DE60032021T2 - Verabreichung eines arzneistoffs mittels einer sich phasenumwandelnden formulierung - Google Patents

Verabreichung eines arzneistoffs mittels einer sich phasenumwandelnden formulierung Download PDF

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DE60032021T2
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren, Formulierungen und Vorrichtungen, die das Auftragen fluider und weniger-als-fester pharmazeutischer Formulierungen auf bestimmte Oberflächen des menschlichen Körpers und deren anschließende Umwandlung in einen festeren Zustand ermöglichen, wodurch die Verabreichung und das Entfernen der Formulierung nach der Verabreichung erleichtert werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren und Formulierungen, die die Haut oder bestimmte kompromittierte Oberflächen des menschlichen Körpers und umliegende Gewebe wie z.B. Haut mit einer Abschürfung, einer Schnittverletzung oder einer postoperativen Wunde betäuben können. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung weniger-als-feste anästhetische Formulierungen und Verabreichungssysteme zum Auftragen auf die Haut oder kompromittierte Oberflächen, die anschließend in einen weichen kohärenten festen Zustand umgewandelt werden und dann, nachdem die betäubender Wirkung erzielt worden ist, abgezogen werden können.
  • Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung das Auftragen von Formulierungen, bei dem die meisten Lokalanästhetika in unverdünntem Zustand auf eine Oberfläche des menschlichen Körpers aufgetragen werden, der im wesentlichen eine Barriere oder eine Hautschicht wie die Hornhautschicht fehlt, wodurch man eine kontrolliertere und länger anhaltende Freisetzung des Lokalanästhetikums/der Lokalanästhetika erzielt.
  • 2. Hintergrund der Erfindung
  • Viele topisch auf Oberflächen des menschlichen Körpers aufgetragene medizinische Formulierungen liegen in Form von Pasten, Gelen, Salben, Cremes, Lösungen oder ähnlichen weniger-als-festen Zuständen vor, bei denen die Gefahr besteht, daß sie aus Versehen abgewischt werden oder von der Auftragungsstelle fortfließen. Nach dem Auftragen einer Lösungsformulierung auf die menschliche Haut kann sie beispielsweise schnell wegfließen, was eine kurze Kontaktzeit mit der ursprünglichen Anwendungsstelle zur Folge hat. Nach dem Auftragen einer Creme auf die Haut eines Armes kann sie, wenn sie nicht durch eine Abdeckung geschützt ist, bei Nachgehen der täglichen Aktivitäten abgerieben werden. Trägt man vor dem Schlafengehen zur Förderung des Haarwachstums eine Minoxidilcreme oder -lösung auf die Kopfhaut auf, so kann diese über Nacht auf das Kopfkissen abgerieben werden. Darüber hinaus sind viele "weniger-als-feste" Formulierungen schmierig, und ihre Entfernung ist aufwendig.
  • Die topische Verabreichung von Anästhetika ist ein gutes Beispiel für die Unzulänglichkeiten der Verabreichungsverfahren und -formulierungen aus dem Stand der Technik. Medizinische Eingriffe an der Haut sind häufig schmerzvoll. Den meisten Menschen sind die Schmerzen und die Unannehmlichkeiten, die mit kleineren Eingriffen an der Haut wie dem Vernähen von Wunden oder dem Entfernen eines Leberflecks verbunden sind, bekannt. Patienten, die sich einer solchen Prozedur unterziehen, wissen die Vorteile einer schnellen und wirksamen Betäubung zu schätzen. Selbst bei in der jüngeren Zeit entwickelten kosmetischen Prozeduren wie der Laser-Hautoberflächenerneuerung und dem Entfernen von Feuermalen oder ähnlichen Muttermalen ist eine signifikante Anästhesie erforderlich. Kosmetische Behandlungen der Gesichtshaut können besonders schmerzhaft sein. Gegenwärtig können vor der Anwendung dieser medizinischen und kosmetischen Verfahren mehrere Hautbetäubungsmethoden aus dem Stand der Technik angewendet werden, einschließlich der Vollnarkose oder der regionalen Nervenblockade durch Injektion, durch Injektion verabreichte Lokalanästhetika und topisch verabreichte Lokalanästhetika, wie das Auftragen einer eutektischen Mischung einer lokalanästhetischen Creme (EMLA-Creme) auf die Haut.
  • Verfahren zur Betäubung der Haut aus dem Stand der Technik haben schwerwiegende Nachteile. Bei einer Vollnarkose oder einer regionalen Nervenblockade durch Injektion ist im allgemeinen die Anwesenheit eines Narkosearztes erforderlich, und die Operation läßt sich typischerweise nicht in einer Privatpraxis durchführen. Die Injektion eines Lokalanästhetikums ist mit Schmerzen verbunden und invasiv und kann die Form der Hautoberfläche verändern. Weiterhin bleiben Nadellöcher in der Haut zurück, und die Stelle kann verschorfen oder vernarben. Die Nachteile einer Nadelinjektion können besonders unannehmbar sein, wenn Gesichtsgewebe betäubt werden sollen. Die Anwendung von EMLA-Creme ist zwar nicht invasiv, die Zeit, die bis zum Einsetzen der Wirkung vergeht, ist jedoch häufig zu lang. Darüber hinaus muß EMLA-Creme bis zum Eintreten der anästhetischen Wirkung mit einer verschließenden Membran abgedeckt werden, und EMLA-Creme läßt auf der Haut einen Rückstand zurück, der nach der Verabreichung des Anästhetikums entfernt werden muß.
  • Genauso wie Patienten bei bestimmten medizinischen und kosmetischen Eingriffen von einer wirksamen Betäubung der Haut profitieren, so können einfach anzuwendende Lokalanästhetika auch bei Patienten, die aufgrund von kompromittierten Oberflächen des menschlichen Körpers und den mit der Behandlung der kompromittierten Oberflächen assoziierten Eingriffen Beschwerden haben, von Nutzen sein. Bei Patienten mit offenen Wunden wie Abschürfungen, Schnittwunden oder Geschwüren kann eine Betäubung zur Schmerzkontrolle und beim Reinigen bzw. Schließen der Wunde erforderlich sein. Oberflächen chronischer Geschwüre, Oberflächen mit Schorf und abgestorbenem Gewebe (d.h. in der Heilung befindliche Brandwunden) müssen von Zeit zu Zeit einer Wundtoilette unterzogen werden.
  • Ohne eine Betäubung ist die Reinigung von Wunden eine schmerzhaft Prozedur. Zur Kontrolle der mit der Reinigung von Wunden verbundenen Schmerzen lassen sich eine Vollnarkose, intravenöse narkotische Analgetika, eine regionale Nervenblockade durch Injektion und epidurale Anästhesie anwenden. Für die Verabreichung eines allgemein wirkenden Analgetikums, einer regionalen Nervenblockade durch Injektion oder eines epiduralen oder intravenösen Analgetikums ist jedoch typischerweise speziell ausgebildetes medizinisches Personal und/oder spezielles medizinisches Gerät für die Verabreichung erforderlich. Durch die Prozeduren werden die Patienten auch beträchtlichen Risiken ausgesetzt, und das Pflegepersonal nimmt eine beträchtliche Verantwortung auf sich. Das Auftragen einer analgetischen Formulierung, in der der Hauptteil des Wirkstoffs gelöst vorliegt, auf Haut, der die Hornhautschicht fehlt, kann eine gefährlich schnelle Resorption des Arzneimittels und eine nur kurze Wirkungsdauer zur Folge haben.
  • Einige in Formulierungen aus dem Stand der Technik und Geräten der vorliegenden Erfindung zur nicht-invasiven Anästhesie oder zur Betäubung von Oberflächen des menschlichen Körpers und Geweben unter der Oberfläche verwendete Lokalanästhetika haben beträchtliche Nachteile. Einige herkömmlicherweise verwendete Lokalanästhetika wie Lidocain haben eine relativ eingeschränkte Penetration und halten die analgetische Wirkung nur über einen relativ kurzen Zeitraum aufrecht.
  • Es wäre somit von Vorteil, Verfahren zu entwickeln, bei denen die Formulierung in weniger-als-fester Form wie einer Paste, einem Gel, einer Salbe, einer Creme oder einer Lösung vorliegt, bevor sie auf eine Oberfläche des menschlichen Körpers aufgetragen wird, und die Formulierung dann zum leichteren Entfernen durch einen bestimmten Mechanismus während der Anwendung in ein kohärentes, verfestigtes Gel umzuwandeln. Bei einigen Arzneimitteln wäre es auch vorteilhaft, wenn die Mittel zur Umwandlung der Formulierung in einen kohärenten Feststoff auch eine verschließende Abdeckung umfassen, die das Verdampfen des Lösungsmittels aus der Formulierung hemmt und verhindert, daß die Formulierung abgerieben wird.
  • Es wäre besonders vorteilhaft, Verfahren und Formulierungen zur einfachen und nicht-invasiven Betäubung der Haut, insbesondere der Gesichtshaut, zu entwickeln. Es wäre außerdem vorteilhaft, Verfahren und Formulierungen zur einfacheren und sichereren Betäubung kompromittierter Oberflächen des menschlichen Körpers zu entwickeln. Es wäre weiterhin ein Vorteil, eine anästhetische Formulierung zu entwickeln, die Anästhetika schnell und transdermal verabreicht und sich leicht entfernen läßt.
  • In der vorliegenden Anmeldung bezeichnet der Ausdruck "weniger-als-feste Phase", "weniger-als-fester Zustand" bzw. "weniger-als-feste Form" wenn nicht anders angegeben eine Form, die nicht so hart und kohärent ist wie ein verfestigtes Gel. Beispiele für solche "weniger-als-festen" Substanzen schließen Zahnpasta, Creme, Salbe usw. ein. Eine gemeinsame Eigenschaft dieser "weniger-als-festen" Substanzen ist, daß die Substanzen nicht stark kohäsiv sind, oder in anderen Worten: bei der Substanz handelt es sich um eine Flüssigkeit bzw. ein hochviskoses Fluid. Praktisch ausgedrückt handelt es sich bei einer "weniger-als-festen" Substanz um eine Substanz, die sich nicht als kohäsives Ganzes greifen und abziehen läßt.
  • In der Patentschrift US 5,906,814 wird eine Ethanol, Wasser, Hydroxypropylcellulose und Tetracain in einer einen topischen Film bildenden Zusammensetzung enthaltende filmbildende Zusammensetzung offenbart.
  • KURZE DARSTELLUNG UND AUFGABE DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren und ein Gerät für die dermale Verabreichung einer Arzneimittelformulierung gerichtet. Genauer gesagt handelt es sich bei der Erfindung um ein Verfahren und ein Gerät zur Verabreichung eines topisch verabreichten Arzneimittels unter Anwendung einer Formulierung, die als eine fluide formbare oder weniger-als-feste Arzneimittelformulierung auf die Haut eines Patienten aufgetragen wird, die jedoch anschließend zum leichteren Entfernen der Formulierung in eine kohärente weiche feste Phase umgewandelt werden.
  • Die Formulierung enthält im allgemeinen ein topisch verabreichtes Lokalanästhetikum, Polyvinylalkohol als Umwandlungsmittel und Wasser. Das Arzneimittel ist im Träger dispergiert. Zum Zeitpunkt des Auftragens der Formulierung auf die Haut befindet sich die Formulierung in einer weniger-als-festen Phase. Beim Abschluß der Behandlung ist die Formulierung ein kohärenter weicher Feststoff, der sich sauber von der Haut abziehen läßt.
  • Bei dem topisch verabreichten Arzneimittel bzw. Pharmazeutikum kann es sich um ein einzelnes Arzneimittel wie ein einzelnes Lokalanästhetikum oder eine Kombination von Arzneimitteln wie eine eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain handeln. Das Arzneimittel kann in fester Form in der Formulierung dispergiert sein, in im Vehikelmedium dispergierten Öltröpfchen gelöst sein oder sich in einer wäßrigen Lösung im Vehikelmedium befinden. Das Arzneimittel sollte sich für eine transdermale Verabreichung eignen und eine Permeabilitätsrate haben, die eine kontrollierte und effektive Verabreichung des Arzneimittel unter Anwendung der vorliegenden Erfindung ermöglicht. Alternativ dazu kann das Arzneimittel eine Permeabilitätsrate haben, die sich beispielsweise mit permeationsverbessernden Substanzen so steigern läßt, daß sie mit der vorliegenden Erfindung effektiv ist.
  • Bei dem Vehikelmedium kann es sich um ein oder mehrere im Stand der Technik bekannte pharmazeutische Hilfsstoffe handeln. Das Vehikelmedium kann auch eine stabile Umgebung für Arzneimittel zur Verfügung stellen. So kann das Vehikelmedium beispielsweise Puffer zur Aufrechterhaltung eines entsprechenden pH-Wertes oder Mittel zum Vermindern von hydrolytischen Reaktionen zwischen den Bestandteilen der Formulierung enthalten. Das Vehikelmedium erleichtert weiterhin das Auftragen der Formulierung. Bestandteile, die es ermöglichen, eine gewünschte Viskosität der Formulierung während der Anwendung aufrechtzuerhalten, erleichtern das Auftragen der Formulierung. Das Vehikelmedium vereinfacht weiterhin die Verabreichung des Arzneimittels. Zur Erhöhung der Resorptionsrate des Arzneimittels können permeationsverbessernde Substanzen in das Vehikelmedium aufgenommen werden. Das Vehikelmedium kann auch beim Entfernen der Formulierung nach der Verabreichung helfen. Speziell kann das Vehikelmedium Bestandteile wie Emulgatoren, Weichmacher, Mittel zum Einstellen der Viskosität und Mittel zum Einstellen der Hygroskopizität enthalten.
  • Das Umwandlungsmittel stattet die Formulierung mit der Fähigkeit aus, von einer Phase in eine andere festere und kohärentere Phase überzugehen, wie z.B. von einer Flüssigkeit oder Creme in einen weichen Feststoff. Die Formulierung wird so auf die Haut eines Patienten aufgetragen, daß sich eine kontinuierliche Schicht der Formulierung bildet. (Die Formulierung kann natürlich auch auf verschiedene Regionen der Haut eines Patienten aufgetragen werden, so daß sich mehrere verschiedene "kontinuierliche Schichten" ausbilden.) Nach dem Eintreten der Phasenumwandlung läßt sich die festgewordene Formulierung leichter von der Haut des Patienten entfernen. Die Formulierung hinterläßt keine Rückstände oder Filme. Es ist möglich, daß unter bestimmten Umständen viele Formulierungen in Gel-, Creme- oder Pastenform unter Bildung eines Feststoffs trocknen können. Ein einzigartiges Merkmal der Formulierung dieser Erfindung ist, daß die feste Phase (in die die ursprüngliche weniger-als-feste Formulierung umgewandelt wird) kohärent ist und eine gewisse Stärke aufweist, so daß sie sich von der Körperoberfläche als eine Schicht abziehen läßt und nur wenig Formulierungsreste zurückläßt. Die Formulierung in fester Form ist außerdem flexibel und nicht brüchig.
  • Bei einigen Formulierungen kann der Phasenübergang passiv ausgelöst werden. Ein passives Einsetzen des Phasenübergangs kann das Resultat einer Umgebungsveränderung beim Herausnehmen der Formulierung aus der Lagerung und dem Auftragen auf die Haut des Patienten sein. Bei einem passiven Auslösen ist es nicht notwendig, daß der Patient oder der Pfleger aktiv den Umwandlungsprozeß der Formulierung in Gang setzt; der Umwandlungsprozeß setzt aufgrund einer natürlich auftretenden Bedingung ein. So tritt beispielsweise eine passiv ausgelöste Phasenumwandlung ein, wenn sich der Wassergehalt der Formulierung aufgrund von Abdampfen in die Atmosphäre verändert und sich unter den verbliebenen pharmazeutischen Bestandteilen ein Gelliermittel befindet, das die Umwandlung der Formulierung in einen weichen kohärenten Feststoff oder ein Gel ermöglicht. Der Polyvinylalkohol kann als ein Umwandlungsmittel wirken und die Cremeformulierung in einen Feststoff überführen, wenn die Formulierung durch Verdampfung Wasser an die Atmosphäre verliert. Andere mögliche Auslöser aus der Umwelt, die eine passive Phasenumwandlung bewirken können, schließen die folgenden ein, sind jedoch nicht hierauf beschränkt: man setzt die Formulierung der Temperatur der Oberfläche des menschlichen Körpers und/oder der Luft oder Licht aus. Diese passiven Auslöser können auch als Sicherheitsmechanismus zum Verhindern einer Überdosierung fungieren.
  • Bei einem anderem Mechanismus zur Umwandlung einer Flüssig-, Pasten- oder Cremeformulierung in ein kohärentes verfestigtes Gel bedient man sich eines thermisch reversiblen Gelpolymers (eines "Thermogels") wie z.B. Pluronic F127 von der BASF Corporation, USA. Eine Lösung, die eine bestimmte Menge eines Thermogels enthält, bleibt im allgemeinen bei Raumtemperatur flüssig und wird nach Erhöhen der Temperatur auf ein bestimmtes Niveau zu einem Nicht-Fluid. Bei einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird Thermogel in pharmazeutischen Flüssig-, Pasten- oder Cremeformulierungen eingesetzt. Die Formulierung bleibt bei Raumtemperatur eine zähflüssige Flüssigkeit wie z.B. eine Paste oder eine Creme. Wird die Formulierung auf die Oberfläche des menschlichen Körpers aufgetragen, so bewirkt die Körpertemperatur, daß das Thermogel die Formulierung in ein nicht-fluides Gel umwandelt. Das nicht-fluide, "nicht-fließbare" Gel hat gegenüber der ursprünglichen Form der Formulierung Vorteile, da das nicht-fluide Gel schwerer abzureiben ist, nicht von der Anwendungsstelle wegfließt und dennoch immer noch leicht entfernbar ist.
  • Um die Umwandlung in das nicht-fluide Gel auf einer Oberfläche des menschlichen Körpers zu erzielen, kann es erforderlich sein, die Umwandlungtemperatur zu optimieren, indem man die chemische Struktur und/oder Komponenten des Thermogelpolymers speziell entwickelt. So können beispielsweise Thermogele, die auf eine Anwendung in injizierbaren Formulierungen, wie man sie im Stand der Technik findet, ausgelegt sind, eine Umwandslungstemperatur von etwa 37°C aufweisen. Die Temperatur einer topisch angewendeten Formulierung kann jedoch durch die Haut nur auf etwa 30°C erhöht werden. Damit die Umwandlung auf der Haut auftritt, muß die Umwandlungstemperatur also bei etwa 30°C oder darunter liegen. Dies läßt sich erreichen, indem man die Struktur des Thermogelpolymers verändert.
  • Das Umwandlungsmittel kann zusätzlich oder alternativ aktiv ausgelöst werden. Der Patient bzw. der Pfleger kann das Umwandlungsmittel entweder durch eine aktive Veränderung der Umgebungsbedingungen um die Formulierung herum oder durch eine Veränderung der chemischen Zusammensetzung der Formulierung aktivieren. Die aktive Initiierung führt dazu, daß die Formulierung sich in eine festere Phase umwandelt. So können beispielsweise Lösungen, die bestimmte Polymere enthalten, Phasenveränderungen von flüssig zu fest durchlaufen, wenn sie hohen Niveaus bestimmter Lichtwellenlängen ausgesetzt werden. Der Patient bzw. der Pfleger kann aktiv eine Phasenveränderung in der Formulierung herbeiführen, indem er eine solche Polymere enthaltende Formulierung hohen Niveaus an Licht der geeigneten entsprechenden Wellenlänge aussetzt. In ähnlicher Weise kann die Phasenveränderung aktiv bewirkt werden, indem man der Formulierung nach der Entnahme aus der Lagerung oder nach dem Auftragen einen pharmazeutischen Bestandteil zusetzt, zum Beispiel eine einen quervernetzbaren Bestandteil enthaltende Formulierung mit einem Quervernetzer versetzt. Formulierungen, die es dem Patienten bzw. Pfleger ermöglichen, den Zeitpunkt der Auslösung der Phasenveränderung selbst zu bestimmen, führen zu einer zusätzlichen Kontrolle und Flexibilität beim Verfahren der Arzneimittelverabreichung, was den Anwender dazu in die Lage versetzt, selbst zu entscheiden, wann die Formulierung in ein Gel umgewandelt werden soll (und somit die Verabreichung des Arzneimittels zu beeinflussen) oder zu entscheiden, die Formulierung nicht umzuwandeln, wenn dies aus irgendeinem Grund nicht wünschenswert oder nicht erforderlich ist.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt in einem ersten Schritt die Entnahme der Formulierung aus ihrer Lagerungsumgebung. Die jeweiligen Lagerungsumgebungen für die einzelnen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können sich je nach Beschaffenheit der Formulierung und des verwendeten Arzneimittels unterscheiden. So kann es beispielsweise erforderlich sein, eine Formulierung gekühlt aufzubewahren, so daß die Exposition der Formulierung gegenüber Raumtemperatur und/oder Luft eingeschränkt ist. Eine solche Umgebung läßt sich bereitstellen, indem man die Formulierung in einem luftdichten Behälter in einem Kühlkompartment lagert. Bei anderen Formulierungen kann es erforderlich sein, vor der Verabreichung die Lichtexposition einzuschränken. Für einige Formulierungen werden keine besonderen Lagerungsumgebungen benötigt.
  • Nach der Entnahme der Formulierung aus der Lagerungsumgebung wird die Formulierung als Fluid oder in einer anderen weniger-als-festen Form auf eine Oberfläche des menschlichen Körpers aufgetragen. Die Formulierung kann geformt oder so manipuliert werden, daß die behandelte Oberfläche mit einer im wesentlichen gleichmäßigen Schicht der Formulierung bedeckt ist. Damit die Formulierungsschicht die gewünschte Dicke erhält, kann man einen Formulierungsapplikator verwenden. Bei bestimmten Arzneimittelformulierungen der vorliegenden Erfindung läßt sich durch die Steuerung der Dicke der Formulierungsschicht auf der Haut die Verabreichung des Arzneimittels und die für den Abschluß des Phasenübergangs der Arzneimittelformulierung benötigte Zeit kontrollieren.
  • Angesichts des oben gesagten stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung, ein Gerät und ein Verfahren zur Verabreichung einer Arzneimittelformulierung, die auf die Körperoberfläche eines Patienten aufgetragen und dann nach der Verabreichung des Arzneimittels abgezogen werden kann, bereit. Die Formulierung braucht nicht von der Körperoberfläche abgerieben oder abgewaschen werden. Dieser Ansatz zur Arzneimittelverabreichung über die Körperoberfläche eines Patienten ist sicherer, da sie nicht-invasiv und zeitlich kontrolliert ist. Außerdem läßt sich mit der vorliegenden Erfindung Zeit sparen, indem man die nach der Anwendung der Arzneimittelformulierung zum Säubern erforderliche Zeit reduziert.
  • Die Formulierung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlauben auch eine Steuerung der Rate des Arzneimittels. Dies kann insbesondere bei Anwendungen auf Körperoberflächen, denen eine "Schutzbarriere" wie die Hornhautschicht fehlt, von Bedeutung sein. Dermal verabreichte Arzneimittel, die auf die Haut oder eine Körperoberfläche ohne Schutzbarriere aufgetragen werden, können schnell resorbiert werden, was gefährlich hohe Aufnahmeraten zur Folge hat. Weiterhin kann das Arzneimittel zu schnell resorbiert werden, so daß das Arzneimittel daran gehindert wird, eine längere therapeutische Wirkung auszuüben.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die oben genannten und andere Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen zusammen mit den begleitenden Zeichnungen deutlicher. Es versteht sich, daß diese Zeichungen jeweils nur typische Ausführungsformen der Erfindung zeigen und die Erfindung anhand der begleitenden Zeichungen eingehender und ausführlicher beschrieben wird, wobei:
  • 1 eine perspektivische Ansicht eines Formulierungsaufbewahrungsbehälters/Verabreichungsröhrchens mit Düse zum Auftragen zeigt;
  • 2 eine perspektivische Ansicht eines Formulierungsaufbewahrungsbehälters/einer Verabreichungsspritze mit Düse zum Auftragen zeigt;
  • 3 eine Aufsicht eines Spatels zur gleichmäßigen Verteilung der Arzneimittelformulierung zeigt;
  • 4 eine Seitenansicht eines die Arzneimittelformulierung auf einer Körperoberfläche ausbreitenden Spatels zeigt;
  • 5 einen Querschnitt eines Verabreichungspflasters mit Quervernetzer zeigt;
  • 6 einen Querschnitt eines Verabreichungspflasters mit zugesetzter Arzneimittelformulierung aufgebracht auf einer Körperoberfläche zeigt; und
  • 7 eine perspektivische Ansicht des Verabreichungspflasters zeigt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
  • Es ist leicht einzusehen, daß sich die Komponenten der vorliegenden Erfindung, so wie sie hier in den Figuren allgemein beschrieben und erläutert sind, in einer Vielzahl verschiedener Konfigurationen anordnen und entwerfen lassen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelformulierungen und Verabreichungssysteme, die sich auf die Haut und/oder kompromittierte Oberflächen des menschlichen Körpers auftragen und dann nach erfolgter Verabreichung des Arzneimittels abziehen lassen. Die Formulierung verändert sich nach der Entnahme aus ihrem Aufbewahrungsbehälter derart, daß sie eine Phasenveränderung von einem weniger festen in einen festeren Zustand durchläuft. Je nach Formulierung wird diese Phasenveränderung passiv ausgelöst oder aktiv ausgelöst. Eine andere Formulierung der vorliegenden Erfindung ist so beschaffen, daß sie nicht in ein festes Gel umgewandelt wird. Die vorliegende Erfindung zielt auch auf eine Arzneimittelformulierung zur Verabreichung eines Arzneimittels mit einer kontrollierten Rate an eine Körperoberfläche, der eine resorptionsbeschränkende Schutzbarriere (z.B. die Hornhautschicht) fehlt, ab.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedient man sich einer passiv ausgelösten Arzneimittelformulierung (im folgenden die "erste Formulierung" oder "Formulierung I"). Die erste Formulierung liegt in Form einer zähflüssigen Flüssigkeit, Creme oder Paste vor, so daß sie als Schicht mit einer bestimmten Dicke auf die Haut oder kompromittierte Körperoberfläche aufgebracht werden kann, wo die Verabreichung des Arzneimittels stattfindet. Die erste Formulierungsschicht wird, wenn das Lösungsmittel (d.h. Wasser, Alkohol) in der Formulierung verdampft, zu einer kohärenten, weichen und abziehbaren Schicht. Man kann daher, nachdem die therapeutische Wirkung des Arzneimittels erzielt wurde, die "getrocknete" Formulierung von der Haut abziehen, so daß nur wenig Formulierungsreste auf der Haut zurückbleiben.
  • Bei einer zweiten Ausführungsform handelt es sich um eine Arzneimittelformulierung, die eine zähflüssige Flüssigkeit, Creme oder Paste umfaßt (im folgenden die "zweite Formulierung" oder "Formulierung II") und aktiv ausgelöst werden kann. Diese zweite Formulierung enthält ein quervernetzbares, jedoch nicht quervernetztes Polymer. Die Formulierung wird auf die Haut aufgetragen und dann durch Abdecken mit einer verfestigenden Abdeckung in einen festeren Zustand umgewandelt. Die verfestigende Abdeckung enthält einen Quervernetzer, der dazu in der Lage ist, die Formulierung in ein festes Gel umzuwandeln. Nach der Verabreichung des Arzneimittels und der Umwandlung der Formulierung in die Form eines festen Gels kann die Formulierung von der Haut abgezogen werden, so daß nur wenig Formulierungsreste auf der Haut zurückbleiben.
  • Die Formulierungen beider der obigen Ausführungsformen können Lokalanästhetika in für eine Penetration der Haut geeeigneten Formen enthalten und zusammen mit im Stand der Technik bekannten Bestandteilen wie Emulgatoren, Verdickungsmitteln und Lösungsmitteln angewendet werden. Beide anästhetischen Ausführungsformen der zwei Formulierungen können zur Betäubung von kompromittierten Körperoberflächen wie versehrter Haut, der Oberfläche einer Wunde bzw. eines Geschwürs, einer Operationsnarbe und einer Oberfläche mit Schorf und abgestorbenem Gewebe, die einer Wundtoilette bedarf, eingesetzt werden. Bei alternativen Anwendungen können für die Formulierungen jeweils einige andere Eigenschaften wie Sterilität oder eine höhere Viskosität und somit andere pharmazeutische Bestandteile erforderlich sein.
  • Andere An- und Verwendungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls andere Anforderungen an die Formulierung stellen. So sollte beispielsweise bei der Verwendung zur Verabreichung von Anästhetika die in der ersten Formulierung offenbarte Ausführungsform vorzugsweise die Haut innerhalb einer relativ kurzen Zeitspanne betäuben und die Haut wenn überhaupt nur in geringem Maße reizen. Formulierung I sollte außerdem leicht aufzutragen und zu entfernen sein, was bedeutet, daß sie beim Auftragen auf die Haut in Form einer Creme oder Paste vorliegen, jedoch ein festes Gel bilden sollte, so daß sie leicht von der Haut abgezogen werden kann, ohne auf der Haut Rückstände zurückzulassen.
  • Tabelle A zeigt bevorzugte Gewichtsprozentbereiche für Bestandteile der ersten Formulierung. In den Tabellen B, C, und D sind drei Beispiele anästhetischer Ausführungsformen von Formulierung I gezeigt, die passiv aktiviert werden. TABELLE A Formulierung I
    Bestandteil Gewichtsprozent
    pharmazeutisches Mittel (kann eine eutektische Mischung sein) 0,1–40
    Polyvinylalkohol 2–30
    Glycerin 2–30
    Lecithin 0,2–10,0
    Water Lock® A-100 (oder A-180) 0–6,0
    Wasser 30–95
    TABELLE B Anästhetische Formulierung IA
    Bestandteil Gewichtsprozent
    1:1 (w:w) eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain 4,7
    Polyvinylalkohol 9,3
    Glycerin 16,0
    Lecithin 2,3
    Water Lock®* A-100 1,6
    Wasser 66,1
    TABELLE C Anästhetische Formulierung IB
    Bestandteil Gewichtsprozent
    1:1 (w:w) eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain 12,0
    Polyvinylalkohol 8,4
    Glycerin 16,0
    Lecithin 2,3
    Water Lock®* A-100 1,6
    Wasser 59,7
    TABELLE D Anästhetische Formulierung IC
    Bestandteil Gewichtsprozent
    1:1 (w:w) eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain 4,7
    Polyvinylalkohol 8,3
    Glycerin 24,0
    Lecithin 2,3
    Water Lock®* A-100 1,6
    Wasser 59,1
    TABELLE E Anästhetische Formulierung ID
    Bestandteil Gewichtsprozent
    1:1 (w:w) eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain 14,0
    Polyvinylalkohol 8,5
    Glycerin 14,0
    Lecithin 2,1
    Water Lock®* A-180 1,5
    Wasser 59,9
  • Bei Water Lock® handelt es sich um eine Reihe von wasserabsorbierenden Polymeren, die von der Grain Processing Corporation, Iowa, USA, hergestellt werden. Die A-100-Reihe von Water Lock® wird als Stärke-Propf-poly(2-propenamid-co-2-propensäure, Natriumsalz) bezeichnet. Die zugehörige INCI-Nomenklatur für die A-100-Reihe lautet CornStarch/Acrylamide/Sodium Acrylate Copolymer. G-400 wird als Pfropf-poly(2-propenamid-co-2-propensäure, Natriumsalz) bezeichnet, wobei die INCI-Nomenklatur Acrylamide/Sodium Acrylate Copolymer lautet. G-400 ist stärker wasserabsorbierend als die A-100-Reihe und kann daher in geringeren Mengen eingesetzt werden.
  • Bei den Formulierungen IA, IB, IC und ID handelt es sich bei der eutektischen Mischung von Lidocain und Tetracain in Form von in der Formulierung emulgierten Öltröpfchen um die anästhetischen Wirkstoffe. Polyvinylalkohol ist das Polymer, das die Creme in einen Feststoff umwandeln kann, nachdem genug Wasser aus der Formulierung abgedampft ist. Glycerin dient als Weichmacher, wodurch die Formulierung nach dem Verdampfen des Wassers zu einem weichen, flexiblen Feststoff und nicht zu einem steifen Feststoff wird. Glycerin neigt darüber hinaus dazu, Wasser zurückzuhalten. Lecithin ist das Emulsionsmittel, das die eutektische Mischung in Form kleinster Öltröpfchen in der Formulierung hält.
  • Water Lock® wird dazu verwendet, Wasser zurückzuhalten sowie die Viskosität zu erhöhen, so daß die Formulierung eine minimale Fließfähigkeit hat. Die Steuerung des Wasserverlusts und der Wasserretention ist ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung und besonders wichtig bei Ausführungsformen wie den Formulierungen IA, IB, IC und ID. Der Erfinder ist der Ansicht, daß in den Formulierungen nur die im Wasser der Formulierung gelösten Arzneimittelmoleküle wirksam die Haut durchdringen können. Ein neues Schlüsselmerkmal der Formulierung ist daher die Fähigkeit, das Gleichgewicht zwischen Wasserretention und Wasserverlust zu steuern.
  • Wasser in der Formulierung wird so lange zurückgehalten, daß ausreichende Mengen des Arzneimittels innerhalb einer angemessenen Zeit an die Haut verabreicht werden können, wobei gleichzeitig soviel Wasser durch Verdunsten abgegeben wird, daß die Formulierung zu einem weichen Feststoff wird, der sich, nachdem die betäubende Wirkung erzielt worden ist, leicht von der Haut abziehen läßt. Genauer gesagt: wird das Wasser zu schnell abgegeben, so stoppt die Formulierung vorzeitig mit der ausreichend schnellen Verabreichung des Arzneimittels, so daß die Haut nicht wie vorgesehen betäubt wird. Wird das Wasser zu langsam abgegeben, so verbleiben Teile der Formulierung in einem weniger-als-festen Zustand selbst nachdem die Haut betäubt ist, und es ist im allgemeinen schwieriger, eine weniger-als-feste Formulierung als eine verfestigte Formulierung zu entfernen.
  • Bei dieser Formulierung wird die wasserzurückhaltende Fähigkeit der Formulierung durch Water Lock® und Glyce rin bereitgestellt. Water Lock® trägt auch mit zur Viskosität der Formulierung auf der Haut bei. Die Dicke der Formulierung auf der Haut ist ein wichtiger Faktor der vorliegenden Erfindung und insbesondere der der Formulierung I ähnlichen Ausführungsformen. Ist die Schicht der Formulierung auf der Haut zu dünn, so trocknet die Formulierung aus, bevor ausreichende Mengen an Arzneimittel verabreicht sind. Ist die Schicht zu dick, so bleibt der im Kontakt mit der Haut befindliche Teil eine Creme, während die der Luft ausgesetzte äußere Schicht erstarren kann. Die Dicke der Schicht sollte so eingestellt werden, daß sie die Anforderungen einer gegebenen Formulierung hinsichtlich Wasserverlust und Wasserretention und die gegebenen therapeutischen Bedürfnisse erfüllt. So sollte man beispielweise, um eine tiefere Betäubung zu erreichen, eine dickere Formulierungsschicht verwenden. Der Grund heirfür ist, daß die im Kontakt mit der Haut befindliche Formulierung Wasser über einen längeren Zeitraum zurückhalten und somit das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum verabreichen kann, wenn die Schicht dicker ist.
  • Bei der ersten Lokalanästhetikum enthaltenden Formulierung sollte die optimale Dicke irgendwo zwischen 0,5 und 3 mm, wahrscheinlicher zwischen 1 und 2 mm, liegen, je nachdem, wie lange man zum Betäuben der betreffenden Haut benötigt und wie trocken die Umgebungsluft ist. Ein weiterer neuer Ansatz dieser Erfindung ist somit die Steuerung der Trocknungszeit der Formulierung durch Auswahl einer optimalen Dicke der Formulierung auf der Haut oder anderen Körperoberflächen. Bei einigen Anwendungen ist der Einsatz von geeigneten Geräten, mit denen sich die gewünschte Dicke der Formulierung auf anderen Körperoberflächen einfach realisieren läßt, ein wichtiger Aspekt dieser Erfindung.
  • Einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung ist, daß sich die Notwendigkeit des Entfernens der Creme von der Haut durch ausgiebiges Waschen bzw. Säubern der Haut erübrigt. Das Waschen und Säubern der Haut erfordert zusätzlichen Aufwand und zusätzliche Zeit. Auch können die Haut und kompromittierte Körperoberflächen der Haut gereizt werden. Durch die Steuerung der Wasserretention gemäß der vorliegenden Erfindung entfällt die Notwendigkeit des zeitraubenden Entfernens der Arzneimittelformulierung, während eine adäquate Arzneimittelversorgung möglich ist.
  • Zur Verabreichung eines Arzneimittels mit der ersten Formulierung wird die Arzneimittelformulierung an der gewünschten Verabreichungsstelle auf die Haut aufgetragen. Die Arzneimittelformulierung wird in einer Schicht mit einer im wesentlichen einheitlichen Dicke aufgebracht. Bei Arzneimittelformulierungen, in denen Wasser als Vehikel für die Hautpermeation verwendet wird, wird das Arzneimittel während des Verdampfens des Wassers weiter verabreicht, bis das meiste Wasser abgedampft ist und die Formulierung zu einem weichen, abziehbaren Feststoff geworden ist. So kann man beispielsweise zum Betäuben der Gesichtshaut unter Anwendung der ersten Formulierung der vorliegenden Erfindung die Formulierung so auftragen, daß die zu anästhesierende Gesichtshautregion vollständig mit etwa 1 mm der Formulierung bedeckt ist. Die Hautregion wird gewöhnlich innerhalb von 15 bis 45 Minuten betäubt, je nach Individuum und Hautstelle. In der Zwischenzeit, während des Wasser aus der Formulierung abdampft, trocknet die Formulierung zu einer Schicht eines weichen Feststoffs. Ist die gewünschte anästhetische Wirkung erzielt worden, so wird das feste Gel von der Hautregion abgezogen, wobei praktisch keine Rückstände auf der Haut verbleiben. Die Hautregion wird betäubt und kann, falls gewünscht, einer medizinischen Behandlung oder Prozedur unterzogen werden. Im Fall von Arzneimitteln, die die Haut durchdringen können, ohne zunächst in Wasser gelöst werden zu müssen, kann die Arzneimittelversorgung auch nach dem Abdampfen des Wassers fortgesetzt werden.
  • Bei den obigen und ähnlichen Formulierungen, bei denen eutektische Mischungen von Arzneimitteln in der Formulierung verwendet werden, liegen die Arzneimittel bzw. die pharmazeutischen Mittel als Öltröpfchen der eutektischen Mischung vor, während ein kleiner Teil von ihnen als in der wäßrigen Phase gelöste Moleküle existiert. Die Konzentrationen an pharmazeutischen Mitteln in der wäßrigen Phase können durch ihre Löslichkeit in Wasser begrenzt sein und je nach dem pH-Wert der Formulierung und den pKa-Werten der pharmazeutischen Mittel recht niedrig sein. Bei einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Arzneimittelversorgung hauptsächlich über die Zufuhr von in der wäßrigen Phase gelösten pharmazeutischen Mitteln erfolgen, und nicht durch Zufuhr von Arzneimittelmolekülen in den Tröpfchen der eutektischen Mischung. Dies bedeutet, daß bei diesen Ausführungsformen zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln in die Haut Wasser benötigt wird.
  • Bei Formulierungsausführungsformen, bei denen die Arzneimittelversorgung hauptsächlich durch in der wäßrigen Phase gelöste Lokalanästhetika erfolgt, ist die Steuerung des Wassergehalts, der Wasserretention und der Wasserabgabe besonders kritisch. Nach dem Auftragen einer solchen Formulierung auf die Haut beginnt die Formulierung durch Verdampfen Wasser zu verlieren. Damit die Formulierung Wirkung zeigt, müssen angemessenen Mengen des Arzneimittels verabreicht werden, bevor soviel Wasser verloren gegangen ist, daß die Formulierung nicht mehr dazu in der Lage ist, das Arzneimittel in ausreichenden Raten zur Verfügung zu stellen. Daher muß, wenn die Formulierung nicht daraufhin entwickelt wurde, nach dem Auftragen auf die Haut mit einem Barrierenfilm abgedeckt zu werden, wie bei EMLA-Creme, das Wasser in der Formulierung solange vorhalten, bis das Arzneimittel trotz eines fortschreitenden Wasser verlusts verabreicht ist. Es ist nichtsdestotrotz dennoch bevorzugt, daß genügend Wasser abgedampft ist, wenn ungefähr eine angemessene Menge an Arzneimittel verabreicht worden ist, so daß die Formulierung eine Schicht eines abziehbaren Feststoffs ist, die sich leicht entfernen läßt.
  • Die Steuerung des Wassergehalts, der Wasserretention und des Wasserverlusts ist eine einzigartige Anforderung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die bei der Entwicklung der Formulierung und dem Verfahren ihrer Anwendung zu berücksichtigen ist. Es ist daher ein einzigartiges Merkmal der Formulierungen und Verfahren in dieser Erfindung, daß das Wasser so lange zurückgehalten wird, bis das Arzneimittel verabreicht ist, jedoch nicht solange, daß die Formulierung zum Zeitpunkt des Entfernens noch nicht zu einem abziehbaren, weichen, leicht entfernbaren Feststoff geworden ist. Die entsprechende Wasserretention läßt sich erreichen, indem man der Formulierung wasserzurückhaltende Substanzen zusetzt und die Schicht der Formulierung in einer gewissen Dicke auf die Haut bzw. Körperoberfläche aufträgt.
  • Der Typ der Körperoberfläche bzw. Haut, auf die die Formulierung aufgetragen wird, kann die Zufuhr des Arzneimittels beeinflussen. So unterscheidet sich beispielsweise die Gesichtshaut beträchtlich von der Haut auf anderen Körperteilen. Die Gesichtshaut ist dünner als andere Hautregionen und weist einen höheren Fettgehalt auf. Weiterhin sind die Gewebe unter der Gesichtshaut im allgemeinen stärker von Blutgefäßen und Nervenbahnen durchzogen als andere Hautregionen. Bei einer auf die Gesichtshaut aufgetragenen Formulierung kann die Zeit, die bis zum Einsetzen der Wirkung verstreicht, kürzer sein als wenn die gleiche Formulierung auf andere Hautregionen aufgetragen wird.
  • Die Unterschiede bei den Hauttypen sind bei der dermalen Verabreichung von Arzneimitteln von Bedeutung und müssen bei der Entwicklung einer Formulierung zur Betäubung der Gesichtshaut berücksichtigt werden. Da beispielsweise die Zeit, die bis zum Einsetzen der Wirkung vergeht, bei der Gesichtshaut kürzer ist, ist es möglich, daß eine gegebene anästhetische Formulierung dazu in der Lage sein könnte, die Gesichtshaut zu betäuben, jedoch keine anderen Hautoberflächen. Der Wasserverlust der betreffenden Formulierung könnte so schnell stattfinden, daß die Formulierung zur Betäubung einiger Hautregionen ungeeignet ist, während die gleiche Formulierung aufgrund der bei der Gesichtshaut kürzeren Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung sehr gut auf der Gesichtshaut wirken könnte. Durch die Verwendung bestimmter Substanzen in den Formulierungen kann es bei den Formulierungen zu einem verzögerten Einsetzen der Wirkung kommen, die Formulierung kann jedoch in anderer Hinsicht wünschenswerter werden. Hohe Konzentrationen an Glycerin in der Formulierung können die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung in gewissem Maße hinauszögern, Glycerin kann jedoch eine ansonsten gehärtete Formulierung weichmachen, die Wasseretention unterstützen und außerdem bestimmte Anästhetika vom Estertyp in der Formulierung stabilisieren. Eine relativ hohe Konzentration an Glycerin kann bei der Betäubung der Gesichtshaut in angemessener Weise wirken, jedoch nicht bei anderen Hautregionen.
  • Bei vielen Arzneimitteln und Arzneimittelklassen können die Ansätze der vorliegenden Erfindung von Nutzen sein, wie beispielhaft durch die hier vorgelegten Formulierungen dargelegt wird. So kann es sich bei den pharmazeutischen Mitteln bzw. Arzneimitteln zum Beispiel um die folgenden handeln: antivirale Verbindungen (zum Beispiel Acyclovir); Antibiotika (zum Beispiel Bacitracin, Chloramphenicol, Clindamycin, Erythromycin, Gentamicin, Mupirocin, Neomycin, Tetracycline); Anti-Pilz-Wirkstoffe (zum Beispiel Amphotericin B, Benzoesäure, Salicylsäure, Butaconazol, Ciclopirox, Clio quinol, Clotrimazol, Econazolnitrat, Haloprogin, Ketoconazol, Micronazol, Naftifin, Nystatin, Oxiconazol, Natriumthiosulfat, Terconazol, Triacetin, Undecyclensäure und Undecylenatsalze); andere Antiseptika (zum Beispiel Benzalkoniumchlorid, Hexachlorophen, Iod, Mafenid, Metronidazol, Nitrofurazon, Selensulfid, Silbersulfadiazin); entzündungshemmende Mittel (zum Beispiel Corticosteroide); Mittel gegen Juckreiz; zellstimulierende Mittel und zellproliferierende Mittel (zum Beispiel Tretinoin zur Behandlung von Akne); erweichende Mittel (zum Beispiel die Vitamine A und D); Mittel für die Behandlung von nekrotischen Geweben und Hautgeschwüren oder bei der Wundtoilette verwendete Mittel (zum Beispiel Kollagenase, Fibrinolysin, Desoxyribonuklease, Sutilaine); Mittel gegen Hautkrebs und Mittel gegen Keratose (zum Beispiel Fluoruracil); Mittel für die Wundreinigung (zum Beispiel Dextranomer); Mittel zur Förderung des Haarwachstums (zum Beispiel Minoxidil); Depigmentierungsmittel (zum Beispiel Hydrochinon, Monobenzon); Sonnenschutzmittel einschließlich chemischer Sonnenschutzmittel (zum Beispiel Aminobenzoesäurederivate wie Aminobenzoesäure und Anthranilsäurementhylester; Benzophenonderivate wie Dioxybenzon und Oxybenzon; Salicylatderivate; Zimtsäurederivate; Gigalloyltrioleat) und lichtundurchlässige physische Sonnenschutzmittel (zum Beispiel rote Vaseline, Titandioxid, Zinkoxid); andere dermatologische und pharmazeutische Mittel wie Arzneimittel gegen Schuppenflechte (zum Beispiel Anthralin, Calcipotrien), Arzneimittel zur Förderung der Wundheilung, Arzneimittel zur Behandlung von Warzen und Leberflecken, Arzneimittel zur Behandlung von Hautgeschwüroberflächen, in Pflasterform zu verabreichende Arzneimittel zur Verwendung bei Neugeborenen (der Pflasterklebstoff kann für die Haut des Neugeborenen zu aggressiv sein); Arzneimittel, die auf die Schleimhaut aufgetragen werden (zum Beispiel Alprostadil und andere Arzneimittel zur Behandlung von Erektionssstörungen beim Mann (auf der Spitze des Penis und/oder in die Harnröhre)), Arzneimittel zur Behandlung von Schleimhautwarzen (zum Beispiel Imiquimod) und Arzneimittel zur Behandlung von Insektenstichen und kleineren Schnittverletzungen (zum Beispiel Lokalanästhetika).
  • Bei Ausführungsformen, bei denen ein Lokalanästhetikum verwendet wird, kann es sich bei dem Arzneimittel um eine eutektische Mischung von Lidocain und Prilocain oder eine Verbindung, eine Mischung oder eine eutektische Mischung von Verbindungen aus der aus Lidocain, Tetracain, Prilocain, Benzocain, Procain, Bupivacain, Butacain, Dibucain, Etidocain, Mepivacain, Cyclomethycain, Hexylcain und Proparacain bestehenden Gruppe handeln.
  • Viele inaktive Bestandteile der Formulierung sind austauschbar, ohne daß die Funktion der Formulierung beeinträchtigt wird. Durch bestimmtes Austauschen von Bestandteilen kann man die Formulierung sogar noch wünschenswerter machen, zum Beispiel stabiler, weniger teuer und/oder einfacher verwendbar oder herstellbar. Lecithin wird als bevorzugter Emulgator offenbart, jedoch lassen sich auch andere Verbindungen wie Gelatine, Sorbitanester, Polysorbate, Polyoxyethylen, Fettsäureester, Pemulen TR1, TR2 (BFGoodrich) als Emulsionsmittel einsetzen. Man kann andere Weichmacher als Glycerin verwenden. Bestimmte Verbindungen mit Schmelzpunkten von unter 30°C, die wasserlöslich, jedoch weniger flüchtig als Wasser sind, können ebenfalls als Weichmacher eingesetzt werden. Zu diesen Verbindungen zählen niedermolekulares Polyethylenglykol (d.h. MW = 600) und N-Methylpyrrolidon. Bestimmte Öle wie Rhizinusöl können ebenfalls als Weichmacher dienen.
  • Zur Erhöhung der Viskosität und zum Zurückhalten von Wasser können auch andere Verbindungen als Water Lock® zur Anwendung gelangen. Zu den viskositätserhöhenden Verbindungen zählen Polyacrylsäurepolymere, Gellan gummi, Carrageenan, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose. Substanzen, die hygroskopisch sind oder Wasser zurückhalten können wie Sorbit, Baumwollfasern, und einige der obigen viskositätserhöhenden Verbindungen lassen sich zum Zurückhalten von Wasser verwenden. Es versteht sich, daß die oben und im folgenden offenbarten Ersatzbestandteile und alternativen Bestandteile und Mittel nicht exklusiv oder einschränkend sind, sondern als Beispiele für alternative Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angeführt sind.
  • Bei der Formulierung II handelt es sich um eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die ein quervernetzbares, jedoch nicht quervernetztes Polymer enthält, das vor dem Entfernen von der Haut quervernetzt werden kann. Zum Starten das Quervernetzungsverfahrens gibt es zwei bevorzugte Wege. Bei dem einen bringt man die Formulierung mit dem Quervernetzer in Kontakt, indem man beispielsweise die Formulierung mit einer Lage von mit dem Quervernetzer getränkten Material abdeckt. Während die Formulierung beginnt, das Arzneimittel zu verabreichen, diffundiert der Quervernetzer in die Formulierung und wandelt die Formulierung in einen Feststoff um. Alternativ dazu kann die Formulierung II ein Polymer enthalten, das bei der Behandlung mit einem externen Auslösemechanismus wie Licht mit einer bestimmten Wellenlänge wie z.B. ultraviolettem Licht quervernetzt werden kann. Die Formulierung wird nach dem Auftragen auf die Haut und der Behandlung mit den erforderlichen Niveaus an ultraviolettem Licht durch einen solchen Auslösemechanismus in ein festes Gel umgewandelt. In beiden Fällen bildet die Formulierung vor der oder um die Zeit, wenn eine angemessene Zufuhr von Arzneimittel stattgefunden hat, ein festes Gel und kann so leicht von der Haut abgezogen werden, ohne auf der Haut Rückstände zu hinterlassen.
  • Tabelle F zeigt ein Beispiel für eine eutektische Arzneimittelmischformulierung, die ein nicht quervernetztes, jedoch quervernetzbares Polymer enthält, sowie einen Bereich bevorzugter Gewichtsverhältnisse: TABELLE F Formulierung II
    Bestandteil Gewichtsprozent
    pharmazeutisches Mittel (kann eine eutektische Mischung sein) 0,1–40
    Polyvinylalkohol 2–30
    Lecithin 0,5–10,0
    Water Lock® A-100 (oder A-180) 0–6,0
    Wasser 30–95
    TABELLE G Anästhetische Formulierung IIA
    Bestandteil Gewichtsprozent
    1:1 (w:w) eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain 14,0
    Polyvinylalkohol 12,0
    Lecithin 2,7
    Water Lock® A-180 1,6
    Wasser 66,1
  • Bei dieser Ausführungsform ist Polyvinylalkohol das quervernetzbare, jedoch nicht quervernetzte Polymer. Der Quervernetzer für Polyvinylalkohol ist Natriumborat, mit dem eine Gazeschicht getränkt wird. Um den Wasserverlust der Formulierung zu hemmen, ist es wünschenswert, die Gaze mit einer Schicht flexiblen Kunststoffmaterials wie einem Polyurethanfilm oder -band zu laminieren. Es kommen auch andere Quervernetzer wie Borsäure und Borsäuresalze oder andere borhaltige Verbindungen in Betracht.
  • Zur Anwendung der oben in Tabelle G gezeigten anästhetischen Ausführungsform der Formulierung IIA wird die Formulierung so auf die zu betäubende Hautregion aufgetragen, daß die Haut mit 0,5–1 mm der Formulierung bedeckt ist. Die boratgetränkte Gaze/das boratgetränkte Kunststoffilmlaminat wird auf die Formulierungsschicht gelegt, so daß sich die boratgetränkte Gaze in direktem Kontakt mit der Formulierung befindet. Die Boratgaze enthält etwa 1 mg Natriumborat pro Quadratzentimeter Gaze. Das Natriumborat in der Gaze diffundiert dann in die Formulierung und wandelt sie innerhalb von etwa 15–20 Minuten durch Quervernetzen der Polyvinylalkoholmoleküle in der Formulierung in einen kohärenten, weichen Feststoff um.
  • Bei der Anwendung der anästhetische Ausführungsform der Formulierung IIA wird die Haut innerhalb von etwa 30–45 Minuten betäubt. Nach Eintreten der gewünschten anästhetischen Wirkung wird das Gazelaminat von der Haut abgezogen. Da die festgewordene Formulierung an der Gazeschicht anhaftet, wird sie zusammen mit der Gaze von der Haut abgezogen, und es bleibt kein Rückstand auf der Haut zurück. Man kann die Formulierung natürlich auch auf andere Weise mit dem Quervernetzer zusammenbringen, zum Beispiel durch Sprühen.
  • Auch bei der Verabreichung von Arzneimitteln und Arzneimittelklassen, bei denen es sich nicht um topisch angewendete Lokalanästhetika handelt, kann man aus dem Ansatz der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen, soweit er die Formulierung II und Ausführungsformen mit aktiver Auslösung betrifft. Diese Arzneimittel schließen die folgenden ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: antivirale Verbindungen (zum Beispiel Acyclovir); Antibiotika (zum Beispiel Bacitracin, Chloramphenicol, Clindamycin, Erythromycin, Gentamicin, Mupirocin, Neomycin, Tetracycline); Anti-Pilz-Wirkstoffe (zum Beispiel Amphotericin B, Benzoesäure, Salicylsäure, Butaconazol, Ciclopirox, Clioquinol, Clotrimazol, Econazolnitrat, Haloprogin, Ketoconazol, Micronazole, Naftifin, Nystatin, Oxiconazol, Natriumthiosulfat, Terconazol, Triacetin, Undecyclensäure und Undecylenatsalze); andere Antiseptika (zum Beispiel Benzalkoniumchlorid, Hexachlorophen, Iod, Mafenid, Metronidazol, Nitrofurazon, Selensulfid, Silbersulfadiazin); entzündungshemmende Mittel (zum Beispiel Corticosteroide); Mittel gegen Juckreiz; zellstimulierende Mittel und zellproliferierende Mittel (zum Beispiel Tretinoin zur Behandlung von Akne); erweichende Mittel (zum Beispiel die Vitamine A und D); Mittel für die Behandlung von nekrotischen Geweben und Hautgeschwüren oder bei der Wundtoilette verwendete Mittel (zum Beispiel Kollagenase, Fibrinolysin, Desoxyribonuklease, Sutilaine); Mittel gegen Hautkrebs und Mittel gegen Keratose (zum Beispiel Fluoruracil); Mittel für die Wundreinigung (zum Beispiel Dextranomer); Mittel zur Förderung des Haarwachstums (zum Beispiel Minoxidil); Depigmentierungsmittel (zum Beispiel Hydrochinon, Monobenzon); Sonnenschutzmittel einschließlich chemischer Sonnenschutzmittel (zum Beispiel Aminobenzoesäurederivate wie Aminobenzoesäure und Anthranilsäurementhylester; Benzophenonderivate wie Dioxybenzon und Oxybenzon; Salicylatderivate; Zimtsäurederivate; Gigalloyltrioleat) und lichtundurchlässige physische Sonnenschutzmittel (zum Beispiel rote Vaseline, Titandioxid, Zinkoxid); andere dermatologische und pharmazeutische Mittel wie Arzneimittel gegen Schuppenflechte (zum Beispiel Anthralin, Calcipotrien), Arzneimittel zur Förderung der Wundheilung, Arzneimittel zur Behandlung von Warzen und Leberflecken, Arzneimittel zur Behandlung von Hautgeschwüroberflächen, in Pflasterform zu verabreichende Arzneimittel zur Verwendung bei Neugeborenen (der Pflasterklebstoff kann für die Haut des Neugeborenen zu aggressiv sein); Arzneimittel, die auf die Schleimhaut aufgetragen werden (zum Beispiel Alprostadil und andere Arzneimittel zur Behandlung von Erektionssstörungen beim Mann (auf der Spitze des Penis und/oder in die Harnröhre)), Arzneimittel zur Behandlung von Schleimhautwarzen (zum Beispiel Imiquimod) und Arzneimittel zur Behandlung von Insektenstichen und kleineren Schnittverletzungen (zum Beispiel Lokalanästhetika).
  • Tetracain ist eine gute Wahl für die lokalanästhetischen Mittel in den anästhetischen Ausführungsformen der Formulierungen I und II. Da Tetracain in wäßrigen Formulierungen einem hydrolytischen Abbau unterliegt, kann es wünschenswert sein, Verbindungen zuzusetzen, die den hydrolytischen Abbau hemmen können. Ausreichend hohe Konzentrationen an Glycerin in der Formulierung können als eine solche inhibierende Substanz wirken, indem sie den Kontakt von Tetracain mit Wasser, der erforderlich ist, damit eine hydrolytische Reaktion in der Glycerin-Wasser-Mischung stattfinden kann, einschränken. Andere Verbindungen, die in ähnlicher Weise hydrolysehemmend wirken können, schließen Polyethylenglykol und N-Methylpyrrolidon ein. Das gleiche Verfahren kann zum Schutz von anderen lokalanästhetischen Mitteln vom Estertyp wie Benzocain, Procain, Butacain, Cyclomethycain, Hexylcain und Proparacain zur Anwendung gelangen, wenn sie in der Formulierung verwendet werden. Lokalanästhetika vom Estertyp unterliegen einem hydrolytischen Abbau.
  • Bei beiden der oben angeführten Ausführungsformen können verschiedene lokalanästhetische Mittel bzw. Kombinationen davon eingesetzt werden. Die Verwendung von Tetracain, entweder in Kombination mit einem anderen lokalanästhetischen Mittel oder alleine, bietet jedoch spezielle Vorteile. Tetracain kann in seiner nicht ionisierten Form, bei der es sich um die dominierende Form in den Formulierungen und Verfahren dieser Erfindung handelt, sehr viel schneller und tiefer in die Haut eindringen als andere herkömmlich verwendete lokalanästhetische Mittel wie Lidocain und Prilocain. Dieses Merkmal ist besonders wichtig bei Formulierungen und Verfahren, die für die Umwandlung in einen Feststoff auf das Verdampfen des Lösungsmittels angewiesen sind. Für eine wirksame Behandlung muß eine ausreichende Menge des Arzneimittels in die Haut eingedrungen sein, bevor zuviel Lösungsmittel (das für die Verabreichung des Arzneimittels erforderlich ist) verdampft ist. Die Verwendung von Tetracain, insbesondere nicht ionisiertem Tetracain, in Formulierungen, bei denen es zum Festwerden dem Verdampfen des Lösungsmittels bedarf, bietet somit einzigartige Vorteile bei der Verabreichung von Anästhetika.
  • Außerdem wurde beobachtet, daß Tetracain eine länger anhaltende anästhetische Wirkung auf Gewebe als Lidocain hat. Neuere Forschungsergebnisse legen nah, daß transdermal verabreichtes Tetracain eine länger anhaltende anästhetische Wirkung hat, sogar länger als injiziertes Lidocain. Bei sachgemäßer und sicherer Verabreichung ist Tetracain eine überraschend vorteilhafte Wahl für transdermal verabreichte Lokalanästhetika.
  • Zusätzlich zu Arzneimitteln, die auf topische Gewebe zielen, können auch einige auf den systemischen Blutkreislauf und regionale Gewebe zielende Arzneimittel von den Ansätzen dieser Erfindung profitieren. Zu diesen Arzneimitteln zählen Hormone (zum Beispiel Östradiol, Testosteron), Rauchentwöhnungshilfen (zum Beispiel Nicotin), Herz-Kreislauf-Mittel (zum Beispiel Nitroglycerin), Analgetika (Narkotika, Steroide), entzündungshemmende Mittel. Viele diser Mittel werden gegenwärtig mittels transdermaler Pflaster verabreicht, die mit der in dem Pflaster enthaltenen Arzneimittelformulierung hergestellt werden (im folgenden "vorgefertigte Arzneimittelformulierungspflaster"). Durch die Herstellung des die Arzneimittelformulierung enthaltenden Pflasters und dem anschließenden Verpacken jedes einzelnen Pflasters erhöhen sich jedoch die Kosten des Pflasters beträchtlich. Darüber hinaus kann sich eine Veränderung bzw. Modifizierung des vorgefertigten Arzneimittelformulierungspflasters während oder nach dem Herstellungsvorgang zur Erfüllung bestimmter therapeu tischer Anforderungen als schwierig erweisen. So läßt sich beispielsweise die Größe der Kontaktfläche des vorgefertigten Arzneimittelformulierungpflasters, die zur Menge an verabreichtem Arzneimittel proportional ist, nicht leicht variieren.
  • Durch die Anwendung der Verfahren und Formulierungen in dieser Erfindung lassen sich die Kosten beträchtlich reduzieren, und dem Anwender wird ermöglicht, die Größe der Kontaktfläche, die die für seine individuellen Bedürfnisse geeignetste Menge an Arzneimittel verabreicht, leicht selbst zu wählen. So könnte ein Raucher beispielsweise, anstelle für die Rauchentwöhnung vorgefertigte Nicotinpflaster einer vorgegebenen Größe zu verwenden, eine Nicotin und Polyvinylalkohol enthaltende Formulierung auf ein leeres Pflaster (d.h. ein Schaumstoffbandkissen mit einer flachen Mulde) drücken. Der Boden der flachen Mulde ist mit einer Schicht von mit Natriumborat ingrägniertem Material bedeckt. Diese Schaumstoffbänder mit der gewünschten flachen Muldenregion können aus verschiedenen zur Verfügung gestellten Größen ausgewählt werden. Das Schaumstoffbandkissen mit der gefüllten Mulde wird dann zur Verabreichung der Nicotinformulierung auf die Haut des Anwenders aufgebracht. Durch die Wahl der richten Muldenfläche ist es dem Anwender möglich, die richtige Verabreichungsdosis zu bestimmen. Nach der Verabreichung wird die Formulierung innerhalb von etwa 20 min in einen kohärenten Feststoff umgewandelt, was ein einfaches Entfernen erleichtert. Die Schaumstoffbandpflaster können entsprechend der jeweiligen Behandlung in verschiedenen Größen und Formen gebildet werden. So lassen sich Arzneimittel und verschiedene Pflaster getrennt herstellen und aufbewahren und dann vor der Anwendung sachgerecht füllen und auftragen, wodurch die Herstellung von festen, kohärenten Pflastern weniger teuer ist als die von vorgefertigten Arzneimittelformulierungspflastern.
  • Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung stellt ein Pflaster mit einer vorgeformten niedrigen Mulde wie in den 5, 6 und 7 gezeigt und eine ein Arzneimittel und ein quervernetzbares, jedoch nicht quervernetztes Polymer enthaltende Formulierung bereit. Auf dem Boden der Mulde befindet sich eine Schicht von mit einem zur Quervernetzung des Polymers fähigen Quervernetzer durchtränkten Material. Zur Anwendung dieses Pflasters füllt der Anwender die Mulde mit der Formulierung und trägt das gefüllte Pflaster zur Verabreichung des Arzneimittels auf die Körperoberfläche auf. Das Pflaster wird durch den auf dem Pflaster befindlichen Klebstoff auf der Haut gehalten. Nach einer gewissen Zeitspanne (zum Beispiel 20 min) hat sich die Formulierung in ein festes Gel umgewandelt. Nach der gewünschten Anwendung wird das Pflaster von der Haut abgenommen. Die zu einem Gel gewordene Formulierung läßt keine Rückstande auf der Haut zurück. Mit diesem Verfahren erhält man außerdem eine gut definierte Verabreichungsfläche, die durch die Fläche der flachen Mulde definiert ist.
  • Bei beiden der obigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist es in vielen Fällen möglich, die Zeit die vergeht, bis die Wirkung des Arzneimittels einsetzt, durch Erwärmen der Formulierungen und der Haut unter der Formulierung zu verkürzen. So kann man beispielsweise durch Erhitzen mit Umluft die Zeit bis zum Einsetzen der anästhetischen Wirkung in der Gesichtshaut verkürzen, indem man einfach warme Luft auf die Gesichtshaut bläst. In ähnlicher Weise können andere Hitzequellen wie Wärmelampen oder exotherme Heizpflaster zum Erwärmen der Formulierung und der Haut eingesetzt werden, wodurch sich die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung verkürzt und die Arzneimittelverabreichung verbessert. Mit einem Erhitzen von außen läßt sich auch das Verfestigen des Gels reduzieren (zum Beispiel wie bei Formulierungen, bei denen der Verfestigungsvorgang auf Verdampfen beruht, oder bei Thermo gelen) und somit die Rate und die Menge. Um eine homogene Zufuhrrate aufrechtzuerhalten sollte darauf geachtet werden, daß die Formulierung auf der Haut gleichmäßig erwärmt wird.
  • Eine der Anwendungen der Verfahren und Formulierungen in dieser Erfindung ist die Behandlung von Insektenstichen und kleineren Schnittverletzungen. Formulierungen, die lokalanästhetische Mittel und/oder andere Medikamente enthalten, können die Schmerzen, den Juckreiz bzw. andere durch Insektenstiche bzw. kleinere Schnittverletzungen verursachte Beschwerden vermindern. Eine Formulierung, die nach dem Auftragen verfestigt werden kann, ist schwerer abzureiben und leichter zu entfernen. Diese Formulierung bildet außerdem eine Schutzbarriere, die lindernd wirken kann und einen unbeabsichtigten oder unerwünschten Kontakt mit der Wunde verhindern kann, zum Beispiel wenn der Patient das Bedürfnis empfindet, den Insektenstich zu kratzen.
  • Die obengenannten Formulierungen und Verfahren können mit einigen Abwandlungen bei der Betäubung bestimmter kompromittierter Oberflächen des menschlichen Körpers einzigartige Vorteile über die Anästhetika aus dem Stand der Technik bieten. Trägt man beispielsweise eine anästhetische Lösung aus dem Stand der Technik, in der das gesamte oder das meiste Arzneimittel gelöst vorliegt, auf eine kompromittierte Körperoberfläche ohne Haut auf, so wird das meiste lokalanästhetische Mittel innerhalb relativ kurzer Zeit von den Geweben absorbiert. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die kompromittierte Region nicht über ihre normale Permeationsbarriere, die Hornhautschicht, verfügt. In vielen Situationen könnte es durch die schnelle Aufnahme dazu kommen, daß die Betäubung nicht hinreichend lange anhält, und, was noch wichtiger ist, es könnte auch zu gefährlich hohen Konzentrationen an Lokalanästhetikum im Blut des Patienten kommen. In ähnlicher Weise ist, wenn man eine nicht-kohärente Geleeformulie rung (ähnlich einer Paste) wie das von Astra hergestellte 2%ige Lidocainhydrochlorid-Gel [Xylacain 2% Gelee] aufträgt, dieses schwer zu entfernen. Bei Versuchen, eine solche Formulierung zu entfernen, könnten die kompromittierten Gewebe weiter geschädigt werden.
  • Zusätzlich zum Vorhandensein in einer eutektischen Mischung und als feste Partikel kann der Arzneimittelwirkstoff auch in in der Formulierung emulgierten Öltröpfchen vorliegen. Tabelle H zeigt eine Formulierung, in der der anästhetische Wirkstoff Tetracainbase in Öltröpfchen gelöst ist, die in der Formulierung emulgiert sind. TABELLE H Tetracainbase gelöst in Öltröpfchenformulierung
    Bestandteil Gewichtsprozent
    Tetracainbase 5
    Rhizinusöl 15
    Polyvinylalkohol 9.4
    Lecithin 2,4
    Water Lock® A-180 1,5
    Wasser 66,7
  • Bei dieser Art von Formulierung ist der Arzneimittelwirkstoff in einem Öl (d.h. Rhizinusöl, Oleylalkohol) gelöst. Das arzneimittelhaltige Öl ist mit Hilfe von einem oder mehreren Emulgatoren als kleine Öltröpfchen in der wäßrigen Phase der Formulierung emulgiert. Der Vorteil beim Emulgieren des Arzneimittels in dem Öl ist, daß das Arzneimittel gleichförmiger in der Formulierung verteilt ist, als dies bei der Verwendung eines Arzneimittels in Teilchenform der Fall wäre. Außerdem kann, wenn das Arzneimittel einem hydrolytischen Abbau unterliegt, das Öl ein "Versteck" bzw. eine Mikroumgebung bieten, das bzw. die das Arzneimittel gegen Wasser schützt, und somit die Geschwindigkeit des hydrolytischen Abbaus senken. In den Formulierungen I und II bietet die eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain eine solche Umgebung bzw. ein solches "Versteck" für Tetracain. Bei Arzneimitteln, die nicht dazu in der Lage sind, eine eutektische Mischung mit einem anderen Arzneimittelwirkstoff zu bilden, ist dieses Verfahren jedoch eine gute Alternative.
  • Tetracainbase wurde zunächst in einem Gewichtsverhältnis von 1:3 in Rhizinusöl gelöst, wodurch die Ölphase gebildet wurde. Polyvinylalkohol wurde bei etwa 90°C in Wasser dispergiert und dann mit Lecithin versetzt, wodurch die wäßrige Phase gebildet wurde. Water Lock® A 180 wurde zugegeben, und die Ölphase und die wäßrige Phase wurden gründlich gemischt, was eine Paste lieferte. Trägt man eine Schicht (1–2 mm) dieser Formulierung auf die Armhaut des Menschen auf und deckt sie mit einem mit einer mit Natriumborat imprägnierten Gazeschicht laminierten Schaumstoffband ab, so ist die Haut nach etwa 1 Stunde betäubt.
  • Die Formulierungen und Verfahren in dieser Erfindung bieten einzigartige Vorteile bei der Behandlung von kompromittierten Geweben einschließlich der kontrollierten Freisetzung des Arzneimittels in der Formulierung und der leichten Entfernbarkeit. In einer gellierten lokalanästhetischen Formulierung beispielsweise, in der die Löslichkeit des lokalanästhetischen Mittels gering ist und somit das meiste lokalanästhetische Mittel in nicht gelöster Form vorliegt (d.h. die Öltröpfchen, die festen Teilchen und das in bestimmten Öltröpfchen gelöste Arzneimittel einer eutektische Mischung), kann sich das ungelöste Anästhetikum nicht annähernd so frei oder schnell in der Formulierung bewegen wie die gelösten Moleküle. Das liegt daran, daß die Bewegung der Öltröpfchen und der Partikel durch das Polymergelliermittel eingeschränkt ist. Daher können, wenn man eine solche Formulierung in direkten Kontakt mit einer Wundoberfläche (zum Beispiel einer Region mit kompromittierter äußerer Hautschicht) bringt, nur die gelösten Moleküle des Lokalanästhetikums durch Diffusion in das Gewebe eindringen. (Die Öltröpfchen in der Formulie rung, die sich in direktem Kontakt mit der Hautoberfläche befinden, können direkt in das Gewebe absorbiert werden, diese Absorption kann jedoch nicht aufrechterhalten werden. Die Konzentration an in der wäßrigen Phase der Formulierung gelösten Molekülen des Lokalanästhetikums ist durch die Löslichkeit begrenzt und konstant. Wenn gelöste Moleküle des Lokalanästhetikums die Formulierung verlassen, verlassen mehr Moleküle des Lokalanästhetikums die eutektische Mischung bzw. die Teilchen oder Öltröpfchen und werden in der wäßrigen Phase gelöst. Infolgedessen ist die Rate der Freisetzung aus der Formulierung im zeitlichen Verlauf relativ konstant, bis das meiste lokalanästhetische Mittel aus der Formulierung ausgetreten ist. Hierdurch wird vermieden, daß das gesamte Lokalanästhetikum innerhalb kurzer Zeit in den Körper "abgeladen" wird, selbst wenn die Körperoberfläche nur eine minimale Barriere gegenüber den Molekülen des Lokalanästhetikums bietet.
  • Eine wichtige Anwendung der oben diskutierten lokalanästhetischen Formulierungen ist die Kontrolle von Schmerzen bei Operationswunden. Man nimmt an, daß sich durch die Bereitstellung eines Lokalanästhetikums an der Operationswunde die Schmerzen beträchtlich absenken lassen und somit der Bedarf an systemischer Analgesie signifikant reduziert oder sogar eliminiert werden kann. Da eine Operationswunde nicht durch Haut geschützt ist, ist das Merkmal der kontrollierten Freisetzung bei den Formulierungen der vorliegenden Erfindung besonders wichtig, sowohl hinsichtlich der Sicherheit gegenüber Überdosierung als auch hinsichtlich einer ausreichend lange anhaltenen Wirkung. Ein wichtiger Teil dieser Erfindung ist somit die Anwendung einer lokalanästhetischen Formulierung, bei der der meiste Arzneimittelwirkstoff in nicht gelöster Form vorliegt, auf Operationswunden. Die Formulierung kann in weniger-als-festen Formen wie als Flüssigkeit, als zähflüssige Flüssigkeit, als Paste oder als Creme, oder als ein festes Gel vorliegen, und in ein Pflaster eingearbeitet werden. Bei den meisten Ausführungsformen ist es wünschenswert, daß die Formulierung zum leichteren Entfernen in einen kohärenten Feststoff umgewandelt wird, bei einigen Ausführungsformen verbleibt die Formulierung jedoch in einer weniger-als-festen Form.
  • Es ist allgemein wünschenswert, daß, wenn die entsprechende Menge an Arzneimittel zugeführt wurde, die Formulierung vollständig und einfach entfernt werden kann. Dies kann besonders in der Nähe von kompromittierten Hautoberflächen wichtig sein, wo eine aktive Reinigung zum Entfernen der Formulierung zu weiterem Trauma führen könnte. Die Arzneimittelformulierung in der vorliegenden Erfindung wird in einen kohärenten und weichen Feststoff umgewandelt, nachdem das Arzneimittel verabreicht wurde. Hierdurch ist die Entfernung der Formulierung beträchtlich einfacher als bei Formulierungen aus dem Stand der Technik. Die Arzneimittelformulierung kann je nach Behandlung und gewünschtem Ergebnis zu verschiedenen Stufen der Verfestigung entfernt werden. So kann man eine Formulierung beispielsweise entfernen, bevor die Phasenveränderung zu einhundert Prozent abgeschlossen ist. Im allgemeinen wird man die Formulierung entfernen, wenn wenigstens fünfzig Prozent der Formulierung in einen Feststoff umgewandelt sind.
  • Bei einigen Anwendungen erhöht das weiche, feste Gel selbst den Nutzen der Behandlung. Das Gel kann bei Haut, die abgedeckt werden muß, ein gewisses Ausmaß an Schutz bieten. Dies kann besonders bei der Verabreichung von Arzneimitteln an kompromittierte Hautregionen von Vorteil sein. Der weiche Feststoff kann helfen, die Haut aufzuweichen oder zu hydratisieren, was die Verabreichung von Arzneimitteln oder eine anschließende Behandlung erleichtert. So ist es beispielsweise bei der Betäubung von kompromittierten Körperoberflächen vor der Wundtoilette auch wünschenswert, daß das abgestorbene Gewebe und der Schorf durch Hydratisierung aufgeweicht werden. In dieser Hinsicht ist die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der man die Schicht der lokalanästhetischen Formulierung mit einem festwerdenden Blatt abdeckt, von besonderem Vorteil. Die Formulierung der vorliegenden Erfindung weist hohe Konzentrationen an Wasser auf. Indem man die Ausführungsform verwendet, bei der die Formulierung mit einem laminierten Blatt abgedeckt wird, das eine wasserundurchlässige Schicht aufweist, kann man gleichzeitig abgestorbenes Gewebe und Schorf mit einer hochhydratisierten Formulierung und mit einem Anästhetikum behandeln.
  • Verglichen mit Formulierungen zur Betäubung intakter Haut ist es möglich, daß eine Formulierung zur Wundtoilette relativ flüssig sein muß, so daß es zu einem guten Kontakt mit Oberflächen, die nicht glatt sind oder Schorf aufweisen, kommt. Eine Formulierung mit einer geringeren Konzentration an Verdickungsmittel in der Formulierung kann zu einer fluideren Ausführungsform führen.
  • Die Dicke der Formulierungsschicht ist aus den oben angesprochenen Gründen ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung, wann eine Formulierung zu einem verfestigten und kohärenten Gel wird, und ob ausreichende Mengen an Arzneimittel verabreicht werden können, bevor die Formulierung aufgrund des Verdampfens von Wasser austrocknet und die Zufuhr gestoppt wird. Es ist daher wünschenswert, über einen Applikator zu verfügen, mit dem es dem Pfleger möglich ist, in einfacher Weise eine Schicht der Formulierung mit einer im wesentlichen einheitlichen und vorbestimmten Dicke auf die Haut aufzutragen.
  • Ein solcher Applikator ist eine Verabreichungsdüse 10, die über ein Ende verfügt, das sich auf einen zusammen drückbaren Behälter 12 der Formulierung aufschrauben läßt, wie in 1 gezeigt. Alternativ dazu kann der Applikator ähnlich einer Spritze 14 mit einer speziellen Verabreichungsdüse 10 wie in 2 gezeigt sein. Das andere Ende der Düse 10 hat eine flache und dünne Öffnung 16 mit vorbestimmten Dimensionen. So kann die Öffnung beispielsweise 10 mm lang und 1 mm breit sein. Wird die Formulierung aus dem Behälter 12 oder aus der Spritze 14 und durch die Verabreichungsdüse 10 gedrückt, so hat sie die Form einer 10 mm breiten und 1 mm dicken Schicht. Wird diese Schicht auf die Haut aufgebracht, so ist die Dicke relativ einheitlich. Die Düse 10 kann wiederabnehmbar oder permanent mit dem Behälter 12 verbunden sein. Die 1 und 2 zeigen eine Applikatordüse 10 mit Innergewinde, die auch mit einem Luerverschluß kompatibel ist. Die Düse 10 kann an den Behälter 12, der über ein mit einem entsprechenden Gewinde versehenes Aufnahmestück verfügt, geschraubt oder mit einer Spritze 14 verbunden werden. Es ist weiterhin wünschenswert, Düsen 10 mit verschiedenen Breiten und Längen bereitzustellen, so daß sich verschiedene Schichten der Formulierung mit der gewünschten Dicke und Breite auftragen lassen, um verschiedenen Körperoberflächen gerecht zu werden und die gewünschte Formulierungsdicke zu erzielen. Die Düse kann außerdem steril und für die einmalige Verwendung vorgesehen sein.
  • Die 3 und 4 zeigen ein Gerät für das gleichmäßige Verstreichen der Formulierung. Der Spreitspatel 20 hat eine Klinge 22 zum Glätten der unregelmäßigen Oberfläche von gerade aufgetragenen Arzneimittelformulierungen. Mit einem Griff 24 läßt sich die Klinge leicht manipulieren. Die Abstandshalter 26 erleichtern das Verstreichen der Formulierung 38 mit einer gleichmäßigen Dicke, was durch die Linie 28 wiedergegeben wird. Die Abstandshalter 26 können fest oder drehbar mit der Spatelklinge verbunden sein. Nach dem Auftragen einer weniger-als-festen Arzneimittelformulierung 38 auf eine Körperoberfläche 40 kann der Verstreicher/Spatel 20 mit der Oberfläche 40 und der Formulierung 38 in Kontakt gebracht und zum Glätten der Formulierung und damit sie eine einheitliche Dicke erhält an der Formulierung entlanggezogen werden.
  • In einer anderen Ausführungsform, die die Verabreichung der Formulierungsschichten in einer vorbestimmten Dicke erlaubt, wird eine vorgeformte, abgepackte Schicht der Formulierung bereitgestellt. Die Formulierung wird in einem abgepackten Behälter als Schicht mit vorbestimmter Dicke aufbewahrt. Die Lagerungsumgebung und der Behälter können mit dazu beitragen, daß die Schicht der Formulierung ihre vorgeformte Gestalt und die gewünschte Dicke beibehält. So kann die vorgeformte Schicht beispielsweise in einer gekühlten Umgebung gelagert und in einem Wegwerfplastiktablett verpackt sein. Bei der Entnahme aus der Lagerungsumgebung weist die Formulierungsschicht eine Viskosität auf, die es erlaubt, die Schicht so zu formen, daß sie mit der Haut des Patienten konform ist, dabei aber im wesentlichen ihre vorgeformte Dicke beibehält. Nach der Entnahme aus der Lagerung und der Anwendung befindet sich die Schicht noch in einem weniger-als-festen Zustand. Während die Formulierung der Haut Arzneimittel zuführt, durchläuft die Formulierung gleichzeitig über eine gewisse Zeit eine Umwandlung zu einem kohärenten, weichen Feststoff. Nachdem genügend Arzneimittel verabreicht worden ist, beendet die Formulierungsschicht ihre Umwandlung in die weiche, feste Phase und kann, ohne daß signifikante Mengen an Formulierungsresten auf der Haut verbleiben, von der Haut abgezogen werden.
  • Die Formulierungen und Verfahren lassen sich auch auf den Membranen der menschlichen Schleimhaut anwenden. Da die Wirkung sehr viel schneller eintritt, müssen die Formulierungen so beschaffen sein, daß sie in einer sehr viel kürzeren Zeit fest werden. So läßt sich beispielsweise eine Anästhesie erzielen, indem man eine Formulierung mit sehr viel weniger oder ohne wasserzurückhaltenden Bestandteile verwendet und/oder indem man eine sehr viel dünnere Schicht der Formulierung auf die Schleimhautmembran aufträgt.
  • Das selbststeuernde Merkmal der Formulierungen hat einen sehr wichtigen Nutzen. Die von einer eutektischen Mischung gebotene Steuerung ermöglicht eine kontrollierte Freisetzung von Arzneimittel in Haut, der eine "Schutzbarriere" zur Kontrolle der Absorption fehlt. Diese kontrollierte Absorption kann selbst dort von Nutzen sein, wo man keine abziehbare Formulierung benötigt. Weist beispielsweise die Oberfläche des menschlichen Körpers keine Hornhautschicht, die Hautbarriere der Haut gegen Fremdstoffe, auf, so verfügt die Haut über keine Barriere, die eine schnelle Absorption des dermal verabreichten Arzneimittels verhindern könnte, was ernste Nebenwirkungen und eine kurze Wirkungsdauer zur Folge haben kann. Diese Oberflächen des menschlichen Körpers schließen Schleimhautgewebe, mit Geschwüren bedeckte Oberflächen, traumatisierte Haut und Operationswunden ein. Die Formulierung braucht in diesem Fall nach der Anwendung nicht notwendigerweise in ein Gel umgewandelt werden, und sie bedarf daher keines Umwandlungsmittels und kann in Form eines Pflasters, einer Creme oder einer Paste vorliegen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer anderen Formulierung, bei der das meiste Arzneimittel in der Formulierung als Öltröpfchen oder als feste Partikel oder gelöst in in der wäßrigen Phase der Formulierung emulgierten Öltröpfchen vorliegt, wodurch für eine anhaltende Freisetzung des Arzneimittels in eine Oberfläche des menschlichen Körpers, bei der eine signifikante Absorptionsbarriere wie die Hornhautschicht der Haut fehlt, gesorgt wird.
  • Bei Formulierungen, bei denen die Verabreichung des Arzneimittels in die Haut auf Wasser beruht, wie den Formulierungen IA–ID, wird durch das Verdampfen des Wassers die Absorption stark reduziert und im wesentlichen beendet, oder die Arzneimittelabsorptionsraten werden beträchtlich gesenkt. Ohne dieses Merkmal wäre es möglich, daß einem Anwender gefährlich hohe Dosen des anästhetischen Arzneimittels verabreicht werden. Außerdem sind bestimmte Hautregionen sehr viel durchlässiger als andere Hautregionen. Die Anwendung von Anästhetika auf hochdurchlässiger Haut wie Gesichtshaut oder Haut, der eine Schutzbarriere fehlt, erhöht das Risiko der Verabreichung von gefährlich hohen Konzentrationen an Anästhetikum, wenn man der Formulierung über längere Zeit ausgesetzt ist.
  • Die Beendigung bzw. beträchtliche Verminderung der Arzneimittelverabreichung aufgrund des Verdampfens von Flüssigkeit ist ein wichtiges Sicherheitsmerkmal der vorliegenden Erfindung, insbesondere bei Anwendungen, bei denen eine längere Absorption schädlich für den Anwender sein könnte, und bei Anwendungen, bei denen der die Medikation erhaltende Patient nicht unter der eingehenden Beobachtung von medizinisch geschultem Personal steht. So ist beispielsweise Formulierung I dazu in der Lage, die Haut in etwa 30–60 min zu betäuben. Benutzt der Anwender die Formulierung jedoch auf einer größeren Hautregion und vergißt das Entfernen der Formulierung nach Erzielen der Wirkung und läßt sie über eine lange Zeit auf der Haut, so wird die Formulierung die Arzneimittelzufuhr unterbrechen, nachdem das Wasser abgedampft und die Formulierung getrocknet ist. Durch die sich selbst abstellende Verabreichung wird eine Überdosierung verhindert.
  • Die transdermalen Arzneimittelverabreichungsraten und -dosen werden primär durch die Oberflächendimensionen der im Kontakt mit der Arzneimittelformulierung befindlichen Körperoberfläche festgelegt. Bei Arzneimittelverabreichungssystemen, bei denen keine Möglichkeit besteht, die durch die Formulierung bedeckte Oberfläche zu kontrollieren, ist es schwierig, die Dosis bzw. die Rate der Arzneimittelverabreichung zu steuern. Bei Arzneimittelverabreichungssystemen, die es nicht erlauben, die Größe der Oberfläche in geregelter Weise zu variieren, ist es schwierig, Dosis und Rate an veränderliche Umstände anzupassen.
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, die in Kontakt mit der Formulierung befindliche Oberfläche anzupassen und zu kontrollieren. Indem sie eine Formulierung bereitstellt, die sich nach dem Auftragen als eine weniger-als-feste Formulierung in einen Feststoff umwandelt, erlaubt die vorliegenden Erfindung die Anpassung der Oberfläche an verschiedene Anwendungen; nach der Umwandlung der Formulierung ermöglicht die Formulierung jedoch die Aufrechterhaltung der gewünschten Oberfläche. Nach dem Festwerden fließt das Arzneimittel nicht von der Verabreichungsstelle weg, um an einer anderen Stelle absorbiert zu werden und somit Gesamtdosis und Rate der Verabreichung zu verändern. Daß dem Anwender ermöglicht wird, aus verschiedenen Pflastern mit unterschiedlichen Oberflächen auszuwählen und die Pflaster mit einer Arzneimittelformulierung zu füllen, die sich in einen Feststoff umwandelt, bietet einen ähnlichen Nutzen.
  • Beispiel 1
  • Die Gesichtshaut eines Patienten ist als Teil einer medizinischen Operation oder eines medizinischen Eingriffs zu betäuben. Eine 1 mm dicke Schicht einer anästhetischen Ausführungsform der Formulierung I wie z.B. Formulierung IA, IB oder IC wird mit einem Applikator ähnlich dem in 1 gezeigten auf die Gesichtshaut aufgetragen. Nach etwa 30 bis 45 Minuten ist die Gesichtshaut betäubt, und die Formulierung wird zu einer Schicht eines kohärenten und weichen Feststoffs. Die kohärente und weiche Schicht wird von der Gesichtshaut abgezogen, und die Gesichtshaut ist bereit für die Operation.
  • Beispiel 2
  • Die Gesichtshaut eines Patienten ist als Teil einer medizinischen Operation oder eines medizinischen Eingriffs zu betäuben. Eine anästhetische Ausführungsform der Formulierung II wie z.B. Formulierung IIA wird unter Bildung einer Schicht mit einer Dicke von 1 mm auf die Gesichtshaut aufgetragen. Ein mit 1 mg/cm2 Natriumborat imprägniertes und mit einer Lage Polyurethan laminiertes Gazeblatt wird auf die Formulierungsschicht auf der Gesichtshaut gelegt, wobei sich die Gazeseite in direktem Kontakt mit der Formulierung befindet. Nach etwa 20 Minuten ist die Formulierung durch das Natriumborat in ein festes, kohärentes Gel umgewandelt worden. Die Haut ist etwa gleichzeitig oder eine kurze Zeit später betäubt. Wird das laminierte Blatt von der Haut abgezogen, so wird die gellierte Formulierung mit dem Blatt entfernt, und auf der Haut bleibt nur ein sehr geringer Formulierungrückstand zurück. Die betäubte Gesichtshaut ist bereit für die Operation.
  • Beispiel 3
  • Ein Patient hat ein chronisches Geschwür in seinem Bein, das Schmerzen bereitet. Zur Minderung oder zum Abstellen der Schmerzen trägt man eine 1 mm dicke Schicht der sterilisierten Formulierung IA auf die Oberfläche des Geschwürs auf. Lidocain und Tetracain werden allmählich aus der Formulierung freigesetzt, wodurch es über einen längeren Zeitraum zu einer Schmerzlinderung kommt. Die Formulierung wird nach 45 Minuten zu einen kohärenten, weichen Feststoff und kann anschließend jederzeit entfernt werden, ohne daß Formulierungsrückstände auf der Oberfläche des Geschwürs zurückbleiben. In dieser Situation kann das Fluid aus der Oberfläche des Geschwürs die Formulierung feucht halten und es somit ermöglichen, das Lokalanästhetikum über einen längeren Zeitraum zu verabreichen.
  • Beispiel 4
  • Formulierung IIA wird durch hohe Temperaturen oder Strahlung sterilisiert und zur Betäubung bei der Wundtoilette eines Patienten mit Brandverletzungen eingesetzt. Formulierung II wird unter Bildung einer 1 mm dicken Schicht auf die einer Wundtoilette zu unterziehende Stelle aufgetragen. Ein Blatt ähnlich dem in Beispiel 2 wird auf die Formulierungsschicht gelegt, wobei sich die Gazeseite in direktem Kontakt mit der Formulierung befindet. Nach etwa 20 Minuten ist die Formulierung durch das Natriumborat in ein festes, kohärentes Gel umgewandelt worden. Nach 60 Minuten ist die Geweberegion unter der Formulierung beträchtlich betäubt und durch die 60minütige Hydratisierung in der Formulierung beträchtlich aufgeweicht. Das laminierte Blatt wird abgezogen, wobei die gellierte Formulierung mit dem Blatt entfernt wird und auf den Geweben nur ein sehr geringer Formulierungrückstand zurückbleibt. Die Region läßt sich nun einfacher und weniger schmerzvoll einer Wundtoilette unterziehen, mit beträchtlich weniger oder ohne systemisch wirkendem Analgetikum.
  • Beispiel 5
  • Für die Betäubung bei der Schorf-Wundtoilette wird eine modifizierte Version von Formulierung IIA eingesetzt. Die Behandlung ist ähnlich der in Beispiel 4, wobei allerdings die Formulierung in diesem Beispiel kein Water Lock® enthält. Die Formulierung in diesem Beispiel ist die gleiche wie die Formulierung II, wobei allerdings die 1,6% Water Lock® in der Formulierung durch Wasser ersetzt wurden. Verglichen mit Formulierung II ist diese Formulierung weniger zähflüssig und kommt besser mit der verschorften Haut in Kontakt.
  • Beispiel 6
  • Eine Formulierung ähnlich der Formulierung IIA wird durch hohe Temperaturen oder Strahlung sterilisiert und auf eine Operationswunde aufgetragen. Die Formulierung enthält kein Umwandlungsmittel. Wie oben angesprochen werden die Lokalanästhetika in kontrollierter Weise und über einen längeren Zeitraum auf der Wundoberfläche und schließlich in den Körper freigesetzt, wodurch die anästhetische Wirkung verlängert und das Risiko von Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß beschränkt wird.
  • Beispiel 7
  • Eine Formulierung ähnlich Formulierung IIA wird auf vereiterte Haut oder eine Schleimhautoberfläche oder eine traumatisierte Körperoberfläche aufgetragen. Wie oben angesprochen werden die Lokalanästhetika in kontrollierter Weise und über einen längeren Zeitraum auf der Wundoberfläche und schließlich in den Körper freigesetzt, wodurch die anästhetische Wirkung verlängert und das Risiko von Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß beschränkt wird.
  • Beispiel 8
  • Ähnlich Beispielen 6 und 7, wobei die Formulierung allerdings ein Umwandlungsmittel enthält. Nach der Anwendung der Formulierung kann der Patient oder Pfleger selektiv entscheiden, ob er die Formulierung in ein festes Gel umwandeln will, indem er eine 1 mg/cm2 Natriumborat enthaltende Gaze auf die Formulierung aufbringt, um die Formulierung in ein kohärentes und festes Gel umzuwandeln. Durch die Umwandlung der Formulierung in ein Gel wird ein leichteres Entfernen der Formulierung nach der Anwendung ermöglicht.
  • Beispiel 9
  • Minoxidil wird in eine Lösung eingearbeitet, die ein für die Bildung einer zähflüssigen Flüssigkeit geeignetes Verhältnis an Wasser, Polyethylenglykol-600 und Polyvinylalkohol enthält. Eine etwa 1 mm dicke Schicht der zähflüssigen Flüssigkeit wird zur Förderung des Haarwachstums vor dem Schlafengehen auf die Kopfhaut eines Anwenders aufgetragen. Nach etwa 20 Minuten ist das meiste Wasser in der Formulierung verdampft, und die Formulierung wird zu einem dünnen, festen und kohärenten Film auf der Kopfhaut. Hierdurch wird das Risiko, daß die Formulierung in der Nacht auf das Kopfkissen abgerieben wird, auf ein Mindestmaß reduziert. Man kann der Formulierung Substanzen, die die Haftfähigkeit der "getrockneten" Formulierungsschicht auf der Kopfhaut erhöhen, wie z.B. bestimmte Polyacrylsäureklebstoffe zusetzen, damit die "getrocknete" Formulierung besser an der Kopfhaut anhaftet.
  • Vergleichsbeispiel 10
  • Eine Thermogel enthaltende lokalanästhetische Formulierung weist die folgenden, in Tabelle I gezeigten Komponenten auf: TABELLE I Anästhetische Formulierung mit Thermogel
    Bestandteil Gewichtsprozent
    1:1 (w:w) eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain 12,0
    Pluronic F127 (BASF Corp.) 25,0
    Lecithin 2,3
    Wasser 60,7
  • Die Komponenten werden gründlich gemischt, und die eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain wird in Form kleiner Öltröpfchen in der wäßrigen Phase emulgiert. Bei Raumtemperatur ist die Formulierung eine fließfähige Flüssigkeit. Für die Anwendung wird die Formulierung sterilisiert und dann auf eine Operationswunde aufgetragen. Die Temperatur des Gesichts wandelt die Formulierung in ein Gel um, was die Formulierung daran hindert, von der Anwendungstelle wegzufließen.
  • Zur Unterstützung der Umwandlung der Formulierung in ein Gel kann man Verfahren zur aktiven Erwärmung wie Infrarotstrahlung und einen warmen Luftstrom verwenden. Andererseite kann man ein Thermogel mit einer Umwandlungstemperatur im Bereich von etwa 28 bis 33°C entwickeln und in dieser Formulierung damit Pluronic F127 ersetzen, so daß die Körpertemperatur alleine dazu in der Lage ist, die Formulierung in ein verfestigtes Gel umzuwandeln.
  • Bei einer bevorzugten Thermogel-Ausführungsform wird die Formulierung bei einer Temperatur zwischen 28 bis 38°C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 29 bis 34°C, in einen festeren Zustand als dem bei Raumtemperatur umgewandelt. Die Umwandlung der Formulierung ist das Ergebnis davon, daß man die Formulierung auf oder in einen menschlichen Körper mit einer Temperatur von wenigstens 28°C gibt.
  • Beispiel 11
  • Ein Patient weist an der Hautoberfläche des Körpers eine Verbrennung auf. Die Verbrennung wird behandelt, indem man eine Schicht der Formulierung auf die verbrannte Hautoberfläche aufträgt. Mit den Arzneimittelformulierungen wird ein Medikament wie z.B. ein Antibiotikum oder ein Lokalanästhetikum an die verbrannte Körperoberfläche verabreicht, die Formulierung erlaubt jedoch eine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels an der verletzten Stelle. Während der Verabreichung des Arzneimittels wird die Phasenveränderung der Formulierung durch die Anwendung eines Quervernetzers eingeleitet. Der Quervernetzer wird als Nebel auf das Gel gesprüht. Die Nebeltröpfchen enthalten ein Mittel, das dazu in der Lage ist, die Phasenveränderung einzuleiten und bei Kontakt mit der Formulierung in die Formulierung aufgenommen wird. Der Nebel kann auch dazu dienen, die die verbrannten Stellen umgebende Haut zu befeuchten. Die Formulierung für die Behandlung von Verbrennungen ist so beschaffen, daß der in Kontakt mit der Haut befindliche Teil der Formulierung etwas Feuchtigkeit aufrechterhält und zurückhält, um eine Hydratation der verbrannten Hautregionen zu ermöglichen und, falls gewünscht, eine längere Verabreichung des Arzneimittels zu erlauben. Die verfestigte Arzneimittelformulierung sorgt für einen gewissen Schutz der Wundoberfläche, insbesondere gegen Einsetzen oder schmervollen Kontakt sowie gegen Infektionen. Nachdem die Formulierung im wesentlichen fest geworden ist, kann die verfestigte Arzneimittelformulierung leicht entfernt werden, ohne daß Formulierungsrückstände abgewischt werden müssen. Alternativ zum Besprühen mit einem Quervernetzernebel kann man mit Quervernetzer getränkte Gaze oder Gewebematerial auf die Formulierung legen. Die Gaze kann die Wunde zusätzlich schützen. Bei einigen Behandlungen kann es von Vorteil sein, eine vorgeformte, formbare Schicht der Formulierung anzuwenden, um so das Risiko eines schmerzhaften oder infektiösen Kontakts mit der Wunde zu reduzieren.
  • Beispiel 12
  • Eine Formulierung einer lokalanästhetischen Ausführungsform wird in ein Pflaster eingearbeitet und mit Natriumborat gelliert. Die Formulierung weist die folgenden, in Tabelle J gezeigten Bestandteile auf: TABELLE J Lidocainbaseformulierung mit Rhizinusöl
    Bestandteil Gewichtsprozent
    Lidocainbase 5
    Rhizinusöl 15
    Polyvinylalkohol 9,4
    Lecithin 2,4
    Wasser 68,2
  • Man kann auch andere Öle als Rhizinusöl wie Oleylalkohol für die Formulierung verwenden.
  • Zur Schmerzkontrolle wird das Pflaster auf die Operationswunde gelegt. Das in der wäßrigen Phase gelöste Lidocain dringt in das Wundgewebe ein und entfaltet seine schmerzstillende Wirkung, aber das Lidocain in den Rhizinusöltröpfchen kann aufgrund des Hindernisses, das das Netz aus dem quervernetzten Polyvinylalkohol darstellt, nicht direkt aus der Formulierung austreten. Wenn mehr gelöstes Lidocain aus der Formulierung austritt, löst sich mehr in den Öltröpfchen befindliches Lidocain in der wäßrigen Phase und macht sich bereit, in das Wundgewebe einzudringen. Da das meiste Lidocain in den Öltröpfchen vorliegt und sich die Konzentration an Lidocain in der wäßrigen Phase senken läßt (durch Auswahl des pH-Wertes der Formulierung, d.h. 7), erfolgt eine allmähliche und kontrollierte Freisetzung von Lidocain in das Wundgewebe. Hierdurch sollte ein "Abladen" von Lidocain in das Gewebe vermieden und das Anhalten der analgetischen Wirkung verlängert werden.
  • Beispiel 13
  • Ähnlich der in Beispiel 1, wobei allerdings die Formulierung auf die Stelle eines Mücken- oder Bienenstichs aufgetragen wird. Der Juckreiz bzw. die Schmerzen vom Stich verschwinden in etwa einer Stunde.
  • Beispiel 14
  • Ähnlich der in Beispiel 1, wobei allerdings in diesem Fall die Formulierung durch hohe Temperaturen oder Strahlung sterilisiert und auf eine kleinere Schnittverletzung der Haut aufgetragen wird. Der Schmerz nimmt nach etwa 1 Stunde ab. TABELLE K Lidocainbaseformulierung mit Rhizinusöl
    Bestandteil Gewichtsprozent
    Lidocainbase 5
    Rhizinusöl 15
    Polyvinylalkohol 9,4
    Lecithin 2,4
    Wasser 68,2
  • Beispiel 15
  • Ähnlich der in Beispiel 1, wobei allerdings in diesem Fall die Formulierung durch hohe Temperaturen oder Strahlung sterilisiert und auf eine kleinere Schnittverletzung der Haut aufgetragen wird. Die Formulierung besteht aus den folgenden Bestandteilen: TABELLE L Lidocainbaseformulierung mit Rhizinusöl
    Bestandteil Gewichtsprozent
    Lidocainbase 5
    Rhizinusöl 15
    Polyvinylalkohol 9,4
    Lecithin 2,4
    Water Lock® A-180 1,5
    Wasser 66,7
  • Der Schmerz nimmt nach kurzer Zeit ab.
  • Beispiel 16
  • Ein Patient leidet an Erektionsstörungen des Mannes. Der Patient wird mit einer Alprostadil enthaltenden Formulierung der vorliegenden Erfindung behandelt. Bei der Formulierung wird ebenfalls ein Thermogel verwendet. Die Formulierung liegt während des Auftragens der Formulierung in einem flüssigen Zustand vor und wird durch Einbringen der Formulierung in die Penisharnröhre über die Harnröhrenöffnung an der Spitze des Penis angewendet. Alprostadil wird in das Schleimhautgewebe absorbiert. Die Körperwärme aus den umgebenden Geweben bewirkt die Umwandlung der Formulierung aus einem weniger-als-festen Zustand in einen "festeren" Zustand wie eine zähflüssigere Flüssigkeit oder ein fluides Gel. Vor der Umwandlung kann die flüssige Formulierung leicht in die Harnröhre fließen, was die Verabreichung der Formulierung erleichtert. Nach der Umwandlung der Formulierung liegt die Formulierung in einem festeren Zustand vor, wodurch verhindert wird, daß die Formulierung aus der Harnröhre fließt, bevor ausreichend Arzneimittel verabreicht worden ist, und verhindert wird, daß das Arzneimittel vorzeitig von den Schleimhautgeweben des Harnleiters wegfließt. Nachdem eine anhaltende Erektion erreicht worden ist, läßt sich die Formulierung durch Manipulation der Harnröhre und der umliegenden Gewebe oder durch Ejakulation entfernen. Die Formulierung kann mit anderen pharmazeutischen Mitteln wie empfängnisverhütenden Mitteln oder empfängnisfördernden Arzneimitteln kombiniert werden.
  • Beispiel 17
  • Bei einem Patienten ist eine Behandlung mit einem transdermal zu verabreichenden Arzneimittel erforderlich. Die typische transdermale Dosis des Arzneimittels ist unzureichend, da der Patient eine große Körpermasse aufweist und die typischerweise für die Verabreichung der Dosis verwendete Oberflächengröße zu klein für den Patienten ist. Mit der vorliegenden Erfindung ist es dem Pfleger möglich, die Dosis zu modifizieren, indem er ein nicht gefülltes Pflaster mit einer größeren Behandlungsoberfläche auswählt und das Pflaster mit der Arzneimittelformulierung füllt. Die größere Oberfläche des Pflasters erlaubt es dem Pfleger, die Dosis an Arzneimittel zu erhöhen und dabei die gleiche typischerweise verwendete Arzneimittelformulierung einzu setzen.

Claims (4)

  1. Formulierung zur topischen Verabreichung eines Lokalanästhetikums, wobei die Formulierung wenigstens ein Lokalanästhetikum, Wasser und Polyvinylalkohol enthält, wobei: die Anfangskonzentration des Polyvinylalkohols in der Formulierung so ist, daß die Formulierung in einem weniger als festen Zustand vorliegt; wobei der Polyvinylalkohol bei der Anwendung die Formulierung in eine kohärente, abziehbare feste Phase umwandelt.
  2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Lokalanästhetikum wenigstens eine der folgenden Verbindungen umfaßt: Lidocain, Tetracain, Prilocain, Benzocain, Bupivacain, Mepivacain, Dibucain, Etiocain, Butacain, Cyclomethycain, Hexylcain, Proparacain und Lopivacain.
  3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lokalanästhetikum Tetracain in Basenform enthält.
  4. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Lokalanästhetikum um eine eutektische Mischung von Lidocain und Tetracain handelt.
DE60032021T 1999-09-28 2000-09-27 Verabreichung eines arzneistoffs mittels einer sich phasenumwandelnden formulierung Expired - Lifetime DE60032021T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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