der Kammer zum Äußeren geöffnet oder geschlossen werden kann, so dass, wenn der Behälter unter Druck steht und der Weg offen ist, Flüssigkeit in der Kammer entlang des Wegs und durch die eine oder mehrere Auslassöffnungen gedrückt wird,
wobei das Gehäuse eine unter Druck stehende Quelle (4) eines physiologisch annehmbaren Gases, das in Blut dispersibel ist, enthält; wobei das Gas bei der Aktivierung des Mechanismus mit der Flüssigkeit in Kontakt gebracht wird, so dass eine Gas-Flüssigkeitsmischung hergestellt wird,
wobei der Weg zum Äußeren des Gehäuses ein oder mehrere Elemente enthält, die die Durchlässe der Querschnittsabmessung 0,1 bis 30 μm definieren, bereitgestellt als mehrere Öffnungen in dem einen oder mehreren Elementen, die quer zum Fluss angeordnet sind und die eine perforierte Platte oder Membran, ein Netz, Sieb oder Sintererzeugnis umfassen, durch welche die Gas-Flüssigkeitsmischung hindurchgeleitet wird, um das Äußere der Vorrichtung zu erreichen, wobei das Hindurchleiten der Mischung durch die Durchlässe einen Mikroschaum von 0,07 bis 0,19 g/ml Dichte bildet und der eine Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten hat.
Vorzugsweise sind in dem Mikroschaum 50% oder mehr seiner Gasbläschen von 25 μm Durchmesser und darüber nicht mehr als 200 μm im Durchmesser.
Stärker bevorzugt hat der Mikroschaum eine Dichte von 0,09 bis 0,16 g/ml und am stärksten bevorzugt von 0,11 g/ml bis 0,14 g/ml.
Vorzugsweise hat der Mikroschaum eine Halbwertszeit von mindestens 2,5 Minuten, stärker bevorzugt mindestens 3 Minuten.
Vorteilhafterweise und vorzugsweise stellt diese Vorrichtung einen Mikroschaum bereit, der dadurch gekennzeichnet ist, dass zahlenmäßig mindestens 50% seiner Gasbläschen von 25 μm Durchmesser und darüber nicht mehr als 150 μm oder weniger im Durchmesser sind, dass stärker bevorzugt zahlenmäßig mindestens 95% dieser Gasbläschen 280 μm oder weniger im Durchmesser sind. Noch stärker bevorzugt sind zahlenmäßig mindestens 50% dieser Gasbläschen nicht mehr als 120 μm im Durchmesser und noch stärker bevorzugt sind mindestens 95% dieser Gasbläschen nicht mehr als 250 μm im Durchmesser.
Vorzugsweise schließt die Vorrichtung eine Kammer ein, wie z.B. in einem dicht verschlossenen Behälter, beschickt mit dem in Blut dispersiblen Gas und der Sklerosierungsmittelflüssigkeit, z.B. in einer einzelnen Kammer, wobei der Vorrichtungsweg ein Steigrohr mit einer Einlassöffnung unter dem Level der Flüssigkeit in dieser Kammer, wenn die Vorrichtung aufrecht positioniert ist, einschließt. Vorzugsweise hat das Steigrohr eine Auslassöffnung an der Gas/Flüssigkeits-Grenzflächen-Kontaktstelle, wo das Gas, das sich in der Kammer über der Flüssigkeit befindet, Zutritt zu dem Weg zu dem Vorrichtungsauslass hat. Der Weg wird durch ein Ventilelement geöffnet oder geschlossen, das gedrückt oder geneigt wird, um den Weg zu dem Äußeren der Vorrichtung zu öffnen, wodurch die Flüssigkeit in dem Steigrohr unter Gasdruck aufsteigt und an der Grenzflächen-Kontaktstelle mit dem Gas gemischt wird, um ein Aerosol, eine Dispersion von Bläschen in Flüssigkeit oder Makroschaum herzustellen.
Entweder in der unter Druck setzbaren Kammer, angeordnet in dem Weg zu dem Ventil, oder auf der Auslaufstrecke des Ventils wird ein Element mit den in dem ersten Aspekt beschriebenen Durchlässen bereitgestellt, das so angebracht ist, dass das Gas-Flüssigkeitsgemisch, d.h. Dispersion von Bläschen in Flüssigkeit, Aerosol oder Makroschaum, durch den Durchlass oder die Durchlässe hindurchgeht und veranlasst wird zu schäumen. Dieses Element kann zweckmäßigerweise in einer Kappe auf dem Behälter zwischen dem Ventilaufbau und einer Auslassdüse lokalisiert sein. Zweckmäßigerweise betätigt das Drücken der Kappe das Ventil. Alternativ ist das Element innerhalb des Behälters über der Gas-Flüssigkeits-Grenzfläche angebracht.
In einer alternativen Ausführungsform dieser Vorrichtung kann die Gas-Flüssigkeits-Grenzfläche bzw. das Gas-Flüssigkeits-Interface Löcher in dem Steigrohr über dem Level der Flüssigkeit in der inneren Kammer des Behälters umfassen.
Der eingesetzte Gasdruck wird von den verwendeten Materialien und ihrer Anordnung abhängen, aber er wird zweckmäßigerweise 0,01 bis 9 bar über Atmosphärendruck, stärker bevorzugt 0,1 bis 3 bar über Atmosphärendruck und noch stärker bevorzugt 1,5 bis 1,7 bar über Atmosphärendruck, sein.
Eine bevorzugte Vorrichtung dieses Aspekts der Erfindung ist vom „Beutel-Ventil"-Typ ('bag-on-valve' type). Eine solche Vorrichtung schließt einen flexiblen Gas- und Flüssigkeitsdichten Behälter ein, der eine zweite innere Kammer innerhalb der unter Druck setzbaren Kammer bildet, der um das Steigrohr herum dicht verschlossen ist und mit der Flüssigkeit gefüllt ist. Stärker bevorzugt hat das Steigohr ein Rückschlagventil an einer Position zwischen seinem Ende, das sich in der Sklerosierungsmittelsflüssigkeit befindet, und der Gas-Flüssigkeits-Grenzflächen-Kontaktstelle lokalisiert, das, wenn der Durchlass zu dem Äußeren geschlossen ist, geschlossen bleibt, um die Flüssigkeit von dem sie in der Kammer umgebenden physiologisch annehmbaren Blut-dispersiblen Gas zu trennen. Beim Öffnen des Weges zu dem Äußeren öffnet sich das Rückschlagventil ebenfalls und entlässt Flüssigkeit hinauf in das Steigrohr zu der Gas-Flüssigkeits-Grenzfläche bzw. dem Gas-Flüssigkeits-Interface, wo ein Aerosol produziert wird, das dann wiederum durch die Durchlässe hindurchgeleitet wird, um in den Mikroschaum umgewandelt zu werden. Ein geeignetes Rückschlagventil ist eines vom Entenschnabelventil-Typ, z.B. wie von Vernay Labs Inc., Yellow Springs, Ohio, USA, erhältlich. Geeignete Beutelventil (bag-on-valve)-Dosenkonstruktionen sind von Coster Aerosols, Stevenage, UK, erhältlich und umfassen ein Aluminiumfolie/Kunststofflaminat.
Zweckmäßigerweise ist das Rückschlagventil am oberen Ende des Steigrohrs zwischen diesem und der Gas-Flüssigkeits-Grenzflächen-Kontaktstelle lokalisiert, d.h. eine Ecosol-Vorrichtung. Dies erlaubt das Füllen des Beutels vor dem Einsatz des Rückschlagventils, gefolgt von Sterilisation der Inhalte, ob in dem Behälter oder anderweitig.
Solche eine bevorzugte Vorrichtung hat mehrere mögliche Vorteile. In dem Fall, dass Sauerstoff das Gas ist, wird dieses vor der Verwendung von der Flüssigkeit getrennt gehalten und somit wird die Möglichkeit verringert, dass Sauerstoffradikale mit organischen Komponenten in der Flüssigkeit reagieren, z.B. während der Sterilisationsverfahren, wie Bestrahlung. In dem Fall, dass Kohlenstoffdioxid das Gas ist, kann die Lagerung dazu führen, dass sich große Gasvolumina in der Flüssigkeit lösen, die bei Abgabe an die Atmosphäre oder einen geringeren Druck ausgasen könnten und beginnen könnten, den Mikroschaum zu schnell zu zerstören. Eine solche Trennung verhindert auch die Ablagerung von fest gewordenen Sklerosierungsmittelkomponenten in den Öffnungen der Vorrichtung, die hinsichtlich der Abmessung empfindlich sind, in einer unbenutzten Dose bei Lagerung oder Transport, insbesondere sollte diese anders als aufrecht orientiert sein.
Es ist bevorzugt, dass die Gas-Flüssigkeits-Grenzfläche bzw. das Gas-Flüssigkeits-Interface als eine Vorrichtung mit definierter Öffnungsgröße bereitgestellt wird, wie die Ecosol-Vorrichtung, die durch Precision Valve Peterborough UK bereitgestellt wird. Bei einer Vorrichtung, bei der die Durchlässe von definierter Abmessung außerhalb der unter Druck stehenden Kammer liegen, d.h. auf dem Ventilschaft angebracht, sollte das Verhältnis der Fläche der Gaslöcher zu den Flüssigkeitslöchern in der Größenordnung von 3 bis 5, vorzugsweise etwa 4, sein. Wenn die Durchlässe innerhalb der unter Druck stehenden Kammer sind, ist dieses vorzugsweise höher.
Ein dritter Aspekt der Erfindung stellt eine Vorrichtung zum Herstellen eines Mikroschaums bereit, der zur Verwendung in der Sklerotherapie von Blutgefäßen, insbesondere Venen, geeignet ist, umfassend ein Gehäuse, in dem sich eine unter Druck setzbare Kammer befindet, die zumindest teilweise gefüllt ist oder füllbar ist mit einer Lösung eines Sklerosierungsmittels in einem physiologisch annehmbaren Lösungsmittel und/oder einem physiologisch annehmbaren in Blut dispersiblen Gas; ein Weg, auf dem die Inhalte der Kammer durch eine oder mehrere Auslassöffnungen zu dem Äußeren des Gehäuses geleitet werden können, und einen Mechanismus, durch den die Kammer unter Druck gesetzt werden kann, so dass ihre Inhalte entlang des Weges und durch eine oder mehrere Auslassdüsen zu dem Äußeren gelangen,
wobei der Weg zu dem Äußeren des Gehäuses oder der Kammer eines oder mehrere Elemente einschließt, das/die eine oder mehrere Durchlässe der Querschnittsabmessung mit einem bevorzugten Durchmesser von 0,1 μm bis 30 μm definiert/definieren, durch die die Inhalte der Kammer hindurchgeleitet werden können, wodurch die Lösung und das Gas beim Hindurchgehen durch die Durchlässe einen Mikroschaum von 0,07 bis 0,19 g/ml Dichte und mit einer Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten bilden.
Vorzugsweise ist der Mikroschaum so, dass zahlenmäßig 50% oder mehr seiner Gasbläschen von 25 μm Durchmesser oder mehr nicht mehr als 200 μm im Durchmesser sind.
Vorzugsweise ist der Mikroschaum von einer Dichte von 0,09 bis 0,16 g/ml und stärker bevorzugt von 0,11 g/ml bis 0,14 g/ml. Die bevorzugten Grenzen der Bläschengröße sind genauso wie für die ersten und zweiten Aspekte.
Vorzugsweise hat der Mikroschaum eine Halbwertszeit von mindestens 2,5 Minuten, stärker bevorzugt mindestens 3 Minuten.
Die Elemente, die die Durchlässe in dem Weg oder der Kammer definieren, können statisch sein oder sie können durch Beeinflussung der Vorrichtung von außerhalb ihrer inneren Kammer beweglich sein.
Eine solche Vorrichtung kann zweckmäßigerweise in der Form einer Spritzenvorrichtung konstruiert werden, umfassend einen Spritzenzylinder und einen funktionell kooperierenden Spritzenkolben, die eine Kammer definieren, die das Gas und die Flüssigkeit in Verwendung enthält, die aber insbesondere dadurch gekennzeichnet ist, dass sie mit den Durchlässen der zuvor genannten Abmessung neben oder an dem Nadelbefestigungsende des Spritzenkörpers, z.B. an der Luer-Verbindungsöffnung, gebildet wird.
Bei der Verwendung wird eine solche Vorrichtung teilweise mit der erforderlichen Sklerosierungsmittelsflüssigkeit beschickt und wird dann mit dem physiologisch annehmbaren Gas beschickt oder andersherum, indem der Spritzenkolben, während er die Luer-Öffnung abwechselnd mit jeweils einer Quelle davon verbindet, zurückgezogen wird. Alternativ können diese im Voraus als Makroschaum gemischt werden oder sogar als Mikroschaum, der aufgrund seiner Beschaffenheit zusammenfallen wird. In dem Fall, dass das Gas und die Flüssigkeit als getrennte Phasen aufgegeben werden, können die Spritzeninhalte bewegt werden, um einen Schaum zu produzieren. Der Kolben wird dann in den Spritzenkörper geschoben, wodurch dieser Schaum durch die Durchlässe hindurchgeht und in einen Mikroschaum umgewandelt wird, der die geforderte Stabilität für die betreffende Vorgehensweise hat. In dem Fall, dass das Gas und die Flüssigkeit zusammen als ein Schaum eingegeben werden, wird die Betätigung des Kolbens den Mikroschaum bereitstellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Vorrichtung werden zwei Kammern bereitgestellt und sind miteinander durch einen Durchlass, der z.B. die Spritzenkörper-Luer-Verbindungsstücköffnung einschließt, über den einen oder mehrere Durchlässe mit 0,1 μm bis 30 μm Abmessung verbunden. In dieser Weise resultiert die Hin- und Herbewegung eines Kolbens in einer oder beiden Kammern darin, dass das Gas und die Flüssigkeit durch die Durchlässe der definierten Abmessung eine gewünschte Anzahl von Malen hindurchgeleitet werden, um den gewünschten Schaum zu produzieren.
In einer alternativen Ausführungsform wird ein Element, das eine Anzahl der Durchlässe der genannten Abmessung definiert, innerhalb der Kammer bereitgestellt, so dass es in beide Richtungen bewegt werden kann, um die Kammerinhalte durch seine Durchlässe zu leiten. Zweckmäßigerweise kann dieses Element auf einem Träger angebracht sein, wie eine Trägerkolbenstange (support plunger rod) coaxial zur Spritzenkolbenstange (syringe plunger rod). Das Element kann jedes der den porösen Durchgang definierenden Gegenstände, auf die oben Bezug genommen wurde, einschließen, schließt aber zweckmäßigerweise Netze oder eine poröse Membran ein, die mit den Hauptoberflächen senkrecht zu der Spritzenzylinder-/Kammer- Longitudinalachse angebracht sind, so dass eine longitudinale Bewegung der Trägerstange in beide Richtungen in einer mitnehmenden Bewegung (sweeping action) durch das Element resultiert, so dass die Kammerinhalte, Gas und Flüssigkeit, zusammen durch die Durchlässe geleitet werden. Es wird realisiert werden, dass, sobald eine solche Vorrichtung mit einem geeigneten Verhältnis von Gas und Flüssigkeit beschickt ist, sie als erster Schritt auch geschüttelt werden kann, um einen losen Makroschaum zu ergeben.
Vorzugsweise ist das Gehäuse ein Behälter, der eine Kammer definiert, in der sich die Lösung und das Gas unter Druck befinden, und der Weg ist eine Leitung, die aus der Kammer im Inneren des Behälters zu einem Ventil führt, das eine Öffnung in der Behälterwand schließt.
Bevorzugte Formen des einen oder der mehreren Elemente, die die mehreren Durchlässe zur Verwendung in der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung definieren, sind Netze, Siebe oder Sintererzeugnisse. Somit wird/werden eines oder mehrere Netze oder perforierte Siebe oder Sintererzeugnisse bereitgestellt, wobei einige bevorzugte Formen eine Reihe solcher Elemente, die parallel mit ihrer Hauptoberfläche senkrecht zu dem Weg der Lösungs/Gasaustreibung angeordnet sind, einsetzen.
Es ist bevorzugt, dass alle Elemente jeder der Vorrichtungen gemäß der Erfindung, die eine kritische Abmessung haben, aus einem Material hergestellt sind, das die Abmessungen nicht ändert, wenn es einem wässrigen Material ausgesetzt wird. Somit sollten Elemente mit solchen Funktionen, wie die Luft/Flüssigkeits-Grenzfläche bzw. das Luft/Flüssigkeits-Interface, und das Element, das die Durchlässe mit der 0,1 μm bis 30 μm Abmessung definiert, vorzugsweise nicht aus einem in Wasser quellbaren Material, wie Nylon 66, sein, in dem Fall, dass es wahrscheinlich ist, dass sie der Lösung für mehr als ein paar Minuten ausgesetzt sind. In dem Fall, dass eine solche Exposition wahrscheinlich ist, werden diese Teile stärker bevorzugt aus einem Polyolefin, wie Polypropylen oder Polyethylen, hergestellt.
Vorzugsweise hat der Behälter oder die Spritzenvorrichtung so eine Größe, dass er/sie ausreichend Gas und Lösung enthält, um bis zu 500 ml Mikroschaum zu bilden, stärker bevorzugt von 1 ml bis zu 200 ml und am stärksten bevorzugt von 10 bis 60 ml Mikroschaum. Insbesondere die Menge von Gas und Druck in solchen Behältnissen sollte ausreichend sein, um genügend Schaum zu bilden, um eine variköse menschliche Vena saphena zu behandeln, d.h. zu füllen. Somit können bevorzugt Behältnisse der Erfindung kleiner sein als jene, die derzeit für die Abgabe von zuhause verwendeten Schäumen des Mus- bzw. Schaumtyps (mousse type) verwendet werden. Die am stärksten bevorzugte Behältervorrichtung ist nach der Verwendung entbehrlich bzw. wegwerfbar oder kann nicht wieder verwendet werden, sobald sie einmal geöffnet ist, um Probleme bei der Aufrechterhaltung der Sterilität zu vermeiden.
Es kann bevorzugt sein, eine Vorrichtung einzuschließen, die den Gasdruck in dem Behälter aufrechterhält, während Schaum ausgestoßen wird. Geeignete Vorrichtungen sind unter den Vorrichtungen mit den Handelsnamen PECAP und Atmosol beschrieben. In dem Fall, dass jedoch ein geeigneter Kopfraum oder Gasdruck bereitgestellt wird, wird dies nicht notwendig sein.
Um sicherzustellen, dass der von den Vorrichtungen der Erfindung abgegebene Mikroschaum nicht 'außerhalb' der Beschreibung liegt, d.h. in die oben dargelegten gewünschten Dichte-, Blasengröße- und Halbwertszeitsparameter fällt, stellt die Erfindung einen weiteren, vierten Aspekt bereit, der eine Vorrichtung bereitstellt, die positioniert ist, um den Mikroschaum aufzunehmen, der von der Vorrichtung des zweiten und dritten Aspekts der Erfindung abgegeben wird, wobei die Vorrichtung das Ablassen des ersten Teils des Mikroschaums in den Abfall und das Hinleiten eines zweiten Teils des Mikroschaums zu einer Abgabevorrichtung, wie einer Spritze, in steriler Weise ermöglicht.
Eine Vorrichtung des vierten Aspekts umfasst eine Einlassleitung, die angepasst ist, um den Auslass einer Mikroschaum-herstellenden Vorrichtung des zweiten oder dritten Aspekts in einer Mikroschaum-dichten Weise zu umfassen, wobei die Leitung mit einem Mehrwegehahn verbunden ist und durch den Mehrweghahn hindurchführt, der befähigt ist, so eingestellt zu sein, dass der Mikroschaum, der die Leitung hinunterfließt, zu einem oder beiden der ersten und zweiten zusammenhängenden Auslassleitungen gelenkt wird oder die Einlassleitung geschlossen wird, wobei mindestens eine der ersten und zweiten Auslassleitungen angepasst ist, um das Luer-Verbindungsstück einer Spritze aufzunehmen. Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung auch eines oder mehrere Elemente zum Umfassen der Vorrichtung des zweiten oder dritten Aspekts außer über ihre Auslassdüsen, um sie sicher festzuhalten, z.B. aufrecht in dem Fall eines Behälters mit Steigrohr.
Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung des vierten Aspekts einen Dreiwegehahn. Stärker bevorzugt umfasst die Vorrichtung des vierten Aspekts ein Basiselement, das ausreichend stabil ist, um eine Mikroschaum-herstellende Vorrichtung des zweiten oder dritten Aspekts anzubringen, wenn sie dadurch umfasst wird. Vorzugsweise wird die Mikroschaum-herstellende Vorrichtung durch elastische Elemente umfasst, die sie sicher neben dem Dreiwegehahn lokalisieren, wodurch die Einlassleitung an der Auslassleitung der Mikroschaum-herstellenden Vorrichtung befestigt werden kann.
Insbesondere bevorzugt umfasst die Vorrichtung des vierten Aspekts ein angepasstes Basiselement, um die Mikroschaum-abgebende Vorrichtung an ein aktivierendes Element anzubringen, das so funktioniert, dass veranlasst wird, dass der Weg zu der Einlassleitung geöffnet wird. Wenn der Mehrwegehahn geschlossen ist, bleiben auf diese Weise die Inhalte der Abgabevorrichtung darin, aber wenn der Mehrwegehahn zu einer seiner Auslassöffnungen geöffnet ist, verursacht das unmittelbar die Abgabe von Schaum, der durch die Vorrichtung erzeugt wurde.
Die vorliegende Erfindung wird nun weiter durch Veranschaulichung nur durch Bezugnahme auf die folgenden Figuren und Beispiele beschrieben. Weitere Ausführungsformen, die in den Rahmen der Erfindung fallen, werden den Fachleuten auf dem Gebiet im Lichte dieser einfallen.
FIGUREN
1: Zeigt eine Querschnittsansicht einer Behältervorrichtung des zweiten Aspekts der Erfindung, wie sie weiter in Beispiel 2 unten beschrieben wird.
2: Zeigt eine Querschnittsansicht einer Behältervorrichtung des zweiten Aspekts, die einen Beutel-Ventil (bag-on-valve)-Vorratsbehälter für das Sklerosierungsmittel einschließt, wobei das Gas in der äußeren Kammer ist und durch ein Entenschnabelventil davon getrennt ist.
3: Zeigt eine Querschnittsansicht einer spritzenartigen Vorrichtung des dritten Aspekts, die eine Einheit von Netzen quer durch ihre Abgabekammer einschließt.
4: Zeigt eine Querschnittsansicht einer spritzenartigen Vorrichtung des dritten Aspekts, die eine poröse Membran, gestützt auf eine innere Kolbenstange, einschließt, so dass sie in den Inhalten der Spritzenkammer hin- und herbewegt werden kann.
5: Ist ein Balkendiagramm, das die Verteilung des Gasbläschendurchmessers in einem bevorzugten 0,13 g/ml Sauerstoff/Luft/Polidocanol-Mikroschaum des vierten Aspekts veranschaulicht.
6: Ist ein Graph, der die Verteilung des Gasbläschendurchmessers in Mikroschäumen des vierten Aspekts von 0,09 g/ml und 0,16 g/ml veranschaulicht.
7: Ist ein Graph, der die Wirkung des Hinunterleitens eines bevorzugten Schaums des vierten Aspekts durch eine 21-Gauge-Nadel zeigt, verglichen mit frischen und in gleichem Maße gealterten Kontroll-Mikroschäumen.
8: Ist ein Balkendiagramm und ein Graph, die die Wirkung des Hinunterleitens eines trockenen Mikroschaums der Dichte 0,045 g/ml aus einer 2 Vol.-% Polidocanol-Lösung, wie er durch Verwendung einer durch Mischervorrichtung des bisherigen Stands der Technik (Swedspray-Ventil, Ecosol-Einsatz und -Kopf) herstellbar ist, durch eine 21-Gauge-Nadel zeigen.
9: Ist ein Graph, der die Wirkung des Hindurchleitens eines trockenen Mikroschaums der Dichte 0,045 g/ml aus einer 1 Vol.-% Polidocanol-Lösung, wie er durch Verwendung einer durch Mischervorrichtung des bisherigen Standes der Technik (Swedspray-Ventil, Ecosol-Einsatz und -Kopf) herstellbar ist, durch eine 21-Gauge-Nadel zeigt.
10: Ist eine Aufrissansicht einer Spritzenfüllungsvorrichtung des vierten Aspekts.
11: Ist eine Draufsicht der Vorrichtung aus 10.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Ein Standard-Aerosol-Behälter mit einem drückbaren Einwegebetätigungsventil (one way depressible action valve) wird halbvoll mit einer 3% Vol./Vol. Polidocanol-Lösung in sterilem Wasser beschickt und mit einem 50:50-Gemisch aus Kohlenstoffdioxid und Sauerstoff bis zu 3 Atmosphären unter Druck gesetzt. Auf dem Ventilschaft ist ein Betätigungselement und ein Abgabekopf angebracht, der vier Kunststoffsiebe trägt, gerade unter 5 mm dick, perforiert mit Durchlässen mit 20 μm Durchmesser, wobei diese Siebe von dem allgemeinen Typ sind, der in der Betätigungselementkappenvorrichtung ApRisC (RTM) von Swedspray-Eurospray (Swedspray-Eurospray foaming actuator cap ApRisC device) bereitgestellt wird. Das Ventil wird durch einen Ecosol-Gas-Flüssigkeits-Grenzflächen-Einsatz bzw. einen Ecosol-Gas-Flüssigkeits-Interface-Einsatz aus einem Steigohr und der umgebenden Kammer gespeist. Die Gaseinlassgrößen (×2) in den Einsatz sind 0,006'' × 0,01'', während der einzelne Flüssigkeitseinlass 0,024'' ist, wie durch Auswählen der Ecosol-Einsatzgröße kontrolliert. Beim Drücken des Kopfes gibt das Aerosolventil eine vorgemischte Lösung und Gas an die Siebe ab, worauf ein Mikroschaum, der für Skleropathie geeignet ist und der für mindestens 2 Minuten, vorzugsweise 5 Minuten, formbeständig ist, unter Verwendung von Glycerin in der Polidocanol-Formulierung hergestellt wird.
BEISPIEL 2
1 veranschaulicht eine weitere Behälterausführung der Erfindung, wobei die Durchlässe, durch die das Gas-Flüssigkeitsgemisch gehen muss, innerhalb der unter Druck stehenden Kammer platziert sind, wobei somit die Hygiene der Vorrichtung erhöht wird.
Der Behälter ist eine 500 ml-Standardausführung mit einer Aluminiumwand (1), dessen innere Oberfläche mit einem Epoxyharz beschichtet ist, das gegen die Wirkung von Polidocanol und Sauerstoff (z.B. Hoba 7940-Holden UK) resistent ist. Der Boden des Behälters (2) ist nach innen gewölbt. Die innere Behälterkammer (4), enthaltend 15 ml einer 2% Vol./Vol. Polidocanol/20 mmol-phosphatgepufferten Salzlösung (3), wird mit 100% Sauerstoff für 1 Minute vorgespült, dann mit dem Sauerstoff bei 2,7 bar Gauge (1,7 bar über Atmosphärendruck) gefüllt. Dies wird durch Anlegen eines Überdrucks an die teilweise mit Polidocanol gefüllte Dose mit 1,7 bar Sauerstoff bereitgestellt.
Die Wölbung stellt eine Begrenzungsfläche um den Boden der inneren Kammer bereit, in der ein Level der Polidocanollösung zurückgehalten wird, der ausreichend ist, um das untere offene Ende eines Steigrohrs darin einzutauchen, wenn das obere Ende der Wölbung nicht länger mit der Lösung bedeckt ist. Durch die Verwendung eines Anzeigers auf der Außenseite des Behälters, um die Position des Steigrohrs anzuzeigen, kann auf diese Weise der Behälter ausgerichtet werden, um die letzte Lösungsfraktion zu entnehmen, falls gewünscht. In der Praxis ist eine vertikale Ausrichtung ausreichend.
Ein Standardaerosolventil mit 1'' Durchmesser. (5) (Precision Valves, Peterborough) wird nach dem teilweisen Füllen mit der Lösung an das obere Ende des Behälters geheftet (crimped) und es ist durch Drücken einer Betätigungselementkappe (6) aktivierbar, um den Inhalt über eine Auslassdüse (13), die eine Größe hat, um ein Luer-Anschlussstück einer Spritze oder eines Mehrwegeverbindungsstückes (nicht gezeigt) zu umfassen, abzugeben. Ein weiteres Verbindungsstück (7) ordnet auf dem Boden des Standardventils und der Aufbauten, vorzugsweise durch Presspassung, vier Nylon 66-Netze an, die in Ringen (8) aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) alle innerhalb eines offenendigen Gehäuses gehalten werden. Diese Netze haben Durchmesser von 8 mm und haben eine offene Fläche von 15%, die durch 20 μm-Poren gebildet wird, wobei die Netze durch die HDPE-Ringe 3,5 mm Abstand voneinander haben.
Ein weiteres Verbindungsstück (9) befindet sich am Boden des Verbindungsstückes, das die Siebe hält, und nimmt ein Gehäuse (10) auf, das das Steigohr (12) befestigt und Gasaufnehmende Löcher (11a, 11b) enthält, die dem Gas aus Kammer (4) Zutritt in den Fluss der Flüssigkeit gestatten, die beim Betätigen des Betätigungselementes (6) das Steigohr hinaufsteigt. Zweckmäßigerweise sind diese durch eine Ecosol-Vorrichtung mit Einsatz, wie zuvor, definiert. Die Löcher (11a, 11b) haben eine Querschnittsfläche, so dass das Gesamtverhältnis der Summe von diesen zu der Querschnittsfläche des Steigrohrs kontrolliert wird, um das geforderte Gas-Flüssigkeitsverhältnis bereitzustellen. Dies ist z.B. 0,010'' × 0,013'' für jedes Loch (11a, 11b) zu 0,040'' für das Flüssigkeits-aufnehmende Loch.
BEISPIEL 3
Eine weitere Behälterausführung der vorliegenden Erfindung ist in 2 gezeigt, die allgemein ist, wie in 1 gezeigt, abgesehen von dem Einschluss einer modifizierten 'Beutel-Ventil' (bag-on-valve)-Anordnung. In dieser Ausführungsform ist die Polidocanol-Sklerosierungsflüssigkeit (3) in einen Folienbeutel (22) eingeschlossen, der ein Aluminiumfolie/Kunststofflaminat (Coster Aerosols Stevenage UK) umfasst, der in einer gasdichten Weise um das Steigohr (12) herum versiegelt ist. Am oberen Ende des Steigohrs ist ein Entenschnabel-Rückschlagventil (Vernay Labs Inc. Ohio USA), das dazu dient, den Kontakt von Polidocanol mit den Inhalten des Steigrohrs (12) und der Kammer (4) zu verhindern, bis das Ventil (5) betätigt wird. Bei einer Betätigung öffnet sich das Ventil (21) und die Polidocanollösung (3) wird dazu veranlasst, in dem Steigrohr (12) aufzusteigen, wodurch sie mit dem Luft/Sauerstoff-Gasgemisch gemischt wird, das durch die Löcher (11a, 11b) eintritt. Auf diese Weise kann die Dose sicher mit ionisierenden Strahlen sterilisiert werden, die ansonsten Wechselwirkungen zwischen den Radikalspezies in dem Gas und der organischen Komponente der Polidocanollösung verursachen würden. Eine solche Anordnung kann auch die Anordnung des Behälters hinsichtlich des Beginns der Schaumabgabe verbessern. Der Beutel (22) enthält vorzugsweise im Wesentlichen nur die Flüssigkeit (3), ohne Kopf-Raum-Gas darüber.
BEISPIEL 4
Die Vorrichtung dieses Beispiels ist identisch mit der aus Beispiel 3, abgesehen davon, dass das Polidocanol in der Flüssigkeit durch ein Natriumtetradecylsulfat bei 1 % Vol./Vol. ersetzt ist, wobei alle anderen Inhaltsstoffe die gleichen sind.
BEISPIEL 5
3 zeigt eine Spritzenvorrichtung, die speziell entwickelt wurde, um Mikroschaum gemäß der Erfindung unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung herzustellen. Der Spritzenkörper (13) hat eine Luer-Öffnung (14) und anordnende vorstehende Ränder (locating flanges) (15) und wirkt mit einem Kolben (16) zusammen, um eine Kammer (19) zu definieren. Die Kammer (19) wird mit einer Sklerosierungslösung (18), in diesem Fall Polidocanol wie oben, vorgefüllt oder bei Verwendung gefüllt. Der Kolben hat eine Versiegelungsfläche (17), die hinsichtlich der Polidocanollösung inert ist und die sicherstellt, dass die Lösung nicht um die Seiten des Kolbens herum entweicht, wenn dieser gedrückt wird, um die Inhalte der Kammer (19) unter Druck zu setzen.
Lokalisiert zwischen der Kolbenversiegelungsfläche (17) und der Luer-Öffnung (14) ist eine Reihe von drei beabstandeten Netzen (20) des Typs und der Anordnung, auf die sich Beispiel 2 bezieht. In diesem Beispiel sind die Netze so lokalisiert, dass ein Abstand zwischen ihnen und der Luer-Öffnung gelassen wird, so dass ein Arzt den Schaum sehen kann, der durch den Durchgang des Gas/Flüssigkeitsgemisches durch die Netze produziert wird.
Im Betrieb wird eine solche Spritze vorzugsweise so bereitgestellt, dass der Kolben hineingeschoben ist, so dass ein verringertes Kammer(19)-Volumen definiert wird, das mit der Sklerosierungslösung gefüllt ist, wobei die Luer-Öffnung in einer sterilen Weise versiegelt ist, z.B. durch eine Foliensiegelkappe, die an ihrem Äußeren befestigt ist. Die Kappe wird abgezogen, das Luer wird mit einer Quelle des benötigten, in Blut-dispersiblen Gases verbunden und der Kolben wird zurückgezogen, um eine benötigte Gasmenge einzulassen, um ein Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit zu ergeben, das geeignet ist, wenn es bewegt wird, z.B. durch Schütteln der Spritze, einen Makroschaum zu produzieren, der ein Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit von 7:1 bis 12:1 enthält. Zur Herstellung des Schaums wird der Kolben mit einem gleichmäßigen Druck gedrückt, wie um mit 1 ml/Sekunde zu drücken, und der Makroschaum wird in einen Mikroschaum umgewandelt.
Es wird realisiert werden, dass der Mikroschaum direkt bei einem Patienten appliziert werden könnte, aber dass er zweckmäßiger direkt in eine Kammer überführt werden würde, z.B. eine zweite Spritze, in der das Anschauen bzw. Prüfen eines großen Schaumvolumens, wie es zum Eliminieren einer großen Vena saphena erforderlich wäre, leichter durchgeführt werden könnte. Sollte es gewünscht sein, könnte auf diese Weise der Mikroschaum zwischen den zwei Kammern über die Netze geleitet werden, um ihn noch gleichförmiger in seiner Beschaffenheit zu machen.
BEISPIEL 6
4 zeigt eine weitere Spritzenvorrichtungs-Ausführungsform der Erfindung, die entwickelt wurde, um Mikroschaum gemäß der Erfindung unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung herzustellen. Der Spritzenkörper (13) hat eine Luer-Öffnung (14) und anordnende vorstehende Ränder (locating flanges) (15) und wirkt mit einem Kolben (16) zusammen, um eine Kammer (19) zu definieren. Die Kammer (19) wird mit einer Sklerosierungslösung (18), in diesem Fall Polidocanol wie oben, vorgefüllt oder bei Verwendung gefüllt. Der Kolben hat eine Versiegelungsfläche (17), die hinsichtlich der Polidocanollösung inert ist und sicherstellt, dass die Lösung nicht um die Seiten des Kolbens herum entweicht, wenn dieser gedrückt wird, um die Inhalte der Kammer (19) unter Druck zu setzen.
Die zentrale longitudinale Achse des Kolbens hinunter verläuft eine Stange (21), die eine poröse Tetratex-Membran (22) mit einer effektiven Porengröße von etwa 5 μm in einer Doppelringhalterung befestigt. Die Stange (21) hat einen Griff (23), außen an der Spritzenkammer lokalisiert, der es ermöglicht, dass die Membran unabhängig von dem Kolben bewegt wird, so dass die Inhalte der Kammer (19) dazu gezwungen werden, durch ihre Poren hindurchzugehen.
In Betrieb wird eine solche Spritze vorzugsweise so bereitgestellt, dass der Kolben hineingeschoben ist, so dass ein verringertes Kammer(19)-Volumen definiert wird, das mit der Sklerosierungslösung gefüllt ist, wobei die Luer-Öffnung in einer sterilen Weise versiegelt ist, z.B. durch eine Foliensiegelkappe, die an ihrem Äußeren befestigt ist. Die Kappe wird abgezogen, das Luer wird mit einer Quelle des benötigten, in Blut dispersiblen Gases verbunden und der Kolben wird zurückgezogen, um eine benötigte Gasmenge einzulassen, um ein Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit zu ergeben, z.B. ein Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit von 7:1 bis 12:1. Zur Herstellung von Schaum wird der Griff (23) auf der Stange (21) betätigt, um die Membran eine Anzahl von Malen, z.B. 2 bis 10 mal, die Kammer hinauf- und hinunter zu bewegen, was das Gas und die Flüssigkeit veranlasst, sich zu mischen und Schaum zu produzieren. Um den Schaum direkt an einen Patienten oder an eine andere Spritze oder einen anderen Behälter abzugeben, wird die Stange zurückgezogen, so dass die Membranhalterung (22) an der Kolbenversiegelungsfläche anliegt und der Kolben wird so mit einem gleichmäßigen Druck gedrückt, z.B. mit 1 ml/Sekunde. Wenn der Schaum direkt in einen Patienten geleitet wird, wird offensichtlich eine geeignete Nadel an der Luer-Verbindung befestigt.
BEISPIEL 6
Ein Mikroschaum wird in einer Vorrichtung, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, die die kritischen Durchlass- und Gasmisch-Abmessungen hat, wie in Beispiel 2 dargelegt, die sich aber darin davon unterscheidet, dass das Sieb in der Abgabekappe lokalisiert ist, die dem Ventil nachgeschaltet ist, während das Mischen von Gas/Flüssigkeit in einer Precision Valve Ecosol-Einsatzvorrichtung stattfindet, die dem Ventil vorgeschaltet ist. Die Kammer (500 ml) wird mit 15 ml einer wässrigen Lösung, die Polidocanol (Kreussler-Deutschland) (2 ml), 96%iges Ethanol (4 ml) und 55 mmol Phosphatpuffer (pH 7,0) (94 ml) pro 100 ml enthält, beschickt, wobei Gas, das Luft ist, mit 1,5 bar 100%igem Sauerstoff unter Überdruck gesetzt wird. Die Merkmale des Mikroschaums, der bei Betätigung des Ventils produziert wird, sind in den 5 und 6 gezeigt. 5 zeigt die Blasengrößenverteilung direkt nach Erzeugung des Mikroschaums, wobei die Schaumdichte 0,138 g/ml war. 6 zeigt die Blasengröße, die bei variierendem Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit produziert wurde, das durch Verändern der Gas-Flüssigkeits-Grenzflächen-Lochgröße bzw. der Gas-Flüssigkeits-Interface-Lochgröße (11a, 11b) bereitgestellt wurde, um Schäume von 0,09 g/ml (gefüllte Rauten) und 0,16 g/ml (offene Kreise) zu ergeben. 7 zeigt die Wirkung auf die Blasengrößenverteilung eines bevorzugten Mikroschaums (0,13 g/ml) nach dem Durchgang durch eine 21 G-Nadel: offene Kreise zeigen den frischen Schaum, Kreuze den Kontrollschaum, der gealtert wurde, um zur Injektionszeit zu pas sen, und gefüllte Rauten zeigen (den Schaum) nach dem Durchgang durch die Nadel. 8 zeigt die Wirkung des Durchleitens eines Mikroschaums, der unter Verwendung einer Swedspray-Vorrichtung hergestellt wurde, Dichte 0,045 g/ml, durch die Nadel. Gefüllte Rauten sind die gealterte Kontrolle, wohingegen offene Kreise nach dem Durchgang durch die Nadel sind.
Beachten Sie, wenn 5% Glycerin zu der Formulierung hinzugefügt wird, wurde die Halbwertszeit auf näherungweise 4 Minuten angehoben.
Die Blasengrößen werden berechnet, indem Schaum in eine Spritze durch ihre Luer-Öffnung aufgenommen wird, gegebenenfalls eine 21 G-Nadel angefügt wird, und indem Schaum zwischen zwei Glasobjektträger injiziert wird, die unter Verwendung von Kügelchen mit 23,25 μm Durchmesser (z.B. erhältlich als Mikrosphären von Park Labs USA) getrennt sind. Zum Analysieren der Blasengröße wurde die Maxtascan/Global Lab Image-Technik verwendet. Die Durchmesser von nicht-komprimierten Blasen (Dr) wurden aus den Durchmessern der Blasen zwischen den Objektträgern (Df) unter Verwendung der Gleichung Dr = 3 √3Di²x/2 berechnet, wobei x der Abstand zwischen den Objektträgern ist. Diese Messungen werden so bei Raumtemperatur und Gegendruck durchgeführt.
Es wird realisiert werden, dass Blasen, die viel kleiner als 25 μm Durchmesser sind, vorhanden sein können, aber nicht gezählt werden können. Die im Hinblick auf Blasen gegebenen Prozentzahlen beziehen sich somit auf Blasen in dem Bereich 25 μm und darüber.
BEISPIEL 7
Zum Füllen einer Spritze mit Mikroschaum wird der Boden eines Behälters aus Beispiel 1, 2 oder 3 in einer Aufnahmevertiefung in der Basis einer Spritzenfüllvorrichtung, wie sie im Aufriss in 10 und in Draufsicht (11) gezeigt ist, platziert. Der Behälter (24) wird in eine 1 cm tiefe Vertiefung (25) in einem Kunststoffbasiselement (26) eingefügt, wobei die Vertiefung im Durchmesser näherungsweise 1 mm größer ist als der Behälter, so dass eine Schlichtfassung bereitgestellt wird. Der Behälter wird weiterhin durch zwei elastisch befestigte Arme (27a, 27b) gestützt, die an einer vertikalen Stützstange (28) befestigt sind, die sich verformen, um den Behälterdurchmesser aufzunehmen.
Direkt über dem oberen Ende der Position der Behälterkappe in Verwendung befestigt die Stützstange (28) einen Betätigungsarm, der zwischen einer ersten auslösenden Position (durchgezogene Linien) und einer Aus-Position (gestrichelte Linien) schließbar ist. In der auslösenden Position drückt der Arm die Behälterbetätigungskappe (30), wobei somit das Behälterventil geöffnet wird und veranlasst, dass Mikroschaum abgegeben wird.
Ebenfalls an der Basis (26) ist eine Vertiefung (32), mit einer Größe, um genau passend eine Spritze (34) mit ihrem Kolben aufzunehmen. Ein Stoppelement (33) wird bereitgestellt, das so positioniert ist, dass der Kolben beim Füllen in seinem Bereich der Longitudinalbewegung so eingeschränkt ist, dass die Spritze nicht überfüllt werden kann.
Ein flexibles transparentes Kunststoffrohr (35), inert gegenüber dem Sklerosierungsmittelschaum, ist an der Behälterauslassdüse (31) in Verwendung angebracht und ist an einem Dreiwegeventil (36) befestigt, das an der Basis (26) angebracht ist. Das Ventil wird betätigt durch Drehen eines Hahns (37) in eine der drei Positionen: (a) Ventil geschlossen – kein Mikroschaumdurchgang (b) Ventil offen zum Abfall (38), wodurch jeder Mikroschaum, der durch visuelle Inspektion der Inhalte des Rohrs (35) ungeeignet erscheint, abgelassen wird, und (c) Ventil offen zur Spritze, wodurch eine festgelegte Menge von Mikroschaum durch das Spritzen-Luer hindurchgeht und sie füllt, bis der Spritzenkolben an den Stopp (33) anstößt.
BEISPIEL 8
20 ml Mikroschaum aus Beispiel 6 werden in eine 20 ml-Spritze unter Verwendung der Vorrichtung aus Beispiel 7 eingebracht und die Spritze wird von der Vorrichtung getrennt. Eine 19-Gauge-Nadel wird entweder direkt an das Spritzen-Luer-Anschlussstück oder über einen Katheter angebracht. Der Mikroschaum wird in eine Varize verabreicht, während sein Fortschreiten und seine Endposition unter Verwendung eines tragbaren Ultraschallscanners überwacht werden, so dass der frische Schaum im Einsatzort auf die behandelte Vene beschränkt ist. Nach zwischen 1 und 5 Minuten kontrahiert die Vene und wird nachfolgend fibrosiert (fibrosed).

Claims

Verfahren zum Herstellen eines Mikroschaums aus einem physiologisch annehmbaren in Blut dispersiblen Gas, das in der Lage ist, im Wesentlichen vollständig in Blut gelöst oder durch Blut absorbiert zu werden, und einer wässrigen Sklerosierungsmittelflüssigkeit, geeignet für die Verwendung in der Sklerotherapie von Blutgefäßen, dadurch gekennzeichnet, dass es das Hindurchleiten einer Mischung aus einem physiologisch annehmbaren in Blut dispersiblen Gas und einer wässrigen Sklerosierungsmittelflüssigkeit durch Durchlässe umfasst, die mindestens eine Querschnittsabmessung von 0,1 bis 30 μm haben, bereitgestellt als mehrere Öffnungen in einem oder mehreren Elementen, die quer zum Fluss angeordnet sind und eine perforierte Platte oder Membran, ein Netz, Sieb oder Sintererzeugnis umfassen, wobei das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit so geregelt wird, dass beim Fluss durch die Durchlässe ein Mikroschaum erzeugt wird, der eine Dichte von zwischen 0,07 g/ml bis zu 0,19 g/ml hat und eine Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten hat.
Verfahren, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Gas eine Mischung von 10 bis 90 Vol/Vol Kohlenstoffdioxid und andere physiologische Gase umfasst, wobei die anderen physiologischen Gase Sauerstoff mit weniger als 50 % Vol/Vol Stickstoff umfassen.
Verfahren, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Gas eine Mischung von 50 % Vol/Vol oder mehr Sauerstoff umfasst, wobei der Rest Kohlenstoffdioxid ist, oder Kohlenstoffdioxid, Stickstoff und Spurengase, in dem Anteil bzw. Verhältnis, in dem sie in atmosphärischer Luft gefunden werden.
Verfahren, wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Gas/Flüssigkeitsverhältnis in der Mischung so geregelt ist, dass die Dichte des Mikroschaums 0,09 g/ml bis 0,16 g/ml ist.
Verfahren, wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass zahlenmäßig mindestens 50 % der Gasbläschen von 25 μm Durchmesser und darüber nicht mehr als 200 μm im Durchmesser sind und mindestens 95 % dieser Gasbläschen nicht mehr als 280 μm im Durchmesser sind.
Verfahren, wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass zahlenmäßig mindestens 50 % der Gasbläschen von 25 μm Durchmesser und darüber nicht mehr als 150 μm im Durchmesser sind und mindestens 95 % dieser Gasbläschen nicht mehr als 250 μm im Durchmesser sind.
Verfahren, wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung von Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit in der Form eines Aerosols, einer Dispersion von Bläschen in Flüssigkeit oder Makroschaum ist.
Verfahren, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit, das in der Mischung verwendet wird, 1 Gramm Sklerosierungsmittelflüssigkeit zu von 6,25 bis 14,3 Volumina Gas bei Standardtemperatur und -druck ist.
Verfahren, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch annehmbare in Blut dispersible Gas einen Hauptanteil von Kohlenstoffdioxid und/oder Sauerstoff umfasst.
Verfahren, wie in Anspruch 9 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch annehmbare in Blut dispersible Gas mindestens 99 % Kohlenstoffdioxid umfasst.
Verfahren, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit eine Lösung von Polidocanol oder Natriumtetradecylsulfat (STS) in einem wässrigen Träger ist.
Verfahren, wie in Anspruch 11 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger eine Salzlösung umfasst.
Verfahren, wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Querschnittsabmessung der Durchmesser ist und die Durchlässe, durch die das Gas und die Flüssigkeitsmischung hindurchgeleitet werden, um den Mikroschaum herzustellen, Durchmesser von 5 μm bis 25 μm haben.
Verfahren, wie in Anspruch 13 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Durchlässe von einem Durchmesser von 10 μm bis 20 μm sind und Öffnungen in einem Netz oder Sieb senkrecht zur der Richtung des Flusses der Gas/Flüssigkeitsmischung sind.
Verfahren, wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die mehreren Öffnungen eine offene Fläche von 2 % bis 65 % in dem einen oder mehreren Elementen bereit stellen.
Verfahren, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Elemente beabstandet sind und entlang der Richtung des Flusses der Mischung in Reihen angeordnet sind.
Verfahren, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung von Gas und Flüssigkeit mehrfach durch die gleichen Durchlässe hindurchgeleitet wird.
Verfahren, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Gas auf 0,01 bis 9 bar über Atmosphärendruck unter Druck gesetzt wird.
Verfahren, wie in Anspruch 17 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Gas auf 0,1 bis 3 bar über Atmosphärendruck unter Druck gesetzt wird.
Vorrichtung zum Herstellen eines Mikroschaums aus einem physiologisch annehmbaren in Blut dispersiblen Gas, das in der Lage ist, im Wesentlichen vollständig in Blut gelöst oder durch Blut absorbiert zu werden, und einer wässrigen Sklerosierungsmittelflüssigkeit, geeignet für die Verwendung in der Sklerotherapie von Blutgefäßen, umfassend ein Gehäuse (1), in dem sich eine unter Druck setzbare Kammer (4) befindet, die eine wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält; einen Weg (12) mit einer oder mehreren Auslassöffnungen (11a, 11b), durch die die Flüssigkeit aus der unter Druck setzbaren Kammer (4) zum Äußeren der Vorrichtung durch eine oder mehrere Auslassöffnungen (11a, 11b) hindurchgehen kann, und einen Mechanismus (5), durch den der Weg von der Kammer zum Äußeren geöffnet oder geschlossen werden kann, so dass, wenn der Behälter unter Druck steht und der Weg offen ist, Flüssigkeit in der Kammer entlang des Wegs gedrückt wird und durch die eine oder mehrere Auslassöffnungen, wobei das Gehäuse eine unter Druck stehende Quelle (4) eines physiologisch annehmbaren Gases, das in Blut dispersibel ist enthält; wobei das Gas bei der Aktivierung des Mechanismus mit der Flüssigkeit in Kontakt gebracht wird, so dass eine Gas-Flüssigkeitsmischung hergestellt wird, wobei der Weg zum Äußeren des Gehäuses ein oder mehrere Elemente enthält, die die Durchlässe der Querschnittsabmessung 0,1 bis 30 μm definieren, bereitgestellt als mehrere Öffnungen in dem einen oder mehreren Elementen, die quer zum Fluss angeordnet sind und die eine perforierte Platte oder Membran, ein Netz, Sieb oder Sintererzeugnis umfassen, durch welche die Gas-Flüssigkeitsmischung hindurchgeleitet wird, um das Äußere der Vorrichtung zu erreichen, wobei das Hindurchleiten der Mischung durch die Durchlässe einen Mikroschaum von 0,07 bis 0,19 g/ml Dichte bildet und der eine Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten hat.
Vorrichtung, wie in Anspruch 20 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse weiterhin einen Einlass für den Zutritt des Gases hat.
Vorrichtung, wie in Anspruch 20 oder Anspruch 21 beansprucht, weiterhin umfassend eine Gas-Flüssigkeitsgrenzflächen-Kontaktstelle, vor den Durchlässen, wobei die Kontaktstelle, das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit, die durch sie hindurchgehen, regelt, so dass der Mikroschaum mit der erforderlichen Dichte hergestellt wird.
Vorrichtung, wie in irgendeinem der Ansprüche 20 bis 22 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Gas und Flüssigkeit in der Mischung geregelt wird, so dass der Mikroschaum von einer Dichte von 0,09 bis 0,16 g/ml ist.
Vorrichtung, wie in Anspruch 22 oder Anspruch 23 beansprucht, wobei das Gehäuse eine Kammer einschließt, die mit dem in Blut dispersiblen Gas und der Sklerosierungsmittelflüssigkeit beschickt wird, wobei der Weg ein Steigrohr mit einem Einlass, der sich in die Flüssigkeit in der Kammer öffnet, einschließt.
Vorrichtung, wie in Anspruch 24 beansprucht, wobei das Steigrohr eine Auslassöffnung an der Gas-Flüssigkeitsgrenzflächen-Kontaktstelle hat, wo das Gas Zutritt zu dem Weg hat, zu dem Weg zu der einen oder mehreren Auslassöffnungen.
Vorrichtung, wie in Anspruch 24 oder 25 beansprucht, wobei der Weg durch ein Ventil geöffnet oder geschlossen wird, das ein Betätigungselement hat, das gedrückt oder geneigt wird, um einen Weg zum Äußeren zu öffnen, wodurch die Flüssigkeit in dem Steigrohr unter Gasdruck aufsteigt und an der Grenzflächen-Kontaktstelle mit dem Gas gemischt wird, um ein Aerosol, eine Dispersion von Bläschen in Flüssigkeit oder Makroschaum herzustellen.
Vorrichtung, wie in irgendeinem der Ansprüche 20–26 beansprucht, wobei das eine oder mehrere Elemente, die Durchlässe von 0,1 μm bis 30 μm Querschnittsabmessung haben, in der Kammer in dem Weg zu dem Ventil angebracht sind, so dass die Gas-Flüssigkeitsmischung durch die Durchlässe hindurchgeht und veranlasst wird, den Mikroschaum herzustellen.
Vorrichtung, wie in irgendeinem der Ansprüche 20 bis 26 beansprucht, wobei das eine oder mehrere Elemente, die Durchlässe von 0,1 μm bis 30 μm Querschnittsabmessung haben, auf der Auslaufstrecke des Ventils angebracht sind, so dass die Gas-Flüssigkeitsmischung durch die Durchlässe hindurchgeht und veranlasst wird, den Mikroschaum herzustellen.
Vorrichtung, wie in Anspruch 28 beansprucht, wobei das eine oder mehrere Elemente in einer Kappe auf dem Ventil angebracht sind, auf der Zulaufseite der Gas-Flüssigkeitsgrenzfläche, wobei die Kappe eine Auslassdüse einschließt.
Vorrichtung, wie in Anspruch 27 beansprucht, wobei das eine oder mehrere Elemente innerhalb des Gehäuses zwischen der Gas-Flüssigkeitsgrenzfläche und dem Ventil angebracht sind.
Vorrichtung, wie in irgendeinem der Ansprüche 24 bis 26 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Gas-Flüssigkeitsgrenzflächen-Kontaktstelle Löcher in dem Steigrohr über der Oberfläche der verwendeten Flüssigkeit umfasst.
Vorrichtung, wie in irgendeinem der Ansprüche 24 bis 26 oder 31 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammer auf 0,01 bis 9 bar über Atmosphärendruck unter Druck gesetzt wird.
Vorrichtung, wie in irgendeinem der Ansprüche 24 bis 26 oder 31 bis 32 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit in einer zweiten flexiblen gas- und flüssigkeitsdichten innerhalb der unter Druck setzbaren Kammer bereit gestellten Kammer enthalten ist, wobei die zweite Kammer um das Steigrohr herum versiegelt ist.
Vorrichtung, wie in Anspruch 33 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Steigrohr ein Rückschlagventil zwischen der Gas-Flüssigkeitsgrenzflächen-Kontaktstelle und der Steigrohröffnung innerhalb der zweiten flexiblen Kammer positioniert hat, das, wenn der Weg zum Äußeren der Vorrichtung geschlossen ist, ebenfalls geschlossen bleibt, um die Flüssigkeit von dem physiologisch annehmbaren in Blut dispersiblen Gas, das sie in der Kammer umgibt, zu trennen, und beim Öffnen des Weges zur Außenseite, öffnet das Rückschlagventil ebenfalls, und entlässt die Flüssigkeit nach oben in das Steigrohr zu der Gas-Flüssigkeitsgrenzflächen-Kontaktstelle, wobei ein Aerosol, eine Dispersion von Gasbläschen in Flüssigkeit oder Makroschaum hergestellt wird, was dann durch die Durchlässe hindurchgeleitet wird und in einen Mikroschaum umgewandelt wird.
Vorrichtung, wie in irgendeinem der Ansprüche 20 bis 34 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Reihe von Elementen umfasst, die die Durchlässe definieren, die mit ihren Hauptoberflächen parallel zueinander angeordnet sind, senkrecht zu dem Weg.
Vorrichtung, zum Fördern des Mikroschaums zu einer Spritze von einer Mikroschaum-erzeugenden Vorrichtung, wie in irgendeinem der Ansprüche 20 bis 35 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Einlassleitung zum Ankuppeln des Auslasses der Mikroschaum-herstellenden Vorrichtung in einer Mikroschaum-dichten Weise umfasst, wobei die Leitung mit einem Mehrwegeventil (36) verbunden ist und durch dieses hindurchführt, um den Mikroschaum zu lenken, der die Leitung weiter durchfließt, wobei das Ventil in der Lage ist, eingestellt zu sein, um den Mikroschaum durch beide, die erste und zweite, Auslassleitungen hinunter zu lenken oder zum Schließen der Einlassleitung, wobei der Spritzen-Luer-Auslass von einem der ersten und zweiten Auslassleitungen aufgenommen wird.
Vorrichtung, wie in Anspruch 36 beansprucht, umfassend ein oder mehrere Elemente zum Ankuppeln der Mikroschaum-herstellenden Vorrichtung außer durch seine Auslassdüse, um sie sicher zu festzuhalten.
Vorrichtung, wie in Anspruch 37 beansprucht, weiterhin umfassend ein Basiselement, das ausreichend stabil ist, um eine Mikroschaum herstellende Vorrichtung neben einem Mehrwege-Ventil anzubringen, wobei der Einlass an der Auslassleitung der Mikroschaum-herstellenden Vorrichtung befestigbar ist.
Vorrichtung, wie in Anspruch 38 beansprucht, weiterhin umfassend ein aktivierendes Element, das so funktioniert, dass der Weg innerhalb der Mikroschaum-herstellenden Vorrichtung veranlasst wird, zu der Einlassöffnung geöffnet zu werden.