DE60036871T2 - Verfahren zur diagnose und behandlung von reizkolon-syndrom und anderen krankheiten - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Fachgebiete der Medizin. Sie betrifft ein Verfahren zum Diagnostizieren und Behandeln des Reizkolon-Syndroms und anderer Erkrankungen, wie beispielsweise Morbus-Crohn, chronisches Ermüdungssyndrom, Fibromyalgie, Depression, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitäts-Syndrom, Multiple sclerose, systemischer Lupus Erythematodes und andere Autoimmunerkrankungen in einem Humanpatienten.
  • 2. DISKUSSION DES VERWANDTEN GEBIETS
  • Reizkolon-Syndrom, Morbus-Crohn, chronisches Ermüdungssysndrom, Fibromyalgie, Depression, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivität-Syndrom und Autoimmungerkrankungen, wie beispielsweise Multiple sclerose und systemische Lupuserythematodes, sind alles klinische Erkrankungen mit unklarer Ätiologie.
  • Reizkolon-Syndrom (IBS) gehörte zu den häufigsten aller gastrointestinalen Erkrankungen, von dem 11 bis 14% der Erwachsenen befallen werden und mehr als 50% aller Patienten mit Verdauungsbeschwerden betreffen. (G. Triadafilopoulos et al., Bowel dysfunktion in fibromyalgia, Digestive Dis. Sci. 36(1): 59–64 (1991); W. G: Thompson, Irritable Bowel Syndrome: pathogenesis and management, Lancet 341: 1569–72 (1993)). Man nimmt an, dass lediglich eine Minderheit von Menschen mit IBS tatsächlich eine medizinische Behandlung sucht. Patienten mit IBS präsentieren disparate Symptome, wie beispielsweise vorwiegend mit Defäcation in Verbindung stehenden abdominalem Schmerz, alternierende Diarrhoe und Obstipation, abdominale Distension, Gas und übermäßigen Schleim im Stuhl.
  • Es ist eine Reihe möglicher Ursachen für IBS vorgeschlagen worden, jedoch hat keine eine vollständige Anerkennung gefunden (W. G. Thompson (1993)). Diese Hypothesen schließen eine faserarme Nahrungsaufnahme nach westlicher Art ein, Funktionsstörung der intestinalen Motilität, anormales Schmerzempfinden, anormale Psychologie oder ein solches Verhalten oder psychophysiologische Reaktion auf Stress.
  • Eine faserreiche Koste erhöht das Stuhlvolumen und verkürzt die Durchlaufzeit durch den Darm. Allerdings stehen mit der "Faser-Hypothese" als der Ursache für IBS das Bestehen von IBS in nichtwestlichen Ländern, wie beispielsweise China und Indien, sowie das Versagen von Ballaststoff-Nahrungsergänzungen zur Behandlung von IBS in klinischen Doppelblind-Versuchen im Widerspruch (W. Bi-zhen und P. Qi-Ying, Functuibak bowel disorders in apparently healthy Chinese people. Chin. J. Epidemiol. 9: 345–49 (1988); K. W. Heaton, Role of dietary fibre in irritable bowel syndrome. In R. W. Read (ed.), Irritable bowel syndrome, Grune und Stratton, London, S. 203–22 (1985); W. G. Thompson et al., Functional bowel disorders und functional abdominal pain, Gastroenterol. Int. 5: 75–92 (1992)).
  • Diejenigen, die chronischen IBS-Schmerz erleiden, sind oft deprimiert und verängstigt. Zur Erhöhung der Schmerzschwelle einiger IBS-Patienten ist eine Behandlung mit tricyclischen Antidepressiva angewendet worden (W. G. Thompson (1993)). Abreu et al. und Rabinovich et al. lehren die Verwendung von Corticotropin-freisetzenden Faktor-Antagonisten zur Milderung stressbezogener Symptome und einschließlich Depression und Angstzustand in IBS, Anorexie nervosa und anderen Erkrankungen (M. E. Abreu, Corticotropin-releasing factor antagonism compounds, US-P-5063245 ; A. L. Rabinovich et al. Benzoperimidine-carboxylic acids and derivaties thereof, US-P-5861398 ). Becker et al. lehren die Verwendung von Serotonin-Antagonisten zur Behandlung von Depression und Angstzuständen in Verbindung mit IBS und anderen Erkrankungen (D. P. Becker et al., Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as setotonergic agents, US-P-5612366 ).
  • Bei denjenigen mit IBS-Symptomen hat sich nicht gezeigt, dass sie gegenüber der normalen Bevölkerung eine andere psychologische oder psychosoziale Geschichte haben (W. E. Whitehead et al., Symptoms of psychologic distress associated with irritable bowel syndrome: comparison of community and medical clinic samples, Gastroenterol. 95: 709–14 (1988)). Viele IBS-Patienten scheinen jedoch die normale Darmtätigkeit als schmerzhaft zu empfinden. Beispielsweise erleiden IBS-Patienten Schmerz bei geringeren Volumina rektaler Distension als Normale oder haben eine geringere als normale Schwelle für die Wahrnehmung des migrierenden motorischen Komplexes der Phase III-Aktivität (W. E. Whitehead et al., Tolerance for rectosigmoid distension in irritable bowel syndrom, Gastroenterol. 98: 1187–92 (1990); J. E. Kellow et al., Enhanced perception of physiological intestinal motility in the irritable bowel syndrome, Gastroenterol. 101(6): 1621–27 (1991)).
  • Die Darmperistaltik in IBS-Patienten unterscheidet sich gegenüber normalen Kontrollen in Reaktion auf verschiedene Stimuli, wie beispielsweise Medikamente, Hormone, Lebensmittel und emotionalen Stress (D. G. Wangel and D. J. Deller, intestinal motility in man, Phase III: mechanisms of constipation and diarrhea with particular reference to the irritable bowel, Gastroenterol. 48: 69–84 (1965); R. F. Harvey and A. E. Read, Effect of cholecystokinin an colon motiliry an and symptoms in patients with irritable bowel syndrome, Lancet i: 1–3 (1973); R. M. Valori et al., Effects of different types of stress and "prokinetic drugs" an the control of the fasting motor complex in humans, Gastroenterol. 90: 1890–900 (1986).
  • Evans et al. und Gorard und Farthing erkannten, dass das Reizkolon-Syndrom häufig in Verbindung steht mit gestörter gastrointestinaler Motilität (P. R. Evans et al., Gastroparesis and small bowel dysmotility in irritable bowel syndrome, Dig. Dis. Sci. 42(10): 2087–93 (1997); DA. Gorard and M. J. Farthing, intestinal motor function in irritable bowel syndrome, Dig. Dis. 12(2): 72–84 (1994)). Eine auf Darmdysmotilität in IBS-gerichtete Behandlung schließt die Verwendung von Serotoninantagonisten ein (D. P. Becker et al., Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as serotonergic agents. US-P-5612366 ; M. Ohta et al., Method of treatment of intestinal diseases, US-P-5547961 ) and cholecystokinin antagonists (Y. Sato et al., Benzodiazepine derivatives, US-P-4970207 ; H. Kitajima et al., Thienylazole compound and thienotriazolodiazepine compound, US-P-5760032 )). Der Index der Kolonmotilität, die veränderte myoelektrische Aktivität in Kolon und Dünndarm-Dysmotilität haben sich jedoch nicht als zuverlässige Diagnostikmittel erwiesen, da sie nicht LBS-spezifisch sind (W. G. Thompson (1993)).
  • Da es keine bekannte, zugrunde liegende Ursache für LBS gegeben hat, hat sich die Behandlung von LBS überwiegend auf Symptome von Schmerz, Obstipation- und Diarrhoe-Symptome gerichtet.
  • Beispielsweise ist die Verabreichung des Polypeptid-Hormons Relaxin, das zur Entspannung der unwillkürlichen Muskeln der Eingeweide verwendet wird, eine Behandlung, von der gelehrt wird, dass sie die Schmerzen in Verbindung mit IBS lindert. (S. K. Yue, Method of treating myofascial pain syndrome eith relaxin, US-P-5863552 ).
  • Borody et al. lehren die Verwendung eines Picosulfat enthaltenden Laxativpräparats zur Behandlung von Obstipation in IBS, bakterieller Dünndarm-Bakterienwucherung und akuten oder chronischen bakteriellen Darminfektionen. (T. J. Borody et al., Picosulfate-containing preparation for colonic evacuation, US-P-5858403 ). Barody lehr ebenfalls die Verwendung eines entzündungshemmenden Mittel zur Behandlung von IBS. (T. J. Borody, Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders, US-P-5519014 ). Darüber hinaus ist Obstipation in IBS mit Amidinharnstoff-Verbindungen behandelt worden. (J. Yelnosky et al., Amidinoureas for treating irritable bowel syndrome, US-P-4701457 und 4611011 ).
  • Kuhla et al. lehren die Verwendung von Triazinon-Verbindungen zur Milderung von IBS-Symptomen der Konzipation, Diarrhoe und abdominalem Schmerz. (D. E. Kuhle et al., Triazinones for treating irritable bowel syndrome, US-P-4562188 ). Und Kitazawa et al. lehren die Verwendung von Napthyl- und Phenyl-, Sulfonylalkansäure-Verbindungen zur Behandlung von IBS-Symptomen. (M Kitazawa et al., Napthysulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical compositions thereof, US-P-5177069 ; M. Kitazawa et al., Thenylsulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical compositions thereof., US-P-5145869 ). Day lehrt eine IBS-Behandlung unter Beteiligung der Verabreichung eines anionbindenden Polymers und eines hydrophilen Polymers. (C. E. Day, Method for treatment of irritable bowel syndrome, US-P-5380522 ). Borody et al., lehren die Verwendung von Salycylsäure-Derivaten zur Behandlung von IBS. (T. J. Borody et al., Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders, US-P-5519014 ).
  • Ebenfalls hat man eine probiotische Herangehensweise zur Behandlung von IBS versucht. Beispielsweise wurde von Allen et al. die Verwendung eines Stammes von Enterococcus faecium zur Behebung von Symptomen beschrieben. (W. D. Allen et al., Probiotic containing Enterococcus faecium NCIMB 40371, US-P-5728380 und Probiotic, US-P-5589168 ). Borody lehrt eine Methode zum Behandeln des Reizkolon-Syndroms durch mindestens teilweise Entfernung der bestehenden Darmmikroflora mit Hilfe einer Spülung und eines Austausches gegen eine neue bakterielle Umgebung, die durch fäkales Inoculum eines Krankheits-gescreenten menschlichen Spenders eingeführt wird oder mit Hilfe einer Zusammensetzung, die die Species Bacteroides und Escherichia coli aufweist. (T. J. Borody, Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition obbacteroides and E. coli, US-P-5443826 ). Die Fibromyalgie (FM) ist ein Syndrom intensiven allgemeinen Schmerzes und einer weit ausgebreiteten lokalen Druckempfindlichkeit normalerweise in Verbindung mit morgendlicher Steifheit, Müdigkeit und Schlafstörungen. (F. Wolfe, Fibromyalgia: the clinical syndrome, Rheum. Dis. Clin, N. Amer. 15(1): 1–17 (1989)). Fibromyalgie steht oftmals in Verbindung mit IBS (34–50% der FM-Fälle) oder anderen gastrointestinalen Symptomen, Raynaud's-Phänomen, Kopfschmerz, subjektives Anschwellen, Parästhesie, psychologischer Anormalität oder funktioneller Behinderung, gelegentlich mit überlappenden Symptomen einer gleichzeitig existierenden Arthritis, Erkrankungen im unteren Rückgrad und cervikalen Erkrankungen sowie Tendinitis. Von Fibronyalgie sind 1–5% der Bevölkerung befallen und überwiegend mehr darunter Frauen als Männer. (G. Triadafilopoulos et al. (1991)).
  • Wie bei IBS besteht eine Diagnose von FM in Verbindung mit einer herabgesetzten Schmerzschwelle unter den FM-Patienten im Vergleich zu Nichtpatienten. (F. Wolfe et al., Aspects of Fibromyalgia in the General Population: Sex, Pain Threshold, and Fibromyalgia Symptoms, J. Rheumatol. 22: 151–56 (1995)). Andere konventionelle Laborauswertungen von FM-Patienten sind jedoch gleichbleibend normal. (G. Triadafilopoulos et al. (1991)). Die Symptome von FM-Patienten werden im typischen Fall mit entzündungshemmenden Mitteln und einer geringen Dosis von tricyclischen Antidepressiva behandelt. Die Verabreichung von Relaxin bei Funktionsstörung des unwillkürlichen Muskels ist ebenfalls eine Behandlung, die zur Linderung der Schmerzen in Verbindung mit Fibromyalgie gelehrt wird. (S. K. Yue, Method of treating myofascial pain syndrome with relaxin, US-P-5863552 ). Allerdings hat es keine bekannte Ursache für FM gegeben, auf die sich Diagnose oder Behandlung hätten richten können.
  • Das chronische Ermüdungssyndrom (CFS) befällt mehr als eine halbe Millionen Amerikaner. (P. H. Levine, What we know about chronic fatigue syndrome and ist relevance to the practicing physician, Am. J. Med. 105(3A): 100S–03S (1998)). Das chronische Ermüdungssyndrom ist gekennzeichnet durch eine schnell einsetzende, anhaltende, schwächende Ermüdung und Energieverlust, die mindestens für sechs Monate anhalten und sich zu keinen anderen medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen zuordnen lassen; wobei die Symptome Kopfschmerz einschließen, kognitive und Verhaltensstörung, Angina, Schmerz in den Lümpfknoten und Gelenken und schwaches Fieber. (M. Terman et al., Chronic Fatigue Syndrome and Seasonal; Affective Disorder: Comorbidiry, Diagnostic Overlap, and Implications for Treatment, Am. J. Med. 105(3A): 115S–24S (1998)). Ebenfalls üblich sind Depression und verwandte Symptome, einschließlich Schlafstörungen, Angstzustände und Verschlechterung der prämenstrualen Symptome oder andere gynäkologische Komplikationen. (A. L. Komaroff and D. Buchwald, Symptoms and signs of chronic fatigue syndrome, Rev. Infect. Dis. 13: S8–S11 [1991]; B. L. Harlow et al., Reproductive correlates of chronic fatigue syndrome, Am. J. Med. 105(3A): 94S–99S (1998)). Bei vielen Patienten sind andere physiologische Anormalitäten ebenfalls mit CFS verbunden, einschließlich neural vermittelter Hochdruck, Hypokortizismus und immunologische Fehlregulierung. (P. H. Levine (1998)). Eine Untergruppe von CFS-Patienten hat Beschwerden einer gereizten Stimmung, verminderten Arbeitsfähigkeit und Schwierigkeit des Erwachens während der Wintermonate, was an jahreszeitlicher manisch-depressiver Psychose erinnert. (M. Terman et al. (1998)).
  • Die Ätiologie von CFS ist unbekannt gewesen, und die Heterogenität der CFS-Symptome hat die Verwendung jeglichen speziellen, diagnostischen Labortest ausgeschlossen. (P. H. Levine (1998)). Symptomatische Parallelen sind zwischen CFS und einer Reihe anderer Erkrankungsbedingungen vorgeschlagen worden, die aus einer viralen Infektion resultieren, toxischer Exponierung, orthostatischer Hypotonie und Stress, wobei jedoch keine von diesen einen kausalen Zusammenhang mit CFS gezeigt hat. (siehe beispielsweise, I. R. Bell et al., Illness from low levels of envitonmental chemicals; relevance to chronik fatigue syndrome and fibromyalgia, Am. J. Med. 105(3A): 74S–82S (1998); R. L. Bruno et al., Parallels between post-polio fatigue and chronic fatigue syndrome: a common pathophysiology?, Am. J. Med. 105(3A): 66S–73S (1998); R. Glaser and J. K. Kiecolt-Glaser, Stress-associated immune modulation; relevance to viral infections and chronic fatigue syndrome, Am. J. Med. 105(3A): 35S–42S (1998); P. C. Rowe and H. Calkins, neurally mediated hypotension and chronic fatigue syndrome, Am. J. Med.
  • 105(3A): 15S–21S (1998); L. A. Jason et al., Estimating the prevalence of chronic fatigue syndrome among nurses, Am. J. Med. 105(3A): 91S–93S (1998)). In einer der Untersuchungen wird berichtet, dass es keine Bestätigung für eine ätiologische Rolle in CFS einer Yersinia enterocolitica-Infektion gegeben hat. (C. M. Swanink et al., Yersinia entercolitica and the chronic fatigue syndrome, J. Infect. 36(3): 269–72 (1998)). Demensprechend hat es keine bekannte Ursache gegeben, auf die sich eine Diagnose und/oder Behandlung von CFS hätte richten können.
  • Dementsprechend haben sich Diagnose und Behandlung von CFS weiterhin auf Symptome anstelle auf eine zugrunde liegende behandlungsfähige Ursache gerichtet. Beispielsweise ist die Verwendung von Relaxin zur Entspannung der unwillkürlichen Muskeln beschrieben worden und damit zur Linderung der Schmerzen in Verbindung mit CFS. (S. K. Yue, Method of treating myofascial pain syndrome with relaxin, US-P-5863552 ).
  • Das hyperkinetische Syndrom des Kindesalters (Attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) ist eine heterogene Verhaltensstörung unbekannter Ätiologie, die stets zuerst in der Kindheit auftritt, 3–20% Kinder in der Elementarschule befällt und sich fortsetzt mit einem Befall von bis zu 3% der Erwachsenen. (Reviewed in L. L. Greenhill, Diagnosing attention deficit/hyperactivity disorder in children, J. Clin. Psychiatry 59 Suppl 7: 31–41 (1998)). Die von den ADHD-Symptomen befallenden Patienten zeigen im typischen Fall Unaufmerksamkeit und Zerstreutheit (AD-Typ), Hyperaktivität und impulsives Verhalten (HI-Typ) oder eine Kombination davon bis zu einem Grad, der das normale Funktionieren beeinträchtigt und oftmals sozial gestört ist. (M. L. Wolraich et al., Examination of DSM-IV criteria for attention deficit/hyperactivity disorder in a county-wide sample. J. Dev. Behav. Pediatr. 19(3): 162–68 (1998); J. J. Hudziak et al., Latent class and factor analysis of DSM-IV ADHD; a twin study of female adolescents, J. Am. Acad. Child. Adolesc, Psychatry 37(8): 848–57 (1998)). Oftmals werden Stimulanzien für das zentrale Nervensystem verschrieben, tricyclische Antidepressiva, Antihypertensiva, Analgetika oder antimanische Medikamente, wobei es jedoch keine bekannte Ursache für ADHD gegeben hat, auf die sich Diagnose und/oder Behandlung hätten richten können. (S. C. Schneider and G. Tan, attention deficit/hyperactivity disorder. In pursuit of diagnostic accuracy. Postgrad. Med. 101(4): 231–2, 235–40 (1997); W. J. Barbaresi, primary-care approach to the diagnosis and management of attention deficit/hyperactivity disorder, Mayo Clin. Proc. 71(5): 463–71 (1996)).
  • Ebenfalls hat es keine bekannte Ursache für Autoimmunerkrankungen gegeben, einschließlich Multiple sclerose und systemischen Lupus erythematodes. Bei der Multiplen sclerose (MS) handelt es sich um eine neurologische Erkrankung, die hauptsächlich Teenager und junge Erwachsene unter einem Alter von 35 Jahren befällt. Mit einer Erkrankung von 350.000 Amerikanern ist MS die häufigste Ursache für neurologische Behinderungen mit Ausnahme von traumatischen Verletzungen; an MS erkranken im Vergleich zu Männern zweimal soviel Frauen. (S. L. Hauser, Multiple Sclerosis and other demyelinating diseases In: Harrison's Principles of Internal Medicine, 13. Ausg., K. J. Isselbacher et al. (Herausg.), McGraw-Hill, S. 2287–95 (1994)). Die Erkrankung ist durch eine chronische Entzündung, Vernarbung und selective Zerstörung der Myelinscheide um neurale Axone des zentralen Nervensystems, die nach der Lehre durch Autoimmunreaktionen hervorgerufen werden. Eine Behandlung auf MS nach der Lehre von Weiner et al. zielt auf orale Verabreichung von Autoantigenen an dem Patienten zur Unterdrückung der Autoimmunantwort indem Suppressor-T-Zellen ausgelöst werden, die auf basisches Myelinprotein (MBP) spezifisch sind. Für MS gibt es keine spezifischen Diagnostiktests; die Diagnose beruht auf die klinische Erkennung von destruktiven Muster einer zentralen Nervensystem-Schädigung, die durch die Krankheit erzeugt wird. (SL. Hauser (1994)). Die Nervenschädigung kann über Cytokine übermittelt werden und speziell von TNF-α, von der festgestellt worden ist, dass sie für Myelin und Oligodendrozyten in vitro selektiv toxisch ist. Erhöhte Mengen an TNF-α und IL-2 wurden in MS-Patienten gemessen. (J. L. Trotter et al., Serum cytokine levels in chronic progressive multiple sclerosis: interleukin-2 levels parallel tumor necrosis factor-alpha levels, J. Neuroimmunol. 33(1): 29–36 (1991); H. L. Weiner et al., Treatment of multiple sclerosis by oral administration of autoantigens, US-P-5869054 )). Eine andere Behandlung von MS umfasst die Verabreichung einer Vitamin D-Verbindung. (H. F. DeLuca et al., Multiple sclerosis treatment, US-P-5716946 ). Allerdings gibt es keine bekannte Ursache für MS, auf die sich Diagnose und/oder Behandlung hätten richten können.
  • Bei dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) handelt es sich um eine rheumatische Autoimmunerkrankung, die gekennzeichnet ist durch Ablagerung von Geweben von Autoantikörpern und Immunkomplexen, die zur Gewebeschädigung (ihren. (B. L. Kotzin, Systemic lupus erythematosus, Cell 85: 303–06 (1996)). Im Gegensatz zu Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise MS und Typ 1 Diabetes mellitus, sind bei SLE potentiell mehrfache Organsysteme direkt einbezogen und ihre klinischen Manifestationen sind verschiedenartig und variabel. (Übersichtsarbeit von B. L. Kotzin and J. R. O'Dell, Systemic lupus erythematosus, In: Samler's Immunologic Diseases, 5. Ausg., M. M. Frank et al., Herausg. Little Brown & Co., Boston, S. 667–97 (1995)). Beispielsweise können sich bei einigen Patienten überwiegend Hautausschlag und Gelenkschmerzen zeigen, zeigen spontane Remissionen und erfordern wenig Medikation. Am anderen Ende des Spektrums sind Patienten, die eine schwere und progressive Nierenbeteiligung zeigen, die eine Therapie mit hohen Dosismengen an Steroiden und zytotoxisehen Medikamenten erfordert, wie beispielsweise Cyclophosphamid. (B. L. Kotzin (1996)).
  • Das besondere serologische Kennzeichen für SLE und der verfügbare primäre diagnostische Test sind erhöhte Serumwerte von IgG-Antikörpern auf Bestandteile des Zellkerns, wie beispielsweise doppelsträngige DMA (dsDNA), einzelsträngige DANN (ss-DANN), und Chromatin. Unter diesen Autoantikörpern spielen IgG-Anti-dsDNA-Antikörper die Hauptrolle in der Entwicklung von Lupus glomerulonephitis (GN). (B. H. Hahn und B. Tsao. Antibodies to DANN, In: Dubois' Lupus Erythematosus, 4. Ausg., D. J. Wallace und B. Hahn, Herausg., Lea and Febiger, Philadelphia, S. 195–201 (1993); Ohnishi et al., Comparison of pathogenic and nonpathogenic murine antibodies to DNA: Antigen binding and structural characteristics, Int. Immunol. 6: 817–30 (1994)). Glomerulonephritis ist eine schwere Erkrankung, bei der die Kapillarwände des die Glomeruli-reinigenden Bluts der Niere durch Auflagerungen auf der Epitelseite der glomerulären Basalmembranen dicker werden. Die Erkrankung ist oftmals chronisch und verläuft progressiv und kann zum möglichen Nierenversagen führen.
  • Die Mechanismen, mit denen die Antikörper in diesen Autoimmunerkrankungen ausgelöst werden, bleiben unklar. Da es bisher für SLE keine bekannte Ursache gegeben hat, auf die sich Diagnose und/oder Behandlung hätten richten können, ist die Behandlung auf die Unterdrückung der Immunreaktionen beispielsweise mit Makrolid-Antikörpern anstelle auf die zugrunde liegende Ursache gerichtet worden. (z. B. Hitosi et al., Immunosuppressive agent, US-P-4843092 ).
  • Eine andere Erkrankung, bei der eine Immunsuppression versucht worden ist, ist der Morbus-Crohn. Die Symptome des Morbus-Crohn schließen eine intestinale Entzündung und die Entwicklung einer intestinalen Stenose sowie Fisteln ein; oftmals begleitet diese Symptome eine Neuropathie. Entzündungshemmende Medikamente, wie beispielsweise 5-Aminosalicylate (z. B. Mesalamin) oder Corticosteroide, werden im typischen Fall verschrieben, sind jedoch nicht immer wirksam. (Reviewed in V. A. Botoman et al., Management of Inflammatory Bowel Disease, Am. Farn. Physician 57(1): 57–68 (1998)). Die Immunsuppression mit Cyclosporin ist gelegentlich bei Patienten vorteilhaft, die gegenüber Corticosteroiden resistent oder intolerant sind. (J. Brynskov et al., A Placebo-controlled, double-blind, rondomized trial of cyclosprorine therapy in active chronic Crohn's disease, N. Engl. J. Med. 321(13): 845–50 (1989)).
  • Nichtsdestoweniger ist bei 90% der Patienten eventuell eine chirurgische Korrektur erforderlich, 50% haben eine Kolonresektion (K. Leiper et al., Adjuvant post-operative therapy, Baillieres Clin. Gastroenterol. 12(1): 179–99 (1998); F. Makowiec et al., Long-term follow-up alter resectional surgery in patients with Crobn's disease involving the colon, T. Gastroenterol. 36(8): 619–24 (1998)). Die Rezidivrate nach der Operation ist hoch mit 50%, die innerhalb von 5 Jahren eine weitere Operation erfordern. (K. Leiper et al., (1998); M. Besnard et al., Poestoperative outcome of Crohn's disease in 30 children, Gut 43(5): 634–38 (1998)).
  • Eine der Hypothesen für die Ätiologie des Morbus-Crohn ist ein Versagen der Damischleimhautbarriere, die möglicherweise von genetischen Empfindlichkeiten und Umgebungsfaktoren (z. B. Rauchen) resultiert, wobei das Immunsystem gegenüber Antigenen aus dem Darmlumen und einschließlich bakteriellen und lebensmittelgebundenen Antigenen exponiert ist (z. B. Söderholm et al., Epithelial permeability to Proteins in the non-inflamed ileum of Crohn's disease?, Gastroenterol. 117: 65–72 (1999); D. Hollander et al., Increased intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their relatives. A possible etiologic factor, Arm. Intern. Med. 105: 883–85 (1986); D. Hollander, The intestinal permeability barrier. A hypothesis to its involvement in Crohn's disease, Scand. J. Gastroenterol. 27: 721–26 (1992)). Eine andere Hypothese besteht darin, dass eine persistente Darminfektion durch Patogene, wie beispielsweise Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes, anormal Escherichia coli, oder Paramyxovirus die Immunreaktion stimulieren oder alternativ Symptome, die aus einer fehlgeleiteten Immunantwort auf allgegenwärtige Antigene resultieren, wie beispielsweise die normale Darmmikroflora und die Metabolite und Toxine, die sie erzeugen. (R. B. Sartor, Pathogenesis and immune Mechnisms of Chronic Inflammatory Bowel Diseases, Am. J. Gastroenterol. 92(12): 5S–1,1S (1997)). Das Vorhandensein von IgA- und IgG-Anti-Sacccharomyces cerevisiae-Antikörper (ASCH) in dem Serum hat sich als hochdiagnostisch für den pädiatrische Morbus-Crohn gezeigt. (F. M. Ruemmele et al., Diagnostic accuracy of serological assays in pediatric inflammatory bowel disease, Gastroenterol. 115(4): 822–29 (1998); E. J. Hoffenberg et al., Serologic testing for inflammatory bowel disease, J. Pediatr. 134(4): 447–52 (1999)).
  • In dem Morbus-Crohn ist eine fehlgeleitete Immunreaktion in Richtung auf zellvermittelte Immunpathologie verzerrt. (S. I. Murch, Local and systemic effects of macrophage cytokines in intestinal inflammation, Nutrition 14: 780–83 (1998)). Es sind jedoch immunsuppressive Medikamente, wie beispielsweise Cyclosporin, Tacrolimus und Mesalamin, verwendet worden, um Corticosteroid-resistente Fälle von Morbus-Crohn mit gemischtem Erfolg zu behandeln. (J. Brynskov et al., (1989); K. Fellerman et al., Steroid-unresponsive acute attacks of inflammatory bowel disease; immunomodulation by tacrolimus (FK506), Am. J. Gastroenterol. 93(10): 1860–66 (1998)).
  • Neuere Versuche zur Entwicklung von Mitteln zur Diagnostik und Behandlung des Morbus-Crohn haben sich auf die zentrale Bedeutung von Cytokinen konzentriert. (S. Schreiber, Experimental immunomodulatory therapy of inflammatory bowel disease, Neth. J. Med. 53(6): S. 24–31 (1998); R. A. van Hogezand und H: W. Verspaget, The future role of anti-tumor necrosis factor-alpha products in the treatment of Crohn's disease, Drugs 56(3): 299–305 (1998)). Cytokine sind kleine abgeschiedene Proteine oder Faktoren (5 bis 20 kD), die spezifische Wirkungen auf Zelle-Zelle-Wechselwirkungen, auf interzellulare Kommunikation oder das Verhalten anderer Zellen ausüben. Cytokine werden durch Lymphozyten erzeugt und speziell durch TH1- und TH2-Lymphozyten, Monozyten, intestinale Makrophagen, Granulozyten, Epitel-Zellen und Fibroblasten. (in einer Übersichtsarbeit von G. Rogler und T. Andus, Cytokines in inflammatory bowel disease, World J. Surg. 22(4): 382–89 (1998); H. F. Galley and N. R. Webster, The immuno-inflammatory cascade, Br. J. Anaesth. 77: 11–16 (1996)). Einige Cytokine sind proinflammatorisch (z. B. Tumornekrosefaktor(TNF)-α Interleukin (IL)-1(α und β), IL-6, IL-8, IL-12, oder Leukämie-inhibitorischer Faktor (LIF); andere sind entzündungshemmend (z. B. IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra), IL-4, IL-10, IL-11, und der von transformierten Zellen gebildete Wachstumsfaktor (TGF)-β). Unter bestimmten inflammatorischen Bedingungen kann es jedoch eine Überlappung und funktionelle Redundanz in deren Wirkungen geben.
  • In aktiven Fällen des Morbus-Crohn werden vermehrte Konzentrationen von TNF-α und IL-6 in den Blutkreislauf abgegeben und durch mukosale Zellen örtlich ein Überschuss an TNF-α, IL-1, IL-6 und IL-8 erzeugt. (siehe K. Funakoshi et al., Spectrum of cytokine gene expression in intestinal mucosal lesions of Crohn's disease and ulcerative colitis. Digestion 59(1): 73–78 (1998)). Diese Cytokine können weitreichende Wirkungen auf physiologische Systeme und einschließlich Knochenentwicklung, Blutbildung und Leber, Schilddrüse und neuropsychiatrische Funktion ausüben. In Patienten mit Morbus-Crohn wurde darüber hinaus eine Gleichgewichtsverschiebung des IL-1β/IL-1ra-Verhältnisses zugunsten des proinflammatorischen IL-1β beobachtet. (G. Rogler und T. Andus (1998; T. Saiki et al., Detection of pro- and anti-inflammatory cytokines in stools of patients with inflammatory bowel disease, Scand. J. Gastroenterol. 33(6): 616–22 (1998); S. Dione et al., Colonic explant production of IL-1 und its receptor antagonist is imbalanced in inflammatory bowel disease (IBD), Clin. Exp. Imunol. 112(3): 435–42 (1998); siehe jedoch S. Kuboyama, Increased circulating levels of interleukin-1 receptor antagonist in patients with inflammatory bowel disease, Kururne Med. J. 45(1): 33–37 (1998)). In eine der Untersuchungen wurde vorgeschlagen, dass Cytokin-Profile in Stuhlproben ein nützliches diagnostisches Mittel für den Morbus-Crohn sein könnte. (T. Saiki et al. (1998)).
  • Behandlungen, die für den Morbus-Crohn vorgeschlagen worden sind, schließen die Verwendung von Cytokin-Antagonisten ein (z. B. Il-1ra), Inhibitoren (z. B. von IL-1β-umwandelndes Enzym und Antioxidantien) und Anticytokin-Antikörper. (G. Rogler und T. Andus (1998); R. A. van Hogezand and H. W. Verspaget (1998); J. M: Reimund et al., Antioxidants inhibit the in vitro production of inflammatory Cytokines in Crohn's disease and ulcerative colitis, Eur. J. Clin. Invest. 28(2): 145–50 (1998); N. Lugering et al., Current concept of the role of monocytes/macrophages in inflammatory bowel disease-balance of pro-inflammatory and immunosuppressive mediators, Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 30(3): 338–44 (1998); M. E. McAlindon et al., Expression of interleukin 1 beta and interleukin 1 beta converting enzyme by intestinal macrophages in health and inflammatory bowel disease, Gut 42(2): 214–19 (1998)). Insbesondere sind gegen TNF-α monoklonale Antikörper mit einigem Erfolg in der Behandlung des Morbus-Crohn versucht worden. (S. R. Targan et al., A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group, N. Eng. J. Med. 337(15): 1029–35 (1997); W. A. Stack et al., Randomised controlled trial of CDP571 antobody to tumour necrosis factor-alpha in Crohn's disease, Lancet 349(9051): 521–24 (1997); H. M. van Dullemen et al., Treatment of Crohn's disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2), Gastroenterol. 109(1): 129–35 (1995)).
  • Eine andere Vorgehensweise für die Behandlung des Morbus-Crohn hat sich auf die zumindest teilweise Vernichtung der Bakterienflora gerichtet, welche die inflammatorische Reaktion auslösen kann, und auf den Austausch gegen eine nichtpathogene Flora. Beispielsweise haben McCann et al. (McCann et al., Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease, US-P-5599795 ) eine Methode zur Verhütung und Behandlung des Morbus-Crohn in Humanpatienten offenbart. Deren Methode war auf das Sterilisieren des Darmtraktes mit mindestens einem Antibiotikum und mindestens einem antifungalen Mittel zum Abtöten der bestehenden Flora und auf das Auswechseln dieser Flora gegen andere, ausgewählte und gut charakterisierte Bakterien gerichtet, die von gesunden Menschen genommen wurden. Borody lehrt eine Methode zur Behandlung des Morbus-Crohn durch mindestens teilweise Entfernung der vorhandenen Darmmikroflora durch Spülung und Austausch gegen eine neue Bakterienflora, die über fäkale Impfung von einem Krankheits-gescreenten Humanspender oder über eine Zusammensetzung eingeführt wurden, die Bacteroides und Escherichia coli-Species aufweist. (T. J. Borody, Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. coli, US-P-5443826 ). Allerdings ist keine Ursache für der Morbus-Crohn bekannt gewesen, auf die sich Diagnose und/oder Behandlung hätten richten können.
  • Schmerz ist ein übliches Symptom in Verbindung mit dem Reizkolon-Syndrom, Fibromyalgie, chronischen Ermüdungssyndrom, Depression, ADHD, Autoimmunerkrankungen und Morbus-Crohn. Obgleich das Erleiden von Schmerz verbunden ist mit den Emotionen, dem Gedächnis, der Kultur und dem psychosolialen Umfeld einer Person (D. A. Drossman and W. G. Thompson, Irritable bowel syndrone: a graduated, multicomponent treatment approach, Ann. Intern. Med. 116: 1009–16 (1992)), gibt es eine Bestätigung dafür, dass bestimmte Cytokin-vermittelte Immunreaktionen das Empfinden von Schmerz beeinflussen können. Cytokine können in Reaktion auf eine Reihe von Reizstoffen freigesetzt werden und können die Schmerzwahrnehmung modulieren. Beispielsweise führt eine Exponierung bronchialer Human-Epitelzellen an Reizstoffen und einschließlich sauren pH-Wert zu Rezeptor-vermittelter Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen IL-6, IL-8 und TNF-α. (B. Veronesi et al., Particulate Matter initiates inflammatory cytokine release by activation of capsaicin und acid receptor in a human bronchial epithelial cell line, Toxicol. Appl. Pharmacol. 154: 106–15 (1999)). Reizstoff-Rezeptoren auf Zelloberflächen, z. B. für gesundheitsschädliche Stimuli empfängliche Rezeptoren, z. B. Capsaicin und pH-Wert, vermitteln die Freisetzung von Cytokinen und vermitteln ebenfalls die Freisetzung von Neuropeptiden von sensorischen Nervenfasern, die bekannterweise zu neurogenen inflammatorischen Prozessen und zur Hyperalgesie (übermäßige Schmerzempfindlichkeit) führen. (siehe R. O. P. de Campos et al., Systemic treatment with Myobacterium bovis bacilluscalmett-guerin (BCG) potentiates kinin B, receptor agonist-induced nociception and oedema formation in the formalin test in mice, Neuropeptides 32(5): 393–403 (1998)).
  • Die Schmerzempfindung wird auch durch die Vermittlung von Kinin B1- und B2-Rezeptoren beeinflusst, die als Kinine bezeichnete Peptide binden, z. B. das Nonapeptid Bradykinin oder das Dekapeptid Kallidin (Lysylbradykinin). Obgleich der präzise Wirkungsmechanismus unbekannt ist, bewirken doch die Kenine die Freisetzung anderer proinflammatorischer und hyperalgetischer Mediatoren, wie beispielsweise Neuropeptide. Von den Cytokinen IL-1 (α und β), IL-2, IL-6 und TNF-α wird gelehrt, dass sie den Kenin B1-Rezeptor aktivieren und damit zur Verstärkung des Schmerzempfinden beitragen. (R. O. P. de Campos et al. (1998)). Das Endotoxin von Escherichia coli aktiviert signifikant Kinin B1-Rezeptor-vermittelte, neurogene und inflammatorische Schmerzreaktionen bei Tieren. (M. M. Campos et al., Expression of B1kinin receptors mediating paw oedema formalin-induced nociception. Modulation by glococorticoids, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 812–19 (1995)).
  • Es ist ebenfalls gezeigt worden, dass IL-1β, IL-6 und TNF-α die an Mammalia-Hirn verabreicht werden, die Schmerzwahrnehmung über Prostaglandin-abhängige Prozesse vermitteln können. (T. Hori et al., Pain modulatory actions of cytokines and prostaglandin E. in the Brain, Ann. N. Y. Acad. Sci. 840: 269–81 (1998)). Granulozyten, die nahezu alle Formen von Entzündung akkumulieren, sind unspezifische Verstärker und Effektoren spezifischer Immunreaktionen und können ebenfalls die Schmerzwahrnehmung modulieren. Neutrophile, bei denen es sich um einen Typ einer Granulozytenzelle handelt, sind dafür bekannt, dass sie in Reaktion auf IL-1β akkumulieren, und die Neutrophilen-Akkumulation spielt eine entscheidende positive Rolle in de Entwicklung der durch den Nervenwachstumsfaktor (NGF) induzierten Hyperalgesie. (G. Bennett et al., Nerve growth factor induced hyperalgesia in the rat hind paw is dependent an circulating neutrophils, Pain 77(3): 315–22 (1998); siehe auch E. Feher et al., Direct morphological evidence of neuroimmunomodulation in colonic mucosa of patients with Crohn's disease, Neuroimmunomodulation 4(5-6): 250–57 (1997)).
  • Hyperalgesie (viszeral, musculoskelettal und/oder kutan) ist in der IBS und Fibromyalgie eine häufige klinische Beobachtung. Nicht weniger als 60% der Patienten mit IBS haben herabgesetzte sensorische Schwellen bei rektaler Distension. (H. Mertz et al., Altered rectal perception is a biological marker of patients with the irritable bowel syndrome, Gastroenterol. 109: 40–52 (1995)). Obgleich die Ätiologie für diese Hyperalgesie schwer zu fassen bleibt, ist man von der Hypothese ausgegangen, dass es eine Sensibilisierung der zuführenden Wege in IBS gibt. (E. A. Mayer et al., Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia, Gastroenterol. 1994, 107: 271–93 (1994); L. Bueno et al., Mediators and pharmacology of visceral sensitivity: from basic to clinical investigations, Gastroenterol. 112: 1714–43 (1997)). Die Fibromyalgie ist von der Definition her ein hyperalgetischer Zustand, seit die Fibromyalgie von der American College of Rheumatology als eine Historie von umfassendem Schmerz in einer Aufstellung von 11 von 18 vordefinierten Tenderpoints definiert ist. (F. Wolfe et al., The American College of Rheumatology 1990 criterta for the classification of fibromyalgia, Arthritis Rheum. 33: 160–72 (1990)). Beweise legen nahe, dass die Hyperalgesie der Fibromyalgie nicht einfach auf Tenderpoints bezogen ist, sondern viel mehr eine globale Hyperalgesie. (L. Vecchiet et al., Comperative sensory evaluation of parietal tissues in painful and nonpainful areas in fibromyalgia and myofascial pain syndrome, In: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, Herausg. Progress in Pain Research and Management, Bd. 2, Seattle: IASP Press, S. 177–85 (1994); J. Sorensen et al., Hyperexcitability in fibromyalgia, J. Rheumatol. 25: 152–55 (1998)).
  • Obgleich Hyperalgesie nicht eindeutig nachgewiesen in Verbindung steht mit dem Morbus-Crohn (C. N. Bernstein et al., Rectal afferent function in patients with inflammatory and functional intestinal disorders, Pain 66: 151–61 (1996)), werden Cytokin- und Neuropeptidwerte in IBS, Fibromyalgie und des Morbus-Crohn verändert. Indirekt wird eine Bestätigung für die Hypersensibilität in dem Morbus-Crohn durch erhöhte Mengen an TNF-α und zu der Substanz P-Rezeptor vorgeschlagen (C. R. Mantyh et al., Receptor binding sites for substance P, but not substance K or neuromedin K, are expressed in high concentrations by artericles, venules, and lymph nodules in surgical specimens obtained from patients with ulcerative colitis and Crohn's disease, Proc. Natl. Acad. Sci. 85: 3235–39 (1988); S. Mazumdar and K. M: Das. Innunocytochemical localization of vasoactive intestinal peptide and substance P in the colon from normal subjects and patients with inflammatory bowel disease, Am. J. Gastrol. 87: 176–81 (1992); C. R. Mantyh et al., Differential expression of substance P receptors in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis, Gastroenterol. 1995; 109: 850–60 (1995)), von denen gezeigt wurde, dass sie in Verbindung mit der Hypersensibilität stehen. Es ist gezeigt worden, dass Konzentrationen der Substanz P, ein Neuropeptid, in der zerebrospinalen Flüssigkeit von Patienten mit Fibromyalgie erhöht sind (H. Vaeroy et al., Elevated CSF levels of substance P and high incidence of Raynaud's phenomenon in patients with Fibromyalgia: new features for diagnosis, Pain 32: 21–26 (1988); I. J. Russell et al., Elevated cerebrospinal fluid levels of substance P in patients with the fibromyalgia syndrome, Arthritis Rheum. 37: 1593–1601 (1994)), wobei in Patienten mit IBS eine Erhöhung der Substanz P-sensitiven Nervenendigungen beobachtet worden ist. (X. Pang et al., Mast cell substance P-positive nerve involvement in a Patient with both irritable bowel syndrome and interstitial cystitis, Urology 47: 436–38 (1996)).
  • Das mentale Funktionieren und Befindlichkeiten der Ermüdung oder Depression können ebenfalls durch Immunreaktionen beeinflusst werden. Peripher freigesetzte proinformatorische Cytokine, wie beispielsweise IL-1, Il-6 und TNF-α wirken auf Gehirnzellen-Targets, und es ist gezeigt worden, dass sie das spontane und das Lernverhalten in Tieren herabsetzen; von dem Vagusnerv ist gezeigt worden, dass er die Übertragungen der Immunbotschaft an das Gehirn vermittelt, was zentral in dem Gehirn zur Erzeugung von proinformatorischen Cytokinen führt. (R. Dantzer et al., Cytokines and sickness behavior, Ann. N. Y. Acad. Sci. 840: 586–90 (1998)). Darüber hinaus gibt es ein bidirektionales Zusammenwirken zwischen Neurotransmittern und dem Immunsystem; Lymphozyten und Makrophagen tragen Oberflächenrezeptoren für das Stresshormon, das Kortikotropin freisetzende Hormon (CRH), und sie reagieren auf CRH durch erhöhte Lymphozyten-Proliferation und Feedback-Upregulation der hypotalamischen CRH-Produktion. (S. H. Murch (1998)).
  • Die Hypophysenerzeugung von Proopiomelanocortinen, wie beispielsweise Endorphine und Enkephaline, wird durch IL-1 und IL-2 hochreguliert, möglicherweise vermittelt durch CRH, wobei die Lymphozyten und Makrophagen diese endogenen Opiate über Oberflächenrezeptoren erkennen. (S. H. Murch (1998)) Lyphozyten (TH2), und Makrophagen erzeugen und verarbeiten Enkephaliln zu einer aktiven Form. Makrophagen-derivierte Cytokine, wie beispielsweise TNF-α IL-1 und IL-6, sind dafür bekannt, dass sie die Neurotransmitterfreisetzung modulieren und die neurale Gesamtaktivität beeinflussen; Cytokine können ein klassisches Krankheitsverhalten auslösen, wie beispielsweise Somnoleszens, Apathie, Depression, Reizbarkeit, Zerstreutheit, schwaches Gedächtnis, beeinträchtigte mentale Konzentrationsfäbigkeit, Fieber und Anorexie.
  • Während immunologische Reaktionen zu Symptomen von Reizkolon-Syndrom, Fibromyalgie, chronischem Ermüdungssyndrom, Depression, ADHD, Autoimmunerkrankungen und Morbus-Crohn führen können, hat es eine eindeutige Notwendigkeit zur Bestimmung eines kausalen Faktors für jede dieser diagnostischen Kategorien gegeben, auf die sich diagnostisches Testen und Behandlung richten lassen.
  • Bisher ist keine Verbindung zwischen irgendeiner der vorgenannten diagnostischen Kategorien und dem bakteriellen Dünndarm-Überwachsen ("small intestinal bacterial overgrowth", SIBO) festgestellt worden. SIBO ist auch bekannt als bakterielles Dünndarm-Überwachsen (SBBO), ist ein anormaler Zustand, in welchem sich aerobe und anaerobe Darmbakterien aus dem Kolon in dem Dünndarm vermehren, der normalerweise relativ frei von bakterieller Kontamination ist. SIBO ist festgelegt mit größer als 106 CFU/ml Dünndarm-Abgang (R. M. Donaldson. Jr., Normal bacterial populations of the intestine and their relation to intestinal function, N. Engl. J. Med. 270: 938–45 (1964)). Im typischen Fall schließen die Symptome Abdominalschmerz ein, Bluten, Gas und Veränderung des Darmhabitus, wie beispielsweise Obstipation und Diarrhoe.
  • SIBO ist bis vor Kurzem am häufigsten bei Patienten mit signifikanter Malabsorption als Folgekrankheit vermutet worden. Bei den meisten beschriebenen SIBO-Fällen sind anatomische Veränderungen beteiligt, wie beispielsweise mechanischer Verschluss (E. A. Deitch et al., Obstructed intenstine as a reservor for systemic infection, Am. J. Surg. 159: 394 (1990)), surgical changes (z. B: L. K. Enander et al., The aerobic and anaerobic microflora of the gastric remnant more than 15 years alter Billroth II resectin, Scand. J. Gastroenterol. 17: 715–20 (1982)), direkte Kommunikation des Dünndarms mit den Kolon-Inhalten, wie beispielsweise Fisteln (O. Bergesen et al., Is vitamin B12 malabsorption in bile fistula rats due to bacterial overgrowth? A study of bacterial metabolic activity in the small bowel, Scand. J. Gastroenterol. 23: 471–6 (1988)) und Fehlfunktion der Ileozekalklappe (operativ oder auf andere Weise) (W. O. Griffin, Jr, et al., Prevention of small bowel contamination by ileocecal valve, S. Med. J. 64: 1056–8 (1971); P. Rutgeerts et al., Ileal dysfunction and bacterial overgrowth in patients with Crohn's disease, Eur. J. Clin. Invest. 11: 199–206 (1981)). Weniger häufig ist SIBO mit chronischer Pankreatitis in Verbindung gebracht worden (E. Tespi and A. Ferrieri, Intestinal bacterial overgrowth during chronic pancreatitis, Curr. Med. Res. Opin. 15: 47–52 (1999)), hypochlorhydria (z. B. S. P. Pereira et al., Drug-induced hypochlorhydria causes high duodenal bacterial counts in the elderly, Aliment. Pharmacol. Ther. 12: 99–104 (1998)), und Immunschwache (C. Pignate et al., Jejunal bacterial overgrowth and intestinal permeability in children with immunodeficiency syndromes, Gut 31: 879–82 (1990); G. M. Smith et al., Small intestinal baxterial overgrowth in patients with chronic hymphocytic leukaemia, J. Clin. Pathol. 43: 57–9 (1990)).
  • SIBO ist mit Infektionen der Bauchhöhle in Fällen von alkoholischer Zerrose in Verbindung gebracht worden. (F. Casafont Morencos et al., Small bowel bacterial overgrowth in patients with alcoholic cirrhosis. Dig. Dis. Sci. 40(6): 1252–1256 (1995); J. Chesta et al., Abnormalities in proximal small bowel motility in patients with cirrhosis, Hepatology 17(5): 828–32 (1993); C. S. Chang et al., Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis, Hepatology 28(5): 1187–90 (1998)). SIBO ist außerdem mit Symptomen chronischer Diarrhoe, Anorexie oder Nausea bei älteren Patienten in Verbindung gebracht worden und das vorherrschende Überwachsen in Patienten, die alter waren als 75 Jahre, ist mit bis zu 79% selbst bei Abwesenheit klinisch evidenter Hinweise auf ein Überwachsen oder eine Achlorhydrie veröffentlicht worden. (S. M. Riordan et al., Small intestinal bacterial overgrowth in the symptomatic elderly, Am. J. Gastroenterol. 92(1): 47–51 (1997)). SIBO ist auch in Verbindung gebracht worden mit chronischen Verdauungssymptomen bei Kindern und speziell bei Kindern unter einem Alter von 2 Jahren (D. De Boissieu et al., Small-bowel bacterial overgrowth in children with chronic digestive diarrhea, abdominal pain, or both, J. Peidatr. 128(2): 203–07 (1996)) sowie mit chronischer Diarrhoe nach einer Lebertransplantation bei Kinder. (D. R Mack et al., Small bowel bacterial overgrowth as a cause of chronic diarrhea alter liver transplantation in children. Liver Transpl. Surg. 4(2): 166–69 (1998)).
  • Obgleich diabetische Enteropathie (F. Goldstein et al., Diabetic diarrhea and steatorrhea. Microbiologic and clinical observations, Ann. Intern. Med. 1970; 72: 215–8 (1970)), idiopathische intestinale Pseudoobstruktion (A. J. Pearson et al., Intestinal pseudo-obstruction with bacterial overgrowth in the small intestine, Am. J. Dig. Dis. 14: 200–05 (1969)) und Skleroderma (I. J. Kahn et al., Malabsorption in intestinal scleroderma: Correction with antibiotics, N. Engl. J. Med. 274: 1339–44 (1966)) sind alle dafür bekannt, dass sie Motalitätsstörungen erzeugen, die zu SIBO führen. Zwei frühere Veröffentlichungen haben unter anatomisch und medizinisch nichtbeeinflussten SIBO-Patienten eine Dünndarmmotilität untersucht. (G. Vantrappen et al., The interdigestive motor complex of normal subjects and patients with bacterial overgrowth of the small intestine, J. Clin. Invest. 59: 1158–66 (1977); P. O. Stotzer et al., Interdigestive and postprandial motility in small-intestinal bacterial overgrowth, Scand, J. Gastroenterol. 31: 875–80 (1996)). Von diesen Autoren wurde vorgeschlagen, dass die Mehrzahl der Patienten mit SIBO bei Fehlen anderer prädisponierender Bedingungen während der kurzfristigen Aufzeichnungen ein Fehlen der Phase III der interdigestiven Motilität zeigte.
  • Phase III der interdigestiven Motilität ist eine Dauer von phasenweisen Kontraktionen, die sich durch die Länge des Dünndarms mit näherungsweise einmal alle 87,2 ± 5,4 Minuten im Fastenzustand ausbreiten. (E. E. Soffer et al., Prolonged ambulatory duodeno-jejunal manometry in human: Normal values and gender effect, Am. J. Gastrot. 93: 1318–23 (1998)). Dieses Fastenereignis ist zuständig für das Anspülen von Rückstand, einschließlich Dünndarmkontaminanten, wie beispielsweise akkumulierten Bakterien, in das Kolon in Vorbereitung für die nächste Mahlzeit (V. B. Nieuwenhujuijs et al., The role of interdigastive small bowel motility in the regulation of gut microflora, bacterial overgrowth, and bacterial translocation in rats, Arm. Surg. 228: 188–93 (1998); E. Husebye, Gastointestinal motility disorders an bacterial overgrowth, J. Interm. Med. 237: 419–27 (1995)). Hier fehlt glaube ich ein Satz! (engl. S. 14, Zeilen 22 und 23) (G. Vantrappen et al., Motilin and the interdigestive migrating motor complex in man, Dig. Dis. Sci. 24: 497–500 (1979)). Andere prokinetische Mittel, wie beispielsweise Etythromycin, wirken vermutlich auf den Motilin-Rezeptor, von denen in Hunden und Menschen gezeigt worden ist, dass sie schnell ein interdigestives Motilitätsereignis auslösen. (M. F. Otterson and S. K. Sarna, Gastrointestinal motor effect of erythromycin, Am. J. Physiol. 259: G355–63; T. Tomomasa et al., Etythromycin induces migrating motor complex in human gastrointestinal tract, Dig. Dis. Sci. 31: 157–61 (1986)).
  • Man benötigt weiterhin einen zugrunde liegenden kausalen Faktor, auf den sich diagnostisches Testen und Behandlung für Reizkolon-Syndrom, Fibromyalgie, chronisches Ermüdungssyndrom, Depression, ADHD, MS, SLE und andere Autoimmunerkrankungen und Morbus-Crohn richten können. Hierin werden diese und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung beschrieben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Diagnose von Reizkolon-Symdrom (IBS). Speziell basieren die erfindungsgemäßen Methoden auf den Nachweis einer Ursache für IBS, d. h. bakterielles Dünndarmüberwachsen (SIBO).
  • Die Methode zur Diagnose des Reizkolon-Syndroms umfasst den Nachweis des Vorhandenseins eines bakteriellen Dünndarmüberwachsens in einem Humanpatienten mit mindestens einem der Symptome in Verbindung mit einer vermuteten Diagnose.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Kits für die Diagnose und Behandlung des Reizkolon-Syndroms.
  • Diese und andere Vorurteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden eingehender in einer detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen beschrieben, die sich anschließen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt visuelle analoge Bewertungen von Patienten mit IBS und SIBO vor und nach antibiotischer Behandlung.
  • 2 zeigt visuelle analoge Bewertungen von Patienten mit IBS und SIBO in einer Pilotstudie vor und nach antibiotischer Behandlung.
  • 3 zeigt visuell analoge Bewertungen, die von Patienten mit Fibromyalgie und SIBO vor und nach antibiotischer Behandlung berichtet wurden.
  • 4 zeigt die Korrelation zwischen dem Grad der Verbesserung der Symptome und der Wasserstofferzeugung von Restatem nach antibiotischer Behandlung bei Patienten mit Fibromyalgie und SIBO.
  • 5 zeigt visuell analoge Bewertungen, die von Patienten mit Morbus-Crohn und SIBO vor und nach antibiotischer Behandlung berichtet wurden.
  • 6 zeigt die Korrelation zwischen dem Grad der Verbesserung der Symptome und der Wasserstofferzeugung im Restatem nach antibiotischer Behandlung von Patienten mit Morbus-Crohn.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Diagnose von Reizkolon-Syndrom gemäß Anspruch 1 bis 7. Das Verfahren umfasst den Nachweis des Vorhandenseins einer Dünndarm-Bakterienwucherung in einem Humanpatienten, der mindestens eines der Symptome in Verbindung mit einer Verdachtsdiagnose irgendeiner IBS hat.
  • Gemäß dem Verfahren untermauert der Nachweis von SIBO in dem Humanpatienten die Verdachtsdiagnose von Seiten eines qualifizierten Arztes, der vor dem Nachweis von SIBO in dem Humanpatienten aus beschränkteren klinischen Nachweisen den Verdacht hatte, dass der Humanpatient ein Reizkolon-Syndrom hat. Unter Anwendung des erfindungsgemäßen Diagnoseverfahrens wird die Verdachtsdiagnose untermauert, d. h. bestätigt, aufrechterhalten, substantiviert, gestützt, bewiesen, erhärtet, abgesichert oder noch sicherer gemacht.
  • Der erfahrene Arzt ist mit den gegenwärtigen Diagnosekriterien vertraut, mit denen es zu einer Verdachtsdiagnose gekommen ist. Diese Diagnosekriterien basieren auf einer Darstellung von Symptom(en) durch einen Humanpatienten. Beispielsweise schließen diese Kriterien die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Die Rom-Kriterien für IBS (W. G. Thompson, Irritable bowel syndrome: pathogenesis and management, Lancet 341: 1569–72 (1993)) und die Kriterien für CFS, wie sie aufgestellt wurden von den "Centers for Disease Control and Prevention" (CDC). (K. Fukuda et al., The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to ist definition and study, Ann. Intern. Med. 121: 953–59 (1994)). Die Diagnosekriterien für Fibromyalgie der "American College of Rheumatology" werden ebenfalls vertraut sein (F. Wolfe et al., The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia; Report of the Multicenter Criteria Committee, Arthritis Rheum. 33: 160–72 (1990)), was auch für die Kriterien für Depression oder ADHD gelten wird, die beispielsweise von dem Handbuch "Diagnostic and Statistical Manual" (DSM)-IV oder einer neueren Version bereitgestellt werden. (beispielsweise, G. Tripp et al., DSM-IV and ICD-10: a comparison for the correlates of ADHD and Hypertinetic disorder, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 38(2): 156–64 (1999)). Symptome für systemischen Lupus erythematodes schließen die 11 überarbeiteten Kriterien des "American College of Rheumatology" ein, wie beispielsweise ein typisches malares Aufwallen oder flächiges Aufwallen, Lichtempfindlichkeit, orale Geschwulste, Arthritis, Serositis oder Erkrankungen des Blut-, Nieren- oder Nervensystems. (E. M. Tan et al., The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus (SLE), Arthritis Rheum. 25: 1271–77 (1982)). Geeignete Diagnosekriterien für Multiple sclerose sind ebenfalls vertraut (z. B. L. A. Rolak, The dagnosis of multiple sclerosis, Neuronal Clin. 14(1): 27–43 (1996)), was auch für die Symptome von Morbus-Crohn gilt, die nützlich sind, um zu einer Verdachtsdiagnose zu gelangen (z. B. J. M. Bozdech and R. G: Farmer, Diagnosis of Crohn's disease, Hepatogastroenterol. 37(1): 8–17 (1990); M. Tanaka and R. H. Riddell, The pathological dagnosis and differential dagnosis of Crohn's disease, Hepatogastroenterol. 37(1): 18–31 (1990); A. B. Price and B. C. Morson, inflammatory bowel disease; the surgical pathology of Crohn's disease and ulcerative colitis, Hum. Pathol. 6(1): 7–29 (1975)). Der Arzt ist selbstverständlich nicht auf diese veranschaulichenden Beispiele für die Diagnosekriterien beschränkt, sondern sollte Kriterien anwenden, die aktuell sind.
  • Der Nachweis des Bestehens einer Dünndarm-Bakterienwucherung (d. h. SIBO) wird mit jeder beliebigen geeigneten Methode erreicht. Beispielsweise ist eine der bevorzugten Methoden zum Nachweisen von SIBO die Prüfung des Atem-Wasserstoffes. (z. B. P. Kerlin and L. Wong, Breath hydrogen testing in bacterial overgrowth of the small intestine, Gastroenterol. 95(4): 982–88 (1988); A. Strocchi et al., Detection of malabsorption of low doses of carbohydrate: accuracy of various breath H2 criteria, Gastroenterol. 105(5): 1404–1410 (1993); D. de Boissieu et al., (1996); P. J. Lewindon et al., Bowel dysfunction in cystic fibrosis importance of breath testing, J. Paedatr. Child Health 34(1): 79–82 (1998)). Tests des Atem-Wasserstoffes oder Atem-Methans basieren auf der Tatsache, dass viele der obligatorischen oder fakultativen fermentativen Bakterien, die im gastrointestinalen Trakt angetroffen werden, unter bestimmten Umständen nachweisbare Mengen an Wasserstoff oder Methangas als Vermentationsprodukte von einem von dem Wirt aufgenommenen Substrat erzeugen. Substrate schließen Zuckersubstanzen ein, wie beispielsweise Lactulose, Xylose, Lactose oder Glucose. Der in den Dünndarm erzeugte Wasserstoff oder das Methan treten in dem Blutstrom des Wirtes ein und werden allmählich ausgeatmet.
  • Im typischen Fall schluckt der Patient, der über Nacht nüchtern blieb, eine kontrollierte Menge an Zucker, wie beispielsweise Lactulose, Xylose, Lactose oder Glucose, und es werden in kurzen Zeitabständen im typischen Fall alle 10 bis 15 Minuten für eine Dauer von 2 bis 4 Stunden Atemproben genommen. Die Proben werden mit Hilfe der Gaschromatographie oder mit Hilfe anderer geeigneter Methoden einzeln oder in Kombination analysiert. Kurven des Atem-Wasserstoffes von Patienten mit SIBO zeigen typischerweise Doppel-Peaks, d. h. kleinere frühe Wasserstoff-Peaks, gefolgt von einem größeren Wasserstoff-Peak, wobei jedoch auch ein einzelner Wasserstoff-Peak ein nützlicher Indikator für SIBO ist, wenn der Peak-Wert des Atem-Wasserstoffes den normalen Bereich von Wasserstoff für ein spezielles Prüfprotokoll überschreitet. (siehe G. Mastropaolo and W. D. Rees, Evaluation of the hydrogen breath test in man: definition and elimination of the early hydrogen peak, Gut 28(6): 721–25 (1987)).
  • Ein veränderlicher Anteil der Bevölkerung versagt dabei, eine angemessene Menge Wasserstoffgas während der enteralen Vermentation von Lactulose auszuatmen; in der enteralen Mikroflora dieser Patienten wird stattdessen mehr Methan erzeugt. (G. Corazza et al., Prevalence and consistency of low breath H2 excretion following lactulose ingestion. Possible implications for the clinical use of the H2 breath test, Dig. Dis. Sci. 38(11): 2010–16 (1993); S. M. Riordan et al., The lactulose breath hydrogen test and small intestinal bacterial overgrowth, Am. J. Gastroentrol. 91(9): 1795–1803 (1996)). Dementsprechend werden gegebenenfalls im Falle eines ersten negativen Ergebnisses bei Atem-Wasserstoff oder als eine Vorsichtsmaßnahme Methan und/oder Kohlendioxid-Gehalte in jeder Atemprobe gemessen sowie Wasserstoff oder es wird gegebenenfalls ein anderes Substrat als Lactulose verwendet. Was ebenfalls als eine Kontrolle wirken kann, ist das Vorhandensein von SIBO, das gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu Vorbehandlungswerten durch eine relative Abnahme des Peak-Wasserstoffes der Werte der Ausatmung für eine einzelne Person nach antimikrobieller Behandlung demonstriert.
  • Eine andere bevorzugte Methode zum Nachweisen einer bakteriellen Überwucherung ist die Gaschromatographie mit Massenspektrometrie und/oder Strahlungsnachweis zur Messung von Atememmissionen von radiomarkiertem Kohlendioxid, Methan oder Wasserstoff nach Verabreichung eines radiomarkierten Substrats, das mit Hilfe von gastrointestinalen Bakterien verstoffwechelt werden kann, durch den menschlichen Wirt jedoch schwer verdaulich ist, wie beispielsweise Lactulose, Xylose, Mannit oder Harnstoff. (z. B. G. R. Swart and J. W. van den Berg, 13C breath test in gastrointestinal practice, Scand. J. Gastroenterol. [Suppl.] 225: 13–18 [1998]; S. F. Dellert et al., The 13C-xylose breath test for the diagnosis of small bowel bacterial overgrowth in children, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 25(2): 153–58 (1997); C. E. King and P. P. Toskes, Breath tests in the diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth, Crit. Rev. Lab. Sci. 21(3): 269–81 (1984)). Ein schwer verdauliches Substrat ist ein solches, für das es einen relativen oder absoluten Mangel an Fähigkeit in einem Menschen zu dessen Absorption oder enzymatischen Abbau oder Katabolismus gibt.
  • Geeignete Rariomarkierungen schließen 13C oder 14C ein. Zur Messung von Methan oder Kohlendioxid können geeignete Radiomarkierungen auch 2H und 3H oder 17O und 18O einschließen, solange wie das Substrat mit der an einer metabolisch geeigneten Stelle in der Struktur des Substrats eingebauten Radiomarkierung synthetisch aufgebaut werden kann, d. h. an einer Stelle, wo eine enzymatische Biozersetzung durch enterale Mikroflora zu der Radiomarkierung führt, die in dem gasförmigen Produkt maskiert ist. Wenn es sich bei der gewählten Radiomarkierung um ein Radioisotop handelt, wie beispielsweise 14C, 3H oder 15O, lassen sich Atemproben mit Hilfe der Gaschromatographie mit geeigneten Mitteln zum Strahlungsnachweis analysieren. (z. B. C. S: Chang et al., Increased accuracy of the carbon-14 D-xylose breath test indetecting small-intestinal bacterial overgrowth by correction with the gastric emptying rate, Eur. J. Nucl. Med. 22(10): 1118–22 (1995); C. E. King and P. P. Toskes, Comparison of the 1-gram (14C)xylose, 10-gram lactulose-H2, and 80β-gram glucose-H2breath tests in patients with small intestine bacterial overgrowth. Gastroenterol. 91(6): 1447–51 (1986); A. Schneider et al., Value of the 14C-D-xylose breath test in patients with intestinal bacterial overgrowth. Digestion 32(2): 86–91 (1985)).
  • Eine andere bevorzugte Methode zum Nachweisen einer bakteriellen Überwucherung im Dünndarm ist die direkte enterale Probenahme aus dem Humanpatienten. Eine direkte Probenahme erfolgt durch Intubation, gefolgt von einer Schabung, Biopsie oder Absaugung der Inhalte des intestinalen Lumens, einschließlich des Lumens des Duodenums, Jejunums oder Ileums. Die Probenahme besteht aus jedem beliegen der Inhaltsstoffe des intestinalen Lumens, einschließlich Material von zellulärer Beschaffenheit, Fluid, fäkaler Beschaffenheit oder gasförmiger Beschaffenheit, oder die Probenahme erfolgt von der Lumenwand selbst. Die Analyse der Probe zum Nachweis einer bakteriellen Überwucherung erfolgt mit Hilfe konventioneller mikrobiologischer Methoden, einschließlich Mikroskopie, Kultivierung und/oder Methoden der Zellenzählung.
  • Eine andere bevorzugte Methode zum Nachweisen einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms ist die endoskopische visuelle Inspektion der Wandung des Duodenums, Jejunums und/oder Ileums.
  • Die vorstehenden Ausführungen sind lediglich veranschaulichende und nichteinschränkende Beispiele für Methoden zum Nachweisen einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms.
  • Ebenfalls wird eine Methode zum Behandeln des Reizkolon-Syndroms, der Fibromyalgie, des chronischen Ermüdungssyndroms, der Depression, ADHD, eine Autoimmunerkrankung oder Morbus-Crohn offenbart. Die Behandlungsmethode umfasst das Nachweisen des Vorhandenseins einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms in einem Humanpatienten entsprechend den vorstehend beschriebenen diagnostischen Methoden und einer mindestens teilweisen Zerstörung der bakteriellen Überwucherung. Nach mindestens einer teilweisen Eradikation des SIBO-Krankheitsgeschehens im typischen Fall innerhalb von ein paar Wochen gibt es eine Verbesserung des/der Symptoms/Symptome des Reizkolon-Syndroms, der Fibromyalgie, des chornischen Ermüdungssyndroms, der Depression, ADHD, einer Autoimmunerkrankung oder Morbus-Crohn. Ein Nutzen des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass Patienten nach der Behandlung routinemäßig berichten, dass sie sich nach Jahren besser fühlten.
  • Eine mindestens teilweise Eradikation der bakteriellen Überwucherung wird mit Hilfe jeder beliebigen geeigneten Methode erreicht. Am Meisten bevorzugt wird eine mindestens teilweise Eradikation der bakteriellen Überwucherung durch Verabreichen eines antimikrobiellen Mittels erreichte, einschließlich eines natürlichen, synthetischen oder halbsynthetischen antibiotischen Mittels, ohne darauf beschränkt zu sein. Als Beispiel steht eine Reihe von Antibiotika, wie beispielsweise die Folgenden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Neomycin, Metronidazol, Teicoplanin, Doxyciclin, Tetracyclin, Ciprofloxacin, Augmentin, Cephalexin (z. B. Keflex), Penicillin, Ampicillin, Kenamycin, Rifamycin, Rifaximin oder Vancomycin, die oral, intravenös oder rektal verabreicht werden. (R. K. Cleary (1998); C. P. Kelly and J. T. LaMont, Clostridium difficile infection, Annu. Rev. Med. 49: 375–90 (1998); C. M. Reinke and C. R. Messick, Update an Clostridium diffecile-induced colitis, Part 2, Am. J. Hosp. Pharm. 51(15): 1892–1901 (1994)).
  • Zur mindestens teilweisen Eradikation des SIBO-Krankheitsgeschehens wird alternativ ein antimikrobielles, chemotherapeutisches Mittel verwendet, wie beispielsweise eine 4- oder 5-Aminosalicylat-Verbindung. Diese lässt sich für ingestive, Kolon- oder topische, nichtsystemische Zuführsysteme oder für irgendein systemisches Zuführsystem formulieren. Kommerziell verfügbare Präparate schließen ein: 4-(p)-Aminosalicylsäure (d. h. 4-ASA oder p-Aminsalicylsäure) oder 4-(p)-Aminosalicylat-natriumsalz (z. B. Nemasol-Sodium® oder Tobasal®). 5-Aminsalicylate verfügen sowohl über antimikrobielle als auch über entzündungshemmende Eigenschaften (H. Lin and M. Pimentel. Abstract G3452 at Digestive Disease Week, 100th Annual Meeting of the AGA, Orlando, FL (1999)), in anwendbaren Präparaten einschließlich 5-Aminosalicylsäure (d. h. 5-ASA, Mesalamin oder Mesalazin) und konjugierten Derivaten davon, die in zahlreichen pharmazeutischen Präparaten verfügbar sind, wie beispielsweise: Asacol®, Rowasa®, Claversal®, Pentasa®, Salofalk®, Dipentum® (olsalazine), Azulfidine® (SAZ; Sulfasalazin), Ipsalazin, Salicylazobenzoesäure, Balsalazid oder konjugierte Gallensäure, wie beispielsweise Ursodesoxychlinsäure-5-aminosalicylsäure und andere.
  • Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur mindestens teilweisen Eradikation der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms, das besonders dann nützlich ist, wenn ein Patient auf orale oder intravenöse Antibiotika oder andere antimikrobielle Mittel allein nicht geeignet reagiert, die Verabreichung einer Darmspülung oder eines Einlaufs beispielsweise zur Dünndarmreizung mit einer ausgewogenen hypertonischen Elektrolyt-Lösung, wie beispielsweise Go-lytely oder Fleet-phosphorsoda-Präparaten. Die Lösung zur Spülung oder Einlauf wird gegebenenfalls mit einem oder mehreren Antibiotika oder einem oder mehreren antimikrobiellen Mitteln kombiniert. (z. B. J. A. Vanderhoof et al., Treatment strategies for small bowel bacterial overgrowth in short bowel syndrome, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 27(2): 155–60 (1998)).
  • Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur mindestens teilweisen Eradikation der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms erfolgt unter Einsatz eines probiotischen Mittels, wie beispielsweise ein Inoculum eines Milchsäurebakteriums oder Bifidobakteriums. (A. S. Naidu et al., Probiotic spectra of lactic acid bacteria, Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 39(1): 13–126 (1999); J. A. Vanderhoof et al. (1998); G. W. Tannock, Probiotic propertyies of lactic acid bacteria: plenty of scope for R & D, Trends Biotechnol. 15(7): 270–74 (1997); S. Salminen et al., Clinical uses of probiotics for stabilizing the gut mucosal barrier: successful strains and future challenges, Antonie Van Leeuwenhoek 70(2-4): 347–58 (1997)). Das Inoculum wird in einer pharmazeutisch duldbaren, verdaulichen Formulierung zugeführt, wie beispielsweise in einer Kapsel, oder bei einigen Patienten durch Aufnahme eines Lebensmittels, das mit dem Inoculum ergänzt wirksam ist, wie beispielsweise Milch, Joghurt, Käse, Fleisch oder ein anderes fermentierbares Lebensmittelpräparat. Verwendbare probiotische Mittel schließen ein: Bifidobakterium sp. oder Lactobazillus-Species oder -Stämme, z. B. L. acidophilus, L. rhamnosus, L. plantarum, L. reuteri, L. paracasei subsp. Paracasei oder L. casei Shirota, (P. Kontula et al., The effect of lactose derivatives an intestinal lactic acid bacteria, J. Dairy Sci. 82(2): 249–56 (1999); M. Alander et al., The effect of probiotic strains an the microbiota of the Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME), Int. J. Food Microbiol. 46(1): 71–79 (1999); S. Spanhaak et al., The effect of consumption of milk fermented by Lactobacillus casei strain Shirota an the intestinal microflora and immne parameters in humans, Eur. F. Clin. Nitr. 52(12): 899–907 (1998); W. P. Charteris et al., Antibiotic susceptibility of potenteially probiotic Lactobacillus species. J. Food Prot. 61(12): 1636–43 (1998); B. W. Wolf et al., Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri Supplementation to a population infected with the human immunodeficientcy virus, Food Chem. Taxicol. 36(12): 1085–94 (1998); G. Gardiner et al., Development of a probiotic cheddar cheese containing human-derived Lactobacillus paracasei strains, Appl. Environ. Microbiol. 64(6): 2192–99 (1998); T. Sameshima et al., Effect of intestinal Lactobacillus starter cultures an the behaviour of Straphylococcus aureus in fermented sausage, Int. J. Food Microbiol. 41(1): 1–7 (1998)).
  • Gegebenenfalls lässt sich nach mindestens teilweiser Eradikation der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms die Anwendung antimikrobieller Mittel oder probiotischer Mittel fortsetzen, um eine Weiterentwicklung oder ein Rezitiv von SIBO zu vermeiden.
  • Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur mindestens teilweisen Eradikation der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms erfolgt durch ein Normalisieren oder Verbessern der Phase III-interdigestiven, intestinalen Motilität mit einer beliebigen von mehreren Modalitäten zur mindestens teilweisen Eradikation der bakteriellen Überwucherung, wie beispielsweise durch geeignetes Modifizieren der Nahrungsaufnahme des Patienten, um die Motilität des Dünndarms bis auf ein Normalniveau zu erhöhen (z. B. durch erhöhten Ballaststoff) oder durch Verabreichen eines chemischen, prokinetischen Mittels an dem Patienten und einschließlich eine Gallensäure-Austauschtherapie, wenn dieses durch zu geringe oder aus anderen Gründen defizitäre Gallensäure-Produktion des Patienten angezeigt ist.
  • Ein prokinetisches Mittel ist jede beliebige chemische Substanz, die eine Erhöhung der Phase III-interdigestiven Motilität des intestinalen Traktes eines Humanpatienten bewirkt. Eine Erhöhung der intestinalen Motilität beispielsweise durch Verabreichung eines chemischen prokinetischen Mittels verhindert den Rückfall der SIBO-Erkrankung, die anderenfalls typischerweise innerhalb von etwa 2 Monaten infolge fortgesetzter intestinaler Dysmotilität wiederkehrt. Das prokinetische Mittel bewirkt eine Erhöhung der Phase III-interdigestiven Motilität des intestinalen Traktes des Humanpatienten und verhindert dadurch das Wiederauftreten der bakteriellen Überwucherung. Eine fortgesetzte Verabreichung eines prokinetischen Mittels zur Erhöhung der Phase III-interdigestiven Motilität eines Patienten kann sich nach Erfordernis über eine unbegrenzte Zeitdauer erstrecken, um einen Rückfall der SIBO-Erkrankung zu verhindern.
  • Vorzugsweise ist das prokinetische Mittel ein bekanntes prokinetisches Peptid, wie beispielsweise Motilin, oder eine funktionelle Analogsubstanz davon, wie beispielsweise eine Makrolid-Verbindung, z. B. Erythromycin (50 mg/Tag bis 200 mg/Tag in unterteilten Dosismengen oral oder intravenös in unterteilten Dosismengen), oder Azithromycin (250–1.000 mg/Tag oral).
  • Ein anderes bevorzugtes prokinetisches Mittel zur Einleitung oder Erhöhung der Phase III-interdigestiven Motilität ist jedoch eine Gallensaure oder ein davon deriviertes Gallensäuresalz. (E. P. DiMagno, Regulation of interdigestive gastrointestinal motility and secretion, Digestion 58 Suppl. 1: 53–55 (1997); V. B. Nieuwenhuijs et al., Disrupted bile flow affects interdigestive small bowel motility in rats, Surgery 122(3): 600–608 [1997]; P. M. Hellstrom et al., Role of bile in regulation of gut motility, J. Intern. Med. 237(4): 395–402 (1995); V. Plourde et al., Interdigestive intestinal motility in dogs with chronic exclusion of bile from the digestive tract, Can. J. Physiol. Pharmacol. 65(12): 2493–96 (1987)). Verwendbare Gallensäuren schließen Ursodesoxycholinsäure und Chenodesoxycholinsäure ein; verwendbare Gallensäuresalze schließen Natrium- oder Kaliumsalze von Ursodesoxycholat oder Chenodesoxycholat oder Derivate davon ein.
  • Eine Verbindung mit Cholinerga-Aktivität, wie beispielsweise Cisaprid (d. h. Propulsid®; 1 bis 20 mg, ein bis viermal täglich oral oder intravenös), ist ebenfalls ein bevorzugtes prokinetisches Mittel zum Einleiten oder Erhöhen der Phase III-interdegestiven Motilität. Besonders wirksam zur Linderung oder Verbesserung der Hyperalgesie in Bezug auf SIBO oder in Verbindung mit Erkrankungen, die durch SIBO hervorgerufen werden, wie beispielsweise IBS. Fibromyalgie oder Morbus-Crohn, ist Cisaprid.
  • Ein Dopamin-Antagonist, wie beispielsweise Metoclopamid (1 bis 10 mg 4- bis 6-mal täglich oral oder intravenös), Domperidon (10 mg 1- bis 4-mal täglich oral) oder Bethanechol (5 mg/Tag bis 50 mg alle 3 bis 4 Stunden oral; 5 bis 10 mg 4-mal täglich subkutan) ist ein anderes bevorzugtes prokinetisches Mittel zum Einleiten oder Erhöhen der Phase III-interdigestiven Motilität. Dopamin-Antagonisten, wie beispielsweise Domperidon, sind besonders wirksam bei der Linderung oder Verbesserung von Hyperalgesie in Bezug auf SIBO oder in Verbindung mit Erkrankungen, die durch SIBO hervorgerufen werden, wie beispielsweise IBS, Fibromyalgie oder Morbus-Crohn.
  • Ebenfalls bevorzugt ist ein veränderndes Stickoxid-Mittel, wie beispielsweise Nitroglycerin, Nomega-nitro-L-argininmethylester (L-NAME), N-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA) oder ein 5-Hydroxytryptamin (HAT oder Serotonin)-Rezeptorantagonist, wie beispielsweise Ondansetron (2 bis 4 mg bis zu alle 4 bis 8 Stunden intravenös; pädiatrisch 0,1 mg/kg/Tag) oder Alosetron. Die 5-HT-Rezeptorantagonisten, wie beispielsweise Ondansetron und Alosetron, sind besonders wirksam bei der Verbesserung der Überalgesie in Bezug auf SIBO oder in Verbindung mit Erkrankungen, die durch SIBO hervorgerufen werden, wie beispielsweise IBS, Fibromyalgie oder Morbus-Crohn.
  • Ein Antihistamin, wie beispielsweise Promethazin (oral oder intravenös 12,5 mg/Tag bis 25 mg alle 4 Stunden oral oder intravenös), Meclizin (oral 50 mg/Tag bis 100 mg 4-mal am Tag) oder andere Antihistamine mit Ausnahme von Ranitidin (Zantac), Famotidin und Nizatidin, sind als prokinetische Mittel zur Einleitung oder Erhöhung der Phase III-interdigestiven Motilität bevorzugt.
  • Ebenfalls bevorzugt sind neuroleptische Mittel, einschließlich Prochlorperazin (2,5 mg/Tag bis 10 mg alle 3 Stunde oral; 25 mg 2-mal täglich rektal; 5 mg/Tag bis 10 mg alle 3 Stunden intramuskulär, ohne 240 mg/Tag zu überschreiten; 2,5 mg/Tag bis 10 mg alle 4 Stunden intravenös), Chlorpromazin (0,25 mg/1b bis zu alle 4 Stunden (5 bis 400 mg/Tag) oral; 0,5 mg/1b bis zu alle 6 Stunden rektal; intramuskulär 0,25/1b alle 6 Stunden, ohne 75 mg/Tag zu überschreiten) oder Haloperidol (oral 5 bis 10 mg/Tag, 0,5 bis 10 mg/Tag intravenös). Ebenfalls als prokinetisches Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung verwendbar ist ein Kappa-Agonist, wie beispielsweise Fedotozin (1 bis 30 mg/Tag), ohne jedoch andere Opiat-Agonisten auszuschließen. Die Opiat-Agonisten (Opioid), wie beispielsweise Fedotozin, sind besonders wirksam bei der Linderung oder Verbesserung der Hyperalgesie in Bezug auf SIBO oder in Verbindung mit Erkrankungen, die durch SIBO hervorgerufen werden, wie beispielsweise IBS. Fibromyalgie oder Morbus-Crohn.
  • Die vorstehende Ausführung ist lediglich veranschaulichend für die geeigneten Mittel, mit denen die bakterielle Überwucherung des Dünndarms zumindest teilweise durch Behandlung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zerstört wird. Diese Mittel lassen sich separat oder in Kombination durch den Arzt nach den Erfordernissen anwenden, die für den einzelnen Humanpatienten geboten sind.
  • Wahlweise schließt das Behandeln ein Verabreichen eines entzündungshemmenden Cytokins oder eines Argonisten davon an den Humanpatienten ein, und zwar im Wesentlich gleichzeitig mit oder nach der mindestens teilweisen Eradikation der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms, um das/die Symptom(e) von Reizkolon-Syndrom, Fibromylagie, chronischem Ermüdungssyndrom, Depression, ADHD oder einer Autoimmunerkrankung oder Morbus-Crohn zu beschleunigen oder weiter zu verbessern. Verwendbare entzündungshemmende Cytokine schließen Human-IL-4, -IL-10, -IL-11 oder TGF-β ein, die von einer Humanquelle oder einer transgenen Nonhuman-Quelle deriviert sind, die ein Humangen exprimiert. Das entzündungshemmende Cytokin wird bevorzugt intravenös oder subkutan injiziert oder infundiert.
  • Gegebenenfalls werden, wenn es sich bei der Verdachtsdiagnose um Reizkolon-Syndrom, Fibromyalgie, chronischem Ermüdungssyndrom, Depression, ADHD oder einer Autoimmunerkrankung handelt, wie beispielsweise Multiple sclerose oder systemischer Lupus erythematodes, die Symptome durch Verabreichen eines Antagonisten eines proinflammatorischen Cytokins oder eines Antikörpers verbessert, der speziell an einem proinflammatorischen Cytokin bindet. Der Antagonist oder Antikörper wird an dem Humanpatienten im Wesentlichen gleichzeitig mit oder nach Behandlung zur mindestens teilweisen Eradikation der bakteriellen Überwucherung verabreicht. Der Antagonist oder Antikörper ist ein solcher, der an einen proinflammatorischen Cytokin bindet oder die Aktivität oder Rezeptorbindung von proinflammatorischem Cytokin antagonisiert. Proinflammatorische Cytokine schließen TNF-β, IL1-α IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 oder LIF ein. Der Cytokin-Antagonist oder Antikörper wird bevorzugt von einer Humanquelle oder einem chimären Protein mit einem Human-Proteinbestandteil deriviert. Der Cytokin-Antagonist oder Antikörper wird dem Humanpatienten bevorzugt durch intravenöse Infusion zugeführt.
  • Wahlweise umfasst die Methode der Behandlung des Reizkolon-Syndroms, der Fibromyalgie, des chronischen Ermüdungssyndroms, der Depression, der Aufmerksamkeitsdifizid/Hyperaktivität-Erkrankung, eine Autoimmunerkrankung oder Morbus-Crohn ferner das Verabreichen eines Mittels, welches die afferente neurale Rückführung oder sensorische Wahrnehmung modifiziert. Dieses ist besonders dann nützlich, wenn der Patient nach einer mindestens teilweisen Eradikation von SIBO Restsymptome von Hyperalgesie in Bezug auf SIBO oder in Verbindung mit einer Erkrankung erhält, die durch SIBO hervorgerufen wird, wie beispielsweise IBS, Fibromyalgie oder Morbus-Crohn. Mittel, welche die afferente neurale Rückführung oder die sensorische Wahrnehmung modifizieren, schließen ein: 5 HAT-Rezeptorantagonisten, wie beispielsweise Ondansetron und Alosetron; Opiat-Agonisten, wie beispielsweise Fedotozin; Pfefferminzöl; Cisaprid; ein Dopamin-Antagonist, wie beispielsweise Domperidon; ein antidepressives Mittel; ein Anxiolytikum; oder eine Kombination von irgendeinem der Genannten. Anwendbare Antidepressiva schließen tricyclische Antidepressiva ein, wie beispielsweise Amitriptylin (Elavil); tetracyclische Antidepressiva, wie beispielsweise Maprotilin; Serotonin- Rückspeicherungsinhibitoren, wie beispielsweise Fluoxetin (Prozac) oder Sertralin (Zoloft); Monoaminoxidase-Inhibitoren, wie beispielsweise Phenelzin; und gemischte Antidepressiva, wie beispielsweise Trazodon, Venlafaxin, Mirtazapin, Nefazodon oder Bupropion (Wellbutrin). Typische anwendbare Antidepressiva sind als Hydrochlorid, Sulfat oder andere konjugierte Formen verfügbar, wobei alle diese konjugierten Formen in die verwendbaren Antidepressiva einbezogen sind. Verwendbare anxiolytische (anti-anxiety) Mittel schließen ein: Benzodiazepin-Verbindungen, wie beispielsweise Librium, Atavin, Xanax, Valium, Tranxene und Serax oder andere anxiolytische Mittel, wie beispielsweise Paxil.
  • Repräsentative Methode zum Verabreichen schließen ein: Geben, Bereitstellen, Füttern oder über Zwangsernährung, Dispensieren, Insertieren, Injizieren, Infundieren, Verschreiben, Füllen, Behandeln mit, Einnehmen, Schlucken, Essen oder Auftragen.
  • Die Eradikation der bakteriellen Überwucherung wird mit Hilfe von Nachweismethoden bestimmt, die vorstehend beschrieben wurden und speziell im Vergleich mit aufgezeichneten Ergebnissen aus einem Vorbehandlungsnachweis. Nach der mindestens teilweisen Eradikation der bakteriellen Überwucherung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist/sind das Symptom/die Symptome von Reizkolon-Syndrom, Fibromyalgie, chronischem Ermüdungssyndrom, Depression, ADHD, eine Autoimmunerkrankung oder Morbus-Crohn verbessert. Die Verbesserung eines/mehrerer Symptoms/Symptome wird im typischen Fall dadurch bestimmt, dass der Human selbst berichtet, beispielsweise durch VAS-Bewertung oder andere Fragebogen. Verbesserungen hinsichtlich der akademischen, professionellen oder sozialen Tätigkeit, z. B. in Fällen von ADHD oder Depression, können auch von Anderen berichtet werden oder können von Seiten des Klinikers beobachtet werden. Eine Verbesserung (Erhöhung) der Schmerzschwelle, z. B. bei Patienten mit einer Diagnose auf Fibromyalgie, lässt sich digital messen, beispielsweise durch Tenderpoint-Zählung, mechanisch, beispielsweise mit Hilfe der Dolorimetrie. (F. Wolfe et al., Aspects of Fibromyalgia in the General Population: Sex, Pain Threshold, and Fibromyalgia Symptoms, J. Rheumatol. 22: 151–56 (1995)). Eine Verbesserung in der visceralen Hypersensivität oder Hyperalgesie lässt sich mit Hilfe Ballondilatation des Darms messen, z. B. unter Verwendung eines elektronischen Barostaten. (B. D. Nabiloff et al., Evidence fort wo distinct perceptual alterations in irritable bowel syndrome, Gut 41: 505–12 (1997)). Gewisse Verbesserungen in den Symptomen, z. B. den Symptomen des systemischen Lupus erythematodes, wie beispielsweise Aufwallen, Lichtempfindlichkeit, orale Geschwulste, Arthritis, Serositis, oder Verbesserungen des Zustandes des Blutkreislaufsystems, des Nieren- oder Nervensystems, können durch klinische Beobachtung und Messung bestimmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Kit für die Diagnose und Behandlung von Reizkolon-Syndrom entsprechend den Ansprüchen 8 und 9. Das Kit ist eine fertige Zusammenstellung von Materialien zur Erleichterung des Nachweises und der mindestens teilweisen Eradikation einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms. Das Kid schließt mindestens und am Meisten bevorzugt mehrere luftdichte Atemprobenahmebehälter ein, wie beispielsweise einen Beutel, Zylinder oder Flasche, und mindestens eine vorabgemessene Menge eines Substrats, wie beispielsweise Lactulose (z. B. 10 bis 20 g-Einheiten) oder Glucose (z. B. 75 bis 80 g-Einheiten), zur Messung des Atem-Wasserstoffes und/oder- Methans vor und/oder nach einer Behandlung zur mindestens teilweisen Eradikation von SIBO. Alternativ enthält das Kit eine/mehrere vorabgemessene Menge(n) von radiomarkiertem Substrat entsprechend der vorstehenden Beschreibung. Das erfindungsgemäße Kit enthält außerdem Anweisungen für einen Anwender, wie das Kit wirksam zur Unterstützung einer Verdachtsdiagnose auf Reizkolon-Syndrom gemäß der erfindungsgemäßen Diagnosemethode anzuwenden ist und wie die zugrunde liegende Ursache irgendeiner dieser Erkrankungen mit Hilfe einer mindestens teilweisen Eradikation von SIBO zu behandeln ist.
  • Die in den Kits der vorliegenden Erfindung zusammengestellten Teile werden dem Arzt in beliebiger bequemer und geeigneter Weise bereitgestellt, mit der deren Funktionsfähigkeit und Nutzanwendung erhalten wird. Beispielsweise können die Bestandteile in aufgelöster, entwässerter oder lyophilisierter Form vorliegen, sie können bei Raumtemperatur, Kühltemperatur oder Tiefkühltemperaturen bereitstellt werden.
  • Die vorstehend ausgeführten Beschreibungen für die Verfahren und Kits der vorliegenden Erfindung sind veranschaulichend und in keiner Weise erschöpfend. Die Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden, nichteinschränkenden Beispiele beschrieben.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1: AUFBAU DER DATENBASIS
  • Es wurden Daten von 202 Humanpatienten aus den "Cedars-Sinai Medical Center GI Motility Program" gesammelt, die einen umfangreichen Fragebogen der Krankengeschichte ausgefüllt hatten. Diese Patienten wurden zu mehr als 30 Privat-Gastoenterologen für den Lactulose-Atem-Wasserstofftest (lactulose breath hydrogen testing", LBHT) zugeordnet. Diese Patienten wurden von ihren Gastroenterologen ausgewählt, sich einen Atemtest zu unterziehen, da sie mit SIBO kompatible Symptome hatten. Allerdings konzentrierte sich der Fragebogen auf allgemeine Risikofaktoren, damit zusammenhängende Krankheitszustände und Symptome, die bei diesen Patienten gefunden wurden und nicht speziell auf das Auftreten von SIBO. Nach einer antibiotischen Therapie kamen immerhin 59 Patienten für einen Nachfolge-LBHT und eine Nachfolgebefragung zurück. Dieses führte wahrscheinlich zu einer Unterbewertung der Ansprechbarkeit auf die Behandlung, da wahrscheinlich lediglich diejenigen zur Bewertung auf eine Eradikation von SIBO zurückkehrten, die versagt hatten, angemessen zu reagieren.
  • BEISPIEL 2: TEST DES ATEM-WASSERSTOFFES
  • Die Patienten wurden nach einer nüchtern verbrachten Nacht getestet. Zum Zeitpunkt Null schluckte jeder Patient 15 ml der Chronulac-Zusammensetzung mit einer Zuführung von 10 g Lactulose; alle 5 bis 20 Minuten danach für 2 bis 4 Stunden wurde mit einem luftdichten Probenahmebeutel eine 50 cm3-endexpiratorische Atemprobe genommen. Jede Atemprobe wurde sodann auf Wasserstoffgehalt mit einem Gaschromatographen analysiert (Quintron Model DP, Quintron Instrument Co., Division of E. F. Brewer Co. Menomonee Falls, Wi 53051), genormt unter Verwendung eines QuinGas-Standards entsprechend den Anweisungen des Herstellers. Die Wasserstoff-Peaks wurden vor und nach dem Plan zur antimikrobiellen Behandlung zum Vergleich aufgetragen. Der normale Bereich für den zweiten Wasserstoff-Peak betrug 0 bis 20 ppm.
  • BEISPIEL 3: DIAGNOSE UND BEHANDLUNG VON REIZKOLON-SYNDROM
  • Die zweihundertzwei (202) Humanpatienten wurden auf SIBO mit LBHT bewertet. Von den 202 Patienten in der Datenbasis gaben 95 an, dass sie eine Diagnose auf IBS erhalten hatten. Zusätzlich wurde ein Symptom-Fragebogen verwendet, um festzustellen, ob diese Patienten die Rom-Kriterien für IBS erfüllten, wobei 4 Patienten die Rom-Kriterien nicht erfüllten. Der Morbus-Crohn bestand bei 14 der Patienten und vier hatten eine Anamnese von ulcerativer Colitis. Nachdem diese 22 Patienten ausgeschlossen wurden, verblieben 73 Patienten.
  • Unter den 107 Patienten, die angaben, dass sie zuvor keine Diagnose auf IBS erhalten hatten, erfüllten 78 die Rom-Kriterien. Nachdem die 21, die einen Morbus-Crohn hatten, fünf, die eine ulcerative Colitis hatten und einer mit Kurzdarm-Passage ausgeschlossen wurden, verblieben 51 Patienten. Die von diesen Patienten erfassten Daten wurden mit den Daten von den vorangegangenen 73 Patienten mit Verdacht auf IBS gepoolt, was zu insgesamt 124 der ursprünglich 202 (61%) Patienten mit Verdachtdiagnose auf IBS führte.
  • Von den 124 waren 92 (74%) auf SIBO positiv. Allerdings hatten von den 32 Patienten, die die Rom-Kriterien erfüllten, die auf SIBO negativ waren, 14 keine Behandlung mit Antibiotika innerhalb von 3 Monaten vor LBHT. Daher betrug das Auftreten von SIBO unter den 110 unbehandelten Patienten 92 (84%), was einen starken Zusammenhang zwischen einer Verdachtsdiagnose auf IBS und dem Vorhandensein von SIBO zeigt. Nach einer Neomycin-Behandlung (500 mg 2-mal täglich für 10 Tage) kamen 23 von diesen 92 zum Nachfolgetest zurück. Auf einer visuellen Analogskala (VAS) wurden die Patienten zur Bewertung des Grades der Verbesserung nach der Behandlung befragt. Diese 23 Patienten ergaben eine Verbesserung von 60 ± 31% an, obgleich 17 lediglich eine teilweise Eradikation von SIBO auf der Grundlage ihrer LBHT-Ergebnisse hatte (1).
  • Es gab einen wahrscheinlichen Auswahlfehler in der Datenbasis auf Grund der Tatsache, dass Patienten einer LBHT zugewiesen wurden, weil deren Ärzte Verdacht auf SIBO hatten. Um diesen systematischen Fehler zu korrigieren, wurde außerdem eine Pilotstudie ausgeführt mit Blick auf das Auftreten einer Bakterien-Überwucherung in Patienten mit IBS. Alle Patienten zwischen einem Alter von 18 und 65 die den "Cedars-Sinai GI Motlity Program" zugewiesen wurden und die die Rom-Kriterien für IBS erfüllten und die zuvor eine obere GI (Dünndarm) mit Durchuntersuchung hatten (d. h. Barium oder Gastrograffin-Bildanalyse) hatten und einen Morbus-Crohn und ulcerative Kollitis ausschlossen, gebeten, sich dem GI-Motilitäts-Labor für LBHT vorzustellen. Acht Humanpatienten mit Verdachtsdiagnose auf IBS auf Basis der Rom-Kriterien wurden auf SIBO unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen LBHT getestet. Sieben von diesen Patienten (87,5%) wurden auf der Basis von Wasserstoff-Peaks im Bereich von 80 bis 250 ppm Wasserstoff mit SIBO erkannt. Sechs von den sieben Patienten, die auf SIBO positiv getestet wurden, kamen ungefähr 10 Tage nach Beendigung einer 10-tägigen Behandlung mit Neomycin entsprechend der vorstehenden Beschreibung zurück. Mit der Neomycin-Behandlung wurde in jedem der sechs Patienten auf Basis der Atem-Wasserstoff-Peaks der Nachbehandlung im Normalbereich von 0 bis 20 ppm eine vollständige Eradikation des SIBO erreicht. Die sechs Patienten gaben eine durchschnittliche Verbesserung in ihren IBS-Symptomen von 65 ± 28% (Bereich: 20 bis 100%) auf der VAS-Bewertung an. 2 zeigt die VAS für die sechs Patienten auf Basis einer Skale von 0 bis 5, bei der 0 keinen Schmerz bedeutet und 5 den in der Lebenszeit größten Schmerz. Aus diesen Ergebnissen wird klar ersichtlich, dass eine mindestens teilweise Eradikation der bakteriellen Überwucherung zu einer Verbesserung der gastointestinalen Symptome führt, einschließlich Blähung, Gas, Diarrhoe, Abdominalschmerz, für eine unvollständigen Entleerung und sogar Obstipation in Verbindung mit IBS. Darüber hinaus waren auch signifikante extraistestinale Symptome von IBS, wie beispielsweise Gelenkschmerz und Ermüdung, weitgehend verbessert und der Grad der Verbesserung bei Patienten größer, die eine vollständige Eradikation von SIBO hatten.
  • REFERENZBEISPIEL 4: DIAGNOSE UND BEHANDLUNG VON FIBROMYALGIE UND CHRONISCHEM ERMÜDUNGSSYNDROM
  • Fibromyalgie: Von den 202 Patienten in der Datenbasis hatten 37 (18%) eine Verdachtsdiagnose auf Fibromyalgie. Von diesen 37 wurden 28 auf SIBO positiv getestet. Allerdings hatten von den neuen, die auf SIBO negativ getestet wurden, sechs innerhalb der vorangegangenen 3 Monate Antibiotika genommen und wurden ausgeschlossen. Damit hatten 28 von 30 (93%) der Patienten mit Verdacht auf Fibromyalgie SIBO, was einen starken Zusammenhang zwischen einer Verdachtsdiagnose auf Fibromyalgie und dem Vorhandensein von SIBO demonstriert.
  • Nach einer Neomycin-Behandlung (500 mg 2-mal täglich, 10 Tage lang) kehrten 10 von diesen 28 Patienten zurück, und eine LBHT-Nachbehandlung bestätigte, dass mindestens eine teilweise Eradikation von SIBO erreicht war. Diese 10 Patienten berichteten eine 63 ± 19%-Gesamtverbesserung in ihren Symptomen anhand der VAS-Bewertung. 3 ist ein Vergleich der VAS-Bewertungen für verschiedene Symptome nach Angaben von den Patienten mit einer Verdachtsdiagnose auf Fibromyalgie vor und nach einer Neomycin-Behandlung. In die Symptome einbezogen waren Blähung, Gas, Diarrhoe, Gelenkschmerz und Ermüdung. Die Patienten wurden gebeten, die Symptome zu identifizieren, die sich am Stärksten verbessert hatten. Fünf Patienten gaben an, dass Schmerz die größte Verbesserung erfahren hatte, drei Patienten gaben an, dass der Ermüdungsgrad die größte Verbesserung hatte und zwei Weitere gaben an, dass deren Abdominal-Beschwerden am Meisten verbessert waren. Es gab eine negative Korrelaation zwischen dem Grad der Verbesserung in der VAS-Bewertung und dem Betrag des Peaks des Rest-Wasserstoffes, der aus der LBHT entnommen werden konnte. (Pearson = –0,689, p = 0,02; 4).
  • Anschließend wurden sechsundvierzig Humanpatienten mit FM (ACR-Kriterien) einem kontrollierten Doppelblind-Versuch mit randomisiertem Placebo unterzogen. Jeder Patient erhielt eine LBHT, eine Tenderpoint-Untersuchung und füllte zu Beginn (Grundlinie) einen Fragebogen aus sowie bei jedem nachfolgenden Besuch. Es wurden Patienten zur Aufnahme von Neomycin (500 mg 2-mal täglichin flüssiger Form) oder einen angepassten Plecebo für 10 Tage randomesiert. Nach Beendigung dieser Behandlung erhielten Patienten mit bleibendem SIBO Antibiotika (offenes Etikett) bis anhand der LBHT eine mindestens teilweise Eradikation bestätigt wurde. Zum Vergleich der Symptom-Bewertungen der Patienten, deren SIBO-Krankheitgeschehen eine mindestens teilweise Eradikation erfahren hatte, mit denen, deren SIBO nicht teilweise eradiziert war, wurde ein T-Test angewendet. Bei Zweiundvierzig der 46 FM-Patienten (91,3%) wurde SIBO festgestellt. Sechs von 20 Patienten (30%) in der Neomycin-Gruppe erreichten vollständig eine mindestens teilweise Eradikation im Blinddarm. Lediglich 6 Patienten zeigten keinen Unterschied in der Symptombewertung vor und nach der 10-tagigen Behandlung. Achtundzwanzig Patienten setzten die Behandlung mit offenem Etikett fort, von denen 17 (60,7%) vollständig eine mindestens teilweise Eradikation von SIBO erreichten. Bei einem Vergleich der Symptom-Bewertungen nach mindestens einer teilweisen Eradikation von SIBO bei einer Doppelblind- oder offenen Behandlung mit der Grundlinie gab es eine signifikante Verbesserung in den Tenderpoints, der Tenderpoints-Bewertung, der Hamilton-Depressionsskala, dem Fibromyalgie-Einfluss-Fragebogen (FIQ), der Beck-Depressionsskala, dem Fragebogen zur Gesundheitsbewertung (HAQ), VAS-Schmerz, VAS-Gedachtnis/Konzentration und IBS-Lebensqualität (QOL). (erste Daten in Tabelle 1). Die Ergebnisse bestätigen, dass SIBO in Verbindung mit Fibromyalgie steht und dass eine mindestens teilweise Eradikation von SIBO die Symptome in der Fibromyalgie verbessert. TABELLE 1: Ausgewählte Symptom-Bewertungen im kontrollierten, randomesierten Doppelblind- Placeboversuch mit auf Fibromyalgie diagnostizierten Patienten
    SIBO eradiziert (n = 25) SIBO nichteradiz. (p = 15) eradiziert gegenüber nichteradiz.
    Beobachtung Grundlinie eradiziert P-Wert Grundlinie eradiziert P-Wert P-Wert
    Tenderpoints (TP) 13,3 ± 2,9 10,3 ± 4,2 0,01 13,6 ± 2,0 12,1 ± 4,1 kA kA
    TP-Bewertung 20,3 ± 7,0 15,0 ± 9,1 0,01 23,7 ± 8,0 19,9 ± 9,7 kA kA
    FIQ 66,8 ± 18,2 49,5 ± 17,7 0,0001 72,7 ± 19,9 64,1 ± 20,9 0,04 0,02
    VAS-Schmerz (mm) 80,7 ± 22,7 52,4 ± 28,5 0,00005 87,5 ± 19,6 76,2 ± 25,2 kA 0,01
    HAQ 42,4 ± 10,5 37,7 ± 10,1 0,005 45,1 ± 11,2 43,9 ± 12,1 kA kA
    • kA = keine Angaben
  • Chronisches Ermüdungssyndrom: Dreißig von 202 Patienten in der Datenbasis (15,9%) hatten eine Diagnose auf chronisches Ermüdungssyndrom erhalten. Von diesen 30 Patienten hatten nach den Angaben durch LBHT 21 (70%) SIBO, jedoch hatten vier von den neun ohne SIBO vor kurzem Antibiotika genommen. Daher betrug Prävalenz von SIBO 21 von 26 (81%) Patienten mit einer Diagnose auf CFS. Nach Behandlung mit Neomycin (500 mg 2-mal täglich, 10 Tage lang) wurden neun von den 21 Patienten mit CFS diagnostifiziert und kamen für eine LBHT-Nachfolge und Befragung zurück. Die LBHT zeigte, dass alle neun Patienten eine mindestens teilweise Eradikation von SIBO erfahren hatten, und die entscheidenden Symptome von CFS waren nach der Behandlung wesentlich verbessert (Tabelle 2). TABELLE 2: VAS-Bewertungen von CFS-Patienten, die vor und nach Antibiotika-Behandlung abgegeben wurden
    Symptom vor dem Antibiotikum nach dem Antibiotikum P-Wert
    Blähung 4,3 ± 1,0 2,3 ± 1,7 0,002
    Ermüdung 4,6 ± 1,0 3,5 ± 1,4 0,02
  • REFERENZBEISPIEL 5: AUTOIMMUNERKRANKUNGEN, DEPRESSION UND ADHD
  • SLE: Fünfzehn der 202 (7,4%) Patienten in der Datenbasis hatten eine Diagnose auf SLE. Von diesen 15 Patienten hatten 13 (87%) eine bakterielle Überwucherung, was anhand der LBHT ausgewiesen wurde. Vier von den 15 Patienten mit SLE kehrten zur LBHT-Nachfolge und Befragung nach Behandlung mit Neomycin (500 mg 2-mal täglich für 10 Tage) zurück. Die LBHT-Ergebnisse für diese Vier waren für SIBO negativ, während andere signifikante Symptome nach der Behandlung deutlich verbessert waren (Tabelle 3). TABELLE 3: VAS-Bewertungen von SLE-Patienten, die vor und nach der Antibiotika-Behandlung abgegeben wurden
    Symptom vor dem Antibiotikum nach dem Antibiotikum P-Wert
    Blähung 3,0 ± 2,0 1,3 ± 1,3 0,1
    Gelenkschmerzen 2,5 ± 1,5 0,5 ± 0,6 0,04
    Gas 3,3 ± 1,7 1,9 ± 1,7 0,3
    Ermüdung 4,6 ± 1,0 3,5 ± 1,4 0,3
  • Multiple sclerose: Eine 22 Jahre alte Frau, die in ihrer Krankengeschichte Symptome der Multiplen sclerose präsentierte und mit Plaque, nachgewiesen auf einer Kernspinresonanztomographie von einem Neurologen war auf der Grundlage verschiedener Neuropatien des peripheren Nervensystems und einschließlich Taubheit, Kribbeln und Schwäche in den unteren Extremitäten eine Verdachtsdiagnose auf Multiple sclerose erstellt worden, wobei dieser Patient in Verbindung damit auch Blähungen, Gas, Distension und Veränderung im Darmhabitus hatte. Der Patient hatte ebenfalls Beschwerden einer signifikanten Ermüdung und Nausea. Der Patient wurde einer LBHT unterzogen, bei bei SIBO nachgewiesen wurde. Sie wurde anschließend mit Neomycin (500 mg 2-mal täglich, 10 Tage) behandelt, womit eine mindestens teilweise Eradikation der bakteriellen Überwucherung erreicht wurde. Danach folgte eine vollständige Resolution ihrer Nausea, Ermüdung, Blähung, Gasdistension und Veränderung des Darmhabitus. Zusätzlich zeigte der Patient eine drastische Verbesserung und Resolution ihrer Neuropatien. Sie empfand nicht mehr länger Taubheit oder Kribbeln in den Händen oder Füßen und fühlte sich verhältnismäßig gut. Näherungsweise 6 bis 8 Wochen nach dieser ersten Reaktion hatte die Patientin einen Rückfall ihrer Symptome, einschließlich Blähung, Gas, Distension und Neuropatie. Sie erhielt eine wiederholte LBHT, die ein Wiederauftreten von SIBO bestätigte. Bei der erneuten Behandlung mit Neomycin (500 mg 2-mal täglich für 10 Tage) erfuhr sie nochmals eine vollständige Resolution ihrer Symptome.
  • Depression: Es wurde eine 73 Jahre alte Frau mit Blähung, Gas, Abdominaldistension und Krämpfen seit einer Dauer von 3 Jahren vor einer LBHT präsentiert. Die Symptome einer Depression traten erst gleichzeitig mit dem ersten Aufteten der Darmsymptome auf und waren schwerwiegend genug, um von ihrem behandelnden Psychiater eine psychatrische Einweisung im Betracht zu ziehen. Die Patientin berichtete, dass sie sehr unter Depression litt und die Einstellung hatte, dass das Leben nicht lebenswert sein. Die LBHT der Patientin zeigte das Vorhandensein einer SIBO-Erkrankung. Nach Behandlung mit Neomycin (500 mg 2-mal täglich für 10 Tage) äußerte die Patientin, dass sie sich um "100% besser" fühle. Sie berichtete, dass ihre Depression vollständig behoben sei und dass ihre Energie auf normalem Niveau wieder hergestellt sei. Darüber hinaus waren ihre Darmsymptome ebenfalls insgesamt verbessert. Die Patientin hatte acht verschiedene Verabreichungen von Antidepressiva verschrieben bekommen, die alle als Ergebnis ihrer Besserung abgesetzt wurden.
  • ADHD: Ein 13 Jahre altes Mädchen wurde von ihrer Mutter mit einer von einem Kinderarzt erstellten Verdachtsdiagnose auf Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivität-Syndrom (AD-Typ) vorgestellt. Gleichzeitig hatte sie auch signifikante Blähung, Gas und eine gewisse Veränderung des Darmhabitus. Sie war anfänglich von ihren Lehrern und Schulberatern zu einer Diagnose geschickt worden, da sie in den vergangenen zwei bis drei Jahren Schwierigkeiten in den Schulleistungen hatte, nachdem sie zuvor eine sehr gute Schülerin gewesen war. Vor der Bestätigung von SIBO war die Patientin mit mehrfachen pharmakologischen Mitteln auf Depression und einschließlich mit Amitryptilin ohne deutliche Verbesserung ihrer Symptome behandelt worden.
  • Die Patientin wurde einer LBHT unterzogen, die das Bestehen einer SIBO zeigte. Die Patientin wurde mit Neomycin (500 mg 2-mal täglich, 10 Tage) behandelt und hatte nach vollendeter mindestens teilweiser Eradikation der Bakterienüberwucherung eine Auflösung ihrer Darmsymptome. Außerdem begann sie in der Schule wieder mit "A"-Noten, nachdem sie im "C"-Rang war. Sie war in der Lage sich besser zu konzentrieren, und ihre Lehrer stellten eine Veränderung in ihrer Konzentration und Verhaltensweise fest. Näherungsweise 2 Monate später hatte die Patientin hinsichtlich ihres Aufmerksamkeitsproblems einen Rückfall mit gleichzeitigem Wiederauftreten der bakteriellen Überwucherung, die mit Hilfe der LBHT nachgewiesen wurde. Nach wiederholter Behandlung mit Neomycin (500 mg 2-mal täglich für 10 Tage) reagierte die Patientin wiederum mit verbesserter Konzentration und Auflösung der Darmsymptome.
  • REFERENZBEISPIEL 6: DIAGNOSE UND BEHANDLUNG VON MORBUS-CROHN
  • Von den 202 Patienten in der Datenbasis hatten 39 (19%) eine Verdachtsdiagnose auf Morbus-Crohn. Von diesen 39 zeigten acht eine Kurzdarm-Passage und ein Patient produzierte weder Wasserstoff noch Methan in der LBHT; diese Neun wurden ausgeschlossen. Von den 30 verbleibenden Patienten hatten 22 SIBO. Jedoch hatten von den acht Patienten, die ein negatives LBHT-Ergebnis hatten, fünf eine Behandlung mit Antibiotika in den vorangegangenen 3 Monaten. Wenn diese Patienten ausgenommen werden, hatten 22 von 25 (88%) der Patienten mit Verdachtsdiagnose auf Morbus-Crohn SIBO, was einen starken Zusammenhang zwischen einer Verdachtsdiagnose auf Morbus-Crohn und dem Bestehen von SIBO zeigt.
  • Von den 22 positiv auf Vorhandensein von SIBO getesteten Patienten kehrten neun nach Neomycin-Behandlung (10 Tage lang 500 mg 2-mal täglich) zur LBHT zurück, die eine mindestens teilweise Eradikation von SIBO zeigte. Diese neun Patienten berichteten anhand der VAS eine Gesamtverbesserung in ihren Symptomen von 57 ± 32% (n = 8, da eine der Patienten von keiner prozentualen Verbesserung berichtete). Wenn diese Patienten nach einer antibiotischen Behandlung mit Neomycin, Metronidazol (Flagyl®) oder Ciprofloxacin positiv blieb, betrug deren Verbesserung lediglich 20 ± 0% gegenüber 69 ± 27%, wenn der Atemtest negativ war (p < 0,05). 5 zeigt eine drastische Verbesserung der Symptome der Patientin nach der Behandlung. Es gab eine besonders deutliche Verringerung von blutigen Stühlen, Diarrhoe und Ermüdung.
  • Wie auch bei den Patienten mit Fibromyalgie gab es eine negative Korrelation zwischen dem Verbessrungsgrad in der VAS-Bewertung und der Menge an Erzeugung von Rest-Wasserstoff (Pearson = –0,787, p = 0,02; 6).
  • Um Auswahlfehler zu korrigieren, wurde eine Pilotstudie zur Bestimmung des Auftretens von SIBO in Patienten ausgeführt, die eine Verdachtsdiagnose auf Morbus-Crohn erheben, und zwar innerhalb der vorangegangenen 3 Monate im "Cedars-Sinai Medical Center's IBD-Center". Sechs von diesen Patienten wurden einer LBHT unterzogen, von denen fünf (83%) auf SIBO positiv waren.
  • Zwei von den sechs Patienten kehrten zu einer Nachbehandlung nach antibiotischer Therapie zurück (10 Tage lang Neomycin). Die LBHT-Nachbehandlung zeigt, dass bei beiden Patienten in Bezug auf SIBO vollständig eine mindestens teilweise Eradikation erhalten worden war. Sie berichteten jeweils von einer Gesamtverbesserung von 60% bzw. 80% hinsichtlich ihrer Symptome. Diese Verbesserung wurde unter Einbeziehung einer wesentlichen Verringerung der Diarrhoe von Gas und Blähung angegen.
  • BEISPIEL 7: STRATIFIKATION DER RELAXION
  • Es gibt eine Stratifikation hinsichtlich des Grades der Überwucherung und der Erzeugung von Wasserstoff unten den verschiedenen diagnostischen Kategorien. Beispielsweise bei der Doppelblind-Studie in der Behandlung von SIBO bei Fibromyalgie (Beispiel 4) festgestellt', dass die Menge der Wasserstofferzeugung während der LBHT in dieser Patientengruppe im Vergleich zu der von Patienten in der in Beispiel 3 beschriebenen Studie des IBS-Auftretens sehr viel größer war. Nimmt man an, dass die bakterielle Last im Zusammenhang mit der Menge der Wasserstofferzeugung steht, so lässt dieses darauf schließen, dass der Grad der Überwucherung in Patienten mit Fibromyalgie im Vergleich zu Patienten mit IBS höher ist.
  • Die Stratifikation von Atem-Wasserstoff-Mengen in Bezug auf die diagnostischen Kategorien ist wie folgt: IBS/Morbus-Crohn (40 bis 70 ppm Wasserstoff); CFS (50 bis 100 pps Wasserstoff) und FM (100 bis 250 ppm Wasserstoff).
  • BEISPIEL 8: INTESTINALE DYSMOTILITÄT IN VERBINDUNG MIT IBS UND FM
  • Die klinische Erfahrung zeigte, dass SIBO nach einer antibiotischen Behandlung innerhalb von etwa 2 Monaten wieder aufzutreten schien. Um zu demonstrieren, dass ein Mangel an Phase III-interdegistiver Motilität für SIBO in Patienten mit IBS oder Fibromyalgie verantwortlich ist, wurde eine antreduodenale Manometrie in mit IBS oder FM diagnostizierten Humanpatienten ausgeführt.
  • Atreduodenale Manometrie: Auf Phase III-interdigestive (nüchtern) Motilität wurde in 15 Humanpatienten ermittelt. Eine antreduodenale Manometrie wurde ausgeführt, indem ein 8-Kanal-Dünndarmmanometrie-Katheter (jeder Kanal im Abstand von 5 cm) in dem Dünndarm unter Anwendung einer fluoroskopischen Führung eingesetzt wurde. Nach dem Einbringen des Katheters erfolgten manometirsche Aufzeichnungen mit einem Arndorffer-Perfusionssystem mit Signalen, die unter Anwendung des "Medtrozics/Synectics Polygraf" und in Verbindung damit mit Polygram-Software aufgenommen wurden. Die Daten wurden hinsichtlich der Merkmale einer interdigestiven Motilität bewertet.
  • IBS: Die Phase III-interdigestive Motilität wurde für eine Dauer von 6 Stunden bei 15 Humanpatienten bewertet, die eine Verdachtsdiagnose auf IBS hatten, wie sie anhand der Rom-Kriterien definiert ist, untermauert durch gleichzeitiges SIBO. Von diesen 15 Patienten hatten 13 (86%) während der Dauer der Untersuchung keine nachweisbare Phase III-interdigestive Motilität. Eine der Patienten (7%) hatte eine Phase III-interdigestiveMotilität kurzer Dauer (< 3 Minuten) und ein Patient (7%) hatte eine normale Phase III-interdigestive Motilität.
  • Fibromylagie: Die Phase III-interdigestive Motilität wurde in sieben Humanpatienten mit Verdachtsdiagnose auf Fibromyalgie, untermauert durch das Vorhandensein von SIBO, bewertet. Von diesen sieben Patienten hatten sechs (86%) keine nachweisbare Phase III-interdigestive Mitilität und ein Patient (14%) hatte eine geringere Motilität als mit normaler peristaltischer Amplitude. Die Dauer der Untersuchung in den bei den Patienten mit Fibromyalgie betrug im nüchternen Zustand durchschnittlich 216 ± 45 Minuten.
  • BEISPIEL 9: BEHANDLUNG VON IBS MIT EINEM PROKINETISCHEN MITTEL
  • Als ein Motilin-Agonist kann Erythromycin eine Phase III der interdigestiven Motilität einleiten. (z. B. M. J. Clark et al., Erythromycin derivatives ABT229 and GM 611 act an motilin receptors in the rabbit duodenum. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 26(3): 242–45 (1999)). Zwei Patienten mit rekurrierenden IBS-Symptomen erhielten daher eine prokinetische Behandlung mit Erythromycin.
  • Bei den zwei Patienten handelte es sich um eine 55 Jahre alte Frau und eine 43 Jahre alte Frau, die beide mit IBS diagnostiziert wurden. In diesen Patieten wurde anhand der LBHT SIBO nachgewiesen. Eine antibiotische Behandlung der SIBO führte zu einer mehr als 90%-igen Verbesserung der Symptome. Allerdings kehrten die IBS-Symptome drei bis vier Wochen später wieder bei gleichzeitiger Wiederkehr des SIBO-Krankheitsgeschehens. Die nachfolgenden Abläufe der antibiotischen Behandlungen führten zu einem ähnlichen Muster der Verbesserung, gefolgt von einer raschen Wiederkehr von IBS-Symptomen bei beiden Patienten. Es wurde eine antreduodenale Manometrie ausgeführt, die ein Mangel an Phase III der interdigestiven Motilität zeigte, und es wurden den Patienten Erythromycin (50 mg täglich) verschrieben. Die zwei Patienten blieben danach frei von IBS-Symptomen und SIBO für mindestens achtzehn Monate bzw. sechs Monate.
  • Diese Ergebnisse demonstrieren die Wirksamkeit einer prokinetischen Behandlung mit Erythromycin bei der Verhütung des Wiederauftretens von SIBO- und IBS-Symptomen in mit IBS diagnostizierten Patienten.
  • REFERENZBEISPIEL 10: BEHANDLUNG VON HYPERALGESIE IN VERBINDUNG MIT SIBO
  • Bei einem erwachsenen männlichen Patienten mit einer Verdachtsdiagnose auf IBS wurde SIBO festgestellt, die mit Hilfe der LBHT nachgewiesen wurde. Eine anorektale Manometrie ergab bei diesem Patienten eine rektale Hypersensibilität. Nach Eradikation seiner SIBO-Erkrankung mit antibiotischer Behandlung zeigte eine wiederholte anorektale Manometrie, dass sich seine rektale Hyperalgesie aufgelöst hatte.
  • Zwei erwachsene weibliche Patienten mit IBS benötigten zusätzliche pharmakologische Behandlungen für ihre Hyperalgesie in Verbindung mit SIBO. In dem ersten Fall erfolgte eine Eradikation des SIBO durch antibiotische Behandlung. Allerdings zeigte die Patientin ein weiter bestehendes Gefühl der rektalen Distension in Übereinstimmung mit einer restlichen Hyperalgesie in Verbindung mit der SIBO. Der Patientin wurden sodann Colpermin (Pfefferminzöl)-Kapseln und Elavil (5 mg täglich zur Nacht) verabreicht, die ihre mit SIBO in Verbindung stehenden Hyperalgesie-Symptome linderten, wahrscheinlich durch Herabsetzung der interalen Wandspannung und durch Verringerung der Aktivierung des Mechanorezeptors.
  • Der zweite weibliche Patient mit einer Diagnose auf IBS zeigte ebenfalls SIBO, die mit Hilfe der LBHT nachgewiesen wurde. Ihre SIBO erfuhr eine Eradikation durch kombinierte Behandlung mit Antibiotikum, Darmspülung mit Go-Lytely und Cisaprid (10 mg mittags) zur Erhöhung ihrer anormal geringen Phase III-interdigestiven Motilität. Nach der Eradikation des SIBO hatte diese Patientin ähnliche Beschwerden weiter bestehender Symptome der mit SIBO in Verbindung stehenden Hyperalgesie des Darms. Die Verabreichung von Colpermin (Pfefferminzöl) linderte anschließend erfolgreich die Hyperalgesie, wahrscheinlich durch Verringerung der Mechanorezeptor-Rückkopplung zur rektalen Distension.
  • Die vorgenannten Beispiele sind veranschaulichend und stellen jedoch keine erschöpfende Beschreibung der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar, die mit den folgenden Ansprüchen präsentiert wird.

Claims (9)

  1. Verfahren zur Diagnose von Reizkolon-Syndrom aus dem Atem eines Patienten, umfassend: Detektieren des Vorhandenseins von Dünndarm-Bakterienwucherung in einem Humanpatienten, der mindestens eines der Symptome in Verbindung mit einer Verdachtsdiagnose des Reizkolon-Syndroms hat, wodurch die Verdachtsdiagnose durch Dünndarm-Bakterienwucherung bestätigt wird und wobei die Dünndarm-Bakterienwucherung durch den Lactulose-Atem-H2-Test bestimmt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Detektieren in Gegenwart einer Bakterienwucherung durch Analysieren des Gehalts eines Gasgemisches erfolgt und das Gasgemisch mindestens teilweise durch die Darm-Mikroflora des Humanpatienten erzeugt wird und durch den Humanpatienten nach Aufnahme einer kontrollierten Menge eines Substrats ausgeatmet wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Substrat Lactulose ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei in die Analyse ferner die Analyse des Gehalts an Methan-, Kohlendioxid- oder Wasserstoffgas in dem ausgeatmeten Gasgemisch einbezogen ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Analysieren des ausgeatmeten Gasgemisches durch Gaschromatographie erfolgt.
  6. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Lactulose eine isotopenmarkierte Lactulose ist und das Analysieren des ausgeatmeten Gasgemisches durch Massenspektrometrie oder Strahlungsdetektion erfolgt.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei in die Analyse ferner die Analyse des Gehalts an Methan-, Kohlendioxid- oder Wasserstoffgas in dem ausgeatmeten Gasgemisch einbezogen ist.
  8. Kit zur Diagnose von Reizkolon-Syndrom, aufweisend mindestens einen Atem-Probenahmebehälter, eine vorabgemessene Menge an Lactulose und Bedienungsanweisungen zur Untermauerung einer Verdachtsdiagnose der Erkrankung und ihrer Behandlung durch Detektieren und Behandeln von Dünndarm-Bakterienwucherung.
  9. Kit nach Anspruch 8, wobei die vorabgemessene Lactulose isotopenmarkiert ist oder durch einen Menschen schwer verdaulich ist.
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