DE60106666T2 - Kontinuierlicher Prozess für die Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerten Freisetzung von wasserlöslichen Peptiden - Google Patents

Kontinuierlicher Prozess für die Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerten Freisetzung von wasserlöslichen Peptiden Download PDF

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    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein pharmakotechnisches kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, zusammengesetzt aus biologisch abbaubarem und biokompatiblem polymeren Material, das ein aktives Peptid durch die Bildung einer komplexen Emulsion vom Wasser-/Öl-/Wasser-Typ (W/O/W) enthält. Die Verfahrensweise wurde entwickelt, um diese Mikrokapseln in steriler Injektionsform zu erhalten, die eine kontrollierte Verabreichung in einstellbaren Abgabezeiträumen zwischen 1 und 18 Wochen von einigen löslichen oder wasserdispergierbaren Arzneistoffen erlauben, die für die Behandlung von neoplastischen und gynäkologischen Erkrankungen und anderen Problemen verwendet werden.
  • Auf diese Weise schließt die Erfindung ein Gebiet der Pharmakologie, und insbesondere einen spezifischen pharmakotechnischen Weg für die Herstellung von injizierbaren Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung ein.
  • Stand der Technik
  • Seit der ersten Arbeit über die Verkapselung durch Koazervation, eine Erfindung von B.K. Green für das NCR (US-Patent 2 800 457, 1957), die auf die Entwicklung von Kopierpapieren abzielte, wurden eine Reihe von Veröffentlichungen und Büchern, welche die Mikroverkapselung von natürlichen oder synthetischen Substanzen in polymere Wände betrafen, geschrieben für den Gebrauch bei Anwendungen mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung dieser Substanzen (Microcapsule Processing and Technology, Asaji Kondo, 1979, Marcel Dekker).
  • Die allmähliche Freisetzung von Substanzen in kontrollierten Zeitintervallen ist wichtig bei Pharmazeutika Arzneistoffen, Nahrungsmitteln, Agrochemikalien, auf dem Gebiet der Düngung und auf anderen Gebieten. Eine bedeutende Entwicklung – nach der Anzahl der in den letzten Jahren zu beobachtenden Veröffentlichungen – betrifft das Thema der Mikroverkapselung von aktiven pharmazeutischen Bestandteilen (Microspheres and Drug Therapy (Mikrosphären und Arzneimitteltherapie), Hrsg. Stanley S. Davis und andere, 1984, Elsevier; Controlled Release Systems: Fabrication Technology (Systeme mit kontrollierter Freisetzung: Herstellungstechnologie), Bd. I und II, Hrsg. Dean Hsieh, 1988, CRC Press, Inc.; Polymeric Drugs and Drugs Delivery Systems (Polymere Arzneimittel und Arzneimittelabgabesysteme), Hrsg. Richard L. Dunn, 1991, ACS Symposium Series 469; Microencapsulation of Drugs (Mikroverkapselung von Arzneistoffen), T.L. Whateley, 1992, Harwood und "Sustained Release Injectable Products" (Injizierbare Produkte mit verzögerter Freisetzung), Hrsg. J. Senior und M. Radomsky. Interpharm Press, Denver, Colorado, USA, 2000). Dieses komplexe physiko-chemische Verfahren wurde zu einem eigenen Fachgebiet.
  • Bezug nehmend auf das Gebiet der pharmazeutischen Substanzen und als ein Ergebnis klinischer Studien, die von Experten der Gesundheitsbehörde durchgeführt wurden, wurde in vielen Fällen festgestellt, dass bessere therapeutische oder pharmakologische Wirkungen durch die Anwendung von Verfahrensweisen einer kontinuierlichen Infusion des Arzneistoffs erzielt werden können, und zwar bei einer Verabreichung von selbigem durch herkömmliche Methoden in einer injizierbaren, oralen Form oder auf anderen Wegen. In diesen Fällen ist es notwendig, die Anwendung von Technologie mit verlängerter Freisetzung von Wirkstoffen zu erwägen, die auch die Injektion, den oralen Weg und andere ähnliche subkutane Implantate einschließen.
  • Allgemein erzeugt die Substitution einer herkömmlichen Methode durch eine solche mit langsamer Freisetzung geringere Nebenwirkungen, korrelierend mit den Arzneistoffkonzentrationspeaks im Organismus, wenn die erforderliche Wirkstoffmindestkonzentration überschritten wird. Eines der Systeme mit verlängerter Freisetzung sind die Mikrokapseln von Polymeren, die Wirkstoffe wie Polypeptide, Proteine, Hormone, Nukleotide und chemotherapeutische Arzneistoffe u.a. enthalten. Nachdem die Mikrokapseln an den Organismus verabreicht wurden, können Arzneistoffe durch Diffusion durch eine halbdurchlässige Wand in einigen Fällen; durch die Auflösung der Wand in anderen Fällen; oder durch Mehrfachmechanismen freigesetzt werden, die hauptsächlich den biologi schen Abbau von Verkapselungspolymer in die lebenden Gewebe in biokompatiblen Fraktionen einschließen, der einer metabolischen Route für die Absorption oder Ausscheidung folgt.
  • Dieser Polymerbioabbauprozess sorgt damit für die langsame Dosierung eines Wirkstoffs.
  • Mikrokapseln auf Basis von wiederabsorbierbaren und/oder biologisch abbaubaren Polymeren oder Copolymeren waren das Ziel von ausgedehnten Forschungsarbeiten bezüglich der Herstellungsmaterialien und Methoden; wie der Verabreichungsrouten. Aktuell werden vermehrt Anwendungsmöglichkeiten für die Verabreichung von Biotechnologieprodukten gefunden, darin eingeschlossen wasserlösliche, leicht lösliche und nicht wasserlösliche Substanzen. Es gibt mehrere Verabreichungsrouten für diesen speziellen Typ von Mikrokapseln, und zwar je nach dem freizusetzenden Arzneistoff. Diese können angepasst sein, injizierbar zu sein; sowie für die Verabreichung in das Magen-Darm-System, an die Nasenschleimhaut und andere Zugangsrouten.
  • Mit der Bedingung, dass sie in biokompatible Rückstände abgebaut werden, kann eine große Zahl von Polymeren mit einer hydrophoben Hauptkette zur Bildung der Mikrokapselwand verwendet werden, und gelegentlich erfordern diese einen speziellen Reinigungsgrad. Unter den biologisch abbaubaren Polymeren, die allgemein verwendet werden, sind Poly-(d,l-milch)säure; Poly(d,l-milchglykol)-copolymer; Poly(caprolactone); Poly(hydroxybutirat); Poly(orthoester); Poly(wassertrei) zu nennen, wie eine Mischung von diesen und anderen Polymeren ("Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems" (Polymere Arzneimittel und Arzneimittelabgabesysteme), Hrsg. Richard L., Dunn, 1991, ACS Symposium Series 469, S. 15-20).
  • Poly(d,l-milchsäure-glykol)-säure, d,l-Milchsäure und Glykolsäurecopolymer, abgekürzt als PLGA, und das Homopolymer von d,l-Milchsäure, Poly(d,l-milch)säure, abgekürzt PLA, wurden seit 1973 als Polymere für medizinische Mikrokapseln verwendet. Unter mehreren Beispielen können die Mikroverkapselung eines narkotischen Antagonisten wie Naltrexon (J. H. R. Woodland et al., J. Med. Chem., Bd. 16, 897, (1973); S. E. Harrigan et al.; Midl. Macromol. Monogr., Bd. 5 (Polym. Delivery Systems), Bd. 91 (1978)); von anästhetischen Substanzen (N. Wakiyama et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 30, 3719, (1982)), und von Steroiden (D. L. Wise et al.; J. Pharm. Pharmacol., Bd. 32, 399, (1980)), genannt werden. Wir können im Speziellen die Verwendung von PLGA 50:50 und 69:31 (Molverhältnis von Milchsäure : Glykolsäure) in Nafarelinacetat-Mikroverkapselung, eines Freisetzungs-Hormonanalogs eines luteinisierenden Hormons (LH-RH), 200-fach stärker als LH-RH (L. M. Sanders et al., J. Pharm. Sci., Bd. 73, 1294-1297, 1984)) anführen. Derzeit ist der Einsatz von PLGA und PLA als biokompatible Polymere vollständig anerkannt und diese können zu toxisch annehmbaren Produkten abgebaut werden, die am Ende aus dem Körper ausgeschieden werden (D. H. Lewis, "Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems" = Biologisch abbaubare Polymere als Arzneimittelabgabesysteme, Hrsg. M. Chasin et al., Marcel Dekker, New York, NY, pp. 1-42, 1990).
  • Um PLA oder PLGA mit einem regulierten Molekulargewicht zu erhalten, wird eine Polykondensationsreaktion mit cyclischen Dimeren von Milchsäure und Glykolsäure, die als Lactid und Glykolid bekannt sind, durchgeführt. Es gibt eine umfassende Literatur über Synthese- und Reinigungsverfahren von PLA und PLGA mit Molekulargewichten im Bereich von 20 000 Dalton oder weniger. Unter den direkten Polykondensationsverfahrensweisen können jene genannt werden, die ohne Katalysator durchgeführt werden, jene, die von metallischem Katalysator Gebrauch machen, die in mehreren Patenten beschrieben sind, wie den folgenden: US 3 297 033 (1967); US 3 773 919 (1973); und US 3 839 297 (1975); und jene, die Säurekatalysator wie ionische Austauschharze verwenden, wie in dem Patent US 4 273 920 (1981) vorgeschlagen.
  • Mikrokapseln mit langsamer Freisetzung als Verabreichungsformen von Hormonen, Antibiotika, entzündungshemmenden Substanzen, Anti-Tumor-Arzneistoffen, blutdrucksenkenden Arzneistoffen, Antipyretika, Vasodilatatoren, Antiallergika und Analgetika, wo PLGA oder PLA das biologisch abbaubare konstitutive Wandmaterial ist, sind besonders bekannt.
  • Für den Zweck der vorliegenden Erfindung sind besonders interessant die Mikrokapseln, die biologisch aktive Substanzen enthalten, die wasserlöslich sind oder die eine Suspension zu einer wässrigen Phase bilden können und in welchen diese wässrige Phase enthalten ist, die hauptsächlich in einen starren Teil von biologisch abbaubarem Polymer dispergiert ist. Unter den wasserlöslichen Arzneistoffen sind aktive Peptide und speziell Hormone angegeben. Ein besonders interessantes wasserlösliches Hormon ist Leuprolidacetat, welches fast gleichzeitig von J. A. Vilchez-Martinez et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 59, 1226, (1974) und von Fujino et al. (M. Fujino et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 60, 406-413, (1974)), synthetisiert wurde, und es ist der erste superaktive Agonist eines Freisetzungshormons von luteinisierendem Hormon (LH-RH), mit ungefähr dem 10-fachen der biologischen Aktivität von LH-RH. Es wurde für die Behandlung von hormonabhängigen Tumoren, wie Prostatakrebs (T.W. Redding et al., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, Bd. 78, 6509-6512, (1981)) und Brustkrebs (E. S. Johnson et al., Science, Bd. 194, 329-330, (1976)); von Endometriose (D.R. Meldrum et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., Bd. 54, 1081-1083, (1982)); und von uteriner Fibrose (M. Filicori et al., Am. J. Obstet. Gynecol., Bd. 15,2, 726-727, (1985)) verwendet.
  • Während der Studien von H. Okada et al. über die vaginale Absorption von Leuprolid bei Ratten wurde beobachtet, dass konstante Mengen von Arzneistoff im Blut für eine höhere Kastration sorgen als eine unterbrochene und pulsierende Verabreichung, und es wurde angenommen, dass eine Injektion mit langsamer Freisetzung optimale therapeutische Resultate vorsehen dürfte (H. Okada et al., J. Pharm. Dyn., Bd. 6, 512-522, 1983)). Diese leitete die Entwicklung der genannten Depotinjektion ein, die für bis zu 120 Tage einer Leuprolidacetat-Freisetzung geeignet ist (H. Okada et al., jap. Patentanmeldung 2 077 60 von 1983, welche der US 4 652 441 (1987) entspricht; Y. Ogawa et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 36, 1095, (1988)),). Andere Hormone von besonderem Interesse für die vorliegende Erfindung, Agonisten des Freisetzungshormons eines luteinisierenden Hormons (LH-RH), sind das Goserelinacetat ( US 4 100 274 ), das Buserelinacetat ( US 4 024 248 ), das Triptorelinacetat ( US 4 010 125 ) und das Nafarelinacetat ( US 4 234 571 ).
  • Eine Reihe von Verfahren wurden bis heute für die Mikroverkapselung von Wirkstoffen in biologisch abbaubare und nicht biologisch abbaubare Polymere entwickelt. Unter diesen gibt es drei vorherrschende Haupttypen: jene der Emulsion/Trennung von Phasen; jene durch "Sprüh"-Trocknungsverkapselung; und jene auf Basis der Lösungsmittelverdampfung in ein Vehikel einer wässrigen oder organischen Phase.
  • Bei der Emulsion/Trennung von Phasentechniken wird eine wässrige Lösung des Arzneistoffs oder eines Arzneistoffs im Pulverzustand in eine das Polymer enthaltende organische Lösung dispergiert. Nachdem die Emulsion gebildet wurde, wird ein Koazervierungsmittel zugesetzt, allgemein ein Pflanzen- oder Mineralöl, welches die Mikrosphärenbildung auslöst, welche den Wirkstoff enthalten. Als Beispiele können die Patente US 4 675 189 (1987) und US 4 835 139 (1989) genannt werden. Diese Verfahren haben den Nachteil der Verwendung großer Mengen von Lösungsmitteln und Ölen. Die Stufe der Mikrokapselbildung hängt auch von den Polymermengen, dem Lösungsmittel und dem Koazervierungsmittel ab. Eine weitere unerwünschte Wirkung ist die Tendenz von Partikeln, während des Herstellungsverfahrens aneinander zu haften.
  • Verkapselungsverfahren mittels "Sprühtrocknen" bestehen in der anfänglichen Zubereitung einer wässrigen Phase, welche den Wirkstoff in Lösung oder Suspension enthält. Dieses Medium wird in eine organische Phase dispergiert, die das Polymer enthält, wodurch eine Emulsion vom Wasser/Öl-(W/O)-Typ erhalten wird, die in einem Heißluftstrom in einen Trocknungsapparat pulverisiert wird. Mikrokapseln werden durch die Verdampfung von organischem Lösungsmittel gebildet. Eine Version für die halbkontinuierliche Herstellung von Peptidmikrokapseln, einschließlich Leuprolidacetat, ist in dem Patent US 5 622 657 (1997) angegeben, wo die Wasser/Öl-Emulsion zu der Mikrosphärenbildung geführt wird, und zwar mittels Trocknen vom "Sprüh"-Typ unter, gleichzeitigem Sprühen von einer Zusatzdüse einer eine Substanz, die zur Vermeidung der Anhaftung zwischen Teilchen während deren Bildung beiträgt, enthaltenden wässrigen Lösung.
  • Verfahrensweisen, welche die Lösungsmittelverdampfung aus einer wässrigen oder organischen Phase einschließen, sind die gebräuchlichsten für die Herstellung von Mikrokapseln. Die grundlegende Technik besteht in der Dispergierung des Arzneistoffs in einer Polymerlösung von organischem Lösungsmittel. Der Wirkstoff kann ein suspendiertes Pulver sein oder kann in ein emulgierbares Lösungsmittel in der Polymerlösung gelöst sein. Diese erste Dispersion wird in einem Lösungsmittel emulgiert, welches als Vehikel bezeichnet wird, das mit dem Lösungsmittel von Polymer, welches danach verdampft wird, nicht mischbar ist.
  • Es gibt eine Vielzahl an Techniken auf Basis der Lösungsmittelverdampfung, die für die Mikroverkapselung von wasserlöslichen und nicht-wasserlöslichen Substanzen entwickelt wurden.
  • Das amerikanische Patent US 3 691 090 (1972) beschreibt die Verkapselung von wasserlöslichen Substanzen, einschließlich Arzneimitteln, in dem vorgeschlagen wird, die Substanz in ein organisches Lösungsmittel zu dispergieren, welches in Wasser mischbar oder teilweise mischbar ist. Das Polymer wird in dem Lösungsmittel gelöst und die organische Phase wird in ein wässriges Medium, das ein anorganisches Salz enthält, emulgiert, um die Solubilisierung des organischen Lösungsmittels zu verhindern. Die resultierende Emulsion vom Öl-/Wasser-(O/W)-Typ enthält ölige Mikrosphären von Aktivsubstanz enthaltendem Polymer. Mikrokapseln werden durch die Verdampfung von organischem Lösungsmittel verfestigt.
  • In dem Patent US 3 960 757 (1976) wird die Verkapselung von unlöslichen oder leicht löslichen Arzneimitteln durch die Technik des Auflösens oder Dispergierens der Aktivsubstanz in eine Polymerlösung eines organischen Lösungsmittels, welches in Wasser nahezu unlöslich ist, vorgeschlagen. Das organische Lösungsmittel muss einen höheren Dampfdruck als Wasser aufweisen. Die organische Phase wird in einem in einer , wässrigen Lösung eines hydrophilen Kolloids oder eines Tensids bestehenden Vehikel emulgiert, wodurch ein Öl-/Wasser-(O/W)-Zweiphasensystem gebildet wird. Das Verfahren fährt weiter mit der Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Verdampfung, so dass sich die Mikrokapseln verfestigen. Als hydrophile Kolloide werden Gelatine, Polyvinylalkohol (PVA), Carboxymethylcellulose und andere vorgeschlagen. Unter den vorgeschlagenen Lösungsmitteln, die zur Lösung von Polymer verwendet werden, sind einige Chloralkane wie Dichlormethan, Ethylenchlorid, Chloroform und andere zu nennen. Die üblichen Polymere sind vom hydrophilen Typ.
  • In dem Patent US 5 540 973 (1996) ist ein Verfahren zur Herstellung von Mikrosphären mit LH-RH und dessen Analoga in einer biologisch abbaubaren und nichtwasserlöslichen Polymermatrix beschrieben, wo das Verfahren das Polymer in ein erstes organisches Lösungsmittel zu lösen beginnt und danach das Hormon unter Rühren dispergiert wird. Anschließend wird das erste Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft und die restliche Masse wird in ein zweites Lösungsmittel gelöst, wo sich das Polymer, aber nicht der aktive Arzneistoff auflösen soll, welcher in Suspension bleibt. Die finale Stufe ist die Herstellung einer Öl-/Wasser-(O/W)-Emulsion mit dem Aggregat eines Tensids und die Verdampfung des zweiten Lösungsmittels, um in dieser Stufe die Bildung von Mikrosphären zu bewirken. Von besonderem Interesse für die vorliegende Erfindung ist die Prozedur der Mikroverkapselung, die ein Trocknungsverfahren in der Flüssigkeit verwendet, oder eine komplexe Emulsionsmethode, wie von Asaji Kondo genannt ("Microcapsule Processing Technology, 1979, Marcel Dekker, Kap. 10, S. 106); und insbesondere das In-Wasser-Trocknungsverfahren, vorgeschlagen seit 1964 in mehreren Patenten wie: JP39-28744 (1964); JP42-13703 (1967); JP43-10863 (1968) und FR1362933 (1964), bestehend in der Verkapselung von wässrigen Lösungen, wobei die Anfangsstufe die Bildung einer wässrigen Phase in öliger Emulsion (W/O) ist, die danach in einer weiteren wässrigen Hauptphase [(W/O)/W] verkapselt werden kann, das heisst, es wird eine Wasser-in-Öl-Emulsion, emulgiert in Wasser, hergestellt.
  • Dieses Verfahren besitzt eine Reihe von Vorteilen; insbesondere benötigt es keine pH-Einstellungen, noch eine bedeutende Wärmequelle, noch die Verwendung eines speziellen Reagens, daher können chemisch nicht stabile Materialien ohne eine wesentliche Verschlechterung mikroverkapselt werden. Andere Vorteile gibt es, je nach der Regulierung, die mit den physikalisch-chemischen Bedingungen der Herstellung erfolgen kann, dazu können gehören: bessere Ausbeuten der Mikrokapseln frei von Agglomeration und eine bessere Effizienz bei der Verkapselung von Wirkstoff im Vergleich mit den anderen beschriebenen Verfahren. Es kann auch die Möglichkeit der Anwendung dieses Verfahrens zur Herstellung von 0,25 bis 1,0 g Chargen eines Wirkstoffs genannt werden, unter Berücksichtigung von Fällen, in welchen dies sehr teuer ist, auch unter Erleichterung des Scale-up des Verfahrens auf Mengen, die bis 10 und 100 g Wirkstoff ansteigen.
  • Im Wesentlichen besteht die Mikroverkapselung durch In-Wasser-Trocknung eines komplexen Emulsionsverfahrens in der Herstellung der ersten Emulsion vom Wasserin-Öl-Typ (W/O) durch Dispergieren des aktiven Materials in wässriger Lösung eines Volumens V in das achtfache Volumen V eines teilweise oder vollständig in Wasser unmischbaren Lösungsmittels, wo das Polymer, das die Mikrokapselwand bildet, aufgelöst wurde. Dieses Lösungsmittel muss einen niedrigeren Siedepunkt und einen höheren Dampfdruck als Wasser aufweisen, so dass es in Anwesenheit von Wasser verdampft werden kann. Getrennt wird eine wässrige Lösung zubereitet, die einen Stabilisator, ein schützendes Kolloid mit einem Volumen von 40 V enthält, und die Mikroverkapselung geschieht durch Rühren der letzten Lösung, während die Dispersion (W/O) zugegeben wird, um ein Gesamtvolumen von annähernd dem 50-fachen V einer Wasser-in-Öl-in-Wasser-Doppelemulsion [(W/O/W] zu erhalten. Dieses System ist stabil und die Mikrokapseln im flüssigen Zustand, die aus einer organischen Lösung des Polymeren bestehen, das in sein Inneres dispergierte Mikro- und Nanotröpfchen einer wässrigen Lösung eines Wirkstoffs besitzt, werden in der äußeren wässrigen Phase emulgiert. Wenn das Polymer einer organischen Lösung durch Erwärmen und/oder verminderten Druck getrocknet wird, wird die polymere Matrix, welche die Mikrokapsel bildet, hart, und die wässrigen Mikrotröpfchen oder Nanotröpfchen eines Wirkstoffs bleiben in der Mikrokapsel eingeschlossen.
  • Die Größe und Stabilität der Mikrokapseln wird hauptsächlich durch Faktoren wie Emulsionsviskosität (W/O), die lokale Rührintensität, die Temperatur und die Anhäufung einiger Additivsubstanzen in den wässrigen Phasen beeinflusst. Unter Anwendung dieses Verfahrens können Mikrokapseln von 1 Mikrometer bis zu mehreren hundert Mikrometern hergestellt werden. Bei der Herstellung der ersten Emulsion (W/O) ist es in einigen Anwendungen zweckmäßig, in Wasser gelöste hydrophile Substanzen anzuhäufen, welche wie ein Retentionsmittel der Wirkstoffe fungieren und u.a. Albumin und Gelatine einschließen (FR 1 362 933 (1964); JP43-10863 (1968)). Diese Substanzen tragen zur Stabilisierung der Emulsion (W/O) bei, um das Koaleszieren von Mikrotröpfchen zu verhindern. Demgegenüber ist es bei der Herstellung der zweiten Emulsion [(W/O)/W] empfohlen, zuvor schützende hydrophile Kolloide zu lösen, die als Stabilisatoren in der äußeren wässrigen Phase fungieren, unter welchen Gelatine und Polyvinylalkohol genannt sind. (PVA) (FR 1 362 933 (1964); JP42-13703 (1067); A. Kondo, Ind. Chem. (Japan), 72 (2), 493 (1969)). Diese Kolloide müssen ebenfalls leicht löslich sein in dem organischen Lösungsmittel, wo die erste Emulsion gebildet wird (W/O). Falls kein schützendes Kolloid verwendet wird, wird der Einschluss der Aktivsubstanz in den Mirkokapseln merklich verringert, und es kann eine Inversion der Mikrokapsel erzeugt wer den, eine besondere Situation, in welcher der wässrige innere Kern in das äußere wässrige Medium freigesetzt wird und nur Polymermikrosphären gebildet werden. Obgleich die Resultate des Verfahrens stark von der Auswahl und den speziellen molekularen Eigenschaften abhängen, werden das hydrophile schützende Kolloid wie von der Retentionssubstanz eines Wirkstoffs der ersten Emulsion, in der Literatur ebenso wie in Patenten und auch wissenschaftlichen Veröffentlichungen, eine Reihe möglicher Substanzen genannt, ohne viele Spezifikationen über diese anzugegeben.
  • Ein Nachteil des In-Wasser-Trocknens ist, dass es lange dauert, um das Lösungsmittel aus der Polymerlösung zu entfernen, welche die Wirkstoff enthaltenden Mikrotröpfchen einschließt. Wenn das Lösungsmittel sehr schnell eliminiert wird, bilden sich keine Öffnungen und Bläschen auf der Oberfläche von Mikrokapseln. Ein Weg zur Verminderung dieser Probleme ist die Extraktion des organischen Lösungsmittels mit einem anderen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und in dem organischen Lösungsmittel löslich ist, das aber das Polymer nicht auflösen kann (Gevaert, Photo-Production, N. V. FR 1 362 934 von 1964). Ein weiterer Verfahrensweg ist die Durchführung einer kontrollierten Verdampfung des Lösungsmittels durch ein schrittweises Erwärmen in Kombination mit einer Druckverminderung.
  • Beim In-Wasser-Trocknen einer komplexen Emulsion ist es bevorzugt, dass das organische Lösungsmittel und das Polymer nicht mit dem Wirkstoff mischbar sind, so dass er eingekapselt werden könnte. Dieser kann in einer wässrigen Lösung oder Dispersion, oder als festes Pulver vorliegen. In einer wässrigen Lösung hat er, falls der gelöste aktive Arzneistoff ein niedriges Molekulargewicht besitzt, die Tendenz, durch die Mikrokapselwand hindurch während des Verkapselungsvorgangs zu diffundieren. Wenn es sich demgegenüber um eine molekulare Substanz mit einem Molekulargewicht von mehreren Tausend Dalton handelt, wird diese in der Mikrokapsel zurückgehalten.
  • Die Verwendung dieser In-Wasser-Trocknungsmethode einer komplexen Emulsion für die Verkapselung von hochhydrophilen pharmazeutischen Arzneistoffen kommt häufig im Stand der Technik vor. Diskontinuierliche Verfahrensweise werden beschrieben, um Mikrokapseln mit einer verlängerten Freisetzung für die injizierbare Anwendung, für Implantate, die transdermale oder die orale Verabreichung zu erhalten. Unter anderen Patenten können die EP 0 765 659 , US 4 652 441 , US 4 954 298 , US 5 271 945 , US 5 330 767 , US 5 611 971 und US 5 651 990 genannt werden.
  • Diskontinuierliche Verkapselungsverfahrensweisen von wasserlöslichen Peptiden für den pharmazeutischen Gebrauch unter Anwendung dieses In-Wasser-Trocknungsverfahrens einer komplexen Emulsion und die Verwendung von PLGA und PLA als Verkapselungspolymere zeigen einige Schwierigkeiten wie eine hohe Dispersion von Teilchengrößen im Bereich von 1 bis mehr als 400 μm bzw. Mikron, Mikroteilchen-Anhaftung, Schwierigkeiten mit der Verfahrensregulierung und eine schlechte Reproduzierbarkeit.
  • Im Falle der ersten Emulsion (W/O) beinhaltet die Bewerkstelligung eines Verfahrens in einer diskontinuierlichen Form Rührintensitäten und variable Mischzeiten nicht nur auf Basis des Umfangs des Verfahrens, sondern auch auf Basis anderer Variablen, welche die Größe und Gestalt des Rezipienten einschließen können, da infolge der hohen Viskosität der Phasen ein gutes Verrühren oder Vermischen der Gesamtmasse nicht erreicht werden kann, doch die durch eines der angewandten Verfahren verursachte Spannung (Rührturbinen, Dispergierer oder Ultraschall) nur auf Millimeter des Applizierungspunktes übertragen werden kann. Diese bestimmt die hohe Dispersion der Teilchengröße in der ersten Emulsion (W/O).
  • Die zweite Emulsion, in welcher die gesamte äußere wässrige Phase sich in einem einzigen Reaktor befindet, in welchen die Emulsion (W/O) langsam zur Bildung der komplexen Emulsion [(W/O)/W] zugegeben wird, ist sehr abhängig von Faktoren wie: Zugabezeit, Temperatur, Anfangsvolumen der ersten Emulsion zum zweiten Emulsionsverhältnis, Polymerkonzentration in organischer Phase, Art und Konzentration von schützendem Kolloid in der zweiten wässrigen Phase und Injektionspunktposition einer (W/O)-Emulsion. Folglich ist die Steuerung eines Verfahrens vom diskontinuierlichen Typ extrem kompliziert und ergibt als ein Ergebnis eine hohe Verteilung der Teilchengröße und geringe Ausbeuten des mikroverkapselten Materials, das ein Mesh 200 (75 μm) passiert, eine maximale passende Größe für injizierbare Zusammensetzungen. Es wurde festgestellt, dass als ein Ergebnis diskontinuierlicher hekömmlicher Herstellungs verfahren Prozentanteile bis nahe 30 % Mikrokapseln mit einem größeren Durchmesser als 75 μm erhalten werden.
  • Wenn die zweite Emulsion gebildet wird durch Hinzufügen der ersten Emulsion über ein Gesamtvolumen der wässrigen Phase, wo die Mikrokapseln gebildet werden, ist ein wichtiger zu berücksichtigender Faktor die Zuführstelle der ersten Emulsion, da für den Fall, dass eine äußere wässrige Phase stark umgerührt wird, Teilchen von unterschiedlicher Größe praktisch im gesamten Volumen gebildet werden können und, wenn diese Teilchen eine Größe erreichen, bei welcher die zuverlässige Oberflächenverdampfung des flüchtigen Lösungsmittels das Härten der Mikrokapsel ermöglicht, kann diese nicht mehr an Größe abnehmen, obwohl sie länger einem Rühren ausgesetzt ist. Dies bestimmt eine starke Größenverteilung der am Ende erhaltenen Teilchen, weil die gleichen sich an Stellen bilden können, die vom Punkt der Ausübung von Spannung wegbewegt werden, entfernt liegen, wo die Mikrokapseln eine große Größe erreichen, wohingegen in der Nähe des Ausübungspunktes der Spannung sich die Mikrokapseln von kleinerer Größe bilden.
  • Ebenfalls in Bezug auf bekannte Verfahren für die Herstellung von Mikrokapseln müssen andere Dokumente genannt werden, die sich mit den Problemen der Mikrokapselbildung befassen.
  • Insbesondere offenbart die WO 9 513 799 (1995) die Schwierigkeit der Regulierung der Größe der Mikrokapseln und das Problem des Scale-up und des Beibehaltens der kritischen Parameter, um eine gleichmäßige Population von Mikrokapseln zu erzielen. Alle diese Probleme, die durch die Anwendung von dynamischen Mischtechniken der Phasen (W/O) verursacht werden, werden in der WO 9 513 799 (1995) unter Einsatz eines statischen Mischers zur Bildung von (W/O)-Emulsionen und für den Erhalt der Mikrokapseln mit den gewünschten Merkmalen gelöst.
  • Die WO 9 835 654 (1998) befasst sich mit dem Problem der Bildung kleiner Partikel, welche alle die gewünschten Eigenschaften der Einbindung von Arzneistoff zeigen mit einer geringen restlichen Lösungsmittelmenge und einer guten Skalierbarkeit. Sie bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Mikrosphären unter Verwendung von Mehr fachphasen, wodurch kleine Mikrokapseln erhalten werden durch: a) Einführen einer kontinuierlichen Phase und einer dispergierten Phase mit einem Wirkstoff in einen Reaktor; b) kontinuierliches Überführen der Emulsion in einen Lösungsmittelentfernungsbehälter, um eine Population mit einer durchschnittlichen Teilchengröße zu erhalten; c) und um ein zweite größere Population von Teilchen durch kontinuierliche Durchführung der Schritte a) und b) zu bilden.
  • Ebenfalls in Bezug auf komplexe oder Mehrfachphasenverfahren zur Bildung von Mikrokapseln ist in der US 5 476 663 (1994) eine Mikrokapsel für die Injektion, insbesondere für biologisch aktive Polypeptide offenbart, welche Teilchen umfasst, die einen wasserlöslichen Arzneistoff enthalten. Die Mikrokapsel wird durch kontinuierliches Mischen einer stabilen Öl-in-Wasser-Emulsion in einer wässrigen Schicht erhalten, um eine ternäre W/O/W-Schicht zu ergeben, wobei das Lösungsmittel weiter in der Ölschicht unter Erhalt von Mikrokapseln desorbiert wird. Diese Desorption wird durch herkömmliche Techniken erreicht.
  • In der gleichen Weise offenbart die US 5 733 567 (1995) ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Form von Mikrosphären, welches die Schritte des Auflösens des aktiven Wirkstoffs in Wasser; des Emulgierens der wässrigen Lösung in einer Kohlenwasserstoffmatrix; des Emulgierens der ersten Emulsion mit einer externen wässrigen Phase mit einem Tensid; und des Extrahierens des Lösungsmittels umfasst.
  • Schließlich ist ein weiterer Weg zum Erhalt von verbesserten Mikrokapseln mit einem reduzierten Wirkstoffverlust das in der WO 0 072 955 (2000) offenbarte Verfahren, in welchem Mikro- und Nanopartikel erhalten werden, bestehend aus natürlichen Substanzen und/oder Substanzen einer biologischen Synthese mittels eines Mikromischers mit einer Mischkammer mit Mikrokanälen. Dieses Verfahren ermöglicht den Erhalt von Mikrokapseln ohne eine Agglomeration, ohne irgendeine toxikologische Substanz und organisches Medium und ohne ein Scale-up-Problem von selbigem.
  • Wie zuvor erwähnt, verfestigen sich Mikrokapseln, wenn die Oberflächenverdunstung des flüchtigen Lösungsmittels, das zum Auflösen des Polymeren verwendet wird, die Oberflächenhärtung bestimmt, so dass eine Unterteilung von Mikrokapseln geringerer Größe nicht mehr möglich ist. Diese Verdunstung ist sehr von der Fähigkeit des Wassers abhängig, das organische Lösungsmittel durch Absorption abzusondern, die im Falle von Methylenchlorid eine Löslichkeit von etwa 1,3 Gew.-% bei Raumtemperatur erreicht. In einem diskontinuierlichen System ist diese Absorptionsfähigkeit mit der Zeit variabel, da zu Beginn des Betriebs die Mikrokapseln zu einem Medium gebildet werden, wo nur Wasser mit einem schützenden Kolloid mit spannungserzeugender Kraft vorliegt, wohingegen am Ende ein komplexes wasserspannungserzeugendes System und zunehmende Mengen an Lösungsmittel und Mikrokapseln erhalten werden, eine Situation, in welcher damit die Wahrscheinlichkeit einer Teilchenagglomeration erhöht wird.
  • Mehrere Verfahrensweisen, die in der Literatur beschrieben sind, schließen nach der Abtrennung der äußeren wässrigen Phase ein Waschen mit Wasser und Trocknen zur Entfernung von Feuchtigkeit, Mahlen und Sieben des getrockneten Produkts zur Entfernung von Teilchenanhäufungen und Homogenisierung von dessen Granulometrie und schließlich die Dosierung als einem Feststoff für den Erhalt eines Endprodukts ein. Diese Operationen mit Feststoffen sorgen für Probleme und erfordern die charakteristischen Wartungen des Betriebs mit injizierbaren pharmazeutischen Pulvern. Teure Anlagen können zur Verfügung stehen, um Sterilitätsbedingungen, keine Kontamination und kein Feuchtwerden von Mikrokapseln zu sichern, da das Material extrem hydrophil ist, eine hohe spezifische Oberfläche bietet und nicht mehr als 1 % Wasser enthalten darf.
  • Demgegenüber kommt es bei diskontinuierlichen Verfahren zu Verlusten an aktivem Peptid, bis 70 % während des ganzen Verfahrens erfasst wurden. Diese Verluste werden durch den Vergleich der als aktiver Wirkstoff verwendeten Menge an aktivem Peptid und derjenigen, die in den Mikrokapseln von als injizierbare Mengen verwendbaren Größen zurückbleibt, bewertet. Die Verluste ergeben sich aus der Hinzufügung des aktiven Peptids, das in Mikrokapseln von größer als 75 μm eingeschlossen ist, plus dem Peptid, das in dem nicht emulgierten Medium gelöst ist, plus dem Arzneistoff, der mit den Waschungen mit destilliertem Wasser abgeht, plus dem, der in sehr kleinen Mikrokapseln eingeschlossen ist, die ebenfalls mit der Waschung abgehen.
  • Zur Erinnerung
  • Infolge der Schwierigkeiten, welche die Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln von pharmazeutischer Güteklasse mit sich bringen bei der Verwendung des Verfahrens vom komplexen Emulsions-Typ W/O/W und von PLGA und PLA als Verkapselungspolymere entwickelte ERIOCHEM SA ein komplettes kontinuierliches Verfahren für die Herstellung von Mikrosphären, welches zwei Anlagen zum intensiven Rühren in Kaskadenform verwendet, um die komplexe Emulsion zu erhalten, im Anschluss an das Verfahren als flüssige Suspension bis zur Fraktionierung, das Einfrieren unter Rühren und das Gefriertrocknen des Endprodukts in ihre finale Verpackung. Auf diese Weise wird erreicht, dass die Verfahrensschritte reduziert werden; die Wiederholbarkeit der Verfahrensvariablen verbessert wird, wodurch als Folge die Steuerung erleichtert wird; eine schmale und reproduzierbare Teilchengrößenverteilung, Zusammensetzung und interne Verteilung des Arzneistoffs erhalten wird, was den Erhalt von Mikrokapseln mit kontrollierten Abgabezeiträumen des Wirkstoffs ermöglicht; ein hoher Retentionsgrad des Arzneistoffs innerhalb der Mikrokapseln gesichert wird, was den Verlust von kostspieligen aktiven Peptiden minimiert; die Ausbeute von Teilchen mit der gewünschten Größe stark verbessert wird; die Produktexposition während der Verfahrensschritte minimiert wird, was die Kosten der Anlagenumstellung spürbar senkt, um die Sterilitätsbedingung sicherzustellen, und eine geringe Kontamination mit Teilchen, unter Berücksichtigung, dass die Hauptanwendungen von Mikrokapseln injizierbare Formen sind; die Gefriertrocknungsqualität bezüglich der Trocknungshomogenität und der Resuspensionsfähigkeit infolge des Gefriersystems mit Rühren verbessert wird, was eine homogene Suspension ergibt.
  • Diese Vorteile der neuen Verfahrensweise verbessern folglich die Produktivität der derzeit bekannten Verfahrensweisen und verbessern auch die Qualität des Endprodukts.
  • Diese Verfahrensweise, das Ziel der vorliegenden Erfindung, die für Mikrokapseln mit verlängerter Freisetzung von wasserlöslichen Peptiden, für injizierbare Formen und mit einer einstellbaren Freisetzung zwischen 1 und 18 Wochen angewandt wird, beginnt mit der kontinuierlichen Emulgierung eines aktiven Peptids in wässriger Lösung, die eine Retentionssubstanz enthält, in einer öligen Lösung eines in einem organischen Lö sungsmittel gelösten biologisch abbaubaren Polymeren, welches sehr wenig in Wasser lösbar ist, wobei für diesen Zweck eine nach außen abgeschlossene erste Anlage zum intensiven Rühren bei einer Zuführung mittels Dosiermaschinen zum Einsatz kommt. Diese erste Wasser-/Öl-Emulsion wird nach einem Kühlen durch eine Dosiermaschine zu einer zweiten nach außen abgeschlossenen Anlage zum intensiven Rühren transportiert, wo sie kontinuierlich in einer Vehikel-Wasserphase, die ein schützendes hydrophiles Kolloid enthält, welches durch eine kontinuierliche Dosiermaschine zugeführt wird, emulgiert wird; diese zweite komplexe Emulsion vom Wasser-/Öl-/Wasser-Typ wird kontinuierlich zu einem geschlossenen Rezipienten transportiert, wo das Lösungsmittel durch Druckreduktion verdampft wird, wobei die Mikrokapselverfestigung vorgesehen wird; danach werden diese Mikrokapseln unter den folgenden Arbeitsgängen auf nasse Art bearbeitet: sie werden gesiebt in Suspension; dann werden sie zentrifugiert; sie werden mit Wasser gewaschen; und sie werden in geeignete Rezipienten fraktioniert, dispergiert in ein wässriges Medium, das einen Gefriertrocknungs-Arzneimittelträger enthält; dann werden sie in einem kreisförmigen Rühr-Gefrierapparat bis zu Temperaturen von unter –20°C eingefroren und sie werden in die gleichen Rezipienten gefriergetrocknet.
  • Diese Mikrokapseln können für die Verabreichung von wasserlöslichen Peptiden, wie Implantaten oder auf oralem Wege verwendet werden.
  • Die Vorteile und Charakteristika der vorliegenden Erfindung sind besser durch die folgende ausführliche Beschreibung erklärt, in welcher jedes Detail nummerisch bezeichnet ist, das in den beigefügten Zeichnungen zu sehen ist, die zusammen mit den Umsetzungsbeispielen eine bevorzugte Verfahrensweise darstellen, ohne dafür Einschränkungen bezüglich der Erfindung zu bedeuten, welche sich einzeln auf verwendete Details, Materialien und Anlagen beziehen, wobei:
    die 1 ein Schema der ersten Stufen des kontinuierlichen Verfahrens zur Mikrokapsel-Herstellung bedeutet:
    • 1
    Erste Anlage zum intensiven Rühren. In der Zeichnung ist eine Baugruppe Rotor-Stator wiedergegeben.
    2
    Zweite Anlage zum intensiven Rühren.
    3
    Dosiermaschine für eine wässrige Lösung eines aktiven Peptids.
    4
    Dosiermaschinte einer öligen Lösung von biologisch abbaubarem Polymer in organischem Lösungsmittel.
    5
    Dosiermaschine einer ersten Wasser-/Öl-Emulsion.
    6
    Dosiermaschine einer schützendes hydrophiles Kolloid enthaltenden wässrigen Lösung.
    7
    Behälter von wässriger Lösung eines aktiven Peptids.
    8
    Behälter von Polymer, das in einer öligen Lösung eines organischen Lösungsmittels biologisch abbaubar ist.
    9
    Behälter zum Kühlen der ersten Emulsion.
    10
    Behälter einer schützendes hydrophiles Kolloid enthaltenden wässrigen Lösung.
    11
    Vakuumverdampfer mit Rührer.
    12
    Kühlapparat on-line.
    13
    Vakuumleitung.
    14
    Leitung für fertige Mikrokapseln, die der Zentrifugierung, dem Waschvorgang, der Fraktionierung, der Verpackung, dem Gefrieren unter Rühren und der Gefriertrocknung folgt.
    15
    Entfernung zwischen der inneren Zuführröhre in den Anlagen zum intensiven Rühren und dem Rührelement, die nicht größer als 20 mm sein darf. Die 2 repräsentiert ein Schema eines kreisförmigen Rühr-Gefrierapparats
    16
    Eingang der Kühlflüssigkeit.
    17
    Gefrierplatte, wo die Gefrierflüssigkeit bei sehr niedrigen Temperaturen zirkuliert.
    18
    Exzentrisches System, das eine zirkulare Bewegung der Platte erlaubt.
    19
    Exzentrische Achse, die mit dem Elektromotor mit einstellbarer Geschwindigkeit eine Verbindung herstellt.
    20
    Finale Packungen, enthaltend die Suspension der bereits fraktionierten Mikrokapseln.
    21
    Plattenabdeckung, die eine Kondensation der umgebenden Feuchtigkeit verhindert und die Rezipienten nach außen abgeschlossen hält.
    22
    Auslass der Gefrierflüssigkeit.
  • Die 3 ist lediglich eine Grafik, welche die Durchmesserverteilung der in dem Beispiel Nr. 1 erhaltenen Mikrokapseln wiedergibt. Es ist der volumetrische Prozentanteil von Partikeln zu sehen, wobei der Durchmesser auf der Durchmesser-Achse (in Mikrometer) angegeben ist. Es erfolgte eine Durchmesserverteilungsanalyse der Teilchen durch Laser-Interferometrie. Ein Profil des durchschnittlichen Durchmessers von etwa 15 μm und eine Fraktion von weniger als 2,5 % von mehr als 75 Mikrometer Durchmesser ist zu sehen.
  • Aus den Beispielen 1 und 2 sich ergebende Mikrokapseln wurden In-vivo-Tests unterzogen, in welchen die Freisetzungskinetik von Leuprolidacetat bei Wistar-Ratten bewertet wurde. Die erzielten Resultate sind in der Figur Nr. 4 gezeigt. Die horizontale Achse zeigt die Tage seit der Inokulation, während die vertikale Achse die Leuprolidacetat-Konzentration zeigt, gemessen in Nanogramm pro Milliliter in Blut. Die Leuprolidacetat-Konzentration wurde durch Radioimmunoassay gemessen.
  • Die Figur Nr. 5 ist lediglich eine Fortsetzung der Figur Nr. 4. Als Nächstes werden die Verfahrensschritte und die Details des Verfahrens, die durch Durchführung der vorliegenden Erfindung notwendig sind, genau beschrieben:
  • Die Substanzen, die der Gegenstand der Mikroverkapselung durch die Verfahrensweise der vorliegenden Erfindung sind, sind aktive Peptide, die zwischen 5 und 20 Aminosäuren enthalten, die ebenfalls die Eigenschaft besitzen, wasserlöslich zu sein. Als ein stellvertretendes Molekül dieser aktiven Peptide nennen wir Leuprolid-, Goserelin-, Nafarelin-, Triptorelin- und Buserelinacetate. Die Dosierungsformen dieses Moleküls zeigen die Zweckmäßigkeit der Verabreichung an einen Patienten während Zeiträumen zwischen 1 und 18 Wochen.
  • Um die Mikroverkapselung dieser Substanzen durch das vorgeschlagene Verfahren der vorliegenden Erfindung vorzusehen, beginnt dieses mit der Herstellung einer wässrigen Lösung von einem der genannten aktiven Peptide in Konzentrationen, die von 5 bis 60 Gew.-% reichen können oder stärker bevorzugt zwischen 10 und 40 Gew.-% der wässrigen Phase betragen. In Abhängigkeit von dem zu verkapselnden Peptid kann in dieser wässrigen Lösung eine Retentionssubstanz eines aktiven Peptids gelöst werden, wobei eine Konzentration in einem Bereich von 0 und 10 Gew.-% und stärker bevorzugt zwischen 0 und 7,5 Gew.-% angewandt ist. Diese Retentionssubstanz eines aktiven Peptids muss auch die Eigenschaft besitzen, der wässrigen Phase eine halbfeste Konsistenz zu verleihen durch mögliche Wirkungen von außen wie ein Gefrieren. Unter den Retentionssubstanzen, welche die Abgabe von aktivem Peptid einstellen können, wird nach intensiven Labortests Gelatine von 70 bis 100 Bloom, Typ B, Herkunft von Rindern, verwendet. Die angegebene Gelatine gibt eine gute Antwort, was die Funktion der Zurückhaltung des aktiven Peptids innerhalb der wässrigen Phase angeht, ohne diese Phase übermäßig zu härten. Es wurde nachgewiesen, dass Gelatinen mit anderen Charakteristika den Emulgierungsprozess in der finalen Retention von aktivem Peptid in den Mikrokapseln schlecht machen. In einigen Fällen kann es in Abhängigkeit von dem aktiven Peptid und dem gewünschten Abgabezeitraum nicht erforderlich sein, eine Retentionssubstanz einzubringen. Diese wässrige Lösung wird zubereitet und wird auf eine Temperatur zwischen 40 und 65°C gebracht, um die Auflösung sicherzustellen.
  • Gleichzeitig muss eine Lösung eines bioabbaubaren und biokompatiblen Polymeren zu einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden, das eine sehr geringe oder nahezu keine gegenseitige Löslichkeit mit Wasser besitzt. Für die Ziele der vorliegenden Erfindung wird als Grenze der maximalen Löslichkeit des organischen Lösungsmittels in Wasser ein Wert von nicht höher als 6 Gew.-% auf Wasserbasis genommen. Das Polymer muss auch sehr gering in Wasser löslich oder unlöslich sein. Diese Auflösung ermöglicht den Erhalt einer homogenen wässrigen Phase des Polymeren in das organische Lösungsmittel. Als ein Ergebnis des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist das Polymer am Ende der Bestandteil der Mikrokapselmatrix.
  • Ohne die genannten Polymere im Stand der Technik als Ausschuss wegzuwerfen, werden unter den Polymeren, die möglicherweise in dem Verfahren der vorliegenden Erfin dung verwendet werden können, das Homopolymer von (d,l)-Milchsäure (PLA) und die Copolymere von (d,l)-Milch- und Glykolsäuren (PLGA) bevorzugt verwendet werden, welche in Chloralkanen wie Methylenchlorid; Dichlorethan; Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; oder Ethylether; Benzol; Methylacetat; Ethylacetat und der Mischung von diesen löslich sind. Diesen Mischungen können auch Alkane mit einem niedrigen Molekulargewicht hinzugefügt werden. Methylenchlorid wird als das bevorzugte organische Lösungsmittel in der vorliegenden Erfindung für die Polymere PLA und PLGA aufgrund seiner guten Lösungskraft, leichten Verdampfung in Gegenwart einer wässrigen Phase aufgrund ihres hohen Dampfdrucks und der Bakterizidwirkung, die das aseptische pharmazeutische Verfahren erleichtert, verwendet, womit die Sterilisation des verwendeten Polymeren durch eine Chemikalie ermöglicht wird. Andere Polymer-Sterilisationsverfahren wie die ionisierende Strahlung; Feuchthitze, Trockenhitze oder Filtration durch eine Membran von 0,2 Mikrometer sind in dieser Anwendung bzw. Anmeldung nicht empfehlenswert.
  • Das Molekulargewicht des Polymeren hat einen Einfluss auf einige Produktcharakteristika wie: Abgabegeschwindigkeit, zeitliches Profil des biologischen Abbaus und die Verteilung der Teilchengröße in dem Herstellungsverfahren. Hohe Werte des Molekulargewichts sind mit einer höheren Viskosität verbunden und dies mit der Bildung größerer Teilchen und einem höheren Peptid-Abgabezeitraum.
  • Das durchschnittliche Molekulargewicht von bioabbaubarem Polymer wird entsprechend dem Zweck dieser Erfindung in einem Bereich vorzugsweise im Bereich zwischen 10.000 und 30.000 Daltons gewählt, wobei der am meisten gewünschte Bereich zwischen 12.000 und 25.000 Daltons liegt.
  • Ein besonders geeignetes Polymer zur Herstellung von Mikrokapseln mit einem höheren Abgabezeitraum ist die Polymilchsäure (PLA) mit einem Molekulargewicht zwischen 10.000 und 25.000 Daltons.
  • Wenn ein Copolymer von (d,l)-Milch- und Glykolsäuren oder PLGA verwendet wird, kann das Molverhältnis der Monomere Milchsäure : Glykolsäure zwischen 100 : 0 und 50 : 50 sein.
  • Die Polymerkonzentration in die organische Phase wird zwischen 10 und 60 Gew.-%; stärker bevorzugt zwischen 25 und 45 Gew.-% einreguliert, wobei diese Konzentration ein wichtiger Faktor beim Dispergierungsgrad ist, der in der nachfolgenden Emulgierung der wässrigen Phase erreicht wird. Durch Festlegen der Temperatur und der Polymerkonzentration wird die Viskosität dieser organischen Phase eingestellt.
  • Mit der wässrigen Lösung eines aktiven Peptids und der öligen Lösung von dem gelösten, bioabbaubaren Polymer wird ein Mischen und ein Verfahren zum intensiven Rühren durchgeführt, um eine erste Wasser-/Öl-Emulsion zu erhalten. Dieser Betrieb ist eine der kritischen Stufen für den Erhalt einer Teilchendispersion der wässrigen Phase in die ölige Phase. Für diesen Zweck wird eine kontinuierliche Verfahrensweise angewandt, die die Bildung der Emulsioh unter reproduzierbaren und angemessenen Bedingungen erlaubt. Als ein praktisches Beispiel, das in der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen wird, besteht die Homogenisierungsvorrichtung in einem ersten intensiven Rühren, ist nach außen abgeschlossen, zylindrisch und verwendet eine Baugruppe Rotor-Stator als Rührelement. Diese abgeschlossene Kammer hat den Zweck des Erzielens einer Rührintensität, die ausreichend ist, um den erforderlichen Dispersionsgrad der wässrigen Phase, welche das aktive Peptid enthält, in der öligen Phase zu erreichen.
  • Hinsichtlich der fluiddynamischen Bedingungen zur Bildung und Aufrechterhaltung dieser ersten Wasser-/Öl-Emulsion wurde festgestellt, dass bei einem Rotor von 17,5 Millimeter Durchmesser ein Rotieren gegen einen festen Stator mit Streben in der Baugruppe Rotor-Stator die Rotorgeschwindigkeit zwischen 5000 und 12.000 Umdrehungen pro Minute für einen Gesamtfluss der zwei Phasen zwischen einschließlich 30 und 500 ml pro Minute betragen muss, womit ein guter Dispergiergrad und eine sichere Stabilität der Emulsion für den folgenden Betrieb der Bildung der zweiten Emulsion erhalten wird. Darüber hinaus wird die Rotorgeschwindigkeit unabhängig von den anderen Verfahrensvariablen gesteuert, was eine an die gewünschten Verfahrensbedingungen angepasste Regulierung erlaubt. Mit den erzielten Resultaten in der Vorrichtung vom Homogenisator-Typ ist nachgewiesen, dass diese erste Wasser-/Öl-Emulsion in einer Verweilzeit von weniger als 7 Sekunden und bei Rand-Rotorgeschwindigkeiten zwischen 3 m/s und 12 m/s erfolgen muss. Die Verweilzeit bedeutet die Zeit, während welcher Phasen in den Anlagen zum intensiven Rühren verbleiben, wobei der Typ des Rührelements beliebig sein kann.
  • Der Maßstab dieser ersten Wasser-/Öl-Emulsion kann herabgesetzt oder erhöht werden unter Veränderung der Rührkammer und der Baugruppe Rotor-Stator, bis der gewünschte Dispersionsgrad erhalten wird.
  • Wenn die Experimente im Labormaßstab oder Pilotanlagenmaßstab stattfinden, kann diese erste Wasser-/Öl-Emulsion mit Hilfe einer Homogenisator-Vorrichtung, einer abgeschlossenen Rühranlage, die eine Sonotrode trägt, welche die Emulsion durch Ultraschall bildet, gebildet werden. Diese Anlage kann auch auf einen höheren Produktionsumfang skaliert werden.
  • Als eine alternative Version für Herstellungen in einem kleineren Maßstab ist es möglich, die erste Wasser-/Öl-Emulsion in einer Rühranlage mit einem kontinuierlichen Fluss der wässrigen und öligen Phasen zu bilden, die als Rührelement eine Sonotrode enthalten, die mit Frequenzen zwischen 20.000 und 50.000 Hertz arbeitet; und die eine Leistung von nicht weniger als 30 Watt aufweist.
  • Eine weitere Steuervariable bei der Dispergierbarkeit der wässrigen Phase in diese erste Emulsion ist das Massenverhältnis von Phasen, die in die Anlage zum intensiven Rühren eintreten. Als ein Ergebnis der durchgeführten Experimente lässt sich die Schlussfolgerung ziehen, dass es zweckmäßig ist, mit einem Verhältnis von öliger Phase/wässriger Phase zwischen 3 und 20, stärker bevorzugt zwischen 6 und 10 zu arbeiten. Für die Regulierung der Dispergierbarkeit der wässrigen Phase in dieser ersten Emulsion ist es auch von Bedeutung, die Temperatur der Anlage zum intensiven Rühren auf Werte im Bereich von 10°C bis 35°C zu halten.
  • In dem Verfahren dieser Erfindung wird die in der ersten Anlage zum intensiven Rühren gebildete Wasser-/Öl-Emulsion kontinuierlich durch einen herkömmlichen Wärmetauscher eingefroren und wird zu einem geschlossenen Zwischenbehälter geleitet. Das Gefrieren erfolgt zur Stabilisierung dieser ersten Dispersion, um die Gelierung der wässrigen Phase herbeizuführen, was die Erhöhung von deren Viskosität bewirkt. Die Temperaturwerte, die diese erste Emulsion erreichen muss, liegen zwischen 5°C und 25°C, stärker bevorzugt zwischen 10°C und 20°C.
  • Die folgende Stufe in dem Herstellungsverfahren besteht in der Bildung einer zweiten Emulsion, wo eine erste Komponente das System der ersten Emulsion ist, die aus der wässrigen Phase besteht, welche das aktive Peptid enthält, mikroemulgiert in die ölige Phase, die aus dem in einem organischen Lösungsmittel gelösten Polymer aufgebaut ist; und die zweite Komponente eine Vehikel-Wasserphase ist, bestehend in einer wässrigen Lösung eines hydrophilen schützenden Kolloids mit spannungserzeugender Kraft, die für diese Erfindung zubereitet wird. Als schützendes Kolloid wird Polyvinylalkohol (PVA) verwendet. Das Ergebnis dieser Operation ist die Bildung einer komplexen Wasser/Öl/Wasser-Emulsion, aus welcher die das aktive Peptid enthaltenden Mikrokapseln hergestellt werden können.
  • In dem Verfahren dieser Erfindung werden die Rührintensitäten in jeder Anlage zum intensiven Rühren unabhängig voneinander und unabhängig von den Zuführungsströmen eingestellt.
  • Mehrere Parameter haben einen Einfluss auf die Herstellung dieser zweiten Emulsion. Auf diese Weise sind die chemische Zusammensetzung der Vehikel-Wasserphase, das Massenverhältnis von selbiger bezüglich der ersten Emulsion, die Temperaturbedingungen und die Rührstärke wesentliche Variablen, die gesteuert werden können, um eine Mikrokapselpopulation mit einem Größenbereich zu erhalten, welcher eine erhöhte Massenzusammensetzung von Teilchen zwischen 1 und 75 Mikrometer aufweist.
  • In einer bevorzugten Form der vorliegenden Erfindung wird die Vehikel-Wasserzusammensetzung durch Hinzufügen zu dem Wasser von Polyvinylalkohol (PVA) als hydrophiles schützendes Kolloid mit einer scheinbaren Viskosität von 25 bis 50 Centipoise, gemessen in 4 Gew.-% wässriger Lösung und bei einer Temperatur von 20°C; mit einem Hydrolysegrad zwischen 85 % und 89 % und einer Konzentration zwischen 0,1 und 1 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,2 % und 0,4 %, hergestellt. Das Vorhandensein von Polyvinylalkohol (PVA) als ein hydrophiles schützendes Kolloid und gleich zeitig als spannungserzeugendes Mittel sichert die Stabilität und eine geringe Teilchenaggregation, was positive Resultate bei der Mikrokapselbildung ermöglicht. Die optimale Temperatur zur Herstellung dieser zweiten Emulsion liegt zwischen 10°C und 30°C, stärker bevorzugt zwischen 12°C und 20°C.
  • Um diese zweite komplexe Emulsion vom Wasser-/Öl-/Wasser-Typ herzustellen, wird eine Homogenisierungsvorrichtung, eine nach außen abgeschlossene Anlage zum intensiven Rühren mit zylindrischer Gestalt eingesetzt und als Rührelement eine Baugruppe Rotor-Stator mit Streben benützt. Diese Anlage zum intensiven Rühren erreichen die erste Emulsion und die Vehikel-Wasserphase durch zwei verschiedene Dosierpumpen.
  • Bezug nehmend auf die Rührbedingungen ist es zweckmäßig, diese zweite Emulsion bei einem Rotorbetrieb mit hoher Geschwindigkeit herzustellen. Für einen Rotor von 17,5 mm Durchmesser, der gegen einen Stator mit Streben rotiert, kam man nach einer Reihe von Assays zu dem Schluss, dass der Winkelgeschwindigkeitsbereich zwischen 10.000 und 25.000 Umdrehungen/Minute, oder vorzugsweise zwischen 14.000 und 18.000 Umdrehungen/Minute für eine Gesamteintrittsströmung der ersten Emulsion plus der Vehikel-Wasserphase zwischen 500 und 10.000 ml/min liegen kann. Diese Winkelgeschwindigkeiten des Rotors können allgemeiner ausgedrückt werden und unter Berücksichtigung der Möglichkeiten eines Skalierens des Verfahrens bezüglich der Rand-Rotorgeschwindigkeit, die höher als 9 m/s sein muss, um die gewünschten Resultate zu erzielen. Außerdem wird die Rotationsgeschwindigkeit unabhängig von den anderen Variablen des Verfahrens gesteuert, was eine angepasste Regulierung der gewünschten Verfahrensbedingung erlaubt. Andererseits muss die Phasenaufenthaltszeit in dieser zweiten Anlage zum intensiven Rühren zur Bildung der zweiten Wasser-/Öl/Wasser-Emulsion weniger als 1 Sekunde sein.
  • Um das System von Bedingungen dieser zweiten Emulsion in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu vollenden, muss das Massenverhältnis zwischen der wässrigen Vehikel-phase und der ersten Emulsion zwischen 30- und 80-fach, stärker bevorzugt zwischen 35 und 55 betragen. Die Temperatur zur Bildung dieser Wasser-/Öl-/Wasser-Emulsion muss zwischen 10°C und 30°C einreguliert werden.
  • Die Verfahrensweise besteht im Hinzufügen der das aktive Peptid enthaltenden ersten Mikroemulsion in einer kontinuierlichen Form zu einem kontinuierlichen Strom der wässrigen Phase mit dem spannungerzeugenden Mittel; Phasen werden rasch in der Rühranlage unter Anwendung einer großen Spannung mit der Rotor-Stator-Anordnung bzw. Baugruppe vermischt, welche die Mikrokapselbildung herbeiführt, die in engem Kontakt mit der wässrigen Phase das an der Oberfläche befindliche Methylenchlorid verlieren und von einer Wasser-/Öl-/Wasser-Emulsion in Mikrokapseln mit einer Steifigkeit, die zum Erhalten der Suspensionsform fähig ist, umgewandelt werden, ohne Aggregate zu erzeugen und mit einer Teilchengrößenverteilung, die, nachdem die Temperatur und die Massenverhältnisse der beiden Phasenkomponenten festgelegt sind, durch die Rotorgeschwindigkeit bestimmt ist. Von dieser Rotor-Stator-Anordnung, die auch als eine Zentrifugalpumpe fungiert, wird die komplexe Emulsion zu einem Verdampfungsrezipienten transportiert, wo durch schrittweises Vermindern des Drucks bis zu Werten zwischen 30 und 80 Torr oder stärker bevorzugt zwischen 40 und 60 Torr der größte Teil des Methylenchlorid mit dem nachfolgenden Härten von Mikrokapseln entfernt wird, die unter diesen Bedingungen eine solche Steifigkeit erreichen, dass sie die Zentrifugation ohne Agglomeratbildung aushalten können.
  • Die 1 veranschaulicht einige technische Details betreffend den Fachbereich dieser Erfindung, die als Nächstes beschrieben werden. Der geschlossene Rezipient (7) enthält die wässrige Lösung eines aktiven Peptids, während (8) der Behälter des Polymers in einer organischen Lösungsmittellösung ist. Durch beide Dosierpumpen, (3) für die wässrige Phase und (4) für die ölige Phase, wird der konstante und regulierte Strom der zwei Phasen in der Anlage (1) zum intensiven Rühren injiziert, wo die erste Wasser-/Öl-Emulsion gebildet wird. Ein Detail, das als Teil dieser Erfindung herausragt, ist, dass die wässrige Phase in die Rühranlage über eine zentrale Röhre eintritt, die in einer Entfernung von nicht mehr als 20 mm, oder stärker bevorzugt von nicht mehr als 10 mm endet, während die ölige Phase durch eine externe koaxiale Leitung eintritt. Beide Zuführungseingänge erreichen die Anlage zum intensiven Rühren vor dem Rührelement.
  • Die Dosierpumpen (3), (4), (5) und (6) sind unabhängig einstellbare Fließ- bzw. Vorlaufpumpen mit eigenen Steuervorrichtungen, allgemein mit geringer Strömung. In Zusam menhang mit der vorliegenden Erfindung und in Abhängigkeit vom Produktionsmaßstab können die Pumpen (3) und (4) Getriebe vom Typ mit einstellbarer Geschwindigkeit oder vom Kolben-Typ aus nichtrostendem Stahl sein, das durch eine Sin-Fin-Schraube, mit einem Geschwindigkeitsverringerer mit dynamischem Übersetzungsverhältnis mit einem Motor mit synchroner oder geregelter Geschwindigkeit verbunden ist, bewegt wird.
  • Von der Anlage (1) zum intensiven Rühren, die völlig abgeschlossen arbeitet, wird die erste Wasser/Öl-Emulsion durch einen Wärmetauscher (12) geleitet, wo sie mit einer zuvor eingestellten Temperatur gekühlt wird und in den geschlossenen Rezipienten (9) abgeführt wird, welcher als Feeder der Emulsion zur Bildung der zweiten Emulsion dient. Der Rezipient (10) agiert als ein abgeschlossener Herstellungsort und Behälter der Vehikel-Wasserphase mit dem gelösten hydrophilen, schützenden Kolloid. Aus diesen Rezipienten wird die erste Emulsion durch die Pumpe (5) und die Vehikel-Wasserphase mit der Pumpe (6) auf kontinuierliche Weise zugeführt und danach treten sie in die Anlage (2) zum intensiven Rühren ein, wo die zweite Wasser-/Öl-/Wasser-Emulsion gebildet wird.
  • Wie im Fall der ersten Anlage zum intensiven Rühren sind die Injektionspunkte der ersten Emulsion und der Vehikel-Wasserphase ebenso die Entfernung zwischen dem Injektionspunkt und dem Rotor sehr entscheidende Faktoren bei der erfolgreichen Herstellung in dem Verfahren für die zweite Emulsion. Auf dem Fachgebiet dieser Erfindung ist es anerkannt, dass es zweckmäßig ist, die erste Wasser-/Öl-Emulsion durch eine zentrale Röhre und die Vehikel-Wasserphase durch eine koaxiale ringförmige Röhre einzuführen, und dass die zentrale Röhre vor dem Rotor der Anlage (2) endet in einem Abstand von vorzugsweise nicht größer als 20 mm.
  • Die Dosierpumpe (5) kann entsprechend dem Verfahrensmaßstab ein Getriebe vom Typ mit einstellbarer Geschwindigkeit oder vom Kolben-Typ aus nichtrostendem Stahl sein, dass durch eine Sin-Fin-Schraube bewegt wird, die mit einem Geschwindigkeitsverringerer mit einem dynamischen Übersetzungsverhältnis mit einem Motor mit synchroner oder geregelter Geschwindigkeit verbunden ist. Die Pumpe (6) kann u.a. vom einstellbaren Peristaltik-Typ sein, die in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung eine Strömung von mehr als 400 ml/min aufweisen muss.
  • Der zweite Wasser-/Öl-/Wasser-Emulsionstyp mit den Mikrokapseln eines aktiven Peptids, der bereits teilweise gebildet ist, wird durch die Wirkungsweise der Rührapparatpumpe (2) zu einem abgeschlossenen Rezipienten (11), der mit den folgenden Elementen ausgestattet ist, transportiert: ein Rührer mit langsamer Geschwindigkeit vom marinen Typ, vorzugsweise mit nicht mehr als 150 Umdrehungen/Minute, oder einem Magnetrührer; einem Thermostat, um die Temperatur zwischen 10°C und 40°C zu halten; eine Verbindung mit einem automatischen Ventil mit einem einstellbaren Vakuumsystem (13) und einer geschlossenen Abführleitung mit einem Ventil, um die wässrige Phase mit den Mikroteilchen in Suspension zu einer abgeschlossenen Siebanlage abzuführen. In diesem Rezipienten (11) werden die Abdampfung des finalen organischen Lösungsmittels und die Verfestigung der finalen Mikrokapseln durchgeführt. Mit dem Zweck einer Verhinderung der möglichen Schaumbildung in dem Verdampfungsverfahren des organischen Lösungsmittels darf dieser Rezipient nicht mit Flüssigkeit von über 60 % seines Gesamtvolumens gefüllt sein.
  • Die Mikrokapseln in Suspension werden durch ein 200-Mesh-Sieb gesiebt, das Partikel einer Größe von weniger als 75 Mikrometer hindurchlässt. Der Materialverlust für eine größere Größe als 75 Mikrometer beträgt weniger als 10 % und allgemein weniger als 5 %, ein sehr kleiner Wert im Vergleich mit den Resultaten von Erfahrungen mit Emulsionen, die in diskontinuierlichen Reaktoren hergestellt wurden, wo das Hinzufügen der ersten Emulsion zu der wässrigen Phase ohne größere Vorsorgemaßnahmen bezüglich des Injektionspunkts erfolgt und wo die Resultate für Materialverluste von mehr als 75 Mikrometer Größe um mehr als 30 % ansteigen können.
  • Die Suspension wird nun in eine kontinuierliche Anlage zentrifugiert, wo die Mikrokapseln mit größerer Größe für ihre Rückgewinnung ausgeschieden werden, nachdem sie mit destilliertem Wasser gewaschen wurden, bis der Rückstand von schützendem Kolloid und Peptid, der nicht eingeschlossen wurde, abgesondert ist. Die Verlustwerte in diesem Fall stehen stark mit dem in den Mikrokapseln eingeschlossenen Peptid in Zusammenhang, das allgemein zwischen 80 % und 90 % ausmacht. Durch Einstellen der Zentrifugengeschwindigkeit und des Suspensionsflusses ist es möglich, Mikrokapseln von sehr geringer Größe und fein verteiltes Polymer abzusondern. Danach wird dieses Abtrennungsverfahren gegenüber der Filtration bevorzugt, eines, das den größten Teil der Teilchen von geringer Größe, welche den Bersteffekt bei dem Endprodukt erhöhen können, nicht absondert.
  • Auf diese Weise beträgt der Verlust an aktivem Peptid während dieser globalen Verfahrensweise in Bezug auf die Menge, die als Rohmaterial verwendet wird, weniger als 30 %.
  • Nachdem das Waschen beendet ist, werden die Mikrokapseln aus der Zentrifuge abgeführt, in destilliertem Wasser erneut suspendiert und in einen behelfsmäßigen vorübergehenden Rezipienten abgelassen.
  • Durch Halten der Mikrokapseln in diesem inerten wässrigen Medium und homogen haltend durch Rühren wird die tatsächliche Menge an aktivem Peptid durch HPLC bewertet. Die erforderliche Menge einer wässrigen Lösung eines Gefriertrocknungs-Arzneimittelträgers, welcher die nächste Gefriertrocknungsoperation und dessen finale Trockenheit am Ende erleichtert, wird zugegeben, wobei es möglich ist, Lactose, Polyvinylpyrrolidon etc. zu verwenden. Für diesen Zweck wurde die Verwendung von Mannitol für zweckmäßig gehalten, in Konzentrationen von etwa 0,1 % bis 5 %, vorzugsweise zwischen 0,8 % und 1,5 % auf Gewichtsbasis der gesamten Suspension.
  • Die wässrige Suspension von Mikrokapseln wird durch eine aseptische Verfahrensweise in geeigneten Behältern für das aktive Peptid fraktioniert. Dieser gesamte Verfahrensschritt erfolgt in einem geschlossenen System und unter Beibehaltung des Rührens des wässrigen Mediums, das die Mikrokapseln enthält, um die Homogenität der Suspension sicherzustellen.
  • Diese genannten geeigneten Rezipienten könnten kleine Dosierungsfläschchen sein, die nach der Gefriertrocknung versiegelt werden, um das bereits für den Konsum verpackte Endprodukt zu erhalten, oder größere Behälter, die nach dem Gefriertrocknen den Erhalt des Produkts im Ganzen als getrocknetes Pulver ermöglichen.
  • Unter diesen Bedingungen wird der Betrieb des Gefrierens des Inhalts des Rezipienten in einem kreisförmigen Rühr-Gefrierapparat durchgeführt, der so gestaltet ist, dass die Rezipienten, welche die Suspension enthalten, auf ein Tablett gestellt werden, auf welcher eine kreisförmige Bewegung erzeugt wird, weil der Radius geringer oder gleich dem Radius der geeigneten Rezipienten-Grundfläche ist, welche die Suspension der Mikrokapseln enthält. Die Stützgrundfläche des Tabletts ist eine Gefrierplatte, die durch Zirkulieren von Kühlflüssigkeit auf Temperaturen zwischen –20°C und –80°C, oder stärker bevorzugt auf Temperaturen zwischen –30°C und –60°C gekühlt werden kann. Mit dieser Vorrichtung und diesem Verfahren, die als Teil der vorliegenden Erfindung entwickelt wurden, wird die Suspension von Mikrokapseln gefroren, wobei die Wahrscheinlichkeit geringer ist, dass sich Teilchen am Boden jedes Fläschchens abscheiden. Diese Verfahrensweise erleichtert das Gefriertrocknungsverfahren der Mikrokapseln und die finale Trockenheit enorm, wobei ein gefriergetrocknetes Material von höherer Homogenität gebildet wird, welches den Wiederherstellungsprozess der Suspension von Mikrokapseln beträchtlich verbessert, wodurch diese Wiederherstellung augenblicklich gemacht wird, verhindert die Agglomeration von Mikrokapseln über einen längeren Zeitraum und verbessert deren pharmazeutische Qualität. Die Vorrichtung ist in der 2 des vorliegenden Dokuments gezeigt. In einer bevorzugten Form der vorliegenden Erfindung erfolgt der Gefriervorgang unter einem kreisförmigen Rühren schrittweise ab einer Temperatur von 15°C bis zu einer Endtemperatur von –30°C während einer gesamten geschätzten Zeit zwischen 5 Minuten und 60 Minuten, oder stärker bevorzugt zwischen 15 Minuten und 30 Minuten.
  • Die 2 entspricht einem Schema des kreisförmigen Rühr-Gefrierapparats für die bereits fraktionierten Mikroteilchen. Die rostfreie Stahlplatte (17), die von einer festen Struktur, die in dem Schema nicht zu sehen ist, durch Federn getragen wird, weist im Innern eine zirkulierende Kühlflüssigkeit auf, wird durch die Zuführröhren (16) und die Abflussröhren (22) verbunden, die durch Schläuche mit einem programmierten externen Gefrierapparat verbunden ist, der eine Kühlflüssigkeit zu der Platte transportiert. Die Kolben, welche die Suspension von Mikrokapseln mit ihrer finalen Dosierung enthalten, werden auf die Platte gelegt und werden mit einer sterilisierten Polycarbonat-Box (21) bedeckt. Das exzentrische System (18) befindet sich in der Platte (17) und ist mit einem Motor mit regelbarer Geschwindigkeit über die Achse (19) verbunden. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung ist die exzentrische Scheibe (18) so gestaltet, dass die kreisförmige Bewegung der Plattform einen kleineren Rotationsradius als der Bodenradius der Rezipienten, die auf das Tablett gestellt sind, aufweist und die Motorgeschwindigkeit je nach Einzelfall zwischen 20 Umdrehungen pro Minute und 50 Umdrehungen pro Minute eingestellt wird. In dem Fall, dass die Rezipienten nicht zylindrisch sind, wird darunter der Radius des Kreises verstanden, in welchem die Grundfläche umschrieben ist.
  • Der folgende Schritt ist das Gefriertrocknen der Mikrokapseln in den Rezipienten, wo sie fraktioniert wurden durch eine weitgehend bekannte Verfahrensweise in der Technik, wo das Produkt über die Erweichungstemperatur des verwendeten Polymeren nicht erwärmt werden könnte. Als finale Stufe des in der vorliegenden Erfindung vorgeschlagenen kontinuierlichen Verfahrens werden die Fläschchen unter Stickstoffatmosphäre in den Gefriertrocknungsapparat eingeschlossen.
  • Um die Herstellung einer festgelegten Menge von Mikrokapseln zu erreichen, erfolgt diese Verfahrensweise während eines festgelegten Zeitraums. Während der gesamten Zeit werden Mikrokapseln, welche praktisch dieselbe Größe, die gleiche Teilchendurchmesserverteilung und die gleiche Konzentration an aktivem Peptid beibehalten, von Anfang bis zum Ende des Verfahrens erhalten, wenn die gewünschte Menge des Produkts erhalten wird.
  • Beispiel 1: Mikroverkapselung von aktivem Peptid mit einem Rührer vom Rotor-Stator-Typ.
  • Pharmazeutische Rohmaterialien, welche die in der Pharmakopeia eingeschlossenen Qualitätsanforderungen erfüllen, kommen zum Einsatz. Die Verfahrensweisen finden unter aseptischen Bedingungen statt, und zwar unter einer laminaren Strömung der Klasse 100.
  • 14,5 g Leuprolidacetat mit einem Reinheitsgrad von höher als 99 % mit 2,29 g Gelatine, Typ B, 75 Bloom, Herkunft von Rindern, werden aseptisch gefriergetrocknet. Die ge friergetrocknete Gelatine und das Leuprolid werden in 26 ml Wasser gelöst, erwärmt bis zum Lösen bei 60°C und in einen Rezipienten für die Dosierung (7) gebracht. Demgegenüber werden 334 g eines PLGA in Methylenchloridlösung (diese Lösung wird mit 130 g PLGA 75:25, MG: 14.000 D, analysiert durch Gelpermeationschromatographie mit Polystyrol-Standards und 162 ml Methylenchlorid) in den Rezipienten für die Dosierung (8) gegeben. Diese werden durch die betreffenden Dosierpumpen, einen Kolben mit einer Schrauben vom Sin-Fin-Typ, dosiert, wobei die Gesamtzuflussrate zu der ersten Anlage zum intensiven Rühren 250 ml/min ist und das Massenverhältnis der öligen Polymerphase und der wässrigen Peptidphase 7,8 ist. Diese kontinuierliche Rühranlage ist eine Anordnung Rotor-Stator (IKA), die Rand-Rotorgeschwindigkeit ist 5 m/s. Diese erste Emulsion wird bei 20°C gekühlt, wenn sie durch den Kühler (12) fließt und den Rezipienten (9) erreicht, wo sie sich ansammelt, bis die für die Verfahren gewünschte notwendige Menge erreicht wird. Der gesamte Zulaufstrom zu der zweiten Anlage zum intensiven Rühren beträgt 2330 ml/min. Das Massenverhältnis der Vehikel-Wasserphase und der ersten Wasser-/Öl-Emulsion ist 67. Die erste Emulsion wird durch eine Dosierpumpe (5), einen Kolben mit einer Schraube vom Sin-Fin-Typ in dem Wasserstrom mit Polyvinylalkohol mit einer scheinbaren Viskosität von 35 Centipoise, gemessen in wässriger Lösung von 4 Gew.-% und bei einer Temperatur von 20°C, mit einem Hydrolysegrad von 85 % und mit 0,25 % proportioniert von dem Rezipienten (10) durch eine Dosierpumpe (6), die zum Beispiel eine Pumpe vom Peristaltik-Typ, "Masterflex", ist, vorangetrieben. Diese zweite kontinuierliche Rühranlage ist eine Anordnung Rotor-Stator (IKA), die Rand-Rotorgeschwindigkeit ist 15 m/s. Von dort wird die Wasser-/Öl-Emulsion zu einem Rezipienten mit einem Magnetrührer geleitet, in welchem das Methylenchlorid durch Verringern des Drucks während 90 Minuten abgedampft wird, wobei ein Druck von 50 mm Hg während 45 Minuten erreicht wird. Die so erhaltene Suspension wird durch ein Mesh-200-Sieb geschickt, wo 12,8 g (3,4 %) agglomerierte Mikrokapseln, die größer als 75 Mikrometer sind, zurückgehalten werden. Die Suspension wird danach zu einem standardmäßigen Rotor einer kontinuierlichen Dekantierzentrifuge (Beckman AVANTI J-25) durch eine Dosierpumpe mit einer Strömungsrate von 240 ml/m bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 3000 Umdrehungen/Minute geleitet. Diese wird mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, der Rotor wird entleert, und die Mikrokapseln werden zu einem Retentions- und umgerührten Dosier-Rezipienten mit einem Volumen von 1750 ml verbracht, von wo etwa 1 ml Aliquote zur Analysierung durch HPLC extrahiert wird, als Ergebnis wird ein Gehalt von 5,60 mg Leuprolidacetat/ml erhalten, was eine Dosis von 1,34 ml bedeutet, um Dosen von 7,5 mg nach der Zusetzung von 123,2 ml einer sterilen Lösung von Mannitol von 15 Gew.-%/Volumen zu erhalten. In jedes Fläschchen werden 1,34 ml dosiert, und es werden 1380 Fläschchen von der theoretischen Menge von 1886 Dosen entsprechend der verbrauchten Menge an Leuprolidacetat erhalten. Somit beträgt der Verlust an Leuprolidacetat während des kompletten Verfahrens bezüglich der verbrauchten Menge als Rohmaterial 26,8 %. Diese Fläschchen werden auf ein Gefriertrocknungstablett gestellt, der dann über die Platte gestellt wird, die allmählich bis auf eine Temperatur von –50°C abgekühlt wird, während der exzentrische kreisförmige Rührer sich bei einer Orbitalrührgeschwindigkeit von 120 Umdrehungen/Minute während eines Zeitraums von 30 Minuten bewegt. Nach Beendigung dieses Betriebs wird der Boden in den Gefriertrocknungsapparat gestellt und wird gefriergetrocknet bis zu einem Druck von weniger als 10 μm, wird bei –40°C während 6 Stunden; bei –5°C während 10 Stunden; bei 0°C während 10 Stunden und bei 25°C während 90 Stunden gekühlt, um so einen Wasserrückstandsgrad von geringer als 1 und Methylenchloridgehalte von weniger als 33 ppm zu erhalten. Das Vakuum wird mit sterilem Stickstoff gebrochen und die Fläschchen werden in die Gefriertrocknungsanlage eingeschlossen. Das gefriergetrocknete Produkt wird versiegelt und wird bei Raumtemperatur gelagert und vor Licht für die spätere Analyse geschützt.
  • Die in diesem Beispiel erhaltenen Mikrokapseln wurden einer Teilchendurchmesserverteilung durch Laser-Interferometrieanalyse unterzogen, welche die in 3 gezeigten Resultate ergab. Es ist ein Geschwindigkeitsprofil von 15 μm Durchmesser und eine Durchmesserfraktion von größer als 75 μm, weniger als 2,5 %, festzustellen.
  • Ferner wurden In-vivo-Tests durchgeführt, wo die kinetische Leuprolidacetat-Freisetzung bewertet wurde, bei Wistar-Ratten mit Hilfe einer RIA-Analyse, wobei sich ein Leuprolid-Antikörper durch die Technik gemäß "I Yamazaki und H. Okada, Endocrinol. Jpn., 27 (1980) 593-605" entwickelte. Es wurde ein Freisetzungsprofil wie in 4 erhalten und ist im vergrößerten Maßstab in 5 zu sehen.
  • Beispiel 2: Mikroverkapselung von aktivem Peptid mit einem Rührer vom Sonotroden-Typ in Wasser-/Öl-Emulsion; und vom Rotor-Stator-Typ in Wasser-/Öl-/Wasser-Emulsion.
  • 1,84 g Leuprolidacetat mit 327 mg Gelatine, Typ B, 75 Bloom, Herkunft von Rindern, werden aseptisch gefriergetrocknet. Die gefriergetrocknete Gelatine mit dem Leuprolid werden in 3,3 ml Wasser gelöst, erwärmt bis zum Auflösen bei 60°C und in einen Rezipienten (7) verbracht. Demgegenüber werden 43,47 g PLGA in Methylenchloridlösung (diese Lösung wird mit 17,36 g PLGA 75:25, MG: 14.000 D, und 21,7 ml Methylenchlorid hergestellt) in den Rezipienten (8) gegeben. Beide Lösungen müssen gleichzeitig durch zwei Dosierpumpen, einen Kolben mit einer Schraube vom Sin-Fin-Typ, mit 35 ml/min durch die kontinuierliche Anlage (Dr. Hielscher GmbH) passieren, die mit einem Thermostat auf 18°C gehalten wurde, während sie mit einer 2-mm-Sonotrode mit einer Leistung von 40 W bei 30 KHz umgerührt wird (Ultrasonic processor UP 50 H, Dr. Hielscher GmbH). Die resultierende Wasser-/Öl-Emulsion wird bis 20°C gekühlt und erreicht den Rezipienten (9). Danach wird sie mit einer Dosierpumpe, einem Kolben mit einer Schraube vom Sin-Fin-Typ, zusammen mit einem Wasserstrom mit Polyvinylalkohol von 0,25 % injiziert, der von dem Rezipienten (10) durch eine Dosierpumpe vom Peristaltik-Typ (Masterflex) eingebracht wird. Diese Ströme fließen koaxial in die zweite Anlage zum intensiven Rühren, welche eine Anordnung Rotor-Stator (IKA) besitzt. Die Rand-Rotorgeschwindigkeit ist 15 m/s. Die Eingangsströmungsrate in diese Anlage beträgt 2330 ml/m. Die so erhaltene Wasser-/Öl-/Wasser-Emulsion wird kontinuierlich zu einem Rezipienten (11) mit einem Magnetrührer geleitet, in welchem das Methylenchlo- rid während 90 Minuten verdampft wird, wobei ein Druck von 50 mmHg während 45 Minuten erreicht wird. Diese Suspension passiert ein Mesh-200-Sieb, wo 1,9 g (3,9 %) agglomertierte Mikrokapseln und solche, die größer als 75 μm sind, zurückgehalten werden. Die Suspension wird danach durch eine Dosierpumpe mit einer Strömungsrate von 240 ml/m zu einer kontinuierlichen Zentrifuge (Beckman AVANTI J-25) geleitet, die mit einer Rotationsgeschwindigkeit von 3000 Umdrehungen/Minute arbeitet. Dort wird sie mit einem Volumen von 1000 ml destilliertem Wasser gewaschen, der Rotor wird entleert, und die Mikrokapseln werden zu einer Dosiermaschine mit einem Volumen von 255 ml befördert, von wo eine Aliquote von ungefähr 1 ml entnommen wird, um den Gehalt an Leuprolidacetat durch HPLC zu analysieren, und als ein Ergebnis wird ein Gehalt von 5,62 mg Leuprolidacetat pro ml erhalten, woraus sich eine Dosis von 1,42 ml ergibt, um Dosen von 7,5 mg nach der Zusetzung von 16,8 ml einer Mannitol-Lösung, 15 % w/v, zu erhalten. In finale Fläschchen werden 1,42 g dosiert, und es werden 185 dosierte Proben von den theoretischen 245 entsprechend der verwendeten Menge an Leuprolidacetat erhalten. Somit beträgt der Verlust an Leuprolidacetat während des kompletten Verfahrens bezüglich der als Rohmaterial verwendeten Menge 23,2 %. Diese Fläschchen, welche die Suspension von Mikrokapseln enthalten, werden in den kreisförmigen Rühr-Gefrierapparat bei 20 Umdrehungen/Minute gestellt, welcher allmählich bis –50°C während eines Zeitraums von 25 Minuten abkühlt; danach wird sie gefriergetrocknet unter Befolgung derselben Sequenz wie in Beispiel 1, um einen Feuchtigkeitsgrad von weniger als 1 % und einen Methylenchloridgehalt von weniger als 33 ppm zu erhalten. Das Vakuum wird mit sterilem Stickstoff gebrochen und das Verschließen erfolgt innerhalb der Gefriertrockungsvorrichtung. Das gefriergetrocknete Produkt wird versiegelt und wird bei Raumtemperatur gelagert und vor Licht für die spätere Analyse geschützt.
  • Beispiel 3: Mikroverkapselung von aktivem Peptid mit einem Rührer vom Rotor-Stator-Typ.
  • 17,83 g Goserelinacetat mit 2,89 g Gelatine, Typ B, 75 Bloom, Herkunft von Rindern, werden aseptisch gefriergetrocknet. Die gefriergetrocknete Gelatine mit dem Goserelin werden in 32 ml Wasser gelöst, erwärmt bis zum Auflösen bei 60°C und in den Dosierungs-Rezipienten (7) verbracht. Demgegenüber werden 332 g PLA mit einem MG von 20.000 in Methylenchloridlösung (diese Lösung wird mit 154 g PLA und 192 ml Methylenchlorid hergestellt) in den Dosierungs-Rezipienten (8) gegeben. Diese werden durch die entsprechenden Dosierpumpen mit einer Gesamtströmungsrate von 100 ml/min und bei einem Verhältnis von öligen und wässrigen Phasen von 6 für die erste Anlage zum intensiven Rühren dosiert wie in Beispiel Nr. 1. Die resultierende Emulsion wird bei 20°C gekühlt, indem sie durch den Kühlapparat (12), danach zu dem Rezipienten (9) geleitet wird, dann werden sie in den Wasserstrom mit 0,25 % Polyvinylalkohol injiziert. Die Gesamteingangsströmungsrate in die zweite Anlage zum intensiven Rühren beträgt 2730 ml/m durch eine Peristaltik-Dosierpumpe, eine Watson-Marlow. Die zweite Emulsion wurde in einer kontinuierlichen Anlage (IKA) mit dem Homogenisator (IKA) bei ei ner Randgeschwindigkeit von 15 m/s gebildet und zu einem Reaktor mit einem Magnetrührer geleitet, in welchem das Methylenchlorid durch Vermindern des Drucks während 1½ Stunden verdampft wird, wobei ein Druck von 50 mmHg während 45 Minuten erreicht wird. Die so erhaltene Suspension wird durch ein Mesh-200-Sieb geschickt, wo 12,8 g (3,3 %) agglomerierte Mikrosphären und solche, die größer als 75 μm sind, zurückgehalten werden. Die Suspension wird danach durch eine Dosierpumpe mit einer Strömungsrate von 240 ml/m zu einem Standard-Rotor von einer kontinuierlichen Zentrifuge (Beckman AVANTI J-25) geleitet, die mit einer Rotationsgeschwindigkeit von 3000 Umdrehungen/Minute arbeitet. Sie wird mit 1000 ml destilliertem Wasser gewaschen, der Rotor wird entleert, und die Mikrokapseln werden auf ein Volumen von 3500 ml gebracht, von wo eine Allquote von 1 ml für eine Analyse durch HPLC entnommen wird, woraus sich ein Gehalt von 3,75 mg Goserelinacetat/ml ergibt, was eine Dosis von 1,00 ml bedeutet, um Dosen von 3,6 mg nach der Zusetzung von 160,4 ml einer Mannitol-Lösung, 15 % w/v, zu erhalten. In jedes Fläschchen wird 1 ml dosiert, und es werden 3652 dosierte Proben werden von den theoretischen 4952 entsprechend der verwendeten Menge an Goserelin (73,7 %) erhalten, diese werden auf die auf –50°C gekühlte Platte gestellt, mit deren Tabletts für die Gefriertrocknung über dem kreisförmigen Rührapparat, der sich mit einer Geschwindigkeit von 120 Zyklen/Minute während eines Zeitraums von 30 Minuten bewegt. Danach wird das Tablett in den Gefriertrockner gestellt und wird der gleichen Sequenz folgend wie in Beispiel 1 gefriergetrocknet, um einen Feuchtigkeitsgrad von weniger als 1 % und einen Gehalt an Methylenchlorid von weniger als 33 ppm zu erhalten. Das Vakuum wird mit sterilem Stickstoff gebrochen und die Fläschchen werden in dem Gefriertrockner eingeschlossen. Das gefriergetrocknete Produkt wird versiegelt und wird bei Raumtemperatur und außerhalb der Reichweite von Licht für die spätere Analyse aufbewahrt.

Claims (37)

  1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung von wasserlöslichen Peptiden, verwendbar in injizierbaren Zusammensetzungen und mit einstellbaren Abgabezeiträumen zwischen einer und achtzehn Wochen, in welchem eine wässrige Lösung eines aktiven Peptids enthaltend eine Retentionssubstanz, die kontinuierlich in eine ölige Lösung eines biologisch abbaubaren Polymers emulgiert wird, gelöst in einem sehr leicht in Wasser löslichen organischen Lösungsmittel, unter Verwendung einer ersten nach außen abgeschlossenen Anlage zum intensiven Rühren, Zuführung mittels Dosiermaschinen; diese erste Wasser-/Öl-Emulsion wird, nachdem sie eingefroren ist, mittels einer Dosiermaschine zu einer zweiten nach außen abgeschlossenen Anlagen zum intensiven Rühren transportiert, wo sie kontinuierlich in eine Vehikel Wasserphase, enthaltend ein schützendes hydrophiles Kolloid emulgiert wird, welches durch eine kontinuierliche Dosiermaschine transportiert wird; dieser zweite komplexe Wasser-/Öl-/Wasser-Emulsionstyp wird kontinuierlich zu einem geschlossenen Rezipienten transportiert, wo das Lösungsmittel durch Druckreduktion entfernt wird, wobei die Mikrokapselverfestigung erzeugt wird; dadurch gekennzeichnet, dass die durch eine doppelte und kontinuierliche W-/O-/W-Emulgierung erhaltenen Mikrokapseln auf nasse Art bearbeitet werden: sie werden gesiebt in Suspension; sie werden zentrifugiert; sie werden mit Wasser gewaschen; und sie werden in geeignete Rezipienten fraktioniert, dispergiert in ein wässriges Medium enthaltend einen Gefriertrocknungs-Arzneimittelträger; dann werden sie in einem kreisförmigen Rühr-Gefrierapparat bei Temperaturen von weniger als –20°C getrocknet und sie werden in die gleichen Rezipienten gefriergetrocknet.
  2. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung wie gemäß Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokapseln eine Größenverteilung im Bereich von 0.5 bis 100 Mikrometer haben und der Ausschussprozentsatz aufgrund einer Partikelgröße von weniger als 75 Mikrometer, weniger als 10 % ist.
  3. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsmaschinen, einstellbare Vorlaufpumpen sind.
  4. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die erste, für die erste Emulsionsbildung verwendete Anlage zum intensiven Rühren mit einer Aufenthaltszeit von weniger als 7 Sekunden arbeitet.
  5. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Anlage zum intensiven Rühren zylindrisch ist und als Rührelement eine Baugruppe Rotor-Stator mit Streben (strives) benützt.
  6. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Rand-Rotorgeschwindigkeit der ersten Anlage zum intensiven Rühren größer als 3 m/Sek. ist.
  7. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Anlage zum intensiven Rühren als Rührelement eine Sonotrode aufweist.
  8. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite zur Bildung der zweiten Wasser-/Öl-/Wasser-Emulsion verwendete Anlage zum intensiven Rühren als das Rührelement eine Anordnung Rotor-Stator mit Streben aufweist.
  9. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 8 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Anordnung Rotor-Stator der zweiten Anlage zum intensiven Rühren mit Verweilzeiten von weniger als 1 Sek. und Rand-Rotorgeschwindigkeiten größer als 9 m/Sek. arbeitet.
  10. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung aktiver Peptide in die Ölpolymerphase emulgiert wird, wobei beide Lösung koaxial zu den Rührelementachsen auf der Vorderseite der ersten Anlage zum intensiven Rühren eingespritzt werden, wobei die Entfernung der innere Röhre für die wässrige Lösung zur Rührvorrichtung nicht größer als 20 mm ist.
  11. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die gesamte Flussrate zur ersten Anlage zum intensiven Rühren zwischen etwa 30 bis 500 ml/Min. ist.
  12. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis zwischen der öligen Lösung des bioabbaubaren Polymers und der wässrigen Phase, die das aktive Peptid enthält, beim Eingang der ersten Anlage zum intensiven Rühren von etwa 6 bis 10 ist.
  13. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die gesamte Flussrate zur zweiten Anlage zum intensiven Rühren von etwa 500 bis 10 000 ml/Min. ist.
  14. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Wasser-/Öl-Emulsion in die wässrige Trägerphase emulgiert wird, wobei beide Ströme koaxial zu der Achse des Rührelements, auf der Vorderseite der zweiten Anlage zum intensiven Rühren und unter Eintritt der Wasser-/Öl-Emulsion durch die innere Röhre bei einer Entfernung von nicht mehr als 20 mm von der rührenden Vorrichtung, eingespritzt werden.
  15. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis zwischen der wässrigen Trägerphase und der ersten Wasser-/Öl-Emulsion beim Eintritt von der zweiten Anlage zum intensiven Rühren von etwa 30 bis 80 ist.
  16. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte Retensionssubstanz eine Gelatine mit Gelierungskraft von etwa Bloom 75 bis Bloom 100, Typ B, Herkunft von Rindern ist, welche in die wässrigen Lösung des aktiven Peptids bei einer Konzentration im Bereich von 0 bis 10 Gew.-% gegeben wird.
  17. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das bioabbaubare Polymer ein Copolymer von d,l-Milchsäure und Glykolsäure mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 30 000 Dalton ist.
  18. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 17 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Monomer-Molverhältnis Milchsäure : Glykolsäure im Bereich von 50 : 50 bis 100 : 0 ist.
  19. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel des bioabbaubaren Polymers Methylenchlorid ist.
  20. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das schützende hydrophile Kolloid der wässrigen Trägerphase Polyvinylalkohol (PVA) mit einer scheinbaren Viskosität von 25 bis 50 Centipoise, gemessen in einer 4 Gew.-%igen wässrigen Lösung und Temperaturen von 20°C mit einem Hydrolysegrad von etwa 85 bis 89 % und einer Konzentration von etwa 0.1 bis 1 Gew.-% ist.
  21. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass der Gefriertrocknungsarzneimittelträger Mannitol bei einer Konzentration von etwa 0.1 bis 5 Gew.-% bezogen auf die gesamte Suspension ist.
  22. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die in eine wässrige Phase dispergierten und in die Rezipienten zur finalen Dosierung fraktionierten Mikrokapseln in einem kreisförmigen Rühr-Gefrierapparat bei Temperaturen unter –20°C während einer Zeit von etwa 5 bis 60 Minuten gefroren werden.
  23. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass der zum Einfrieren verwendete kreisförmige Rühr-Gefrierapparatar eine Gefrierplatte mit einer kreisförmigen zirkularen Bewegung ist, worin der Rotationsradius geringer oder gleich dem Radius der geeigneten Reziepienten-Grundfläche ist, welche die wässrige Dispersion der Mikrokapseln enthält.
  24. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Rührvorrichtung eine kreisförmige zirkulare Bewegung mit einer Rotationsgeschwindigkeit von etwa 20 bis 50 Umdrehungen pro Minute macht.
  25. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Zentrifugation, das Waschen, die Mikrokapsel Verteilung in ein wässriges Medium und das Gefrieren mit Rührarbeiten in einem geschlossenen System durchgeführt werden.
  26. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass während seiner Durchführung Mikrokapseln praktisch die gleiche Größe und die gleiche Teilchendurchmesser-Verteilung beibehalten und die gleiche Konzentrationen an aktivem Peptid während der ganzen Zeit, dass das Verfahren anhält, erhalten werden.
  27. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungszuführungsströme oder Dispersionen, welche die Anlagen zum intensiven Rühren erreichen, unabhängig angepasst werden.
  28. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Rührintensitäten in jeder einzelnen Anlage zum intensiven Rühren unabhängig voneinander und unabhängig von den Flussraten eingestellt werden.
  29. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das aktive Peptid Leuprolidacetat ist.
  30. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das aktive Peptid Goserelinacetat ist.
  31. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das aktive Peptid Nafarelinacetat ist.
  32. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das aktive Peptid Triptorelinacetat.
  33. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das aktive Peptid Buserelinacetat ist.
  34. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass der prozentuale Verlust des aktiven Peptids während des ganzen Verfahrens, bezogen auf die als Rohmaterial verwendete Menge weniger als 30 % ist.
  35. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die geeigneten Rezipienten kleine Dosierungsfläschchen sind, welche nach Gefriertrocknung versiegelt werden, um das finale Produkt zum Konsum zu erhalten.
  36. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die geeigneten Rezipienten Gebinde sind, die erlauben, nach Gefriertrocknung das Produkt im Ganzen zu erhalten.
  37. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das aus diesem Verfahren resultierende Mikrokapselpulver eine Zeit lang keine Agglomeration aufweist, und dass die einzuspritrende Suspensionswiederherstellung augenblicklich ist.
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