DE60104686T2 - Applikator mit auf einer schleiffende oberfläche überzogene substanz zum auftragen auf haut - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft die topische Verabreichung von Substanzen in die Haut, insbesondere durch Zerreißung des stratum corneum und Verabreichung der Substanz in die darunterliegende epidermale Schicht.
- ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
- Die Verabreichung von Substanzen in den Körper durch die Haut ist normalerweise invasiv und erfolgt mit Nadeln und Spritzen in Form intradermaler (ID), intramuskulärer (IM) oder subkutaner (SK) Injektion. Diese Verfahren sind für den Patienten schmerzhaft, erfordern das Können eines geschulten Arztes und führen oft zum Bluten. In jüngerer Vergangenheit gab es Anstrengungen, diese Nachteile mittels Apparaturen zu überwinden, die das stratum corneum zerreißen oder abschleifen (das stratum corneum ist die etwa 10–20 μm dünne äußere Schicht aus verhornten Zellen, die als die äußere Sperrschicht der Haut dient), und die gewünschte Substanz auf die freiliegende Epidermis zu verabreichen. Die Substanz kann dann durch die Epidermis zur Dermis, die Blutgefäße und Lymphgefäße enthält, diffundieren, damit diese die Substanz absorbieren und im Körper verteilen. Für die topische Verabreichung von Impfstoffen ist die Epidermis selbst ein besonders geeignetes Ziel zur Verabreichung von Medikamenten, da sie reich an Antigen-präsentierenden Zellen ist. Im Vergleich dazu enthält die Dermis weniger Antigenpräsentierende Zellen. Das stratum corneum und die Epidermis enthalten weder Nerven noch Blutgefäße, so dass dieses Verfahren den Vorteil hat, im wesentlichen schmerzfrei und blutungsfrei zu sein und gleichzeitig Zugang zu den Hautschichten zu gewähren, die in der Lage sind, auf das Antigen zu reagieren.
- Aus der britischen Patentschrift Nr. GB-A-2 125 280 ist eine chirurgische Abschleifvorrichtung bekannt. Sie enthält einen planaren Basiswandabschnitt mit zwei einander gegenüberliegenden planaren Flächen sowie einen Schaumstoffabschnitt von allgemein blockartiger Form, der direkt an eine der planaren Flächen der Basiswand angehaftet ist, wobei der Schaumstoffabschnitt aus einer Offenzellstruktur besteht. Der als Formteil ausgebildete Bürstenabschnitt weist eine Anordnung einzelner Borsten auf, die integral zur zweiten Fläche der planaren Basiswand geformt sind. Ein nichtverteiltes chirurgisches Schleifmittel befindet sich in Tütchen und wird in den Schaumstoffabschnitt abgegeben, nachdem das Tütchen mit einem Kunststoff-Nagelreiniger angestochen wurde, und ein versiegelter Beutel aus synthetischer Folie umschließt den Bürstenabschnitt, den planaren Basiswandabschnitt, den Schaumstoffabschnitt und das Schleifmittel.
- Aus US-Patentschrift Nr. US-A-5983136 ist ein Verfahren und eine Vorrichtung bekannt, womit ein fluides Agens in Körpergewebe eingeführt wird, indem der Transport des fluiden Agens' in die Dermis des Patienten bewirkt wird. Die Außenseite der Haut des Patienten wird derart gegen eine Mehrzahl von Mikropenetratoren gezogen, dass in der Epidermis Mikrofissuren entstehen und Fluid eingeführt werden kann, das in die Dermis diffundiert oder in die Dermis eingesaugt wird. Das Einsaugen erzeugt einen Druckgradienten in der Dermis, der zu einer Fluidaufnahme durch das Dermalgewebe führt. Die Mikropenetratoren werden so hergestellt, dass man eine Gruppierung von Vorsprüngen in die Oberfläche eines dünnen Bleches stanzt, wodurch scharfe Kanten entstehen, die in die Epidermis eindringen.
- Der Stand der Technik kennt eine Vielzahl von Vorrichtungen zum Zerreißen des stratum corneum, um dem Körper Substanzen zuzuführen. Ein Durchbruch durch das stratum corneum kann beispielsweise durch einen Einstich geschehen, wie das US- Patent 5,679,647 an Carson und Mitarbeiter lehrt. Dieses Patent lehrt, dass Zinken von geringem Durchmesser wie beispielsweise jene, die man auf Vorrichtungen für Tuberkulinhauttests und Allergietests findet, mit Polynukleotiden beschichtet und zum Verabreichen solchen Materials in die Haut verwendet werden können. Bei dem Verfahren, bei dem solche Vorrichtungen verwendet werden, wird die Haut mit den Zinken eingestochen, was zu einer intrakutanen Injektion der aufgetragenen Substanz führt. Anders bei der vorliegenden Erfindung, wo unerwartet entdeckt wurde, dass Substanzen, die auf die Oberfläche von Mikrovorsprüngen mit geringem Durchmesser aufgetragen wurden, durch laterale Abrasion der Hautoberfläche wirksamer verabreicht werden, als es mit einem Einstich möglich ist. US-Patentschrift 5,003,987; US-Patentschrift 5,879,326 und US-Patentschrift 3,964,482 lehren das Aufbrechen des stratum corneum durch Abrasion, doch es ist wenig darüber bekannt, wie man topische Applizierungsverfahren so optimiert, dass auf diesem Weg eine effiziente und wirksame Abgabe erzielt wird. Eine solche Optimierung ist besonders für die topische Nukleinsäureverabreichung interessant, insbesondere die topische Verabreichung von Impfstoffen und Gentherapien auf Nukleinsäurebasis. Das diesbezüglich am häufigsten vorgeschlagene Verfahren für die topische Verabreichung ist das Abschleifen der Haut vor der Impfstoffgabe. Jedoch wurde nun unerwartet festgestellt, dass die Abgabe von Nukleinsäuren und Peptiden oder Polypeptiden wie beispielsweise Allergenen wirksamer und effizienter ist, wenn die Substanz gleichzeitig mit der Abrasion verabreicht wird.
- KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung für die topische Verabreichung von Substanzen, insbesondere Nukleinsäuren, Aminosäuren, Aminosäurederivaten, Peptiden oder Polypeptiden, zur Verfügung. Es wurde entdeckt, dass Nukleinsäuren eine verbesserte Gen-Expression aufweisen und eine verbesserte Immunreaktion auf das exprimierte Protein zeigen, wenn sie bei gleichzeitiger Abrasion des stratum corneum verabreicht werden. In ähnlicher Weise erbringen Allergene, die bei gleichzeitiger Abrasion verabreicht werden, eine kräftigere Immunreaktion als herkömmliche Allergentestverfahren.
- BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
-
1 veranschaulicht Grade der Gen-Expression, die mit den verschiedenen Nukleinsäureverabreichungsprotokollen, die in Beispiel 1 getestet wurden, erreicht wurden. -
2 veranschaulicht Grade der Gen-Expression, die durch Ändern der Anzahl der Abrasionen gemäß Beschreibung in Beispiel 2 erreicht wurden. -
3 veranschaulicht Grade der Gen-Expression, die durch Ändern der Formulierung der Nukleinsäure und der Verabreichungsprotokolls gemäß Beschreibung in Beispiel 3 erreicht wurden. -
4 veranschaulicht die Antikörperreaktion nach der topischen Verabreichung von Plasmid-DNS gemäß Beschreibung in Beispiel 4. - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Der Begriff "Abrasion" meint im Sinne der Erfindung die Zerreißung der äußeren Hautschichten, beispielsweise durch Schaben oder Reiben, was zu einer Fläche mit zerrissenem stratum corneum führt. Im Gegensatz dazu führt das "Einstechen" zu diskreten Löchern durch das stratum corneum mit Flächen aus nicht-zerrissenem stratum corneum zwischen den Löchern. Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung werden Substanzen wie beispielsweise Impfstoffe auf Nukleinsäurebasis und Peptide oder Polypeptide bei gleichzeitiger Abrasion auf die Haut aufgetragen, anstatt auf zuvor abgeschliffene Haut aufgetragen zu werden. Das heißt, die Substanz wird in die Haut eingeschliffen, anstatt passiv auf die Haut aufgetragen zu werden, die zuvor abgeschliffen wurde. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung führt im Vergleich zur post-abrasiven Applikation zu einer verbesserten Abgabe und Reaktion.
- Die Substanz kann in einer pharmazeutisch akzeptablen Form in die Haut verabreicht werden, wobei aber eine Flüssigkeits- oder Gel-Formulierung bevorzugt ist. Die Substanz kann auf die Haut aufgetragen werden, woraufhin eine Abschleifvorrichtung über die Haut und die Substanz hin und her bewegt oder gerieben wird. Vorzugsweise wird mindestens so viel abgeschliffen, wie nötig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Der Durchschnittsfachmann weiß, wie er das richtige Maß an Abrasion für eine gewählte Substanz ermittelt. Die Substanz kann vor der Verabreichung auch in Trockenform auf die abrasive Oberfläche der Verabreichungsvorrichtung aufgetragen werden. Die rekonstituierende Flüssigkeit ist in der Abrasionsvorrichtung enthalten und wird freigegeben, um die Substanz aufzulösen, während die Vorrichtung zum Abschleifen auf die Haut appliziert wird. Es wurde festgestellt, dass Nukleinsäurepräparate auch in Form eines Gels auf die Abrasionsvorrichtung aufgebracht werden können, obgleich die Verbesserung der Gen-Expression nicht so erheblich ist wie bei einigen anderen Ausführungsformen der Erfindung.
- Zu der Vorrichtung zum Verabreichen einer Substanz in die Haut gemäß der Erfindung zählen beispielsweise mikroelektromechanische (MEMS) Vorrichtungen mit Anordnungen aus kurzen Mikronadeln oder Mikrovorsprüngen, sandpapierartige Vorrichtungen, Schaber und dergleichen. Ein Reservoir bildet einen integralen Bestandteil der Abrasionsvorrichtung und steht in strömungsmäßiger Verbindung mit der abrasiven Oberfläche der Vorrichtung, beispielsweise über Kanäle, die durch die Nadeln oder Vorsprünge hindurch verlaufen, oder über Kanäle, die zwischen solchen Nadeln oder Vorsprüngen aus dem Reservoir austreten, oder über poröse Materialien. Die rekonstituierende Flüssigkeit befindet sich in dem Reservoir der Abrasionsvorrichtung und wird vor der Abrasion oder zeitgleich mit der Abrasion auf die Hautoberfläche abgegeben. Die Abrasionsvorrichtung kann des Weiteren Mittel zum Steuern der Abgaberate der rekonstituierenden Flüssigkeit oder zum Steuern der Menge der abgegebenen rekonstituierenden Flüssigkeit enthalten.
- Bei den Nukleinsäuren, die in Verbindung mit der Vorrichtung der Erfindung verwendet werden können, kann es sich um RNS oder DNS handeln. Sie können in jeder physischen Form vorliegen, die sich für die topische Verabreichung und für die Aufnahme und Expression durch Zellen eignet. Sie können in einem viralen Vektor oder Liposom enthalten sein, oder sie können als freies Polynukleotid, wie beispielsweise ein Plasmid, abgegeben werden, was einschlägig bekannt ist. Die Nukleinsäure wird normalerweise in einer pharmazeutisch akzeptablen Formulierung formuliert, wie beispielsweise ein Fluid oder ein Gel, das mit der Nukleinsäure verträglich ist. Pharmazeutisch akzeptable Peptid- und Polypeptidformulierungen zur Verwendung mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung, einschließlich Formulierungen für Allergenzusammensetzungen, sind ebenfalls einschlägig bekannt.
- Es wurde festgestellt, dass eine minimale Abrasion (nur ein einziger Strich über die Haut) genügt, um eine verbesserte Nukleinsäureabgabe an die Hautzellen zu erreichen. Die Menge der Nukleinsäureabgabe und -expression steigt mit einer zunehmenden Anzahl der abrasiven Striche über die Haut weiter an. Sechs abrasive Striche oder mehr ergaben die maximale Verbesserung der Nukleinsäureabgabe in unseren Versuchssystemen. Obgleich alle abrasiven Striche über die Haut in ein und derselben Richtung erfolgen können, wird die Richtung während der Abrasion vorzugsweise geändert. Das heute am häufigsten verwendete Protokoll für die Verabreichung von Nukleinsäureimpfstoffen ist die IM-Injektion, in der Regel mut zusätzlichen Reaktionsverstärkern, wenn die Dosis gering ist. Die Art und Weise der Bestimmung der richtigen Dosis des Nukleinsäureimpfstoffs, die mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung zu verabreichen ist, gehört zum Wissensstand des Durchschnittsfachmanns. Es gehört aber zu den Vorteilen der erfindungsgemäßen Vorrichtung, dass die Verabreichung von Nukleinsäureimpfstoffen sogar ohne Reaktionsverstärker effizienter ist als die IM-Verabreichung, was durch die Grade an Gen-Expression und Stimulation einer Immunreaktion bewiesen wird.
- Aminosäuren, Aminosäurederivate, Peptide und Polypeptide, insbesondere Allergene, können ebenfalls mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung topisch verabreicht werden. Allergene werden herkömmlicherweise durch intrakutanen Einstich in die Haut mittels Vorrichtungen verabreicht, die denen des Tuberkulin-Zinkeneinstichtests ähneln. Es wurde jedoch unerwarteterweise festgestellt, dass durch gleichzeitige Abrasion und Verabreichung eine stärkere allergenische Reaktion erhalten werden kann. Dies sorgt für einen sensibleren Test und hat den Vorteil, dass eine geringfügige oder nicht wahrnehmbare Reaktion auf den herkömmlichen Allergentest mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung einfacher erkannt werden kann.
- BEISPIEL 1
- VERABREICHUNG VON PLASMID-DNS MIT EINER MASSIVEN MIKRONADEL-ANORDNUNG
- Anästhesierten BALB/c-Mäusen wurde mittels IM-Injektion oder ID-Injektion mit einer standardmäßigen 30 g-Nadel und einer 1 cm3-Spritze oder topisch mit einer 200 μm-Silicium-Mikronadel-Anordnung Leuchtkäfer-Luciferase kodierende Plasmid-DNS (35 μg) verabreicht. Für die DNS-Verabreichung mit der Mikronadel-Anordnung wurden zwei Protokolle verwendet.
- 1) Gleichzeitige Abrasion und Verabreichung (ABRverab): Mäuse wurden am kaudalen Dorsum mit einer elektrischen Schermaschine geschoren und anschließend mit einer Skalpellklinge Nr. 10 von verbliebenem Fell befreit. Nun wurde die DNS-Lösung auf eine 1 cm2 große Fläche auf der Haut aufgetragen, und die Mikronadel-Anordnung wurde mit dieser Lösung in Kontakt gebracht, aufgesetzt und sechsmal seitlich in wechselnder Richtung über die Hautoberfläche bewegt (dreimal Striche in jeder Richtung). Die DNS-Lösung wurde an der Luft trocknen gelassen, und die Hautfläche blieb unbedeckt, bis Hautbiopsien genommen wurden.
- 2) Präabrasion (präABR): Nach dem Scheren, wie oben beschrieben, wurde eine 1 cm2 große Hautfläche durch seitliches Bewegen der Mikroanordnung über die Haut, und zwar sechsmal in wechselnder Richtung (dreimal Striche in jeder Richtung), vor-geschliffen. Nun wurde die DNS-Lösung über die abgeschliffene Hautoberfläche verteilt und wie oben an der Luft trocknen gelassen.
- Als Kontrolle für eine mögliche DNS-Abgabe durch Haarfollikel oder Ritzungen, die durch das Scheren entstanden waren, wurden Tiere wie oben geschoren, aber wurden nicht mit der Mikroanordnung abgeschliffen (keineABR). Die DNS-Lösung wurde topisch auf die 1 cm2 große Hautstelle aufgetragen und an der Luft trocknen gelassen.
- In allen Gruppen wurden 24 Stunden nach der DNS-Verabreichung Gewebeproben entnommen. Gewebehomogenate wurden mittels eines Lumineszenz-Tests auf Luciferase-Aktivität analysiert. Alle Proben wurden auf Gesamtproteingehalt gemäß Bestimmung durch einen standardmäßigen BCA-Proteintest normalisiert. Die Daten wurden als Relative Lichteinheiten (RLE) je mg Gesamtprotein ausgedrückt, und die Ergebnisse sind in
1 zu sehen. Jedes Symbol stellt die Reaktion einer einzelnen Maus dar. Es werden die kumulativen Daten aus zwei separaten Versuchen dargestellt (n = 6 für jede Gruppe). Die erreichten Grade an Luciferase-Gen-Expression nach ABRverab waren in der Größenordnung ähnlich denen der IM- und ID-Nadelinjektionen und deutlich größer (p = 0,02) als bei topischer Verabreichung auf vor-geschliffene oder ungeschliffene Haut. - BEISPIEL 2
- KORRELATION DER ABGABE MIT DER ANZAHL DER ABRASIVEN STRICHE
- Es wurde Luciferase-Plasmid-DNS (35 μg) durch ABRverab wie in Beispiel 1 beschrieben verabreicht, doch die Anzahl der seitlichen Striche der Vorrichtung über die Hautoberfläche wurde geändert (12-mal, 10-mal, 6-mal, 4-mal und 2-mal). Zusätzlich zum Aufbringen der DNS-Lösung auf die Oberfläche geschorener, aber ungeschliffener Haut wurde die Mikronadel-Anordnung wiederholt (sechsmal) gegen die Haut gedrückt, um eine Einstich-vermittelte Verabreichung zu simulieren. Die topische Verabreichung der DNS-Lösung ohne Abrasion (keineABR) wurde als Kontrolle für eine mögliche DNS-Abgabe durch Haarfollikel oder Ritzungen aufgenommen. 24 Stunden nach dem Auftragen wurden Hautbiopsien (1 cm2) genommen und wie in Beispiel 1 auf Luciferase-Aktivität getestet.
- Die Ergebnisse sind in
2 veranschaulicht. Jedes Symbol stellt die Reaktion einer einzelnen Maus dar, und n = 3 für alle Gruppen, außer "12-mal" und "6-mal", wo n = 5. Mit zunehmender Anzahl der Striche der Mikronadel-Anordnung über die Hautoberfläche wurden zunehmende Grade an Gen-Expression erreicht. Die mittleren Expressionsgrade reichten von mehr als 1.000- bis 2.800-fach über den keineABR-Kontrollen in Gruppen, die mit sechs oder mehr Abrasionen behandelt wurden. Die mittleren Reaktionen nach vier, zwei oder einem Strich der Vorrichtung über die Hautoberfläche waren etwa, 300-, 200- bzw. 30-fach über dem Hintergrund. Die mittleren Expressionsgrade in der "Einstich"-Gruppe waren nur 2-fach über dem Hintergrund und unterschieden sich nicht wesentlich von den keineABR-Kontrollen. - Diese Daten belegen, dass der Abrasionsprozess eine kritische Komponente der topischen Verabreichung von DNS in die Haut ist. Durch Erhöhen der Anzahl der abrasiven Striche der Abrasionsvorrichtung wurden höhere Gen-Expressionsgrade erreicht, obgleich eine Gen-Expression auch schon nach einem einzigen Strich festgestellt wurde. Des Weiteren steigerte laterales Reiben oder Abschleifen der Haut deutlich die Nukleinsäureabgabe und die Gen-Expression im Vergleich zu wiederholtem Drücken der Mikronadel-Anordnung gegen die Haut ohne laterale Abrasion.
- BEISPIEL 3
- FORMULIERUNG VON NUKLEINSÄUREIMPFSTOFFEN
- Es wurde Luciferase-Plasmid (35 μg) als eine flüssige Formulierung durch ID-Injektion oder durch gleichzeitige Abrasion und Verabreichung ("ABRverab flüssig") mit sechs Strichen der Mikronadel-Vorrichtung über die Hautoberfläche, wie in Beispiel 1 beschrieben, verabreicht. Des Weiteren wurde die DNS zu einem Pulver lyophilisiert und auf die Oberfläche der Mikronadel-Anordnung aufgetragen und durch gleichzeitige Abrasion und Verabreichung entweder direkt als Pulver ("ABRverab Pulver") oder bei Rekonstitution in PBS-Puffer zum Zeitpunkt der Applikation ("ABRverab Pulver/Rekon") verabreicht. Die Rekonstitution erfolgte dadurch, dass das pulverbeschichtete Array in direkten Kontakt mit einem Tropfen PBS auf der Hautoberfläche gebracht wurde, woraufhin gleichzeitig abgeschliffen und verabreicht wurde. Mikronadel-Anordnungen wurden ebenfalls mit DNS beschichtet, die in 0,5%-igem Agarose-Gel aufgelöst und durch gleichzeitige Abrasion und Verabreichung, wie oben beschrieben, verabreicht wurde ("ABRverab Gel"). Topische Applikation der flüssigen Formulierung ohne Abrasion (keineABR) wurde als Kontrolle aufgenommen. 24 Stunden nach dem Auftragen wurden Hautbiopsien (1 cm2) genommen und wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert.
- Die Ergebnisse sind in
3 zu sehen. Jedes Symbol stellt die Reaktion einer einzelnen Maus dar. Es werden die kumulativen Daten von zwei separaten Versuchen gezeigt, wobei n = 6 für jede Gruppe. Für die Gruppen "ID-Injektion", "ABRverab flüssig" und "ABRverab Pulver/Rekon" wurden ähnliche Luciferase-Expressionsgrade in der Haut festgestellt (etwa 20- bis 30-fach über keineABR). Obgleich weder die direkte Verabreichung von Gel- noch pulverbeschichteter DNS ohne Rekonstitution zu einer Gen-Expression führte, die statistisch über der keineABR-Kontrolle lag, waren die Reaktionen nach der direkten Verabreichung auf Gel-Basis etwa 2- bis 10-fach höher als die mittlere Kontroll-Reaktion. Diese Ergebnisse belegen, dass die Rekonstitution einer Trockenform des Impfstoffs zum Zeitpunkt der gleichzeitigen Abrasion und Verabreichung zu Ergebnissen führt, die mit der gleichzeitigen Abrasion und Verabreichung einer flüssigen Impfstoffformulierung vergleichbar sind. Dies hat Vorteile für die kommerzielle Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, da eine Abrasionsvorrichtung mit einem flüssigkeitsbefüllten Reservoir mit dem Impfstoffpulver zur Rekonstitution des Impfstoffs, während er durch Abrasion verabreicht wird, vor-beschichtet werden könnte. - BEISPIEL 4
- ANTIKÖRPERREAKTION AUF DIE TOPISCHE VERABREICHUNG VON PLASMID-DNS
- Anästhesierten BALB/c-Mäusen wurde mittels IM- oder ID-Injektion mit einer standardmäßigen 30 g-Nadel und einer 1 cm3-Spritze oder topisch mit einer massiven 200 μm-Silicium-Mikronadel-Anordnung gemäß dem ABRverab-Protokoll von Beispiel 1 das Hepatitis B-Oberflächenantigen (HbsAG) kodierende Plasmid-DNS verabreicht. Die Mäuse erhielten insgesamt drei Immunisierungen von 100 μg je Dosis. Zwei bis drei Wochen nach jeder Immunisierung wurden Serumproben mittels ELISA auf HbsAG-Antikörper (Gesamt-Ig) analysiert. Als Kontrolle für eine mögliche Abgabe durch Ritzungen oder Haarfollikel wurde DNS topisch auf geschorene, aber ungeschliffene (keineABR) Haut verabreicht. Die Daten stellen einen anti-HbsAg-Titer dar, der definiert ist als die höchste Verdünnung einer Serumprobe mit Extinktionswerten mindestens dreimal über dem Hintergrund (Serum von nativen, nichtimmunisierten Mäusen).
- Es wurden insgesamt zehn Mäuse je Gruppe analysiert. Die mittleren Titer sind in
4 als Säulen dargestellt, wobei die Reaktionen der einzelnen Mäuse als offene Symbole angezeigt sind. Die Ergebnisse machen deutlich, dass das ABRverab-Protokoll starke Serumantikörper-Reaktionen in vivo erzeugen. Die Größenordnung solcher Reaktionen war nach den Immunisierungen 2 und 3 deutlich größer p < 0,05 als jene, die entweder über IM-Injektionen (der derzeitige Standard für die Verabreichung vom Impfstoffen auf DNS-Basis) oder ID-Injektionen hervorgerufen wurden. Des Weiteren waren die Reaktionen nach ABRverab deutlich weniger variabel als jene, die auf beiden standardmäßigen Injektionswegen auf Nadelbasis beobachtet wurden. Die mittleren Titer nach drei Immunisierungen betrugen 12.160 für die ABRverab-Gruppe, im Vergleich zu 820 nach IM-Injektion und 4.800 über ID-Injektion. Es ist festzustellen, dass das ABRverab-Konzept der effektivste Verabreichungsweg nach zwei Immunisierungen war. 100% (10 von 10) der per ABRverab behandelten Tiere zeigten nach zwei Immunisierungen Serokonversion, im Vergleich zu 40% (4 von 10) per IM-Injektion und 50% (5 von 10) per ID-Injektion. Keines der Tiere, die Plasmid-DNS topisch ohne Abrasion verabreicht bekommen hatten, entwickelte eine erkennbare Antikörper-Reaktion. Eine weitere Charakterisierung der Antikörper-Isotypen offenbarte, dass ABRverab eine ähnliche gemischte Reaktion hervorruft wie standardmäßige IM- und ID-Injektionen auf Nadelbasis, die sowohl aus IgGl als auch IgG2a besteht. Diese Ergebnisse unterscheiden sich von zuvor beschriebenen intradermalen Impfungen mit der Gen-Kanone, wo die Antikörper-Reaktionen ausschließlich aus IgGl ohne IgG2a bestanden (siehe beispielsweise McCluskie, M. J. und Mitarbeiter, Molecular Medicine 5:287, 1999). - BEISPIEL 5
- TOPISCHE VERABREICHUNG VON ALLERGENEN
- Anästhesierten Schweinen wurde Histamin-Dihydrochlorid (2,5 mg) mit einer massiven 200 μm-Silicium-Mikronadel-Anordnung durch gleichzeitige Abrasion und Verabreichung auf die Haut, wie in Beispiel 1 beschrieben, verabreicht (ABRverab; 4 Striche mit der Vorrichtung über die Hautoberfläche). Das Histamin war entweder als Flüssigkeit oder als lyophilisiertes Pulver formuliert, das auf die Oberfläche des Mikroarray aufbeschichtet und zum Zeitpunkt der Applikation direkt auf der Haut in Wasser rekonstituiert wurde. Zum Vergleich wurde ein Tropfen Histaminlösung auf die Hautoberfläche aufgetragen, woraufhin sofort eine zinkenartige Vorrichtung mit dieser Lösung in Kontakt gebracht und zum Einstecken in die Haut benutzt wurde. Diese zinkenartige Vorrichtung bestand aus sieben metallischen, 34 g wiegenden Nadeln von 1 mm Länge, ähnlich den handelsüblichen Vorrichtungen, die bei Allergentests verwendet werden. Benachbarte Hautbereiche wurden mit dem Mikroarray oder der zinkenartigen Einstichvorrichtung ohne Histamin behandelt, um die Hautreaktionen infolge der Vorrichtungen und nicht die Auswirkungen des Histamins zu beobachten. Als zusätzliche Kontrollen dienten Hautstellen, die topisch mit Histamin ohne Abrasion oder Einstiche behandelt wurden. Die Hautstellen wurden auf unmittelbare Entzündungsreaktionen beobachtet, beispielsweise Rötung, Anschwellen und das Auftreten von Quaddeln und erythematösen Reaktionen.
- Es wurden lebhafte Entzündungsreaktionen an Hautstellen beobachtet, die über die massive Mikronadel-Anordnung mit Histamin behandelt wurden. Es wurden Erythema und Schwellungen (bis zu 2 mm erhöhtes Gewebe) über den gesamten Bereich der mit Histamin behandelten Haut hinweg beobachtet, während Hautstellen, die mit der Vorrichtung ohne Histamin behandelt wurden, nur eine leichte Rötung entlang des Abrasionspfades – gänzlich ohne Schwellungen – aufwiesen. Ähnlich intensive Reaktionen wurden sowohl mit flüssigen als auch mit rekonstituierten Pulver-Histaminformulierungen beobachtet. Hautstellen, die mit der Histaminlösung unter Verwendung der zinkenartigen Einstichvorrichtung behandelt wurden, wiesen ebenfalls schwere Erythema und Schwellungen auf, obgleich die Reaktion lokal auf die Kontaktpunkte der Zinken und die unmittelbare Umgebung beschränkt war. Hautstellen, die topisch mit Histaminlösung ohne Abrasion oder Einstich behandelt wurden, waren nicht entzündet und waren optisch von normaler, unbehandelter Haut nicht zu unterscheiden.
- Histamin-Dihydrochlorid wird vom Fachmann als ein Modellsystem zur Bewertung von Peptide- und Polypeptid-Allergenen verwendet. Diese Ergebnisse besagen, dass das beschriebene Protokoll der gleichzeitigen Abrasion und Verabreichung effektiv für die topische Verabreichung von Allergenen, bei denen es sich um Aminosäuren oder Aminosäurederivate handelt, verwendet werden kann, und sagen ähnliche Ergebnisse für die Verabreichung von Peptide- oder Polypeptid-Allergenen voraus. Zu den Vorteilen der Allergenverabreichung durch Mikroabrasion im Vergleich zum Hauteinstich gehört beispielsweise die Verteilung der Substanz auf einen breiteren Hautoberflächenbereich, wodurch die reaktogene Stelle im Vergleich zur lokalisierten Verteilung, die mittels Einstich mit zinkenartigen Vorrichtungen erreicht wird, vergrößert wird. Der vergrößerte Verteilungsbereich in Verbindung mit einer besseren Zielausrichtung auf das hoch immun-stimulatorische epidermale Gewebe kann die Sensibilität von Allergentests im Vergleich zu den derzeitigen Hauteinstich-Testverfahren mittels Zinken steigern. Außerdem ist die Verabreichung mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung aller Wahrscheinlichkeit nach weniger invasiv und sicherer als derzeitige Testverfahren, weil das flachere epidermale Gewebe oberhalb der Kapillarbetten und des peripheren Nervennetzes das Ziel ist.
Claims (7)
- Vorrichtung zur Abgabe einer Substanz in die Haut, umfassend eine abrasive Oberfläche, die mit der Substanz beschichtet ist, und ein Reservoir, welches in strömungsmäßiger Verbindung mit der abrasiven Oberfläche steht, zur Aufnahme einer rekonstituierenden Flüssigkeit.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der abrasiven Oberfläche um eine Mikronadel-Anordnung handelt.
- Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Mikronadel-Anordnung mit der Substanz beschichtet ist.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Reservoir über Kanäle, die durch Vorsprünge auf der abrasiven Oberfläche verlaufen, mit der abrasiven Oberfläche in strömungsmäßiger Verbindung steht.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Reservoir über Kanäle, die zwischen Vorsprüngen auf der abrasiven Oberfläche angeordnet sind, mit der abrasiven Oberfläche in strömungsmäßiger Verbindung steht.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Reservoir vermittels eines porösen Materials, das zwischen dem Reservoir und der abrasiven Oberfläche angeordnet ist, mit der abrasiven Oberfläche in strömungsmäßiger Verbindung steht.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Substanz um eine Nukleinsäure, eine Aminosäure, ein Aminosäurederivat, ein Peptid oder ein Polypeptid handelt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US576643 | 2000-05-22 | ||
US09/576,643 US6595947B1 (en) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Topical delivery of vaccines |
PCT/US2001/016121 WO2001089622A1 (en) | 2000-05-22 | 2001-05-18 | Applicator having abrading surface coated with substance to be applied to skin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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