DE60108164T2 - Cholesterin senkende Benzo[b]thiophene und Benzo[d]isothiazole - Google Patents

Cholesterin senkende Benzo[b]thiophene und Benzo[d]isothiazole Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heteroaromaten, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00010001
    wobei
    U O oder ein freies Elektronenpaar ist;
    Y N oder CR1 ist;
    Z S oder S(O2) ist;
    V a) -CH=CH- ist und m und n 0 sind oder
    b) -CH2- ist und m+n ≤ 2 oder
    c) O oder NR2 ist und m 1 bis 6 ist, n 1 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder m 1 bis 3 ist, n 0 ist oder
    d) S ist und m 1 bis 7 ist, n 0 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder
    e) -C=C- ist und m 0 bis 7 ist, n 0 bis 7 ist, m+n ≤ 7 ist,
    Q Cycloalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der für R3 definierten Gruppe ausgewählt sind, oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkadienylrest, gegebenenfalls substituiert mit OH, ist;
    A1 Wasserstoff, Niederalkenyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy, ist;
    A2 Cycloalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy, ist, oder
    A1 und A2 aneinander unter Bildung eines Rings gebunden sind und -A1-A2-Niederalkylen oder Niederalkenylen, gegebenenfalls substituiert mit R4, ist, wobei eine-CH2-Gruppe von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR5, S oder O ersetzt sein kann, oder -A1-A2- gleich -CH=N-CH=CH- ist, das gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert sein kann;
    A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind oder
    A3 und A4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und -A3-A4- gleich -(CH2)2-5- ist, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Niederalkyl substituiert sein kann;
    X Wasserstoff oder einen oder mehrere fakultative Halogen- und/oder Niederalkylsubstituenten bedeutet;
    R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R3 Halogen, N(R6,R7), Piperidyl, Piperazinyl, Piperazinyl-Ethanon, Morpholinyl, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, Niederalkoxy, Thio-Niederalkoxy oder Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, SH oder N(R8,R9), ist;
    R4 Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy ist;
    R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl ist;
    R6 und R7 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind;
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Niederalkyl ausgewählt sind;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen 2,3-Oxidosqualen-Lanosterin-Cyclase (EC 5.4.99.), welche für die Biosynthese von Cholesterin, Ergosterin und anderen Sterinen benötigt wird. Kausale Risikofaktoren, die die Entwicklung von koronarer und peripherer Atherosklerose direkt fördern, schließen erhöhtes Low Density Lipoprotein Cholesterin (LDL-C), wenig High Density Lipoprotein Cholesterin (HDL-C), Hypertension, Zigarettenrauchen und Diabetes mellitus ein. Weitere synergistische Risikofaktoren schließen erhöhte Konzentrationen an triglyceridreichen (TG-reichen) Lipoproteinen; kleinen, dicht gepackten Lipoproteinpartikeln mit niedriger Dichte; Lipoprotein (a) (Lp(a)) und Homocystein ein. Prädisponierende Risikofaktoren verändern die kausalen oder bedingten Risikofaktoren und bewirken so indirekt Atherogenese. Die prädisponierenden Risikofaktoren sind Fettleibigkeit, körperliche Inaktivität, familiäre Vorbelastung für prämature kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) und männliches Geschlecht. Der enge Zusammenhang zwischen koronarer Herzkrankheit (KHK) und hohen LDL-C-Spiegeln im Plasma und der therapeutische Vorteil der Senkung erhöhter LDL-C-Spiegel sind jetzt gut bewiesen (Gotto et al., Circulation 1990, 81, 1721–1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1992, 2, 113–156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 2000, 84, 23–42). Cholesterinreiche, manchmal instabile, atherosklerotische Plaques führen zum Verschluss von Blutgefäßen, was eine Ischämie oder einen Infarkt zur Folge hat. Untersuchungen in Bezug auf die Primärprophylaxe haben gezeigt, dass eine Senkung von LDL-C-Spiegeln im Plasma die Häufigkeit von nicht tödlichen Inzidenzen von KHK verringert, während die Gesamtmorbidität unverändert bleibt. Die Senkung von LDL-C-Plasmaspiegeln bei Patienten mit vorbestehender KHK (zweite Intervention) setzt die Mortalität und Morbidität bei KHK herab; die Meta-Analyse verschiedener Studien veranschaulicht, dass diese Abnahme proportional zu der Reduzierung des LDL-C ist (Ross et al., Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1793–1802).
  • Der klinische Vorteil der Cholesterinsenkung ist für Patienten mit vorbestehender KHK größer als für asymptomatische Personen mit Hypercholesterinämie. Gemäß den gegenwärtigen Richtlinien wird die Behandlung mit Cholesterinsenkung für Patienten, die einen Myokardinfarkt überlebt haben, oder für Patienten, die an Angina pectoris oder einer anderen atherosklerotischen Krankheit leiden, mit einem LDL-C-Zielspiegel von 100 mg/dl empfohlen.
  • Präparate, wie gallensäurebindende Mittel, Fibrate, Nicotinsäure, Probucol sowie Stative, d. h. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie Simvastatin und Atorvastatin, werden für übliche Standardtherapien verwendet. Die besten Statine senken Plasma-LDL-C wirksam um mindestens 40 %, und auch Plasmatriglyceride, einen synergistischen Risikofaktor, aber weniger wirkungsvoll. Im Gegensatz dazu senken Fibrate Plasmatriglyceride wirksam, aber nicht LDL-C. Die Kombination eines Stativs und eines Fibrates erwies sich als sehr wirksam bei der Senkung von LDL-C und Triglyceriden (Ellen und McPherson, J. Cardiol. 1998, 81, 60B–65B), aber die Unschädlichkeit solch einer Kombination bleibt ein Problem (Shepherd, Eur. Heart J. 1995, 16, 5–13). Ein einzelner Arzneistoff mit einem gemischten Profil, der die wirksame Senkung sowohl von LDL-C als auch von Triglyceriden in sich vereinigt, würde einen zusätzlichen klinischen Nutzen bei asymptomatischen und symptomatischen Patienten liefern.
  • Vom Menschen werden Stative bei Standarddosierung gut toleriert, aber Senkungen von Nichtsterin-Zwischenprodukten bei der Cholesterinsynthese, wie Isoprenoiden und Coenzym Q, können bei hohen Dosen mit klinischen Nebenwirkungen verbunden sein (Davignon et al., Can. J. Cardiol. 1992, 8, 843–864; Pederson und Tobert, Drug Safety 1996, 14, 11–24).
  • Dies hat die Suche nach und die Entwicklung von Verbindungen, die die Cholesterinbiosynthese hemmen, angeregt, die bisher distal auf die Synthese dieser wichtigen Nichtsterin-Zwischenprodukte wirken. 2,3-Oxidosqualen-Lanosterin-Cyclase (OSC), ein mikrosomales Enzym, verkörpert ein eindeutiges Ziel für einen Cholesterin senkenden Arzneistoff (Morand et al., J. Lipid Res. 1997, 38, 373–390; Mark et al., J. Lipid Res. 1996, 37, 148–158). OSC ist Farnesylpyrophosphat nachgelagert, nach der Synthese von Isoprenoiden und Coenzym Q. Bei Hamstern zeigten pharmakologisch wirksame Dosen eines OSC-Inhibitors keine ungünstigen Nebenwirkungen, im Gegensatz zu einem Stativ, das Nahrungsaufnahme und Körpergewicht verringerte, und Plasmabilirubin, Lebergewicht und Lebertriglyceridgehalt erhöhte (Morand et al., J. Lipid Res. 1997, 38, 373–390). Die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 636 367 beschriebenen Verbindungen, welche OSC inhibieren und die das Gesamtcholesterin im Plasma senken, gehören zu diesen Stoffen.
  • Die Inhibierung von OCS löst nicht die Überexpression von HMGR wegen eines Regelmechanismus mit indirekter, negativer Rückkopplung, umfassend die Produktion von 24(S),25-Epoxycholesterol, aus (Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 1998, 56, 439–449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 1981, 256, 1067–1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 1985, 260, 13391–13394; Panini et al., J. Lipid Res. 1986, 27, 1190–1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 1994, 308, 420–425). Dieser Regelmechanismus mit negativer Rückkopplung ist grundlegend für den Begriff der OSC-Inhibierung, weil er (i) synergistisch die primäre hemmende Wirkung mit einer indirekten Herabregulierung von HMGR ermöglicht und er (ii) die massive Akkumulation der Vorstufe Monooxidossqualen in der Leber verhindert. Darüber hinaus wurde festgestellt, das 24(S),25-Epoxycholesterol einer der wirksamsten Antagonisten des Kernrezeptors LXR ist (Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 266–271). Unter Berücksichtigung, dass 24(S),25-Epoxycholesterol ein Nebenprodukt der Inhibierung von OSC ist, wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen OSC-Inhibitoren von LXR abhängige Wege auch indirekt auslösen, wie (i) Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase, um den Verbrauch an Cholesterin über den Gallensäureweg zu steigern, (ii) Expression von ABC-Proteinen mit dem Potential, den Rücktransport von Cholesterin anzuregen und die HDL-C-Plasmaspiegel zu erhöhen (Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 14700–14707; Costet et al., J. Biol. Chem., Juni 2000, im Druck; Ordovas, Nutr Rev 2000, 58, 76–79; Schmitz und Kaminsky, Front Biosci 2001, 6, D505–D514) und/oder die intestinale Cholesterinabsorption zu hemmen (Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, Juni 2000). Außerdem werden mögliche "Cross-Talks" zwischen Fettsäure- und Cholesterinstoffwechsel, vermittelt durch Leber-LXR, angenommen (Tobin et al., Mol. Endocrinol. 2000, 14, 741–752).
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I inhibieren OSC und hemmen deshalb auch die Biosynthese von Cholesterin, Ergosterin und anderen Sterinen und senken die Plasmacholesterinspiegel. Sie können deshalb bei der Therapie und Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose und Gefäßerkrankungen im Allgemeinen verwendet werden. Außerdem können sie bei der Therapie und/oder Vorbeugung von Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, cholestatischen Lebererkrankungen, Tumoren und hyperproliferativen Erkrankungen, z. B. hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankungen, verwendet werden. Darüber hinaus wurde unerwartet festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch von therapeutischem Nutzen sein können, um die Glucosetoleranz zu verbessern, um damit verbundene Krankheiten, wie Diabetes, zu behandeln und/oder diesen vorzubeugen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen außerdem verbesserte pharmakologische Eigenschaften im Vergleich zu bekannten Verbindungen.
  • Wenn nicht anders angegeben, werden die nachstehenden Definitionen dargelegt, um die Bedeutung und den Umfang der unterschiedlichen Begriffe, die zur Beschreibung der Erfindung hierin verwendet werden, zu erläutern und festzulegen.
  • In dieser Beschreibung wird der Begriff „Nieder" verwendet, um einen Rest zu bezeichnen, der aus ein bis sieben, bevorzugt aus ein bis vier, Kohlenstoffatomen besteht.
  • Der Begriff „freies Elektronenpaar" bezieht sich auf ein ungebundenes Elektronenpaar, insbesondere auf das ungebundene Elektronenpaar eines Stickstoffatoms z. B. in einem Amin.
  • Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • Der Begriff „Alkyl", allein oder in Kombination mit anderen Resten, verweist auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aus ein bis zwanzig Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein bis sechzehn Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt ein bis zehn Kohlenstoffatomen. Niederalkylreste, wie nachstehend definiert, sind ebenfalls bevorzugte Alkylreste. Alkylreste können z. B. mit Halogen, insbesondere mit Fluor oder Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Niederalkoxycarbonyl substituiert sein.
  • Der Begriff „Niederalkyl", allein oder in Kombination mit anderen Resten, bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen Alkylrest aus ein bis sieben Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein bis vier Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird außerdem durch derartige Reste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl und dergleichen, beispielhaft angegeben. Ein Niederalkylrest kann ein Substitutionsmuster wie bereits im Zusammenhang mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben aufweisen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" verweist auf einen einwertigen carbocyclischen Rest aus 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf den Rest R'-O-, wobei R' ein Alkyl ist. Der Begriff „Niederalkoxy" verweist auf den Rest R'-O-, wobei R' ein Niederalkyl ist. Der Begriff „Thio-Alkoxy" bezieht sich auf den Rest R'-S-, wobei R' ein Alkyl ist. Der Begriff „Thio-Niederalkoxy" verweist auf den Rest R'-S-, wobei R' ein Niederalkyl ist.
  • Der Begriff „Alkenyl", allein oder in Kombination mit anderen Resten, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Olefinbindung und bis zu 20, bevorzugt bis zu 16 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome, umfasst. Niederalkenylreste, wie nachstehend beschrieben, sind ebenfalls bevorzugte Alkenylreste. Der Begriff „Niederalkenyl" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Olefinbindung und bis zu 7, bevorzugt bis zu 4, Kohlenstoffatome umfasst, wie z. B. 2-Propenyl. Ein Alkenyl- oder Niederalkenylrest kann ein Substitutionsmuster wie bereits im Zusammenhang mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben aufweisen.
  • Der Begriff „Alkadienyl", allein oder in Kombination mit anderen Resten, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der 2 Olefinbindungen und bis zu 20, bevorzugt bis zu 16 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome, umfasst. Niederalkadienylreste, wie nachstehend beschrieben, sind ebenfalls bevorzugte Alkadienylreste. Der Begriff „Niederalkadienyl" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der 2 Olefinbindungen und bis zu 7 Kohlenstoffatome umfasst. Ein Alkadienyl- oder Niederalkadienylrest kann ein Substitutionsmuster wie bereits im Zusammenhang mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben aufweisen.
  • Der Begriff „Alkinyl", allein oder in Kombination mit anderen Resten, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Dreifachbindung und bis zu 20, bevorzugt bis zu 16, Kohlenstoffatome umfasst. Der Begriff „Niederalkinyl" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Dreifachbindung und bis zu 7, bevorzugt bis zu 4, Kohlenstoffatome umfasst, wie z. B. 2-Propinyl. Ein Alkinyl- oder Niederalkinylrest kann ein Substitutionsmuster wie bereits im Zusammenhang mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben aufweisen.
  • Der Begriff „Alkylen" verweist auf einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aus 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 16 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Niederalkylen" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aus 1 bis 7, bevorzugt 3 bis 6, Kohlenstoffatomen. Ein Alkylen- oder Niederalkylenrest kann ein Substitutionsmuster wie bereits im Zusammenhang mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben aufweisen.
  • Der Begriff „Alkenylen" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der eine Olefinbindung und bis zu 20 Kohlenstoffatome, bevorzugt bis zu 16 Kohlenstoffatome, umfasst. Der Begriff „Niederalkenylen" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der eine Olefinbindung und bis zu 7, bevorzugt bis zu 6, Kohlenstoffatome umfasst. Ein Alkenylen- oder Niederalkenylenrest kann ein Substitutionsmuster wie bereits im Zusammenhang mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben aufweisen.
  • Der Begriff „Aryl" bezieht sich auf die Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche gegebenenfalls mit Niederalkyl, Dioxo-Niederalkylen (unter Bildung von z. B. einer Benzodioxylgruppe), Halogen, Hydroxy, Cyano, CF3, NH2, N(Niederalkyl)2, Aminocarbonyl, Carboxy, Nitro, Niederalkoxy, Thio-Niederalkoxy, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Aryl oder Aryloxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkyl, Niederalkoxy, Thio-Niederalkoxy, Niederalkylcarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 und/oder Dioxo-Niederalkylen. Stärker bevorzugte Substituenten sind Fluor, Chlor, Brom und CF3.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, umfassen kann, wie Furyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Pyrrolyl. Ein Heteroarylrest kann ein Substitutionsmuster wie bereits im Zusammenhang mit dem Begriff „Aryl" beschrieben aufweisen.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, welche nicht toxisch für lebende Organismen sind. Bevorzugte Salze sind Formiate, Hydrochloride und Hydrobromide.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Ester" umfasst Ester der Verbindungen der Formel (I), in welchen Hydroxygruppen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, in die entsprechenden Ester umgewandelt wurden, welche nicht toxisch für lebende Organismen sind.
  • Im Detail betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00090001
    wobei
    U O oder ein freies Elektronenpaar ist;
    Y N oder CR1 ist;
    Z S oder S(O2) ist;
    V a) -CH=CH- ist und m und n 0 sind oder
    b) -CH2- ist und m+n ≤ 2 oder
    c) O oder NR2 ist und m 1 bis 6 ist, n 1 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder m 1 bis 3 ist, n 0 ist oder
    d)S ist und m 1 bis 7 ist, n 0 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder
    e) -C≡C- ist und m 0 bis 7 ist, n 0 bis 7 ist, m+n ≤ 7 ist,
    Q Cycloalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der für R3 definierten Gruppe ausgewählt sind, oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkadienylrest, gegebenenfalls substituiert mit OH, ist;
    A1 Wasserstoff, Niederalkenyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy, ist;
    A2 Cycloalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy, ist, oder
    A1 und A2 aneinander unter Bildung eines Rings gebunden sind und -A1-A2-Niederalkylen oder Niederalkenylen, gegebenenfalls substituiert mit R4, ist, wobei eine-CH2-Gruppe von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR5, S oder O ersetzt sein kann, oder -A1-A2- gleich -CH=N-CH=CH- ist, das gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert sein kann;
    A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind oder
    A3 und A4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und -A3-A4- gleich -(CH2)2-5- ist, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Niederalkyl substituiert sein kann;
    X Wasserstoff oder einen oder mehrere fakultative Halogen- und/oder Niederalkylsubstituenten bedeutet;
    R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R3 Halogen, N(R6,R7), Piperidyl, Piperazinyl, Piperazinyl-Ethanon, Morpholinyl, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, Niederalkoxy, Thio-Niederalkoxy oder Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, SH oder N(R8,R9), ist;
    R4 Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy ist;
    R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl ist;
    R6 und R7 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind;
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Niederalkyl ausgewählt sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Andere bevorzugte Ausführungsformen betreffen Verbindungen der Formel (I), wobei U ein freies Elektronenpaar ist, oder Verbindungen der Formel (I), wobei U O ist.
  • Jede der von V vorstehend angegebenen Definitionen, a), b), c), d) und e) bildet, einzeln oder in Kombination, eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, in welchen V O ist, m 1 bis 6 ist, n 1 bis 6 ist und m+n ≤ 7, betreffen eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Eine weiter bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, in welchen V O ist, m 1 bis 3 ist und n 0 ist. Weiter bevorzugte Verbindungen sind jene, wobei V gleich -C=C- ist und m 0 bis 2 ist, n 0 ist. Außerdem bevorzugte Verbindungen sind jene, wobei V -CH2- ist und m+n ≤ 2.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, in welchen A1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder Methoxy, ist. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene, in welchen A2 Methyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, Cyclopropyl-methylen oder Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder Methoxy, entspricht, wobei jene Verbindungen, wobei A2 Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, n-Propyl, 2-Propenyl oder Cyclopropylmethylen verkörpert, besonders bevorzugt sind. Wenn A2 Heteroaryl entspricht, sind Pyridyl und Pyrimidinyl, welche gegebenenfalls mit Niederalkyl, bevorzugt mit Methyl, substituiert sein können, bevorzugte Heteroarylreste. Weiter bevorzugte Verbindungen, wie vorstehend definiert, sind diejenigen, wobei A2 2-Methylpyrimidin-4-yl ist.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei A1 und A2 aneinander unter Bildung eines Rings gebunden sind und -A1-A2- Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit R4, ist, wobei eine Gruppe -CH2- von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR5 oder O ersetzt sein kann, wobei R4 Hydroxy ist und R5 Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl ist, oder -A1-A2- gleich -CH=N-CH=CH- ist, sind ebenfalls bevorzugt, wobei jene Verbindungen, wobei der fakultative Substituent R5 Methyl ist, besonders bevorzugt sind. Wenn -A1-A2- gleich -CH=N-CH=CH- ist, welches gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert sein kann, ist -CH=N-CH=CH- bevorzugt mit Methyl substituiert. In Verbindungen, wobei -A1-A2- gleich -CH=N-CH=CH- ist, bilden A1 und A2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Imidazolring. In Verbindungen, wobei A1 und A2 aneinander unter Bildung eines Rings gebunden sind, ist der Ring vorzugsweise ein 4-, 5- oder 6-gliedriger Ring, wie z. B. Piperidinyl oder Pyrrolidinyl. Verbindungen, wobei -A1-A2- gleich -(CH2)2-5- ist, sind außerdem bevorzugt.
  • Eine weiter bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), wobei A3 und/oder A4 Wasserstoff entsprechen. Darüber hinaus betreffen Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, wobei A3 und/oder A4 Methyl entsprechen, eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, wobei A3 und A4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentylring oder einen Cyclohexylring zu bilden, und -A3-A4- gleich -(CH2)4- bzw. -(CH2)5- ist, stellen eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Der Begriff -(CH2)2-5- bedeutet die Gruppen -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- und -(CH2)5-.
  • Weiter sind Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, wobei Y CR1 ist und R1 Methyl ist, bevorzugt. Außerdem betreffen Verbindungen, in welchen Y N ist, eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, wobei Z S ist. Verbindungen, wobei Z SO2 ist, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei Q Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der für R3 definierten Gruppe ausgewählt sind, oder ein Alkyl- oder Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit OH, ist, stellen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar, wobei jene Verbindungen, wobei Q Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der für R3 definierten Gruppe ausgewählt sind, ist, wobei R3 Fluor, Chlor, Brom oder CF3 ist, stärker bevorzugt sind, und wobei jene Verbindungen, wobei Q 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl ist, besonders bevorzugt sind. Eine weitere bevorzugte Gruppe betrifft Verbindungen, wobei X Wasserstoff ist.
  • Weiter bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen, wie vorstehend definiert, wobei V nicht -CH2- und/oder nicht -CH=CH- ist.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei A2 Cycloalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy, ist, sind bevorzugt. Außerdem sind Verbindungen, in welchen A1 und A2 aneinander unter Bildung eines Rings gebunden sind und -A1-A2-Niederalkylen oder Niederalkenylen, gegebenenfalls substituiert mit R4, ist, wobei eine -CH2-Gruppe von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR5, S oder O ersetzt sein kann, bevorzugt. Weiter sind Verbindungen, in welchen A3 und A4 nicht aneinander gebunden sind, bevorzugt. Verbindungen, in welchen R3 Halogen, NH2, N(Niederalkyl)2, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, Niederalkoxy, Thio-Niederalkoxy oder Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, SH oder NH2, ist, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00120001
    wobei
    U O oder ein freies Elektronenpaar ist;
    Y N oder CR1 ist;
    Z S oder S(O2) ist;
    V a) -CH=CH- ist und m und n 0 sind oder
    b) -CH2- ist und m+n ≤ 2 oder
    c) O oder NR2 ist und m 1 bis 6 ist, n 1 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder m 1 bis 3 ist, n 0 ist oder
    d) S ist und m 1 bis 7 ist, n 0 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder
    e) -C≡C- ist und m 0 bis 7 ist, n 0 bis 7 ist, m+n ≤ 7 ist,
    Q Cycloalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der für R3 definierten Gruppe ausgewählt sind, oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkadienylrest, gegebenenfalls substituiert mit OH, ist;
    A1 Wasserstoff, Niederalkenyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy, ist;
    A2 Cycloalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy, ist, oder
    A1 und A2 aneinander unter Bildung eines Rings gebunden sind und -A1-A2-Niederalkylen oder Niederalkenylen, gegebenenfalls substituiert mit R4, ist, wobei eine -CH2-Gruppe von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR5, S oder O ersetzt sein kann;
    A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
    X Wasserstoff oder einen oder mehrere fakultative Halogen- und/oder Niederalkylsubstituenten bedeutet;
    R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R3 Halogen, NH2, N(Niederalkyl)2, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, Niederalkoxy, Thio-Niederalkoxy oder Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, SH oder NH2, ist;
    R4 Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Thio-Niederalkoxy ist;
    R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl ist;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, ausgewählt aus
    Allyl-[2-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-methyl-amin;
    [2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-dimethyl-amin;
    Allyl-[3-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-methyl-amin;
    [3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-dimethyl-amin;
    Allyl-[4-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-methyl-amin;
    [4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-dimethyl-amin;
    2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-methyl-amino]-ethanol;
    2-[[3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-methyl-amino]-ethanol;
    2-[[2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-methyl-amino]-ethanol;
    [4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    [3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    [2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    3-(4-Bromphenyl)-6-(4-morpholin-4-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol;
    3-(4-Bromphenyl)-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-benzo[d]isothiazol;
    3-(4-Bromphenyl)-6-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzo[d]isothiazol;
    2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-ethyl-amino]-ethanol;
    2-[[3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-ethyl-amino]-ethanol;
    2-[[2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-ethyl-amino]-ethanol;
    3-(4-Bromphenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol;
    3-(4-Bromphenyl)-6-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-benzo[d]isothiazol;
    3-(4-Bromphenyl)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzo[d]isothiazol;
    6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol;
    6-(3-Azetidin-1-yl-propoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol;
    6-(2-Azetidin-1-yl-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    4-{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-morpholin;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-pynolidin;
    1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-isopropyl-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    Allyl-{4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin;
    2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol;
    3-(4-Chlorphenyl)-6-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    Allyl-(3-[3-(4-bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl)-methyl-amin;
    Allyl-(4-[3-(4-bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-methyl-amin;
    (3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl)-dimethyl-amin;
    (4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-dimethyl-amin;
    6-(3-Azetidin-1-yl-propoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid;
    6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-methyl-propyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-propyl-amin;
    2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-(2-methoxyethyl)-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxyethyl)-methyl-amin;
    2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-methylamino)-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methylamino)-ethanol;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-cyclopropylmethyl-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-isopropyl-methyl-amin;
    3-(4-Chlorphenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol;
    (3R)-1-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-pyrrolidin-3-ol;
    2-[{3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    [4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    2-[[3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    [3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    [3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    3-(4-Chlorphenyl)-6-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid;
    Allyl-{4-[3-(4-chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin;
    6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxyethyl)-amin;
    2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin;
    2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxyj-butyl}-methyl-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    3-(4-Chlorphenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid;
    1-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-pyrrolidin-3-ol;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-isopropyl-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-cyclopropyl-methyl-methyl-amin;
    (4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin-N-oxid;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin-N-oxid;
    (4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin-N-oxid;
    Allyl-{3-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-methyl-amin;
    2-({3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    Allyl-{5-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amin;
    {5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-dimethyl-amin;
    2-({5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amino)-ethanol;
    {5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    2-({5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    6-(5-Azetidin-1-yl-pent-1-inyl)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol;
    Diethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin;
    6-(4-Piperidin-1-yl-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol;
    Allyl-methyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin;
    6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-((2-Hydroxy-ethyl)-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    Dimethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin;
    2-[{3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    Allyl-{3-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-methyl-amin;
    Allyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin;
    {3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-dimethyl-amin;
    {4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin;
    2-({3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-methyl-amino)-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol;
    {3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    2-(Ethyl-{3-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-amino)-ethanol;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    Ethyl-{3-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    Ethyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    2-[{3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    2-[{4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    {3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    {4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    1-{3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-pyrrolidin;
    1-{4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-pyrrolidin;
    1-{3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-azetidin;
    1-{4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin;
    Allyl-{4-[1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin;
    2-({4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    {4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin;
    {4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin;
    6-(4-Piperidin-1-yl-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid;
    6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid;
    2-[{4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(1,1-dimethyl-prop-2-inyl)-amin;
    2-{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butylamino}-ethanol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-prop-2-inyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-prop-2-inyl-amin;
    6-(4-Azetidin-1-yl-but-1-inyl)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-methyl-amino)-ethanol;
    2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-methyl-amino)-ethanol;
    2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    Allyl-{3-[3-(4-bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-methyl-amin;
    Allyl-{4-[3-(4-bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-dimethyl-amin;
    2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-methyl-amino)-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol;
    2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    1-{3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-azetidin;
    1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin;
    Allyl-methyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin;
    2-(Methyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol;
    6-(5-Azetidin-1-yl-pent-1-inyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol;
    (2-Methoxy-ethyl)-methyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin;
    Dimethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin;
    {5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-dimethyl-amin;
    3-(4-Chlorphenyl)-6-(5-piperidin-1-yl-pent-1-inyl)-benzo[d]isothiazol;
    6-(5-Azetidin-1-yl-pent-1-inyl)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin;
    Z-2-({3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-allyl}-ethyl-amino)-ethanolacetat;
    Allyl-{5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amin;
    {5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-diethyl-amin;
    2-[{5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    2-({5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    Allyl-methyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin;
    2-(Methyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amino)-ethanol;
    2-(Ethyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amino)-ethanol;
    6-(3-Azetidin-1-yl-prop-1-inyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol;
    (2-Methoxy-ethyl)-methyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin;
    Dimethyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin;
    3-(4-Bromphenyl)-6-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol;
    3-(4-Bromphenyl)-6-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butoxy]-benzo[d]isothiazol;
    1-(4-(4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-piperazin-1-yl)-ethanon;
    Allyl-{4-[3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin;
    1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-piperidin;
    1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin;
    2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-dimethyl-amin;
    Allyl-{4-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-methyl-amin;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    2-(Ethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-propyl-amin;
    {3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-dimethyl-amin;
    {3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propyl}-dimethyl-amin;
    2-(Ethyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl)-propyl}-amino)-ethanol;
    Dimethyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propyl}-amin;
    2-(Methyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propyl}-amino)-ethanol;
    Allyl-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy)-butyl}-diethyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-propyl-amin;
    2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b)thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin;
    Dimethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amin;
    Allyl-methyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amin;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amino)-ethanol;
    2-(Methyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amino)-ethanol;
    Allyl-{4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-diethyl-amin;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-methyl-propyl-amin;
    2-[{4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    6-(4-Azetidin-1-yl-butyl)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol;
    (2-Methoxy-ethyl)-methyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amin;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-amino)-ethanol;
    Dimethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-amin;
    2-(Methyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-({3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    and pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, ausgewählt aus
    2-({5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amino)-ethanol;
    2-(Ethyl-{5-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol;
    {5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-dimethyl-amin;
    Allyl-{5-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amin;
    Ethyl-{5-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    {5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-ethinylphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-ethylphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-((3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-1,1-dimethyl-prop-2-inyl)-ethyl-amino)-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol-N-oxid;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-[Ethyl-(4-{3-[4-(methylphenyl-amino)-phenyl]-benzo[d]isothiazol-6-yloxy}-butyl)-amino]-ethanol;
    Allyl-{4-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-dimethyl-amin;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-methyl-amino)-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    2-{Ethyl-[4-(3-phenyl-benzo[d]isothiazol-6-yloxy)-butyl]-amino}-ethanol;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy)-butyl}-amino)-ethanol;
    1-{4-[4-(6-{4-[Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butoxy}-benzo[d]isothiazol-3-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    2-({4-[3-(4-Benzylamino-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    2-({4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[d]-isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    Ethyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-{3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propylamino}-ethanol;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-methyl-prop-2-inyl-amin;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-prop-2-inyl-amin;
    3-(4-Bromphenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-benzo[d]isothiazol;
    3-(4-Bromphenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-benzo[d]isothiazol;
    1-(4-{3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-piperazin-1-yl)-ethanon;
    2-({4-[3-(4-Aminophenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    Allyl-{1,1-dimethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-methyl-amin;
    2-((1,1-Dimethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl)-ethyl-amino)-ethanol;
    {1,1-Dimethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin;
    {1,1-Dimethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    2-(Ethyl-{1-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ylethinyl]-cyclohexyl}-amino)-ethanol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-fluorethyl)-amin;
    Ethyl-(2-fluorethyl)-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin; 2-[(4-{3-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-benzo[d]isothiazol-6-yloxy}-butyl)-ethyl-amino]-ethanol;
    3-[4-(6-{4-[Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butoxy}-benzo[d]isothiazol-3-yl)-phenyl]-prop-2-in-1-ol;
    2-[Ethyl-(4-{3-[4-(3-methylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-benzo[d]isothiazol-6-yloxy}-butyl)-amino]-ethanol;
    2-(Ethyl-{1-methyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amino)-ethanol;
    (2-Methoxyethyl)-methyl-{1-methyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin;
    Ethyl-(2-methoxyethyl)-{1-methyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin;
    Allyl-methyl-{1-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ylethinyl]-cyclopentyl}-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amin;
    {3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-ethyl-amin;
    2-{Ethyl-[4-(3-methyl-benzo[d]isothiazol-6-yloxy)-butyl]-amino}-ethanol;
    Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-[4-(3-methyl-benzo[d]isothiazol-6-yloxy)-butyl]-amin;
    {2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-1,1-dimethyl-ethyl}-dimethyl-amin;
    {2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-1-methyl-ethyl}-dimethyl-amin;
    1-{4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-piperidin-4-ol;
    {4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-propyl-amin;
    2-{4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butylamino}-ethanol;
    2-(Ethyl-{4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    Allyl-methyl-{4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amin;
    1-{4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-piperidin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin;
    2-(Ethyl-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    Diethyl-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amin;
    Methyl-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-propyl-amin;
    Ethyl-(2-methöxyethyl)-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amin;
    2-((2-Hydroxyethyl)-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    Methyl-{3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-prop-2-inyl}-propyl-amin;
    2-(Ethyl-{3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-prop-2-inyl}-amino)-ethanol;
    Diethyl-{3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-prop-2-inyl}-amin;
    Allyl-methyl-{3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-prop-2-inyl}-amin;
    Allyl-methyl-{5-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-amin;
    Methyl-{5-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-propyl-amin;
    2-(Ethyl-{5-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol;
    Diethyl-{5-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-amin;
    1-{3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-azetidin;
    1-{3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-piperidin-4-ol;
    1-{3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-piperidin;
    1-{3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-pyrrolidin;
    2-(Ethyl-{3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-amino)-ethanol;
    Allyl-methyl-{3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-amin;
    Allyl-methyl-{4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-amin;
    2-(Ethyl-{4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-{4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butylamino}-ethanol;
    1-{4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-piperidin;
    1-{4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-piperidin-4-ol;
    {4-[2-Methyl-3-(4-trifluorrnethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-propyl-amin;
    2-(Ethyl-{3-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-amino)-ethanol;
    2-{3-[2-Methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-propylamino}-ethanol;
    {3-[2-Methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl }-propyl-amin;
    1-{3-[2-Methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}- piperidin-4-ol;
    1-{3-[2-Methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-piperidin;
    Allyl-methyl-{3-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-amin;
    2-(Ethyl-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-
    butyl}-amino)-ethanol;
    Allyl-methyl-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-amin;
    1-{4-[2-Methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl }-piperidin;
    1-{4-[2-Methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-piperidin-4-ol;
    {4-[2-Methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-propyl-amin;
    2-{4-[2-Methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-butylamino}-ethanol;
    2-(Ethyl-{5-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol;
    Methyl-{5-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-propyl-amin;
    Allyl-methyl-{5-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-amin;
    Diethyl-{5-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-amin;
    Methyl-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin;
    Methyl-(2-methyl-pyrimidin-4-yl)-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin;
    Methyl-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-pyrimidin-4-yl-amin;
    (2-Methyl-pyrimidin-4-yl)-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin;
    {2-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-pyrimidin-4-ylamin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-(2-methyl-pyrimidin-4-yl)-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-pyrimidin-4-yl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-methyl-pyrimidin-4-yl)-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-pyrimidin-4-yl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-pyridin-4-yl-amin;
    1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-1H-imidazol und
    1-{2-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-1H-imidazol
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, ausgewählt aus
    2-({5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    2-(Ethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol;
    2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    {5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-dimethyl-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    3-(4-Bromphenyl)-6-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butoxy]-benzo[d]isothiazol;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin und
    Allyl-methyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, ausgewählt aus
    2-[[3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-ethyl-amino]-ethanol;
    Dimethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin;
    2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-ethyl-amino]-ethanol;
    6-(3-Azetidin-1-yl-prop-1-inyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol;
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-cyclopropyl-methyl-methyl-amin und
    Dimethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, ausgewählt aus
    {5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-diethyl-amin;
    2-({5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-ethyl-amino)-ethanol;
    Allyl-{4-[3-(4-bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin;
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-propyl-amin;
    2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol;
    6-(5-Azetidin-1-yl-pent-1-inyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol und
    2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amino)-ethanol
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, ausgewählt aus
    {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    (4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-dimethyl-amin und
    2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, ausgewählt aus
    3-(4-Bromphenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-benzo[d]isothiazol;
    2-(Ethyl-{4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-amino)-ethanol;
    2-(Ethyl-{1-methyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amino)-ethanol;
    Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amin;
    {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin;
    2-(Ethyl-{3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-amino)-ethanol;
    2-((1,1-Dimethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl)-ethylamino)-ethanol;
    2-((3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-1,1-dimethyl-prop-2-inyl)-ethyl-amino)-ethanol;
    Methyl-(2-methyl-pyrimidin-4-yl)-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin und
    (2-Methyl-pyrimidin-4-yl)-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und können in Form optisch reiner Enantiomere oder als Racemate existieren. Die Erfindung umfasst all diese Formen.
  • Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in dieser Erfindung an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate zu liefern, die zur Umwandlung zurück zu der Stammverbindung in vivo imstande sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen, wobei das Verfahren umfasst
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
      Figure 00300001
      mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m M, wobei V gleich O, S oder NR2 ist, M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und X, Y, Z, Q, U, A1, A2, A3, A4, m, n und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder wobei HV Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und M gleich OH, SH oder NHR2 ist und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00300002
      mit einer Verbindung NHA1,A2, wobei M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und A1, A2, A3, A4, V, X, Y, Z, Q, m und n wie vorstehend definiert sind, oder
    • c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00300003
      mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-C≡CH, wobei X, Y, Z, Q, U, A1, A2, A3, A4 und m wie vorstehend definiert sind, oder
    • d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
      Figure 00310001
      mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M, wobei M Mesylat, Tosylat, Cl, Br oder I ist und A1, A2, A3, A4, U, X, Y, Z, Q, m und n wie vorstehend definiert sind, oder
    • e) Hydrieren einer Verbindung der Formel (VI)
      Figure 00310002
      wobei V -C≡C- ist und A1, A2, A3, A4, U, X, Y, Z, Q, m und n wie vorstehend definiert sind,
    und gegebenenfalls Umwandeln einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (I), wobei U ein freies Elektronenpaar ist, in eine entsprechende Verbindung, wobei U gleich O ist.
  • Die Erfindung betrifft weiter Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, wenn sie nach einem Verfahren, wie vorstehend definiert, hergestellt werden.
  • Wie vorstehend beschrieben können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit OSC in Zusammenhang gebracht werden, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen und Gallensteinen, und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischer Glucosetoleranz, Diabetes, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie, verwendet werden. Hyperproliferative Haut- und Gefäßerkrankungen kommen speziell als hyperproliferative Erkrankungen in Betracht.
  • Die Erfindung betrifft deshalb ebenfalls Arzneimittel, die eine Verbindung, wie vorstehend definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfassen.
  • Außerdem betrifft die Erfindung Verbindungen, wie vorstehend definiert, zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere therapeutische Wirkstoff zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit OSC in Zusammenhang gebracht werden, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit OSC in Zusammenhang gebracht werden, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Verbindung, wie vorstehend definiert, an einen Menschen oder ein Tier umfasst.
  • Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung von Verbindungen, wie vorstehend definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit OSC in Zusammenhang gebracht werden, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie.
  • Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, wie vorstehend definiert, zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit OSC in Zusammenhang gebracht werden, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie. Derartige Medikamente umfassen eine Verbindung, wie vorstehend definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mit den nachstehend angegebenen Verfahren, mit den in den Beispielen angegebenen Verfahren oder mit analogen Verfahren hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsstoffe sind entweder im Handel erhältlich oder können mit Verfahren, die den in den Beispielen angegebenen Verfahren analog sind, oder mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Schema 1:
  • Für Verbindungen, die Benzo[d]isothiazol-Derivate sind, beginnt die Synthese bei einem geeigneten geschützten, fluorsubstituierten, aromatischen System 1 (V = O oder NR2 und n = 0–6 oder V = S und n = 0) und einem Säurechlorid 2, welche unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, in das Phenon 3 umgewandelt werden (Schritt a). Die Ausgangsstoffe 1 sind entweder im Handel erhältlich oder können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, z. B. aus den entsprechenden Säuren, erhalten werden. Die Umwandlung zu dem heterocyclischen System kann durch Umsetzen des Fluorids 3 mit beispielsweise Benzylmercaptan in Gegenwart von Kalium-tert-butylat in THF bei RT, Versetzen des erhaltenen Benzylthioethers 4 mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid (bei 0 °C) und Cyclisieren des erhaltenen Zwischenprodukts in THF mit einer Lösung von Ammoniak in Ethanol zu 5, wie in der Europäischen Patentanmeldung 778271 beschrieben, vollzogen werden (Schritte b und c). Im Fall von Methoxyphenylether 5 (n = 0, V-PG = OMe) ergibt die Behandlung mit Bortribromid in Methylenchlorid bei –78 °C bis RT oder mit 62%iger wässriger HBr in Essigsäure unter Rückfluss Phenol 6. Für V = NR2 oder V = O und n > 0 ergibt die Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren (Schritt d) die freie HV-Baueinheit 6.
  • Die Oxidation eines geeigneten geschützten Benzo[d]isothiazols 5 (V = O oder NR2, und n = 0–6 oder V = S und n = 0) kann z. B. mit KMnO4 auf Kieselgel in CH2Cl2 bei 50 °C durchgeführt werden, wodurch das entsprechende Benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid erhalten wird.
  • Für V = S und n > 0 wird das Schwefelatom in einem späteren Schritt eingeführt (siehe Schema 4).
  • Schema 2:
  • Für Verbindungen, die Benzo[d]isothiazol-Derivate sind, beginnt die Synthese bei einem geeigneten geschützten Thiol 1 und einem α-Bromacetophenon-Derivat 2, welche durch Behandlung mit KOH in EtOH bei 0 °C in den Thioether 3 umgewandelt werden (Schritt a). Die Ausgangsstoffe 1 sind entweder im Handel erhältlich oder können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, z. B. aus den entsprechenden Säuren, erhalten werden. Die Cyclisierung kann durch Erwärmen der Verbindung 3 in Polyphosphorsäure auf 80–100 °C oder durch Behandlung mit BF3·Et2O durchgeführt werden, wodurch Benzo[b]thiophen 4 erhalten wird (Schritt b).
  • Im Fall von Methoxyphenylether 4 (n = 0, V-PG = OMe) ergibt die Behandlung mit Bortribromid in Methylenchlorid bei –78 °C bis RT oder mit 62%iger wässriger HBr in Essigsäure unter Rückfluss Phenol 5. Für V = S, NR2 oder V = O und n > 0 liefert die Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren (Schritt d) die freie HV-Baueinheit 5.
  • Die Oxidation eines geeigneten geschützten Benzo[b]thiophens 4 (V = O oder NR2, und n = 0–6 oder V = S und n = 0) kann z. B. mit Natriumperborat in Essigsäure bei 50 °C durchgeführt werden, wodurch das entsprechende Benzo[b]thiopen-1,1-dioxid 4 erhalten wird.
  • Für V = S und n > 0 wird das Schwefelatom in einem späteren Schritt eingeführt (siehe Schema 4).
  • In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel 5 wie vorher in der Europäischen Patentanmeldung 778271 beschrieben hergestellt werden.
  • Schema 3:
  • Schema 3 zeigt die Synthese einer VH-Aminoseitenkette 4, die für die Synthese von Verbindungen mit den entsprechenden V-Zwischenstücken (V = NR2, S oder O) verwendet werden kann. α,ω-Dihalogenalkan oder Mesyl-alkanyl-halogenid 1 kann mit einem geeigneten geschützten Amin(HNR2-PG, PG = Schutzgruppe (engl.: protecting group), z. B. BOC) in DMA oder einem Thiol (HS-PG), z. B. Triphenylmethanthiol, in Gegenwart von NaH in DMA versetzt werden, wodurch die Verbindung 2 erhalten wird (Schritt a). Die Behandlung mit dem Amin A1A2NH liefert das S- oder N-geschützte Amin 3 (Schritt b) und im Fall von α,ω-Halogenalkanol 1 direkt den Aminoalkohol 4. Die Entfernung von N-Schutzgruppen mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, z. B. TFA in CH2Cl2, ergibt die Aminseitenkette 4 (Schritt c). Das Entfernen der Thioleinheit als Schutzgruppe in 3 kann mit TFA/Triisopropylsilan in CH2Cl2 bei 0 °C bis RT ausgeführt werden, wodurch das Aminothiol 4 erhalten wird (Schritt c). Aminoalkanol 4 kann weiter in Mesylat 5 umgewandelt werden (Schritt d).
  • Schema 4:
  • Die Alkylierung des Phenols 1 (V = O, S; n = 0) in Aceton mit K2CO3 und einem geeigneten Dihalogenalkan (Halogen ist hier mit Brom dargestellt, kann aber auch Chlor oder Iod sein. Es ist auch möglich, Mesylate oder Tosylate anstelle von Halogeniden zu verwenden) unter Rückfluss ergibt Halogenid 2 (Reaktionsschritt a). Zur Herstellung von Derivaten 2 (V = 0, n > 0) kann der Alkohol 1 unter Phasenübergangsbedingungen mit α,ω-Dihalogenalkanen versetzt werden, z. B. α,ω-Dihalogenalkane, NaOH, nBu4NHSO4. Für V = S, O oder NR2-PG kann das Derivat 1 mit α,ω-Dihalogenalkan in Gegenwart von NaH in DMF bei 0 °C bis RT behandelt werden, wodurch Bromid 2 erhalten wird. Für kürzere Alkane (m = 1 oder 2) ist das Verfahren der Wahl die Erzeugung des Halogenalkan-Triflats in situ (aus dem entsprechenden Halogenalkanol mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid/2,6-Di-tert-butylpyridin in CH2Cl2 bei 0 °C). Dieses Halogenalkan-Triflat kann dann mit 1 in Gegenwart einer Base, wie 2,6-Di-tert-butylpyridin als Base, in Nitromethan bei 60 °C umgesetzt werden, wodurch sich Bromid 2 ergibt [analog zu einem Verfahren von Anatoly M. Belostotskii, Alfred Hassner. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. 1994, 35 (28), 5075]. Die Verbindung 2 kann mit einem Überschuss des entsprechenden Amins NHA1A2 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMA, DMF, MeOH, bei RT oder 50–65 °C oder mit Amin NHA1A2, Natriumhydrid in DMF, DMA oder THF in das Amin 3 umgewandelt werden (Reaktionsschritt b). In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung 1 durch Anlagern des vorgefügten Bruchstückes A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OMes/Halogenid, welches mit bekannten Verfahren (dargestellt z. B. im Schema 3) unter Verwendung von Alkylierungsbedingungen synthetisiert werden kann, in das Amin 3 überführt werden (Schritt d). Heteroaromat 1 (V = 0, n > 0) kann außerdem mesyliert 1 (V = OMes) und anschließend mit A1A2NC(A3A4)(CH2)m-VH (in Schema 3 beschriebene Synthese) z. B. in DMF mit NaH als Base umgesetzt werden, wodurch 3 (mit V = O, S, NR2) erhalten wird.
  • Das Amin 3 kann in ein Salz oder das N-Oxid 4 umgewandelt werden (Schritt c). Zur Bildung des N-Oxids 4 (V = O) kann ein Gemisch aus Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und Phthalsäureanhydrid in CH2Cl2 bei RT verwendet werden. Zur Herstellung des N-Oxids 4 (V = S oder NR2) kann Schritt e durchgeführt werden: Oxidation des vorgefügten Bruchstückes A1A2NC(A3A4)(CH2)m OMes/Halogenid zu dem entsprechenden N-Oxid-Derivat, gefolgt von Alkylierung der Verbindung 1.
  • Die Oxidation von 2 (V = O oder NR2) kann z. B. mit KMnO4 auf Kieselgel in CH2Cl2 bei 50 °C bei Benzo[d]isothiazolen durchgeführt werden, wodurch das entsprechende Benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid 5 erhalten wird. Im Fall von Benzo[b]thiophen 2 ergibt die Oxidation mit Natriumperborat in Essigsäure bei 50 °C Benzo[b]thiophen-1,1-dioxid 5. Bromid 5 kann in 3 und 4 wie für Bromid 2 beschrieben umgewandelt werden.
  • Wenn A2 = H, können die heteroaromatischen Einheiten A2 durch Behandlung mit Halogenheteroaromaten in Gegenwart der Hünig-Base in DMF eingeführt werden (Ger. Offen. 1990, DE3905364 A1). In einer anderen Ausführungsform könnten Buchwald-Bedingungen, z. B. Pd(OAc)2, 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl, NaOtBu in Toluol, angewandt werden (John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin und Stephen L. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65 (4), 1158–1174).
  • Amin 3 kann weiter modifiziert werden. Für Q = Methyl kann die Deprotonierung z. B. mit Lithiumdiisopropylamid in THF bei –78 °C und anschließend die Behandlung mit einem Bromid BrCH2-R7 oder einem Aldehyd HC(O)-R7, wobei R7 ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkadienylrest mit bis zu 12 C-Atomen ist, die entsprechende Verbindung 3 liefern, wobei Q CH2CH2-R7 oder CH2CH(OH)-R7 bedeutet.
  • Für ein Amin 3 oder auch eine Ausgangsverbindung 1, wobei Q ein halogen- oder hydroxysubstituiertes aromatisches System ist (im Fall des Letzteren kann das entsprechende Triflat synthetisiert werden), kann das entsprechende alkin-, alkyl-, alken-, amin-, alkoxy- oder thioalkoxysubstituierte Derivat unter Verwendung der Sonogashira-Reaktion oder von palladiumkatalysierter Aminierung, C-O- oder C-S-Kupplungsreaktionen synthetisiert werden. Für die Sonogashira-Reaktion kann das Arylhalogenid oder Aryltriflat mit einem geeigneten Alkin oder Alkinol in THF in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Piperidin, mit einer katalytischen Menge von z. B. Pd(PPh3)4/CuI oder Pd(OAc)2/CuI oder PdCl2(PPh3)/CuI bei 45 °C bis 80 °C versetzt werden. Diese Alkine können dann selektiv reduziert werden. Das Einführen einer Amineinheit kann unter Verwendung von primären oder sekundären Aminen und des Arylhalogenids oder Aryltriflats unter Verwendung von durch Buchwald entwickelten Verfahren, z. B. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl in Toluol und Natrium-tert-butylat als Base, ausgeführt werden, wodurch das neu substituierte 3 erhalten wird [z. B. Wolfe John P., Tomori Hiroshi, Sadighi Joseph P., Yin Jingjun und Buchwald Stephen L.. Simple, efficient catalyst system for the palladium-catalyzed amination of aryl chlorides, bromides, and triflates. J. Org. Chem. 2000, 65 (4), 1158–1174 ].
  • Für die Sauerstoffanaloga siehe beispielsweise Palucki Michael, Wolfe John P., Buchwald Stephen L.. Palladium-Catalyzed Intermolecular Carbon-Oxygen Bond Formation: A New Synthesis of Aryl Ethers. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119 (4), 3395–3396.
  • Diese neu substituierten Amine 3 können andererseits in die Verbindung 4 umgewandelt werden. Zur Herstellung der N-Oxide 4 (V = S oder NR2) kann Schritt e ausgeführt werden: Oxidation des vorgefügten Bruchstückes A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OMes/Halogenid zu dem entsprechenden N-Oxid-Derivat, gefolgt von Alkylierung der Verbindung 1.
  • Schema 5:
  • In Schema 5 ist die Herstellung von Verbindungen der Formel 6, wobei V -CH2-, -CH=CH- oder -C≡C- ist, zusammengefasst, beginnend vom Hydroxyphenylderivat 1, welches in Pyridin mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei 0 °C bis RT in das Triflat 2 umgewandelt werden kann (Reaktionsschritt a). Sonogashira-Kupplung (Reaktionsschritt b) des Triflats 2 und eines geeigneten Alkinols oder Alkinchlorids in Piperidin mit Pd(PPh3)4/CuI bei 45 °C bis 80 °C in Analogie zu einem Literaturverfahren liefert Alkohol 3a oder Chlorid 3b [Stara Irena G., Stary Ivo, Kollarovic Adrian, Teply Filip, Saman David, Fiedler Pavel. Coupling reactions of halobenzenes with alkynes. The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes. Collect Czech. Chem. Commun. 1999, 64 (4), 649–672]. Im Fall von Q = brom- oder iodsubstituiertes aromatisches System wird Triflat 2 in THF mit PdCl2(PPh3) als Katalysator und Alkinol oder Alkinchlorid, Triphenylphosphin, Triethylamin und einer katalytischen Menge an CuI gelöst, wodurch sich Alkin 3a oder 3b ergibt. Die Mesylierung bei Alkohol 3a mit Methansulfonylchlorid z. B. in Pyridin mit DMAP (Reaktionsschritt c) und die nachfolgende Aminierung (Reaktionsschritt d) des so erhaltenen Mesylats 4 mit einem geeigneten Amin NHA1A2 in DMA bei RT oder wie in Schema 4 beschrieben liefert das Amin 5. Alkohol 3a kann auch mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Hünig-Base bei –15 °C in CH2Cl2 versetzt werden (Erzeugung des entsprechenden Triflats in situ), gefolgt von der Behandlung mit dem entsprechenden Amin NHA1A2 bei –15 °C bis RT. Das ist insbesondere das Verfahren der Wahl für But-3-in-1-ol-Derivate 3a. Chlorid 3b kann über Iodid (Finkelstein-Reaktion) direkt in das Amin 5 umgewandelt werden, wie vorstehend beschrieben (Schritt d). Verbindungen 5, wobei V -CH2- oder -CH=CH- ist, können durch Hydrierung von Verbindung 5 in EtOH mit Pt2O.H2O (ergibt das gesättigte Analogon 5) oder durch selektive Hydrierung mit anderen bekannten Verfahren (liefert das Analogon 5 mit Doppelbindung) erhalten werden. Die vorstehend beschriebene Hydrierung kann gegebenenfalls in einem früheren Schritt, z. B. beim Alkohol 3a oder Mesylat 4, durchgeführt werden.
  • Bei Verbindungen, wobei A3 und/oder A4 nicht H sind, kann der Rest A1A2NC(A3A4C)(CH2)m-Acetylen mit bekannten Verfahren synthetisiert und an Verbindung 2 angelagert werden (Sonogashira-Kupplung), wodurch die erfindungsgemäßen Verbindungen 5 erhalten werden (Reaktionsschritt f).
  • Verbindungen der Formel 5 (n > 0) können durch Swern-Oxidation des Alkohols 1 (V = 0 und n > 0) zu dem entsprechenden Aldehyd 7 synthetisiert werden (Schritt g). Das Aldehyd 7 kann mit Triphenylphosphin, Tetrabrommethan und Triethylamin in CH2Cl2 bei 0 °C bis RT versetzt werden, wodurch 2,2-Dibromvinyl-Derivat 8 erhalten wird (Schritt h). Die Umlagerung mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78 °C, gefolgt von der Umsetzung mit Formaldehyd (–78 °C bis RT), führt zu dem Propargylalkohol 9a (Schritt i, Seitenkettenverlängerung durch Verwendung des Corey-Fuchs-Verfahrens), folgend den Bedingungen, die beschrieben sind in: Marshall James A., Bartley Gary S., Wallace Eli M.. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. 1996, 61 (17), 5729–5735 und Baker Raymond, Boyes Alastair L., Swain Christopher. J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, (5), 1415–21.
  • Bei längeren Seitenketten wird die Umlagerung mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) bei –78 °C wie vorstehend durchgeführt, gefolgt vom Zusatz eines Cosolvens, wie DMPU, und Umsetzung mit O-geschützten 1-Brom-Alkoholen oder α-Chlor-ω-iodalkan (z. B. 1-Brom-n-tetrahydropyranyloxyalkan), wodurch die O-geschützten Verbindungen 9b oder die Chlorverbindung 9c erhalten werden (Schritt i). Die O-geschützten Verbindungen 9b können durch Entfernen der Schutzgruppe in das entsprechende Alkinol 9a überführt werden (in MeOH bei 50–60 °C, in Gegenwart einer katalytischen Menge an Pyridiniumtoluol-4-sulfonat). Der Alkohol 9a kann mit Hünig-Base/Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei –15 °C in CH2Cl2 versetzt werden (Erzeugung des entsprechenden Triflats in situ), gefolgt von der Behandlung mit Hünig-Base und dem entsprechenden Amin NHA1A2 bei –15 °C bis RT, wodurch das Amin 5 erhalten wird. In einer anderen Ausführungsform ergibt die Mesylierung von Alkohol 9a mit Methansulfonylchlorid, Pyridin und DMAP in CH2Cl2 bei 0 °C bis RT das Mesylat 10. Die Umwandlung des Mesylats 10 oder des Chlorids 9c (oder des in situ erzeugten Iodids) in das Amin 5 kann mit einem Überschuss des entsprechenden Amins NHA1A2 in DMA bei RT oder wie vorstehend beschrieben erzielt werden (Schritt 1).
  • Gegebenenfalls können die Verbindungen 5, wobei V -CH2- oder -CH=CH- ist, durch Hydrierung der Verbindung 5 selbst oder der Zwischenprodukte 9a, 9b, 9c oder 10 erhalten werden. Die Hydrierung kann in EtOH mit Pt2O.H2O (liefert die gesättigten Analoga 5, 9a, 9b, 9c oder 10) oder durch selektive Hydrierung zu der Doppelbindung mit anderen bekannten Verfahren und danach Umwandlung der Zwischenprodukte in 5 vorgenommen werden.
  • Für das Einführen des Restes A1A2N(A3A4C)[CH2]m in Verbindung 8, um die Endverbindung 5, wobei A3 und/oder A4 nicht H sind, zu erhalten, müssen die folgenden Schritte durchgeführt werden (Schritt m oder Schritt i und 1): für m > 0 wird die Baueinheit A1A2N(A3A4C)[CH2]m -Halogenid/Mesylat mit bekannten Verfahren (oder in Analogie zu den in Schema 3 beschriebenen Verfahren) synthetisiert und unter denselben Bedingungen wie für Schritt i beschrieben eingeführt (Schritt m). Für m = 0 muss das Einführen des Restes A1A2N(A3A4C), wobei A3 und/oder A4 nicht H sind, einem Zweischrittverfahren folgen: zuerst die Umlagerung von 8 mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78 °C, gefolgt von der Umsetzung mit dem entsprechenden Aldehyd (A3-COH oder A4-COH) oder Keton (A3COA4, bei –78 °C bis RT), die zu dem A3A4-substituierten Propargylalkohol 9a führt (Schritt i), welcher mesyliert und mit dem gewünschten A1A2-substituierten Amin umgesetzt wird, wodurch die A3A4-substituierte Verbindung 5 erhalten wird (Schritt 1).
  • Wenn A2 = H können die heteroaromatischen Einheiten A2 durch Behandlung mit Halogenheteroaromaten in Gegenwart der Hünig-Base in DMF eingeführt werden (Ger. Offen. 1990, DE3905364 A1). In einer anderen Ausführungsform können Buchwald-Bedingungen, z. B. Pd(OAc)2, 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl, NaOtBu in Toluol, angewandt werden (John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin und Stephen L. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65 (4), 1158–1174).
  • Das Amin 5 kann weiter umgewandelt werden. Für Q = Methyl, wie in Schema 4 beschrieben, in die entsprechende Verbindung 5, wobei Q CH2CH2-R7 oder CH2CH(OH)-R7 bedeutet.
  • Für ein Amin 5, wobei Q ein halogensubstituiertes aromatisches System ist, kann das entsprechende alkin-, alkyl,- alken-, amin-, alkoxy- oder thioalkoxysubstituierte Derivat unter Anwendung der Sonogashira-Reaktion oder von palladiumkatalysierter Aminierung, C-O- oder C-S-Kupplungsreaktionen synthetisiert werden (wie für Verbindung 3 in Schema 4 beschrieben) (oder im Fall einer Hydroxysubstitution kann das entsprechende Triflat synthetisiert werden).
  • Amin 5 kann unter Verwendung eines Gemisches aus Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und Phthalsäureanhydrid in CH2Cl2 bei RT in ein Salz oder das N-Oxid 6 umgewandelt werden (Schritt e).
  • Schema 6:
  • Ein andere Vorgehensweise für das Einführen der substituierten Seitenkette ist in Schema 6 dargestellt. Es beginnt mit Alkylierung des Phenols 1 (V = O, S; n = 0) direkt mit einem geeigneten ω-Halogenalkancarbonsäureester oder über das in situ erzeugte Triflat eines ω-Hydroxyalkancarbonsäureesters in Analogie zu Anatoly M. Belostotskii, Alfred Hassner. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. 1994, 35 (28), 5075–6 (Schritt a). Zur Herstellung von Derivaten 2 (V = O, n > 0) kann der Alkohol 1 mit ω-Halogenalkancarbonsäureester (Halogen ist hier mit Brom dargestellt, kann aber auch Chlor oder Iod sein. Es ist auch möglich, Mesylate oder Tosylates oder Triflate anstelle von Halogeniden zu verwenden.) unter Phasenüberführungsbedingungen versetzt werden. Für V = S, O oder NR2-PG, kann das Derivat 1 mit ω-Halogenalkancarbonsäureester in Gegenwart von NaH in DMF bei 0 °C bis RT versetzt werden, wodurch Ester 2 erhalten wird.
  • In einer anderen Ausführungsform kann der Ester 2 aus dem Bromid 3 (Synthese gemäß Schema 4) durch Behandlung mit z. B. Acetocyanhydrin in Acetonitril, gefolgt von einer Pinner-Reaktion und Hydrolyse des Imidats zu dem entsprechenden Ester, hergestellt werden (Schritt b).
  • Für V = CH=CH kann der Ester 2 oder seine entsprechende Säure aus Aldehyd 4 (Synthese wie in Schema 5 beschrieben) durch Behandlung mit dem entsprechenden Wittig-Reagens X–Ph3P+(CH2)m+1CO2R/H hergestellt werden. Für V = C liefert die Hydrierung des Wittig-Produkts unter Standardbedingungen das gesättigte Produkt 2.
  • Für V = C≡C kann Ester 2 oder Amid 6 aus dem Dibromderivat 5 (Synthese gemäß Schema 5) durch Umlagerung mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78 °C, gefolgt von der Umsetzung mit Chlorformiat oder Dimethylcarbamoylchlorid (–78 °C bis RT; Schritt d), abgeleitet werden. Für längere Seitenketten kann die Umlagerung von Dibromalkan 5 mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78 °C wie vorstehend durchgeführt werden, gefolgt vom Zusatz eines Cosolvens, wie DMPU, und von der Umsetzung mit einem geeigneten geschützten 1-Brom-alkylalkohol Br-(CH2)mCH2OH, gefolgt von der Oxidation, wodurch die Verbindung 2 als Säure erhalten wird (Schritt e).
  • Die Verseifung des Esters 2 unter Verwendung von Standardbedingungen, z. B. LiOH in EtOH, MeOH oder THF, gefolgt von der Behandlung mit NHA1A2, EDCl, HOBt und einer Base, wie Hünig-Base, NEt3, NMM in CH2Cl2, DMF, DMA oder Dioxan ergibt Amid 6. Amid 6 kann durch Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid, ZrCl4 in THF bei geringer Temperatur in Amin 7 (A3, A4 = Me) überführt werden (siehe Stephen M. Denton, Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of α,α-dimethylamines from Amides, Synlett 1999, 1, 55–56) oder durch Behandlung mit anderen Grignard-Reagenzien in Gegenwart von ZrCl4 oder Ti(OiPr)4 (siehe V. Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation of Cyclopropylamines from acid dialkylamides, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, No. 4, 413–4).
  • Für A1 = Me, A2= OMe kann das Amid 6 mit einem Grignard-Reagenz A3MgX versetzt werden, wodurch sich das entsprechende Keton 8 ergibt. Reduktive Alkylierung des Ketons 8 durch Behandlung mit NHA1A2 in Gegenwart von Tetraisopropylorthotitanat, gefolgt von Reduktion mit NaCNBH3 in Ethanol, liefert das Amin 7 (siehe R. J. Mattson, K. M. Pham, D. J. Leuck, K. A. Cowen, J. Org. Chem. 1990, 55, 2552–4).
  • Das Amin 7 kann unter Verwendung eines Gemischs aus Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und Phthalsäureanhydrid in CH2Cl2 bei RT in ein Salz oder das N-Oxid 9 umgewandelt werden.
  • Das Amin 7 kann weiter umgewandelt werden. Für Q = Methyl, wie in Schema 4 beschrieben, in die entsprechende Verbindung 7, wobei Q CH2CH2-R7 oder CH2CH(OH)-R7 bedeutet.
  • Für ein Amin 7, wobei Q ein halogensubstituiertes aromatisches System ist, kann das entsprechende alkin-, alkyl,- alken-, amin-, alkoxy- oder thioalkoxysubstituierte Derivat unter Anwendung der Sonogashira-Reaktion oder von palladiumkatalysierter Aminierung, C-O- oder C-S-Kupplungsreaktionen synthetisiert werden (wie für Verbindung 3 in Schema 4 beschrieben) (oder im Fall einer Hydroxysubstitution kann das entsprechende Triflat synthetisiert werden).
  • Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze festzustellen.
  • Hemmung von 2,3-Oxidosqualen-Lanosterin-Cyclase (OSC) humaner Lebermikrosomen
  • Lebermikrosomen von einem gesunden Freiwilligen wurden in Natiumphosphatpuffer (pH-Wert 7,4) angesetzt. Die Aktivität von OSC wurde in demselben Puffer, welcher auch 1 mM EDTA und 1 mM Dithiothreitol enthielt, gemessen. Die Mikrosomen wurden auf 0,8 mg/ml Protein in kaltem Phosphatpuffer verdünnt. Trockenes [14C]R,S-Monooxidosqualen (MOS, 12,8 mCi/mmol) wurde mit Ethanol auf 20 nCi/μl verdünnt und mit Phosphatpuffer-1 % BSA (Rinderserumalbumin) gemischt. Eine Stammlösung von 1 mM Testsubstanz in DMSO wurde mit Phosphatpuffer-1 % BSA auf die gewünschte Konzentration verdünnt. 40 μl der Mikrosomen wurden mit 20 μl der Lösung der Testsubstanz gemischt, und die Reaktion wurde danach mit 20 μl der [14C]R,S-MOS-Lösung gestartet. Die Endbedingungen waren: 0,4 mg/ml mikrosomaler Proteine und 30 μl an [14C]R,S-MOS im Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4, der 0,5 % Albumin, DMSO < 0,1 % und Ethanol < 2 % enthielt, in einem Gesamtvolumen von 80 μl.
  • Nach 1 Stunde bei 37 °C wurde die Reaktion durch den Zusatz von 0,6 ml 10 % KOH-Methanol, 0,7 ml Wasser und 0,1 ml Hexan:Ether (1:1, v/v), welche 25 μg nicht radioaktives MOS und 25 μg Lanosterin als Träger enthielten, gestoppt. Nach Schütteln wurde zu jedem Reagenzglas 1 ml Hexan:Ether (1:1, v/v) gegeben, diese wurden noch einmal geschüttelt und anschließend zentrifugiert. Die obere Phase wurde in ein Reagenzglas überführt, die untere Phase wurde noch einmal mit Hexan:Ether extrahiert und mit dem ersten Extrakt vereinigt. Der gesamte Extrakt wurde mit Stickstoff zur Trockne eingeengt, der Rückstand wurde in 50 ml Hexan:Ether suspendiert und auf eine Kieselgelplatte aufgetragen. Die chromatographische Trennung wurde in Hexan:Ether (1:1, v/v) als Elutionsmittel durchgeführt. Die Rf-Werte für das MOS-Substrat und das Lanosterinprodukt waren 0,91 bzw. 0,54. Nach Trocknung wurden radioaktives MOS und Lanosterin auf der Kieselgelplatte betrachtet. Das Verhältnis von MOS zu Lanosterin wurde aus den radioaktiven Banden bestimmt, um die Ausbeute der Reaktion und die Hemmung von OSC zu ermitteln.
  • Der Versuch wurde einerseits mit einer konstanten Konzentration an Testsubstanz von 100 nM durchgeführt, und die prozentuale OSC-Hemmung gegen Kontrollproben wurde berechnet. Die stärker bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine Hemmung von größer als 50 %. Außerdem wurde der Versuch mit unterschiedlichen Konzentrationen an Testsubstanz durchgeführt, und danach wurde der IC50-Wert berechnet, d. h. die Konzentration, die benötigt wird, um die Umwandlung von MOS in Lanosterin auf 50 % des Kontrollwertes herabzusetzen. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen IC50-Werte von 1 nM bis 10 μM, vorzugsweise von 1 bis 100 nM.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können als Medikamente, z. B. in Form von Arzneimitteln zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung, verwendet werden. Sie können beispielsweise peroral, z. B. in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; rektal, z. B. in Form von Zäpfchen; parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen; oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der Arzneimittel kann auf eine Weise durchgeführt werden, welche jedem Fachmann bekannt sein wird, indem die beschriebenen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen, zusammen mit geeigneten, nicht toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen, festen oder flüssigen Trägermaterialien und, falls gewünscht, üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in eine galenische Darreichungsform gebracht werden.
  • Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien, sondern auch organische Trägermaterialien. So können beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien für Weichgelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Wirkstoffs werden jedoch bei Weichgelatinekapseln keine Träger benötigt). Geeignete Trägermaterialien zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und pflanzliche Öle. Geeignete Trägermaterialien für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Zubereitungen sind Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, gehärtete Öle, flüssige Wachse, flüssige Fettalkohole, Sterine, Polyethylenglycole und Cellulosederivate.
  • Übliche Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Netzmittel, Emulgatoren, Konsistenzverbesserer, Geschmacksverbesserer, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Lösungsvermittler, farbgebende Stoffe und Maskierungsmittel und Antioxidanzien kommen als pharmazeutische Hilfsstoffe in Betracht.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel I kann in Abhängigkeit von der zu beherrschenden Erkrankung, dem Alter und dem individuellen Zustand des Patienten und der Verabreichungsart innerhalb weiter Grenzen variieren, und wird selbstverständlich an die individuellen Anforderungen bei jedem speziellen Fall angepasst. Für erwachsene Patienten kommt eine Tagesdosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 50 mg bis etwa 500 mg, zur Vorbeugung und Beherrschung von topischen und systemischen Infektionen durch pathogene Pilze in Betracht. Zur Cholesterinsenkung und Behandlung von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes beträgt die Tagesdosis in geeigneter Weise zwischen 1 und 1000 mg, bevorzugt 5 bis 200 mg, für erwachsene Patienten. In Abhängigkeit von der Dosierung ist es zweckmäßig, die Tagesdosis in mehreren Dosierungseinheiten zu verabreichen.
  • Die Arzneimittel enthalten in geeigneter Weise etwa 1–500 mg, vorzugsweise 5–200 mg, einer Verbindung der Formel I.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen dazu, die vorliegende Erfindung detailliert zu erläutern. Sie sollen jedoch deren Umfang auf keine Weise beschränken.
  • Beispiele
  • Abkürzungen:
  • AcOH = Essigsäure, aq = wässrig, BOC = t-Butyloxycarbonyl, CH2Cl2 = Dichlormethan, DAST = Diethylaminoschwefeltrifluorid, EDCI = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Et3N = Triethylamin, Et2O = Diethylether, EtOAc = Ethylacetat, EtOH = Ethanol, Äq. = Äquivalente, HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol, Hünig-Base = iPr2NEt, N-Ethyldiisopropylamin, LAH = Lithiumaluminiumhydrid, LiBH4 = Lithiumborhydrid, MeOH = Methanol, NMM = N-Methylmorpholin, TBDMSCl = t-Butyldimethylsilylchlorid, Pd(Ph3P)4 = Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, PdCl2(PPh3)2 = Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, TFA = Trifluoressigsäure, DMAP = 4-Dimethylaminopyridin, THF = Tetrahydrofuran.
  • Allgemeine Anmerkungen
  • Alle Umsetzungen wurden unter Argon durchgeführt.
  • Die Reinigung der Endamine mit präparativer HPLC [z. B. RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] lieferte Gemische des entsprechenden Aminoformiats und des entsprechenden Halogenids oder Mesylats, welche bei der Umsetzung verwendet wurden. Das Verhältnis wurde nicht immer bestimmt, die Reinheit der Endaminosalze betrug > 80 % nach LC-MS.
  • Beispiel 1
  • 1.1
  • 1,4 1 Nitrobenzol wurden in einem Eisbad gekühlt und bei einer Maximaltemperatur von 6 °C nacheinander mit 492,6 g (3,656 mol) Aluminiumchlorid und 700 g (3,355 mol) 4-Trifluormethyl-2-fluor-benzoylchlorid in 350 ml Nitrobenzol versetzt. Das Gemisch wurde gerührt (15 min), und 427,5 g (3,388 mol) 3-Fluoranisol wurden langsam zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 6 °C anstieg. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 2 h bei dieser Temperatur gerührt, auf Eis-Wasser (2,5 l) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Nach Kristallisation aus THF (1,2 l)/Hexan (4,21) wurden 237 g (24 %) (2-Fluor-4-methoxy-phenyl-)(4-trifluormethyl-phenyl)-methanon, MS: 298 (M), erhalten.
  • 1.2
  • 12,01 g (107 mmol) Kalium-tert-butylat wurden in 425 ml THF gelöst und langsam mit 13,29 g (107 mmo) Benzylmercaptan versetzt. Die Suspension wurde bei RT gerührt (1 h) und anschließend mit 29,56 g (99 mmol) (2-Fluor-4-methoxy-phenyl-)-(4-trifluormethyl-phenyl)methanon in 220 ml THF versetzt. Die Lösung wurde bei RT gerührt (2 h), eingeengt und mit EtOAc/wässriger NaHCO3-Lösung versetzt und getrocknet (Na2SO4). 42,8 g (99 mmol entsprechend) (2-Benzylsulfanyl-4-methoxy-phenyl-)-(4-trifluormethyl-phenyl)-methanon wurden erhalten, welche in 340 ml Methylenchlorid aufgenommen, bei 0 °C mit 13,38 g (99 mmol) Sulfurylchlorid versetzt und bei 0 °C über 90 min gerührt wurden. Nach Einengen wurde der Rückstand in 307 ml THF aufgenommen, bei 0 °C mit 307 ml gesättigter Ammoniaklösung in Ethanol versetzt und gerührt (16 h bei RT). Das Lösungsmittel wurde entzogen, und der Rückstand wurde noch einmal in Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, und die anorganische Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Umkristallisieren aus CH2Cl2/Methanol (–20 °C) lieferte 19,8 g (71 %) 6-Methoxy-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 309 (M).
  • 1.3
  • Eine Lösung von 20 g (64,66 mmol) 6-Methoxy-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol in 150 ml Essigsäure und 75 ml 62%iger wässriger HBr-Lösung wurde 70 h unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt und in Eiswasser aufgenommen und mit tert-Butylmethylether extrahiert (3×). Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen (3×) und getrocknet (Na2SO4). Der Rückstand wurde in 350 ml siedendem CH2Cl2 suspendiert, auf 3 °C abgekühlt und filtriert, wodurch 15,8 g (83 %) 3-(4-Trifluormethylphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol, MS: 295 (M), erhalten wurden.
  • 1.4
  • In Analogie zu den Beispielen 1.1 bis 1.3 wurden 4-Brom-benzoylchlorid und 3-Fluoranisol umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol, MS: 305 (M, 1Br), erhalten wurde.
  • 1.5
  • In Analogie zu den Beispielen 1.1 bis 1.3 wurden 4-Chlor-benzoylchlorid und 3-Fluoranisol umgesetzt, wodurch 3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol, MS: 261 (M, 1Cl), erhalten wurde.
  • 1.6
  • In Analogie zu den Beispielen 1.1 bis 1.3 wurden 4-Fluor-benzoylchlorid und 3-Fluoranisol umgesetzt, wodurch 3-(4-Fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol als weißer Feststoff, MS: 245 (M), erhalten wurde.
  • 1.7
  • In Analogie zu Beispiel 1.2 bis 1.3 ergab 2-Fluor-methoxyacetophenon 3-Methylbenzo[d]isothiazol-6-ol, MS: 166 (MH+).
  • Beispiel 2
  • 2.1
  • 2,0 g (6,55 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol in 30 ml Aceton wurden mit 5,89 g (42,5 mmol; 6,5 Äq.) K2CO3 und 1,9 ml (16,33 mmol; 2,5 Äq.) 1,4-Dibrombutan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 45 °C über 8 h und bei RT über Nacht gerührt, filtriert und eingeengt. Der Dibromidüberschuss wurde im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde mit Säulenchromatographie über Kieselgel mit einem Gradienten EtOAc:Hexan von 1:9 bis 1:4 gereinigt, wodurch 2,0 g (71 %) 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol als gelber halbfester Stoff, MS: 439 (M, 2Br), erhalten wurden.
  • 2.2
  • In Analogie zu Beispiel 2.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol und 1,2-Dibromethan umgesetzt, wodurch 6-(2-Brom-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol als gebrochen weißer Feststoff, 105 °C, MS: 411 (M, 2Br), erhalten wurde.
  • 2.3
  • In Analogie zu Beispiel 2.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol und 1,3-Dibrompropan umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol als gelbes Öl, MS: 425 (M, 2Br), erhalten wurde.
  • 2.4
  • In Analogie zu Beispiel 2.1 wurden 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol und 1,4-Dibrombutan umgesetzt, wodurch 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)benzo[d]isothiazol als hellgelbes Öl, MS: 429 (M, 1Br), erhalten wurde.
  • 2.5
  • In Analogie zu Beispiel 2.1 wurden 3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol und 1,4-Dibrombutan umgesetzt, wodurch 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol als weißer Feststoff, F. 68–69 °C, MS: 395 (M, 1Br, 1Cl), erhalten wurde.
  • 2.6
  • In Analogie zu Beispiel 2.1 wurden 3-(4-Fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol und 1,4-Dibrombutan umgesetzt, wodurch 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 379 (M, 1Br), erhalten wurde.
  • 2.7
  • In Analogie zu Beispiel 2.1 wurden 3-Methyl-benzo[d]isothiazol-6-ol und 1,3-Dibrombutan umgesetzt, wodurch 6-(4-Brom-butoxy)-3-methyl-benzo[d]isothiazol als braunes Öl, MS: 300 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 3
  • 3.1
  • 75 mg (0,18 mmol) 6-(2-Brom-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol in 2,5 ml DMA wurden mit 98 μl (0,54 mmol, 3 Äq.) 5,6 M N,N-Dimethylamin in Ethanol bei RT 35 h behandelt. Die Lösung wurde mit Ether und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 verdünnt. Die anorganische Phase wurde mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie über Kieselgel mit CH2Cl2:MeOH (8:1) lieferte 63 mg (92 %) [2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-dimethyl-amin als farbloses Öl, MS: 377 (MH+, 1Br).
  • 3.2
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(2-Brom-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-[2-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 403 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.3
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-[3-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 417 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.4
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Dimethylamin umgesetzt, wodurch [3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]propyl]-dimethyl-amin als weißer halbfester Stoff, MS: 391 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.5
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch (ohne Extraktion) [3-[3-(4-Bromphenyl)benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin-Hydrobromid als farbloses Öl, MS: 449 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.6
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-[4-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-methyl-amin als weißer halbfester Stoff, MS: 431 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.7
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Dimethylamin umgesetzt, wodurch [4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-dimethyl-amin als weißer halbfester Stoff, MS: 405 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.8
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin zu {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin umgesetzt, welches durch Behandlung mit HCl in Methanol in das Hydrochlorid umgewandelt wurde, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin-Hydrochlorid als hellgelbes Öl, MS: 463 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.9
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Piperidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol als weißer Feststoff, MS: 445 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.10
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und 1-Methylpiperazin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butoxy]-benzo[d]isothiazol als weißer Feststoff, MS: 460 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.11
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und 1-Acetylpiperazin umgesetzt, wodurch 1-(4-(4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-piperazin-1-yl)-ethanon als weißer Feststoff, MS: 488 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.12
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Hydroxyethylamin umgesetzt, wodurch 2-{3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propylamino}-ethanol als weißer halbfester Stoff, MS: 407 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.13
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Methyl-prop-2-inyl-amin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-methyl-prop-2-inyl-amin als farbloses Öl, MS: 415 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.14
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Prop-2-inylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-prop-2-inyl-amin als gebrochen weißer, halbfester Stoff, MS: 401 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.15
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Piperidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-benzo[d]isothiazol als rosa Öl, MS: 431 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.16
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und 1-Methyl-piperazin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-benzo[d]isothiazol als farbloses Öl, MS: 446 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.17
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und 1-Piperazin-1yl-ethanon umgesetzt, wodurch 1-(4-{3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-piperazin-1-yl)-ethanon als farbloses Öl, MS: 474 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.18
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Ethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amin als weißer Feststoff, MS: 405 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.19
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Ethylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-ethyl-amin als weißer Feststoff, MS: 391 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 3.20
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol und Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol erhalten wurde, welches durch Behandlung mit Ameisensäure in sein Salz überführt wurde, MS: 375 (MH+).
  • 3.21
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin erhalten wurde, welches durch Behandlung mit Ameisensäure in sein Salz überführt wurde, MS: 389 (MH+).
  • 3.22
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch Ethyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-amin erhalten wurde, welches durch Behandlung mit Ameisensäure in sein Salz überführt wurde, MS: 403 (MH+).
  • 3.23
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol und Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol erhalten wurde, welches durch Behandlung mit Ameisensäure in sein Salz überführt wurde, MS: 389 (MH+).
  • 3.24
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-methyl-benzo[d]isothiazol Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-{Ethyl-[4-(3-methyl-benzo[d]isothiazol-6-yloxy)-butyl]-amino}-ethanol als gelbes Öl, MS: 309 (MH+), erhalten wurde.
  • 3.25
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-methyl-benzo[d]isothiazol N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-[4-(3-methyl-benzo[d]isothiazol-6-yloxy)-butyl]-amin als gelbes Öl, MS: 323 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel 4
  • 1 Äq. des entsprechenden Bromids wurde mit 3 Äq. des entsprechenden Amins in DMF (1 ml/mmol Bromid) in Gegenwart von 1 Äq. Diisopropylethylamin und einer katalytischen Menge an NaI bei RT behandelt, bis kein Ausgangsstoff mit HPLC nachgewiesen werden konnte. Ameisensäure wurde zugegeben, und die rohen Stoffe wurden mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Einengen wurde das Produkt als Gemisch aus Amino-Hydrobromiden und Formiaten erhalten.
  • 4.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(2-Brom-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-[[2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-methyl-amino]-ethanol, MS: 408 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(2-Brom-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch [2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin, MS: 422 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(2-Brom-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Morpholin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzo[d]isothiazol, MS: 420 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(2-Brom-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-[[2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-ethyl]-ethyl-amino]-ethanol, MS: 422 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(2-Brom-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Pyrrolidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzo[d]isothiazol, MS: 404 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(2-Brom-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(2-Azetidin-1-yl-ethoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 390 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-[[3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-methyl-amino]-ethanol, MS: 422 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.8
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch [3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin, MS: 436 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.9
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Morpholin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-benzo[d]isothiazol, MS: 434 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.10
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-[[3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-ethyl-amino]-ethanol, MS: 436 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.11
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Pyrrolidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-benzo[d]isothiazol, MS: 418 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.12
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(3-Azetidin-1-yl-propoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 404 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.13
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-methyl-amino]-ethanol, MS: 436 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.14
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch [4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin, MS: 450 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.15
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Morpholin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(4-morpholin-4-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol, MS: 448 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.16
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-ethyl-amino]-ethanol, MS: 450 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.17
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Pyrrolidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol, MS: 432 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 4.18
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 418 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 5
  • 1 Äq. des entsprechenden Bromids wurde mit 3 Äq. des entsprechenden Amins in DMA (1 ml/0,25 mmol Bromid) bei RT behandelt, bis kein Ausgangsstoff mit HPLC nachgewiesen werden konnte. Ameisensäure wurde zugegeben, und die rohen Stoffe wurden mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Einengen wurde das Produkt als Gemisch aus Amino-Hydrobromiden und Formiaten erhalten.
  • 5.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 5 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[[3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol als weißer halbfester Stoff, MS: 451 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 5.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 5 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol und Bis(2-methoxyethyl)amin umgesetzt, wodurch [3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin als oranges Öl, MS: 479 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 5.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 5 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol als weißer halbfester Stoff, MS: 465 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 5.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 5 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Bis(2-methoxyethyl)amin umgesetzt, wodurch [4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin als hellgelbes Öl, MS: 439 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 6
  • 1 Äq. des entsprechenden Bromids wurde mit 3 Äq. des entsprechenden Amins in DMA (1 ml/0,25 mmol Bromid) bei RT behandelt, bis kein Ausgangsstoff mit HPLC nachgewiesen werden konnte. Ameisensäure wurde zugegeben, und die rohen Stoffe wurden mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Abtrennung wurde das Produkt mit EtOAc und ges. NaHCO3/H2O extrahiert, wodurch das Produkt als freies Amin isoliert wurde. Das Hydrochloridsalz wurde gegebenenfalls nach Zusatz von 1 N HCl/MeOH und Eindampfen des Lösungsmittels erhalten.
  • 6.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 6 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und 1,1-Dimethylpropargylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(1,1-dimethal-prop-2-inyl)-amin als farbloses Öl, MS: 443 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 6.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 6 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Ethanolamin umgesetzt, wodurch 2-{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butylamino}-ethanol als weißer Feststoff, MS: 421 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 6.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 6 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Methyl-prop-2-inyl-amin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-prop-2-inyl-amin als hellgelbes Öl, MS: 429 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 6.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 6 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol und Propargylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-prop-2-inyl-amin-Hydrochlorid als gebrochen weißer Feststoff, MS: 415 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 0,25 mmol (1 Äquivalent) des entsprechenden Bromids in 0,7 ml trockenem DMA wurde mit einer Lösung von 0,5 mmol (2 Äquivalenten) des entsprechenden sekundären Amins in 0,15 ml trockenem DMA bei Raumtemperatur versetzt. Nach 16 h wurden noch einmal 2 Äquivalente des sekundären Amins zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 0,2 ml Ameisensäure versetzt und mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Einengen wurde das Produkt als Gemisch aus Amino-Hydrobromid und Formiat erhalten. Gegebenenfalls wurde das Produkt mit EtOAc und ges. NaHCO3/H2O extrahiert, wodurch das entsprechende freie Amin erhalten wurde.
  • 7.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol und Diethylylamin umgesetzt, wodurch Diethyl-{4-[3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin, MS: 423 (MH+), erhalten wurde.
  • 7.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol und Piperidin umgesetzt, wodurch 6-(4-Piperidin-1-yl-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 435 (MH+), erhalten wurde.
  • 7.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol und Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-methyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin, MS: 421 (MH+), erhalten wurde.
  • 7.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol und Trimethylenimin umgesetzt, wodurch 6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 407 (MH+), erhalten wurde.
  • 7.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 winden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol und Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol, MS: 439 (MH+), erhalten wurde.
  • 7.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-((Hydroxy-ethyl)-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol, MS: 455 (MH+), erhalten wurde.
  • 7.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol und Dimethylamin umgesetzt, wodurch Dimethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin, MS: 395 (MH+), erhalten wurde.
  • 7.8
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin, MS: 387 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.9
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol, MS: 405 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.10
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 373 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.11
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und Piperidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Chlorphenyl)-6-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol, MS: 401 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.12
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin, MS: 419 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.13
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und Diethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin, MS: 389 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.14
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-Methylcyclopropanmethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-cyclopropylmethyl-methyl-amin, MS: 401 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.15
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-Isopropylmethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-isopropyl-methyl-methyl-amin, MS: 389 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.16
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und Pyrrolidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Chlorphenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol, MS: 387 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.17
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin, MS: 405 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.18
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol, MS: 391 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 7.19
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol und (R)-3-Hydroxypyrrolidin umgesetzt, wodurch (3R)-1-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-pyrrolidin-3-ol, MS: 403 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 8
  • 8.1
  • Zu 4,4 g (10 mmol) 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol in 400 ml CH2Cl2 wurden 24 g Kaliumpermanganat auf Kieselgel gegeben, welche vor der Verwendung aus 7 g KMnO4, 20 g Kieselgel und 10 ml Wasser bereitet wurden. Das Gemisch wurde bei 50 °C über 2 Tage gerührt, filtriert und der rohe Stoff durch Säulenchromatographie mit EtOAc:Hexan (1:4) gereinigt, wodurch sich 1,6 g (34 %) 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid als gebrochen weißer Feststoff, MS: 473 (MH+, 1Br), ergab.
  • 8.2
  • In Analogie zu Beispiel 8.1 wurde 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol in 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid als gebrochen weißer Feststoff, MS: 457 (M, 2Br), umgewandelt.
  • 8.3
  • In Analogie zu Beispiel 8.1 wurde 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)benzo[d]isothiazol in 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid als hellbrauner Feststoff umgewandelt, welches in den folgenden Reaktionsschritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 8.4
  • In Analogie zu Beispiel 8.1 wurde 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol in 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid als hellgelber Feststoff, MS: 426 (M, 1Br, 1Cl), umgewandelt.
  • Beispiel 9
  • 1 Äq. des entsprechenden Bromids wurde mit 3 Äq. des entsprechenden Amins in DMA (1 ml/0,25 mmol Bromid) bei RT behandelt, bis kein Ausgangsstoff mit HPLC nachgewiesen werden konnte. Ameisensäure wurde zugegeben, und die rohen Stoffe wurden mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Einengen wurde das Produkt als Gemisch aus Amino-Hydrobromiden und Formiaten erhalten.
  • 9.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Dimethylamin umgesetzt, wodurch (3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl)-dimethyl-amin als gelber Feststoff, MS: 423 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-(3-[3-(4- bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl)-methyl-amin als gelber Feststoff, MS: 449 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(3-Azetidin-1-yl-propoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid als gelber Feststoff, MS: 435 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und N-Methylpropylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-methyl-propyl-amin als gelber Feststoff, MS: 451 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-ethyl-amino)-ethanol als gelber Feststoff, MS: 467 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Diethylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amin als gelber Feststoff, MS: 451 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als gelber Feststoff, MS: 467 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.8
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-methyl-amino)-ethanol als gelber Feststoff, MS: 453 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.9
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin als gelber Feststoff, MS: 481 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.10
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Dimethylamin umgesetzt, wodurch (4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-dimethyl-amin als gelber Feststoff, MS: 437 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.11
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-(4-[3-(4-bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-methyl-amin als gelber Feststoff, MS: 463 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.12
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid als gelber Feststoff, MS: 449 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.13
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und N-Methylpropylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4- Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-propyl-amin als gelber Feststoff, MS: 465 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.14
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol als gelber Feststoff, MS: 481 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.15
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Diethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin als gelber Feststoff, MS: 465 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.16
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als gelber Feststoff, MS: 481 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.17
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol als gelber Feststoff, MS: 467 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.18
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin als gelber Feststoff, MS: 495 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 9.19
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Bis(2-methoxyethyl)amin umgesetzt, wodurch (4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin erhalten wurde, welches mit HCl/MeOH umgesetzt wurde, wodurch sich das entsprechende Hydrochlorid als gelber halbfester Stoff, MS: 525 (MH+, 1Br), ergab.
  • Beispiel 10
  • Eine Lösung von 0,25 mmol (1 Äquivalent) des entsprechenden Bromids in 0,7 ml trockenem DMA wurde mit einer Lösung von 0,5 mmol (2 Äquivalenten) des entsprechenden sekundären Amins in 0,15 ml trockenem DMA bei Raumtemperatur versetzt. Nach 16 h wurden weitere 2 Äquivalente des sekundären Amins zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 0,2 ml Ameisensäure versetzt und mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Einengen wurde das Produkt als Gemisch aus Amino-Hydrobromid und Formiat erhalten.
  • 10.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[1,1-doxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin, MS: 453 (MH+), erhalten wurde.
  • 10.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol, MS: 471 (MH+), erhalten wurde.
  • 10.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Diethylamin umgesetzt, wodurch {4-[1,1-Dioxo-3-(4- trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin, MS: 455 (MH+), erhalten wurde.
  • 10.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin, MS: 427 (MH+), erhalten wurde.
  • 10.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Piperidin umgesetzt, wodurch 6-(4-Piperidin-1-yl-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid, MS: 467 (MH+), erhalten wurde.
  • 10.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Trimethylenamin umgesetzt, wodurch 6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid, MS: 439 (MH+), erhalten wurde.
  • 10.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[{4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]ethanol, MS: 487 (MH+), erhalten wurde.
  • 10.8
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Piperidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Chlorphenyl)-6-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid, MS: 433 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.9
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[3-(4- chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin, MS: 419 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.10
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(4-Azetidin-1-yl-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid, MS: 405 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.11
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Ethyl-(2-methoxyethyl)-amin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)amin, MS: 451 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.12
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol, MS: 437 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.13
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Diethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin, MS: 421 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.14
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Methylaminoethanol umgesetzt; wodurch 2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol, MS: 423 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.15
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und (2-Methoxyethyl)-methylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methylamin, MS: 437 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.16
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Pyrrolidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Chlorphenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-butoxy)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid, MS: 419 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.17
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und (3R)-Pyrrolidin-3-ol umgesetzt, wodurch 1-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-pyrrolidin-3-ol, MS: 435 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.18
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Isopropylmethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-isopropyl-methyl-amin, MS: 421 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.19
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und Cyclopropylmethylmethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-cyclopropylmethyl-methyl-amin, MS: 433 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 10.20
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und N-Methylpropylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-propyl-amin, MS: 421 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 11
  • 11.1
  • Zu einer Suspension von 36 mg (0,38 mmol; 2,2 Äq.) Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt in 0,2 ml CH2Cl2 wurden 28 mg (0,19 mmol; 1,1 Äq.) Phthalsäureanhydrid gegeben, und es wurde 15 min bei RT gerührt. 75 mg (0,17 mmol; 1,0 Äq.) {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin in 0,3 ml CH2Cl2 wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei RT 2 h gerührt. 1 M wässrige K2CO3-Lösung wurde hinzugefügt (pH 7), und die anorganische Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie über Kieselgel mit CH2Cl2:MeOH (8:1) lieferte 48 mg (62 %) {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin-N-Oxid als hellgelben halbfesten Stoff, MS: 453 (MH+, 1Br).
  • 11.2
  • In Analogie zu Beispiel 11.1 wurde {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin umgewandelt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin-N-Oxid als hellgelber halbfester Stoff, MS: 497 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 11.3
  • In Analogie zu Beispiel 11.1 wurde (4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin umgewandelt, wodurch (4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin-N-Oxid als gelber halbfester Stoff, MS: 541 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 11.4
  • In Analogie zu Beispiel 11.1 wurde {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin in {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin-N-Oxid umgewandelt, welches in THF gelöst und mit 1 M Bu4NF in THF über Nacht behandelt wurde (siehe Beispiel 36.1), wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl- amino)-ethanol-N-Oxid als gebrochen weißer, halbfester Stoff, MS: 465 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 12
  • 12.1
  • 5,0 g (16,33 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol in 8 ml Pyridin wurden mit 3 ml (17,96 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei 0 °C versetzt. Die Lösung wurde 1,5 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit Ether und Wasser verdünnt, die Phasen wurden getrennt, und die anorganische Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 M HCl und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen lieferte 7,21 rohen Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester als gelbes Öl, MS: 437 (M, 1Br).
  • 12.2
  • In Analogie zu Beispiel 12.1 wurden 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol und Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgesetzt, wodurch Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester als hellbrauner Feststoff, MS: 427 (M), erhalten wurde.
  • 12.3
  • In Analogie zu Beispiel 12.1 wurden 3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol und Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgesetzt, wodurch Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester als oranges Öl, MS: 393 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 13
  • 13.1
  • 3,0 g (6,846 mmol) Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester wurden vor der Umsetzung dreimal mit Toluol suspendiert, dann in 25 ml THF gelöst und zu 240 mg (0,34 mmol) PdCl2(PPh3)2 gegeben. Zu dieser Suspension wurden 0,67 ml (7,19 mmol) 4-Pentin-1-ol in 1ml THF gegeben, gefolgt von 54 mg (0,205 mmol) Triphenylphosphin in 1 ml THF und 2,9 ml (20,54 mmol) Triethylamin. Die Lösung wurde vor dem Zusatz von 13 mg (0,07 mmol) CuI 20 min bei RT gerührt. Die Lösung wurde über Nacht auf 50 °C erwärmt.
  • Weitere 132 μl (1,4 mmol) 4-Pentin-1-ol in 0,8 ml THF wurden in zwei Portionen hinzugefügt, und das Rühren bei 50 °C über 5 h und bei RT über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc und 1 M KHSO4 verdünnt. Die anorganische Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie mit einem Gradienten Hexan:EtOAc von 2:1 bis 1:1 ergab 1,83 g (72 %) 5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-in-1-ol als hellgelbes Öl, MS: 371 (M, 1Br).
  • 13.2
  • In Analogie zu Beispiel 13.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 2-Propin-1-ol umgesetzt, wodurch 3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-in-1-ol als hellbrauner Feststoff, MS: 343 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 13.3
  • In Analogie zu Beispiel 13.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 3-Butin-1-ol umgesetzt, wodurch 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol als oranger Feststoff, MS: 357 (M, 1Br), erhalten wurde.
  • 13.4
  • In Analogie zu Beispiel 13.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 2-Methyl-3-butin-2-ol umgesetzt, wodurch 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-2-methyl-but-3-in-2-ol als hellgelber halbfester Stoff, MS: 371 (M, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 14
  • 14.1
  • Zu 3,3 g (7,72 mmol) Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester in 20 ml Piperidin wurden 447,0 mg (3,9 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 73,6 mg (3,9 mmol) CuI gegeben. Bei 80 °C wurden 1,43 ml (15,45 mmol) 4-Pentin-1-ol langsam zugesetzt, die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde zu Eiswasser gegeben, mit 2 M HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie über Kieselgel mit CH2Cl2:MeOH (30:1) lieferte 2,7 g (96 %) 5-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-in-1-ol als oranges Öl, MS: 361 (M).
  • 14.2
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 2-Propin-1-ol umgesetzt, wodurch 3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-in-1-ol als gebrochen weißer Feststoff, MS: 333 (M), erhalten wurde.
  • 14.3
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 3-Butin-1-ol umgesetzt, wodurch 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol als oranger halbfester Stoff, MS: 347 (M), erhalten wurde.
  • 14.4
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 2-Propin-1-ol umgesetzt, wodurch 3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-in-1-ol als gelber Feststoff, MS: 299 (M, 1Cl), erhalten wurde.
  • 14.5
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 3-Butin-1-ol umgesetzt, wodurch 4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol als gelber Feststoff, F. 128–129 °C, MS: 313 (M, 1Cl), erhalten wurde.
  • 14.6
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 4-Pentin-1-ol umgesetzt, wodurch 5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-in-1-ol als gelbes Öl, MS: 327 (M, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 15
  • 15.1
  • 365 mg (1,02 mmol) 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol in 7 ml CH2Cl2 wurden mit 94 μl (1,21 mmol) Methansulfonsäurechlorid; 0,13 ml (1,53 mmol) Pyridin und 135 mg (1,2 mmol) DMAP bei 0 °C versetzt. Die Lösung wurde bei RT über Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt und mit 10 % KHSO4 (aq) angesäuert. Die anorganische Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaHCO3-Lösung, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen ergab 446 mg rohen Methansulfonsäure-4-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl-ester, MS: 436 (MH+).
  • 15.2
  • In Analogie zu Beispiel 15.1 wurden 3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-in-1-ol und Methansulfonylchlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-3-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester erhalten wurde, welcher der folgenden Umsetzung direkt unterzogen wurde.
  • 15.3
  • In Analogie zu Beispiel 15.1 wurden 5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-in-1-ol und Methansulfonylchlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-5-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl)-pent-4-inyl-ester, MS: 450 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 15.4
  • In Analogie zu Beispiel 15.1 wurden 3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-in-1-ol und Methansulfonylchlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester erhalten wurde, welcher der folgenden Umsetzung direkt unterzogen wurde.
  • 15.5
  • In Analogie zu Beispiel 15.1 wurden 5-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]pent-4-in-1-ol und Methansulfonylchlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester als hellbraunes Öl, MS: 369 (M), erhalten wurde.
  • 15.6
  • In Analogie zu Beispiel 15.1 wurden 3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-in-1-ol und Methansulfonylchlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-3-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester als braunes Öl, MS: 377 (M, 1Cl), erhalten wurde.
  • 15.7
  • In Analogie zu Beispiel 15.1 wurden 4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol und Methansulfonylchlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl-ester als hellgelbes Öl, MS: 391 (M, 1Cl), erhalten wurde.
  • 15.8
  • In Analogie zu Beispiel 15.1 wurden 5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-in-1-ol und Methansulfonylchlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl)-pent-4-inyl-ester als hellgelbes Öl, MS: 405 (M, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 16
  • 16.1
  • 73 mg (0,16 mmol) Methansulfonsäure-4-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl-ester in 1 ml DMA wurden mit 35 μl (0,5 mmol) Azetidin über 48 h behandelt. Die Lösung wurde mit Ether und wässrigem Na2CO3 verdünnt, die Phasen wurden getrennt, und die anorganische Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie über Kieselgel mit einem Gradienten von CH2Cl2 zu CH2Cl2:MeOH (8:1) ergab 22,2 mg (33 %) 6-(4-Azetidin-1-yl-but-1-inyl)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol als braunes Öl, MS: 397 (MH+, 1Br).
  • 16.2
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d)isothiazol-6-yl]-but-3-inyl-ester und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-methyl-amino)-ethanol als braunes Öl, MS: 415 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 16.3
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{5-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amin als hellgelber Feststoff, MS: 425 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 16.4
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und 2-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amino)-ethanol als gebrochen weißer, halbfester Stoff, MS: 429 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 16.5
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl)-pent-4-inyl-ester und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-ethyl-amino)-ethanol als gebrochen weißer, halbfester Stoff, MS: 443 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 16.6
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und N-(Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als gebrochen weißer, halbfester Stoff, MS: 443 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 16.7
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-dimethyl-amin als gebrochen weißer, halbfester Stoff, MS: 399 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 16.8
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(5-Azetidin-1-yl- pent-1-inyl)-3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol als oranger halbfester Stoff, MS: 411 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 16.9
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und Allylmethylamin (2 × 2 Äquivalente) umgesetzt, wodurch Allyl-{3-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-methyl-amin als braunes Öl, MS: 353 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 16.10
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und 2-Ethylaminoethanol (2 × 2 Äquivalente) umgesetzt, wodurch 2-({3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-ethyl-amino)-ethanol, MS: 371 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 16.11
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und Diethanolamin (2 × 2 Äquivalente) umgesetzt, wodurch 2-[{3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol als weißer Feststoff, MS: 387 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 16.12
  • In Analogie zu Beispiel 16.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und Dimethylamin (10 Äquivalente einer 5,6 M EtOH-Lösung) umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-dimethyl-amin als hellbrauner Feststoff, MS: 327 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 17
  • 17.1
  • 150 mg (0,34 mmol) Methansulfonsäure-5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester in 1,5 ml DMF wurden bei 50 °C über 4 h mit 140 μl (1,7 mmol) N-Allylmethylamin behandelt. Die Lösung wurde mit Ether und Wasser verdünnt, die organische Phase wurde mit 0,5 M NaOH gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie über Kieselgel ergab 80 mg (56 %) 2-Methyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol als hellgelben, MS: 419 (MH+).
  • 17.2
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und 2-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-methyl-amino)-ethanol als hellbrauner halbfester Stoff, MS: 401 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 17.3
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-ethyl-amino)-ethanol als hellbrauner halbfester Stoff, MS: 415 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 17.4
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allylmethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin als hellgelbes Öl, MS: 415 (MH+), erhalten wurde.
  • 17.5
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und 2-Methoxyethylmethylamin umgesetzt, wodurch (2-Methoxy-ethyl)-methyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin als oranges Öl, MS: 433 (MH+), erhalten wurde.
  • 17.6
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und Dimethylamin umgesetzt, wodurch Dimethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin als gebrochen weißer Feststoff, MS: 389 (MH+); erhalten wurde.
  • 17.7
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol als hellgelbes Öl, MS: 433 (MH+), erhalten wurde.
  • 17.8
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(5-Azetidin-1-yl-pent-1-inyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol als oranges Öl, MS: 401 (MH+), erhalten wurde.
  • 17.9
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und 2-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Methyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amino)-ethanol als hellbraunes Öl, MS: 391 (MH+), erhalten wurde.
  • 17.10
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amino)-ethanol als hellbraunes Öl, MS: 405 (MH+), erhalten wurde.
  • 17.11
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allylmethyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin als oranges Öl, MS: 387 (MH+), erhalten wurde.
  • 17.12
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(3-Azetidin-1-yl- prop-1-inyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol als hellbraunes Öl, MS: 373 (MH+), erhalten wurde.
  • 17.13
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und 2-Methoxyethylmethylamin umgesetzt, wodurch (2-Methoxy-ethyl)-methyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin als hellbraunes Öl, MS: 405 (MH+), erhalten wurde.
  • 17.14
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl-ester und Dimethylamin umgesetzt, wodurch Dimethyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin als hellbraunes Öl, MS: 361 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel 18
  • Eine Lösung von 0,25 mmol (1 Äquivalent) der entsprechenden Methansulfonsäure in 0,7 ml trockenem DMA wurde mit einer Lösung von 0,5 mmol (2 Äquivalenten) des entsprechenden sekundären Amins in 0,15 ml trockenem DMA bei Raumtemperatur behandelt. Nach 16 h wurden noch einmal 2 Äquivalente des sekundären Amins zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 0,2 ml Ameisensäure versetzt und mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Einengen wurde das Produkt als Gemisch aus Aminoformiat und Methansulfonat erhalten.
  • 18.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 18 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und N-Dimethylamin umgesetzt, wodurch{ 5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-dimethylamin, MS: 355 (MH+), erhalten wurde.
  • 18.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 18 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und Piperidin umgesetzt, wodurch 3-(4-Chlorphenyl)-6-(5-piperidin-1-yl-pent-1-inyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 395 (MH+), erhalten wurde.
  • 18.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 18 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und Azetidin umgesetzt, wodurch 6-(5-Azetidin-1-yl-pent-1-inyl)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 367 (MH+), erhalten wurde.
  • 18.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 18 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und N-Methylallylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amin, MS: 381 (MH+), erhalten wurde.
  • 18.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 18 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und Diethylamin umgesetzt, wodurch {5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-diethyl-amin, MS: 383 (MH+), erhalten wurde.
  • 18.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 18 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[{5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol, MS: 415 (MH+), erhalten wurde.
  • 18.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 18 wurden Methansulfonsäure-5-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl-ester und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-ethyl)-amino)-ethanol, MS: 399 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel 19
  • 19.1
  • 100 mg (0,28 mmol) 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol in 2 ml CH2Cl2 wurden mit 53 μl (0,31 mmol) Hünig-Base und 51 μl (0,31 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei –15 °C versetzt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 1 h gerührt, weitere 10 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden zugegeben, und das Rühren wurde über 1 h fortgesetzt. 48 μl (0,28 mmol) Hünig-Base und 75 μl (0,84 mmol) N-(2-Methoxyethyl)methylamin wurden bei –15 °C hinzugefügt. Die Lösung wurde auf RT erwärmt und 1,5 h gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Na2CO3-Lösung, Salzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie ergab 66,1 mg (56 %) {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als braunes Öl, MS: 429 (MH+, 1Br).
  • 19.2
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-dimethyl-amin als hellbrauner halbfester Stoff, MS: 385 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 19.3
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-methyl-amin als braunes Öl, MS: 411 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 19.4
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-ethyl-amino)-ethanol als braunes Öl, MS: 429 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 19.5
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol und Dimethylamin umgesetzt, wodurch Dimethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amin als braunes Öl, MS: 375 (MH+), erhalten wurde.
  • 19.6
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-methyl-{4-[3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amin als gelbes Öl, MS: 401 (MH+), erhalten wurde.
  • 19.7
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amino)-ethanol als hellgelbes Öl, MS: 419 (MH+), erhalten wurde.
  • 19.8
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]but-3-in-1-ol und 2-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Methyl-{4-[3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amino)-ethanol als gelbes Öl, MS: 405 (MH+), erhalten wurde.
  • 19.9
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol und 2-Methoxyethylmethylamin umgesetzt, wodurch (2-Methoxy-ethyl)-methyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amin als hellbraunes Öl, MS: 419 (MH+), erhalten wurde.
  • 19.10
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-ethyl-amino)-ethanol als hellgelbes Öl, MS: 358 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 20
  • 20.1
  • 500 mg (1,5 mmol) 3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-in-1-ol in 25 ml MeOH wurden in Gegenwart von 120 mg PtO2.H2O hydriert, Filtrieren über Kieselgel und Einengen lieferten 360 mg (71 %) 3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propan-1-ol, welches der folgenden Umsetzung direkt unterzogen wurde.
  • 20.2
  • In Analogie zu Beispiel 20.1 wurde 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol umgesetzt, wodurch 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butan-1-ol, MS: 351 (M), erhalten wurde.
  • 20.3
  • In Analogie zu Beispiel 20.1 wurde Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl-ester in EtOH/Dioxan umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester als dunkelbraunes Öl, MS: 396 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 20.4
  • In Analogie zu Beispiel 20.1 wurde 3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-in-1-ol in EtOH/Dioxan umgesetzt, wodurch 3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propan-1-ol als braunes Öl, MS: 303 (M, 1Cl), erhalten wurde.
  • 20.5
  • In Analogie zu Beispiel 20.1 wurde 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-in-1-ol umgesetzt, wodurch 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butan-1-ol als gelbes Öl, MS: 361 (M, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 21
  • 21.1
  • 360 mg (1,07 mmol) 3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propan-1-ol in 3 ml CH2Cl2 wurden mit 100 μl (1,29 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 450 μl (3.23 mmol) Triethylamin bei 0 °C versetzt. Die Lösung wurde bei RT 2 h gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen ergab 350 mg (79 %) rohen Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propylester, welcher der folgenden Umsetzung direkt unterzogen wurde.
  • 21.2
  • In Analogie zu Beispiel 21.1 wurden 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butan-1-ol und Methansulfonsäurechlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester, MS: 430 (MH+), erhalten wurde.
  • 21.3
  • In Analogie zu Beispiel 21.1 wurden 3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propan-1-ol und Methansulfonsäurechlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-3-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propylester als oranges Öl, MS: 381 (M, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 22
  • 22.1
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propylester und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propyl}-amino)-ethanol als hellbraunes Öl, MS: 409 (MH+), erhalten wurde.
  • 22.2
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propylester und Dimethylamin umgesetzt, wodurch Dimethyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propyl}-amin als hellbraunes Öl, MS: 365 (MH+), erhalten wurde.
  • 22.3
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propylester und 2-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Methyl-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propyl}-amino)-ethanol als hellbraunes Öl, MS: 395 (MH+), erhalten wurde.
  • 22.4
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{4- [3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-amino)-ethanol als hellgelbes Öl, MS: 423 (MH+), erhalten wurde.
  • 22.5
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und Dimethylamin umgesetzt, wodurch Dimethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-amin als gelbes Öl, MS: 379 (MH+), erhalten wurde.
  • 22.6
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und 2-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Methyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-amino)-ethanol als hellgelbes Öl, MS: 409 (MH+), erhalten wurde.
  • 22.7
  • In Analogie zu Beispiel 17.1 wurden Methansulfonsäure-3-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propylester und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propyl}-ethyl-amino)-ethanol als gelbes Öl, MS: 375 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 23
  • Eine Lösung von 0,25 mmol (1 Äquivalent) der entsprechenden Methansulfonsäure in 0,7 ml trockenem DMA wurde mit einer Lösung von 0,5 mmol (2 Äquivalenten) des entsprechenden sekundären Amins in 0,15 ml trockenem DMA bei Raumtemperatur behandelt. Nach 16 h wurden noch einmal 2 Äquivalente des sekundären Amins zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 0,2 ml Ameisensäure versetzt und mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Einengen wurde das Produkt als Gemisch aus Aminoformiat und Methansulfonat erhalten.
  • 23.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 23 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und N-Methylallylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-methyl-amin, MS: 371 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 23.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 23 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und Diethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-diethyl-amin, MS: 373 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 23.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 23 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und N-Methylpropylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-methyl-propyl-amin, MS: 373 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 23.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 23 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[{4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol, MS: 405 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 23.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 23 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol, MS: 389 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 23.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 23 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin, MS: 403 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • 23.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 23 wurden Methansulfonsäure-4-[3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butylester und Trimethylenamin umgesetzt, wodurch 6-(4-Azetidin-1-yl-butyl)-3-(4-chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol, MS: 357 (MH+, 1Cl), erhalten wurde.
  • Beispiel 24
  • 24.1
  • Verfahren A: 75 mg (0,2 mmol) 2-({3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop2-inyl}-ethyl-amino)-ethanol in 2 ml MeOH mit 0,012 ml (0,2 mmol) AcOH wurden in Gegenwart von 7 mg Pd/C (10 %) hydriert (16 h), Filtrieren über Decalit und Einengen lieferten 58 mg (66 %) Z-2-({3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-allyl}-ethyl-amino)-ethanolacetat als hellbraunes Öl, MS: 373 (MH+, 1Cl).
  • 24.2
  • Verfahren B: 80 mg (0,25 mmol) {3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-dimethyl-amin in 2 M EtOH wurden in Gegenwart von 20 mg PdO2.H2O hydriert, die Reinigung mit Flash-Kieselgelsäule (CH2Cl2/MeOH, 9:1) lieferte 43 mg (53 %) {3-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-propyl}-dimethyl-amin als farbloses Öl, MS: 331 (MH+, 1Cl).
  • Beispiel 25
  • 25.1
  • 10,09 g (70,5 mmol) 3-Mercaptoanisol wurden zu einer frisch hergestellten Lösung von 4,6 g (70,5 mmol) KOH in 75 ml Ethanol und 30 ml Wasser gegeben. Über einen Zeitraum von 30 min wurden bei 0 °C 20,0 g (70,5 mmol) 2,4'-Dibromacetophenon in 150 ml EtOAc zugesetzt, und die Lösung wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Suspension wurde eingeengt und in EtOAc und Wasser gelöst. Die anorganische Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen lieferte 25,1 g (quant.) 1-(4-Bromphenyl)-2-(3-methoxyphenylsulfanyl)-ethanon als weißen kristallinen Stoff, MS: 336 (M, 1Br). (In Analogie zu Jones Charles D., Jevnikar Mary G., Pike Andrew J., Peters Mary K., Black Larry J., Thompson Allen R., Falcone Julie F., Clemens James A.. Antiestrogens. 2. Structure-activity studies in a series of 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiophen derivatives leading to [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl]-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon hydrochloride (LY 156758), a remarkably effective estrogen antagonist with only minimal intrinsic estrogenicity. J. Med. Chem. 1984, 27 (8), 1057–66).
  • 25.2
  • 60 g Polyphosphorsäure wurden auf 80 °C erwärmt. 11,85 g (35,14 mmol) 1-(4-Bromphenyl)-2-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-ethanon wurden in kleinen Portionen zugegeben, wobei die Temperatur unter 100 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 85 °C über 2 h gerührt, auf 70 °C abgekühlt und zu Eiswasser gegeben. Die wässrige Phase wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der Feststoff wurde aus EtOAc:MeOH auskristallisiert, wodurch 6,3 g (56 %) 3-(4-Bromphenyl)-6-methoxy-benzo[b]thiophen als hellgelber Feststoff, MS: 318 (M, 1Br), erhalten wurden.
  • 25.3
  • 7,4 g (23,17 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-6-methoxy-benzo[b]thiophen in 47 ml Essigsäure wurden mit 27 ml (62 % aq) HBr bei 125 °C über 4 h behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in NaHCO3 und EtOAc gelöst. Vor der Extraktion mit EtOAc wurde der pH-Wert mit 2 M NaOH eingestellt (pH-Wert 8). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Verreiben mit Hexan ergab 6,96 g (98 %) 3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol als hellgrünen Feststoff, MS: 304 (M, 1Br).
  • Beispiel 26
  • 26.1
  • 14,27 ml (115,0 mmol) 3-Mercaptoanisol wurden zu einer Lösung von 7,3 g (115,0 mmol) KOH in 120 ml Ethanol und 50 ml Wasser gegeben. 25,0 g (115,2 mmol) 4-Fluorphenacylbromid in 120 ml EtOAc wurden bei 0 °C langsam zugesetzt, und die Lösung wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Suspension wurde eingeengt und in EtOAc und Wasser gelöst. Die anorganische Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen lieferte 33,2 g rohes 1-(4-Fluorphenyl)-2-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-ethanon als hellgelbe Flüssigkeit.
  • 26.2
  • Das Rohprodukt von Versuch 26.1 wurde vor der Umsetzung dreimal in Toluol gelöst und eingeengt. Zu dem so erhaltenen Feststoff wurden langsam 305 ml (1,2 mol) BF3·Et2O gegeben, und die Lösung wurde bei RT über Nacht gerührt. Diese Lösung wurde langsam zu NaOH gegeben, und der pH-Wert wurde auf pH-Wert 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, wodurch sich 29,96 g rohes 3-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-benzo[b]thiophen ergaben.
  • 26.3
  • 29,96 g 3-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-benzo[b]thiophen in 230 ml Essigsäure wurden mit 130 ml (62 % aq) HBr bei 125 °C über 4 h behandelt. Die Lösung wurde langsam zu einer gekühlten Lösung von 210 g NaOH in 600 ml Wasser gegeben, und der pH-Wert wurde auf 8–9 eingestellt, und die anorganische Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan:EtOAc (4:1) lieferte 20,0 g (73 %) 3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol als hellbraunen Feststoff, MS: 244 (M).
  • 26.4
  • In Analogie zu den Beispielen 26.1–26.3 wurden 3-Mercaptoanisol und 2,4'-Dibrompropiophenon umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-ol als farbloser amorpher Feststoff, MS: 318 (M, 1Br), erhalten wurde.
  • 26.5
  • In Analogie zu den Beispielen 26.1–26.3 wurden 3-Mercaptoanisol und 2-Brom-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-propan-1-on umgesetzt, wodurch 2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol als farbloser amorpher Feststoff, MS: 308 (M), erhalten wurde.
  • Beispiel 27
  • 27.1
  • 2,0 g (6,55 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol in 25 ml Aceton wurden mit 5,89 g (42,6 mmol; 6,5 Äq.) K2CO3 und 2,0 ml (16,38 mmol; 2,5 Äq.) 1,4-Dibrombutan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 45 °C über 10 h gerührt, filtriert und eingeengt. Der Dibromidüberschuss wurde im Vakuum entfernt, wodurch 2,7 g rohes 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen, MS: 439 (M), erhalten wurden.
  • 27.2
  • In Analogie zu Beispiel 27.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol und 1,3-Dibrompropan umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen, MS: 424 (M, 2Br), erhalten wurde.
  • 27.3
  • In Analogie zu Beispiel 27.1 wurden 3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol und 1,3-Dibrompropan umgesetzt, wodurch 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen, MS: 364 (M, 1Br), erhalten wurde.
  • 27.4
  • In Analogie zu Beispiel 27.1 wurden 3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol und 1,4-Dibrombutan umgesetzt, wodurch 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen, MS: 378 (M, 1Br), erhalten wurde.
  • 27.5
  • In Analogie zu Beispiel 27.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-ol und 1,4-Dibrombutan umgesetzt, wodurch 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen als farbloses Öl, MS: 452 (M, 2Br), erhalten wurde.
  • 27.6
  • In Analogie zu Beispiel 27.1 wurden 2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol und 1,4-Dibrombutan umgesetzt, wodurch 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[b]thiophen als farbloses Öl, MS: 443 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 28
  • 28.1
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und N,N-Dimethylamin in Ethanol umgesetzt, wodurch [4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6- yloxy]-butyl]-dimethyl-amin als hellgelber halbfester Stoff, MS: 404 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 28.2
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-[4-[3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl]-methyl-amin als hellgelbes Öl, MS: 430 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 28.3
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[{3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]propyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol als hellgelbes Öl, MS: 450 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 28.4
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen und Bis-(2-methoxyethyl)amin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin als hellbraunes Öl, MS: 478 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 29
  • 1 Äq. des entsprechenden Bromids wurde mit 3 Äq. des entsprechenden Amins in DMA (4–10 ml/mmol Bromid) bei RT behandelt, bis kein Ausgangsstoff mit TLC nachgewiesen werden konnte. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2/5 % wässrigem NaHCO3 wieder aufgelöst. Die Phasen wurden getrennt, und die anorganische Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der rohe Stoff wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt. Um die entsprechenden Hydrochloride zu erhalten, wurden die freien Amine mit HCl in MeOH behandelt.
  • 29.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)- benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol-Hydrochlorid als hellbraunes Öl, MS: 434 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 29.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin-Hydrochlorid als hellbrauner halbfester Stoff, MS: 448 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 29.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und Morpholin umgesetzt, wodurch 4-{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-morpholin-Hydrochlorid als hellbrauner halbfester Stoff, MS: 446 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 29.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol-Hydrochlorid als oranges Öl, MS: 448 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 29.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und Pyrrolidin umgesetzt, wodurch 1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-pyrrolidin-Hydrochlorid als grauer halbfester Stoff, MS: 430 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 29.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und Azetidin umgesetzt, wodurch 1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin-Hydrochlorid als hellgelbes Öl, MS: 416 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 29.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und Methylisopropylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-isopropyl-methyl-amin-Hydrochlorid als weißer Schaum, MS: 432 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 29.8
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und Diethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin-Hydrochlorid als oranges Öl, MS: 432 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 29.9
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol als hellgelbes Öl, MS: 464 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 29.10
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 29 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen und Bis(2-methoxyethyl)amin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin als hellbraunes Öl, MS: 492 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 30
  • 30.1
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{3-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 356 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.2
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-dimethyl-amin als farbloses Öl, MS: 330 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.3
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b)thiophen- 6-yloxy)-propyl}-methyl-amino)-ethanol als farbloses Öl, MS: 360 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.4
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 374 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.5
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{3-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-amino)-ethanol als farbloses Öl, MS: 374 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.6
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch Ethyl-{3-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-(2-methoxy-ethyl)-amin als farbloses Öl, MS: 388 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.7
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[{3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol als farbloses Öl, MS: 390 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.8
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Bis(2-methoxyethyl)amin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin als farbloses Öl, MS: 418 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.9
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Pyrrolidin umgesetzt, wodurch 1-{3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-pyrrolidin als farbloses Öl, MS: 356 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.10
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(3-Brom-propoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Azetidin umgesetzt, wodurch 1-{3-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-azetidin als farbloses Öl, MS: 342 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.11
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 370 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.12
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy)-butyl}-dimethyl-amin als weißer halbfester Stoff, MS: 344 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.13
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol als farbloses Öl, MS: 374 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.14
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 388 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.15
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol als farbloses Öl, MS: 388 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.16
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch Ethyl-{4-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-amin als farbloses Öl, MS: 402 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.17
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[{4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo(b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol als weißer halbfester Stoff, MS: 404 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.18
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Bis(2-methoxyethyl)amin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-bis-(2-methoxy-ethyl)-amin als farbloses Öl, MS: 432 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.19
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Pyrrolidin umgesetzt, wodurch 1-{4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-pyrrolidin als weißer halbfester Stoff, MS: 370 (MH+), erhalten wurde.
  • 30.20
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen und Azetidin umgesetzt, wodurch 1-{4-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin als farbloses Öl, MS: 356 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel 31
  • Eine Lösung von 0,25 mmol (1 Äquivalent) des entsprechenden Bromids in 0,7 ml trockenem DMA wurde mit einer Lösung von 0,5 mmol (2 Äquivalenten) des entsprechenden sekundären Amins in 0,15 ml trockenem DMA bei Raumtemperatur versetzt. Nach 16 h wurden weitere 2 Äquivalente des entsprechenden sekundären Amins zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 0,2 ml Ameisensäure versetzt und mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Einengen wurde das Produkt als Gemisch aus Amino-Hydrobromid und Formiat erhalten.
  • 31.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen und Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin, MS: 444 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 31.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin, MS: 418 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 31.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen und Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amin umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol, MS: 462 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 31.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen und Diethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin, MS: 446 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 31.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen und Piperidin umgesetzt, wodurch 1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-piperidin, MS: 458 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 31.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen und Azetidin umgesetzt, wodurch 1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin, MS: 430 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 31.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen und 2-(Hydroxyethyl)-aminoethanol umgesetzt, wodurch 2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol, MS: 478 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 31.8
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[b]thiophen und 4-Hydroxy-piperidin umgesetzt, wodurch 1-{4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-piperidin-4-ol als gelbliches Öl, MS: 464 (MH+), erhalten wurde.
  • 31.9
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[b]thiophen und N-Propylamin umgesetzt, wodurch {4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-propyl-amin als gelbliches Öl, MS: 422 (MH+), erhalten wurde.
  • 31.10
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[b]thiophen und Ethanolamin umgesetzt, wodurch 2-{4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butylamino}-ethanol als farbloser amorpher Feststoff, MS: 424 (MH+), erhalten wurde.
  • 31.11
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[b]thiophen und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol als gelbliches Öl, MS: 452 (MH+), erhalten wurde.
  • 31.12
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[b]thiophen und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-methyl-{4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amin als gelbliches Öl, MS: 434 (MH+), erhalten wurde.
  • 31.13
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-benzo[b]thiophen und Piperidin umgesetzt, wodurch 1-{4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-piperidin als gelbliches Öl, MS: 448 (MH+), erhalten wurde.
  • 31.14
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen und N-(2-Methoxyethyl)-ethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin als gelbliches Öl, MS: 476 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 31.15
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 31 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl- benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin als gelbliches Öl, MS: 418 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 32
  • 32.1
  • 1,3 g (2,95 mmol) 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen in 140 ml Essigsäure wurden auf 50 °C erwärmt, und 1,36 g (8,9 mmol) Natriumperborat wurden in Portionen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 18 h gerührt, eingeengt und in Wasser gelöst und mit EtOAc und CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie über Kieselgel mit EtOAc:Hexan (1:4) lieferte 802 mg (67 %) 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid als hellgelben Feststoff, MS: 472 (MH+, 1Br).
  • 32.2
  • In Analogie zu Beispiel 32.1 wurde 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-Brom-propoxy)-benzo[b]thiophen umgesetzt, wodurch 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid als hellgelber Feststoff, MS: 458 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 32.3
  • In Analogie zu Beispiel 32.1 wurde 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen umgesetzt, wodurch 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid als farbloser Feststoff, MS: 484 (M, 2Br), erhalten wurde.
  • 32.4
  • In Analogie zu Beispiel 32.1 wurde 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen umgesetzt, wodurch 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid als farbloser Feststoff, MS: 475 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 33
  • 1 Äq. des entsprechenden Bromids wurde mit 3 Äq. des entsprechenden Amins in DMA (4–10 ml/mmol Bromid) bei RT behandelt, bis kein Ausgangsstoff mit TLC nachgewiesen werden konnte. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2/5 % wässrigem NaHCO3 wieder gelöst. Die Phasen wurden getrennt, und die anorganische Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der rohe Stoff wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt. Um die entsprechenden Hydrochloride zu erhalten, wurden die freien Amine mit HCl in MeOH behandelt.
  • 33.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{3-[3-(4-bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-methyl-amin als hellgelber Feststoff, MS: 448 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-dimethyl-amin als gebrochen weißer Feststoff, MS: 422 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-methyl-amino)-ethanol als gebrochen weißer, halbfester Stoff, MS: 452 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-ethyl-amino)-ethanol als hellgelber halbfester Stoff, MS: 466 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {3-[3-(4- Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-(2-methoxy-ethyl)-methylamin als gebrochen weißer Feststoff, MS: 466 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-brom-propoxy)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und Azetidin umgesetzt, wodurch 1-{3-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-propyl}-azetidin als gebrochen weißer Feststoff, MS: 434 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[3-(4-bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin als gebrochen weißer, halbfester Stoff, MS: 462 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.8
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amin als hellgelber halbfester Stoff, MS: 436 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.9
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-Methylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol als gebrochen weißer Feststoff, MS: 466 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.10
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol als gebrochen weißer Feststoff, MS: 480 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.11
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-methoxy-ethyl)-methylamin als hellgelber halbfester Stoff, MS: 480 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 33.12
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 33 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und Azetidin umgesetzt, wodurch 1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin als gebrochen weißer Feststoff, MS: 434 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 34
  • Eine Lösung von 0,25 mmol (1 Äquivalent) des entsprechenden Bromids in 0,7 ml trockenem DMA wurde mit einer Lösung von 0,5 mmol (2 Äquivalenten) des entsprechenden sekundären Amins in 0,15 ml trockenem DMA bei Raumtemperatur versetzt. Nach 16 h wurden weitere 2 Äquivalente des sekundären Amins zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 0,2 ml Ameisensäure versetzt und mit präparativer HPLC [RP-18, Acetonitril (0,1 % HCOOH)/Wasser (0,1 % HCOOH), 10 % bis 95 % Acetonitril] gereinigt. Nach Einengen wurde das Produkt als Gemisch aus Amino-Hydrobromid und Formiat erhalten.
  • 34.1
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-Methylallylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[3-(4-bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin, MS: 476 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 34.2
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und Diethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin, MS: 478 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 34.3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-Methylpropylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-propyl-amin, MS: 478 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 34.4
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo [b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol, MS: 510 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 34.5
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol, MS: 494 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 34.6
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxyethyl)-amin, MS: 508 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 34.7
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und Trimethylenamin umgesetzt, wodurch 1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-azetidin, MS: 462 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 34.8
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{4- [2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol als farbloses Öl, MS: 484 (MH+), erhalten wurde.
  • 34.9
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und Diethylamin umgesetzt, wodurch Diethyl-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amin als gelblicher Feststoff, MS: 468 (MH+), erhalten wurde.
  • 34.10
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-Methylpropylamin umgesetzt, wodurch Methyl-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-propyl-amin als gelbliches Öl, MS: 468 (MH+), erhalten wurde.
  • 34.11
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo [b]-thiophen-6-yloxy]-butyl}-amin als gelbliches Öl, MS: 498 (MH+), erhalten wurde.
  • 34.12
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 34 wurden 6-(4-Brom-butoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid und Diethanolamin umgesetzt, wodurch 2-((2-Hydroxy-ethyl)-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol als farbloses Öl, MS: 500 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel 35
  • 35.1
  • Zu 7,0 g (15,6 mmol) 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol in 20 ml DMF wurden 1,9 g (28,0 mmol; 1,8 Äq.) Imidazol, gefolgt von 3,3 g (21,8 mmol; 1,4 Äq.) tert-Butyldimethylchlorsilan in 20 ml DMF, bei 0 °C gegeben. Die Lösung wurde bei 50 °C über 6 h und bei RT über 48 h gerührt. Weitere 235 mg (1,5 mmol, 0,1 Äq.) tert-Butyldimethylchlorsilan wurden hinzugefügt, und die Lösung wurde bei 50 °C über 2 h gerührt. Die Lösung wurde auf eine wässrige Lösung von NaHCO3 gegossen. Die anorganische Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2:MeOH (95:5) ergab 6,5 g (74 %) {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin als braunes Öl, MS: 563 (MH+, 1Br).
  • 35.2
  • Unter Argon wurde ein Kolben mit 26,0 mg (0,03 mmol; 0,05 Äq.) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 16,9 mg (0,06 mmol; 0,1 Äq.) 2(Di-tert-butylphosphino)biphenyl und 92,8 mg (0,97 mmol; 1,7 Äq.) Natrium-tert-butylat gefüllt, evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. 320 mg (0,57 mmol) {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin in 3 ml Toluol wurden zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 0,14 ml (1,4 mmol; 2,5 Äq.) Piperidin in 3 ml Toluol. Die Lösung wurde auf 80 °C über 2 d erwärmt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, und eine gesättigte Lösung von Na2CO3 wurde hinzugefügt. Die anorganische Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie lieferte 248 mg (77 %) [2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-{4-[3-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin als gelbes Öl, MS: 568 (MH+).
  • 35.3
  • In Analogie zu Beispiel 35.2 wurden {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin und Morpholin umgesetzt, wodurch [2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-{4-[3-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin als gelbes Öl, MS: 570 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.4
  • In Analogie zu Beispiel 35.2 wurden {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin und N-Methylanilin umgesetzt, wodurch {4-[6-(4-{[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amino}-butoxy)-benzo[d]isothiazol-3-yl]-phenyl}-methyl-phenyl-amin als gelbes Öl, MS: 590 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.5
  • In Analogie zu Beispiel 35.2 wurden {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin und Piperazin umgesetzt, wodurch [2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-{4-[3-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin als oranges Öl, MS: 569 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.6
  • In Analogie zu Beispiel 35.2 wurden {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin und 1-Acetylpiperazin umgesetzt, wodurch 1-(4-{4-[6-(4-{[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amino}-butoxy)-benzo[d]isothiazol-3-yl]-phenyl}-piperazin-1-yl)-ethanon als oranges Öl, MS: 611 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.7
  • In Analogie zu Beispiel 35.2 wurden {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin und Benzylamin umgesetzt, wodurch Benzyl-{4-[6-(4-{[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amino}-butoxy)-benzo[d]isothiazol-3-yl]-phenyl}-amin als oranges Öl, MS: 590 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.8
  • 220 mg (0,39 mmol) [2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-{4-[3-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin in 5 ml THF wurden mit 0,6 ml 1 M TBAF in THF 1 h bei RT behandelt. Die Lösung wurde eingeengt und das Rohprodukt der Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2:MeOH (9:1) unterzogen, wodurch 146 mg (83 %) 2-(Ethyl-{4-[3-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)ethanol als gelbes Öl, MS: 454 (MH+), erhalten wurden.
  • 35.9
  • In Analogie zu Beispiel 35.8 wurde [2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-{4-[3-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl{4-[3-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol als gelbes Öl, MS: 456 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.10
  • In Analogie zu Beispiel 35.8 wurde {4-[6-(4-{[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amino}-butoxy)-benzo[d]isothiazol-3-yl]-phenyl}-methyl-phenyl-amin umgesetzt, wodurch 2-[Ethyl-(4-{3-[4-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-benzo[d]isothiazol-6-yloxy}-butyl)-amino]-ethanol als gelbes Öl, MS: 476 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.11
  • In Analogie zu Beispiel 35.8 wurde [2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-{4-[3-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{4-[3-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol als farbloses Öl, MS: 455 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.12
  • In Analogie zu Beispiel 35.8 wurde 1-(4-{4-[6-(4-{ [2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amino}-butoxy)-benzo[d]isothiazol-3-yl]-phenyl}-piperazin-1-yl)-ethanon umgesetzt, wodurch 1-{4-[4-(6-{4-[Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butoxy}-benzo[d]isothiazol-3-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethanon als farbloses Öl, MS: 497 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.13
  • In Analogie zu Beispiel 35.8 wurde Benzyl-{4-[6-(4-{ [2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amino}-butoxy)-benzo[d]isothiazol-3-yl]-phenyl}-amin umgesetzt; wodurch 2-({4-[3-(4-Benzylamino-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol als gelbes Öl, MS: 476 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.14
  • Unter Argon wurde ein Kolben mit 20,3 mg (0,02 mmol; 0,05 Äq.) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 13,2 mg (0,04 mmol; 0,1 Äq.) 2(Di-tertbutylphosphino)biphenyl und 38,7 mg (0,89 mmol, 2 Äq.) Natriumhydrid (55 % in Mineralöl) gefüllt, evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. 250 mg (0,44 mmol) {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin in 4 ml Toluol wurden zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 0,031 ml (0,75 mmol; 1,7 Äq.) Methanol in 2 ml Toluol. Die Lösung wurde auf 80 °C über 2 d erwärmt. Das Gemisch wurde mit EtOAc und einer gesättigten Lösung von Na2CO3 verdünnt. Die anorganische Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2:MeOH (95:5) ergab 174 mg hellgelbes Öl, welches in 5 ml THF gelöst und mit 0,53 ml 1 M Bu4NF in THF bei RT 1 h behandelt wurde. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 2-{Ethyl-[4-(3-phenyl-benzo[d]isothiazol-6-yloxy)-butyl]-amino}-ethanol als hellgelbes Öl, MS: 371 (MH+), erhalten wurde.
  • 35.15
  • Unter Argon wurde ein Kolben mit 10,0 mg (0,01 mmol; 0,03 Äq.) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 10 mg (0,02 mmol; 0,05 Äq.) R(+)2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 47,7 mg (0,5 mmol; 1,4 Äq.) Natrium-tert-butylat gefüllt, evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. 200 mg (0,35 mmol) {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin in 4 ml Toluol wurden zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 0,071 ml (0,4 mmol; 1,2 Äq.) Benzophenonimin in 2 ml Toluol. Die Lösung wurde über Nacht auf 80 °C erwärmt. Das Gemisch wurde mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die anorganische Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
  • Der Rückstand wurde in 2 ml MeOH gelöst, 10 mg 10 % Pd/C und 336 mg (5,3 mmol) Ammoniumformiat wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 60 °C über 3 h gerührt. Weiteres Ammoniumformiat wurde in Portionen zugegeben, bis kein Ausgangsstoff nachgewiesen werden konnte. Die Lösung wurde über Decalit filtriert und eingeengt.
  • Das Rohprodukt wurde in 1,5 ml THF gelöst und mit 0,24 ml 1 M Bu4NF in THF bei RT 1 h behandelt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit Ionenaustauschchromatographie gereinigt, wodurch 40 mg (29 %, 3 Schritte) 2-({4-[3-(4-Amino-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol als oranges Öl, MS: 386 (MH+), erhalten wurden.
  • Beispiel 36
  • 36.1
  • Ein Kolben wurde mit 31,1 mg (0,04 mmol; 0,05 Äq.) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid gefüllt, evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. 500 mg (0,89 mmol) {4-[3-(4- Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin und 7,0 mg (0,03 mmol; 0,03 Äq.) Triphenylphosphin in 5 ml Piperidin wurden zugegeben, und die Lösung wurde 20 min gerührt. 1,7 mg (0,01 mmol; 0,01 Äq.) CuI wurden zugesetzt, gefolgt von 113 μl (1,06 mmol; 1,2 Äq.) 1-Dimethylamino-2-propin. Die Lösung wurde über Nacht bei 50 °C und 1 h bei 70 °C gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser und EtOAc gegossen, die Schichten wurden getrennt, und die anorganische Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie über Kieselgel mit CH2Cl2:MeOH (95:5) ergab 350 mg (70 %) (3-{4-[6-(4-{[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amino}-butoxy)-benzo[d]isothiazol-3-yl]-phenyl}prop-2-inyl)-dimethyl-amin als braunes Öl.
  • 350 mg (0,62 mmol) (3-{4-[6-(4-{[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amino}-butoxy)-benzo[d]isothiazol-3-yl)-phenyl}prop-2-inyl)-dimethyl-amin in 5 ml THF wurden mit 0,92 ml 1 M Bu4NF in THF bei RT 1 h behandelt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wodurch 185 mg (66 %) 2-[(4-{3-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-benzo[d]isothiazol-6-yloxy}-butyl)-ethyl-amino]-ethanol als hellbraunes Öl, MS: 452 (MH+), erhalten wurde.
  • 36.2
  • In Analogie zu Beispiel 36.1 wurden {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin und 2-Propin-1-ol umgesetzt, wodurch 3-[4-(6-{4-[Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butoxy}-benzo[d]isothiazol-3-yl)-phenyl]-prop-2-in-ol als gelbes Öl, MS: 425 (MH+), erhalten wurde.
  • 36.3
  • In Analogie zu Beispiel 36.1 wurden {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-ethyl-amin und N-Methylpropargylamin umgesetzt, wodurch 2-[Ethyl-(4-{3-[4-(3-methylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-benzo[d]isothiazol-6-yloxy}-butyl)-amino]-ethanol als braunes Öl, MS: 438 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel 37
  • 37.1
  • Zu 14,3 ml (146,3 mmol) 2-Ethylaminoethanol in 60 ml THF wurden 362 mg (3,7 mmol) CuCl, gefolgt von 7,5 g (73,1 mmol) 3-Chlor-3-methyl-1-butin, gegeben. Die Lösung wurde bei RT 2 h gerührt, das Lösungsmittel wurde entzogen und der Rückstand in Ether/2 M HCl gelöst. Die Phasen wurden getrennt, und nach Zusatz von Na2CO3 zu der wässrigen Phase (pH-Wert 9), wurde diese mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Kugelrohrdestillation lieferte 2-[(1,1-Dimethyl-prop-2-inyl)-ethyl-amino]-ethanol als farbloses Öl, MS: 155 (M).
  • 37.2
  • In Analogie zu Beispiel 37.1 wurden 3-Chlor-3-methyl-1-butin und Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-(1,1-dmethyl-prop-2-inyl)-methyl-amin als weißer Feststoff, MS: 137 (M), erhalten wurde.
  • 37.3
  • In Analogie zu Beispiel 37.1 wurden 3-Chlor-3-methyl-1-butin und N-(2-Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch (1,1-Dimethyl-prop-2-inyl)-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 155 (M), erhalten wurde.
  • 37.4
  • In Analogie zu Beispiel 37.1 wurden 3-Chlor-3-methyl-1-butin und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch (1,1-Dimethyl-prop-2-inyl)-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin als farbloses Öl, MS: 170 (MH+), erhalten wurde.
  • 37.5
  • Gemäß Ishihara Kazuaki, Kubota Manabu, Kurihara Hideki, Yamamoto Hisashi. Scandium Trifluoromethanesulfonate as an Extremly Active Lewis Acid Catalyst in Acylation of Alcohols with Acid Anhydrides and Mixed Anhydrides. J. Org. Chem. 1996, 61 (14), 4560–4567:
    Zu 3,1 g (25 mmol) 1-Ethinyl-1-cyclohexanol in 25 ml Acetonitril wurden 7,1 ml (75 mmol, 3 Äq.) Essigsäureanhydrid bei –20 °C gegeben. 12,3 mg (0,03 mmol) Scandiumtriflat in 300 μl THF wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 2 h gerührt. Weitere 12,3 mg (0,03 mmol) Scandiumtriflat in 300 μl THF wurden hinzugefügt, und das Rühren wurde über 30 min fortgesetzt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 und Ether wurden zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die anorganische Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen lieferte 4,6 g rohes 1-Ethinylcyclohexylacetat als farbloses Öl, MS: 166 (M).
  • 37.6
  • Analog zu Imada Yasushi, Yuasa Mari, Nakamura Ishin, Murahashi Shun-Ichi. Copper(I)-Catalyzed Amination of Propargyl Esters. Selective Synthesis of Propargylamines, 1-Alken-3-ylamines, and (Z)-Allylamines. J. Org. Chem. 1994, 59 (9), 2282–4.
  • Zu 1,17 ml (12 mmol) Ethylaminoethanol in 8 ml THF wurden 29,8 mg (0,3 mmol) CuCl, gefolgt von 1 g (6,02 mmol) Ethinylcyclohexylacetat, gegeben. Die Lösung wurde bei RT 3 h gerührt, das Lösungsmittel wurde entzogen und der Rückstand in Ether/2 M HCl gelöst. Die Phasen wurden getrennt, und nach Zusatz von NaOH (pH-Wert 11) zu der wässrigen Phase wurde diese mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Kugelrohrdestillation lieferte 2-[Ethyl-(1-ethinyl-cyclohexyl)-amino]-ethanol als farbloses Öl, MS: 196 (MH+).
  • 37.7
  • In Analogie zu Beispiel 37.5 und 37.6 wurden 3-Butin-2-ol und 2-Ethylaminoethanol umgesetzt, wodurch 2-[Ethyl-(1-methyl-prop-2-inyl)-amino]-ethanol als farbloses Öl, MS: 141 (M), erhalten wurde.
  • 37.8
  • In Analogie zu Beispiel 37.5 und 37.6 wurden 3-Butin-2-ol und N-(Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch (2-Methoxy-ethyl)-methyl-(1-methyl-prop-2-inyl)-amin als farbloses Öl, MS: 141 (M), erhalten wurde.
  • 37.9
  • In Analogie zu Beispiel 37.5 und 37.6 wurden 3-Butin-2-ol und N-(Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-(1-methyl-prop-2-inyl)-amin als farbloses Öl, MS: 155 (M), erhalten wurde.
  • 37.10
  • In Analogie zu Beispiel 37.5 und 37.6 wurden 1-Ethincyclopentanol und N-Methylallylamin umgesetzt, wodurch Allyl-(1-ethinyl-cyclopentyl)-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 163 (M), erhalten wurde.
  • Beispiel 38
  • 38.1
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und Allyl-(1,1-dmethyl-prop-2-inyl)-methyl-amin umgesetzt, wodurch Allyl-{1,1-dmethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-methyl-amin als braunes Öl, MS: 415 (MH+), erhalten wurde.
  • 38.2
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 2-[(1,1-Dimethyl-prop-2-inyl)-ethyl-amino]-ethanol umgesetzt, wodurch 2-((1,1-Dimethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl)-ethyl-amino)-ethanol als gebrochen weißer Schaum, MS: 433 (MH+), erhalten wurde.
  • 38.3
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und (1,1-Dimethyl-prop-2-inyl)-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin umgesetzt, wodurch {1,1-Dimethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als braunes Öl, MS: 433 (MH+), erhalten wurde.
  • 38.4
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und (1,1-Dimethyl-prop-2-inyl)-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin umgesetzt, wodurch {1,1-Dimethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin als braunes Öl, MS: 447 (MH+), erhalten wurde.
  • 38.5
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 2-[Ethyl-(1-ethinyl-cyclohexyl)-amino]-ethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{1-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ylethinyl]-cyclohexyl}-amino)-ethanol als braunes Öl, MS: 437,3 (MH+), erhalten wurde.
  • 38.6
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und 2-[Ethyl-(1-methyl-prop-2-inyl)-amino]-ethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{1-methyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amino)-ethanol als braunes Öl, MS: 419 (MH+), erhalten wurde.
  • 38.7
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und (2-Methoxy-ethyl)-methyl-(1-methyl-prop-2-inyl)-amin umgesetzt, wodurch (2-Methoxy-ethyl)-methyl-{1-methyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin als braunes Öl, MS: 419 (MH+), erhalten wurde.
  • 38.8
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-(1-methyl-prop-2-inyl)-amin umgesetzt, wodurch Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-{1-methyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amin als braunes Öl, MS: 433 (MH+), erhalten wurde.
  • 38.9
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurden Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl-ester und Allyl-(1-ethinyl-cyclopentyl)-methyl-amin umgesetzt, wodurch Allyl-methyl-{1-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ylethinyl]-cyclopentyl}-amin als hellgelbes Öl, MS: 441 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel 39
  • 39.1
  • Zu 540 mg (11,37 mmol) 2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol in 6 ml CH2Cl2 wurden 0,22 ml (1,7 mmol) DAST bei –78 °C gegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur über 3,5 h wurden weitere 0,2 ml (1,6 mmol) DAST zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht langsam auf RT erwärmt. Die Lösung wurde zu einer gekühlten wässrigen Lösung von Na2CO3 gegeben und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie mit CH2Cl2:MeOH (95:5) lieferte 79,3 mg (16 %) Ethyl-(2-fluor-ethyl)-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin als braunes Öl, MS: 441 (MH+).
  • 39.2
  • In Analogie zu Beispiel 39.1 wurde 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-fluor-ethyl)-amin als hellgelbes Öl, MS: 451 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 40
  • 40.1
  • 200 mg (0,54 mmol) 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-2-methyl-but-3-in-2-ol in 2 ml THF wurden mit 36 μl (5,6 mmol) 1,6 M N-Butyllithium in Hexan bei –78 °C über 30 min behandelt. 112 μl (0,81 mmol; 1,5 Äq.) Triethylamin in 0,5 ml THF und 117 μl (0,8 mmol; 1,5 Äq.) Diethylchlorophosphat in 0,5 ml THF wurden zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht bei –78 °C und 4 h bei 0 °C gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die anorganische Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan:EtOAc (3:1) ergab 90 mg (33 %) Phosphorsäure-3-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-1,1-dimethyl-prop-2-inyl-ester-diethyl-ester als gelben halbfesten Stoff, MS: 508 (MH+, 1Br).
  • 40.2
  • Zu 45 mg (0,09 mmol) Phosphorsäure-3-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-1,1-dimethyl-prop-2-inyl-ester-dieethyl-ester und 16 μl (0,18 mmol) 2-Ethylaminoethanol in 0,5 ml THF wurden 10,2 mg (0,01 mmol) Tetrakis(triphenylphospin)palladium gegeben, und die Suspension wurde über Nacht bei 50 °C gerührt. Das Gemisch wurde einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und EtOAc zugesetzt, die Phasen wurden getrennt, und die anorganische Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2:MeOH (95:5) ergab 2-((3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-1,1-dimethyl-prop-2-inyl)-ethyl-amino)-ethanol als gelben halbfesten Stoff, MS: 443 (MH+, 1Br).
  • Beispiel 41
  • 41.1
  • Unter Argon wurde ein Kolben mit 1,3 g (2,9 mmol) 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol in 10 ml Piperidin und 170 mg (0,14 mmol; 0,05 Äq.) Pd(PPh3)4 und 28 mg (0,14 mmol; 0,05 Äq.) CuI gefüllt. Nach Rühren über 10 min wurde 1 ml (4,44 mmol; 1,5 Äq.) Triisopropylsilylacetylen über einen Zeitraum von 1 h zu dieser Lösung gegeben. Die Lösung wurde bei 80 °C über 1,5 h gerührt. Die Lösung wurde auf Eiswasser gegossen, angesäuert, und die anorganische Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
  • Das Rohprodukt wurde in 20 ml THF gelöst und mit 3,75 ml 1 M Bu4NF in THF bei RT 1 h behandelt. Die Lösung wurde mit EtOAc und einer Lösung von Na2CO3 verdünnt. Die anorganische Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2:MeOH (9:1) lieferte 160 mg (19 %) 2-(Ethyl-{4-[3-(4-ethinyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol als braunes Öl, MS: 395 (MH+).
  • 41.2
  • 150 mg (0,4 mmol) 2-(Ethyl-{4-[3-(4-ethinyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol in 6 ml EtOAc wurden in Gegenwart von 50 mg 10 % Pd/C hydriert, Filtration über Decalit, gefolgt von Reinigung mit präparativer HPLC, lieferte 2-(Ethyl-{4-[3-(4-ethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol als hellgelbes Öl, MS: 399 (MH+).
  • Beispiel 42
  • 42.1
  • Zu einer Suspension von 0,74 g (16,9 mmol) NaH (55 % in Mineralöl) in 40 ml THF wurde eine Lösung von 4 g (13,1 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-ol in 20 ml THF bei RT gegeben. Die Lösung wurde bei RT 1 h gerührt, 2,1 ml (14,3 mmol) t-Butylbromacetat wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei RT über Nacht gerührt, 1 M KHSO4 wurde vorsichtig zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die anorganische Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc:Hexan: (1:4) lieferte 4,95 g (90 %) [3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-essigsäure-tert-butyl-ester als farbloses Öl, MS: 420 (MH+, 1Br).
  • 42.2
  • 3,89 g (9,3 mmol) [3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-essigsäure-tert-butyl-ester in 35 ml CH2Cl2 wurden 17 ml TFA bei 0 °C zugegeben. Die Lösung wurde bei RT 2 h gerührt, eingeengt und mit Ether verrieben, wodurch 3 g (89 %) [3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-essigsäure als weißer Feststoff, MS: 362 (M-H, 1Br), erhalten wurde.
  • 42.3
  • Zu 400 mg (1,1 mmol) trans-5-[4-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-cyclohexyl]-pentansäure in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,82 ml (1,6 mmol; 1,5 Äq.) 1 M Dimethylamin in THF und 0,18 ml (1,6 mmol; 1,5 Äq.) NMM gegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt, und 274 mg (1,43 mmol; 1,3 Äq.) EDCI und 30 mg (0,2 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt, zwischen CH2Cl2 und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 verteilt. Die organische Phase wurde mit KHSO4 und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie mit EtOAc/Hexan: (2:1) ergab 370 mg (86 %) 2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-N,N-dimethyl-acetamid als weißen Feststoff, F. 168 °C, MS: 391 (MH+, 1Br).
  • 42.4
  • Analog zum Beispiel 42.3 wurde aus [3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-essigsäure und N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid 2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6- yloxy]-N-methoxy-N-methyl-acetamid als weißer Feststoff, F. 159 °C, MS: 407 (MH+, 1Br), hergestellt.
  • 42.5
  • Zu einer Lösung von 160 mg (0,41 mmol) 2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-N,N-dimethyl-acetamid in 4 ml THF wurden 95 mg (4,1 mmol, 1 Äq.) Zirkonium(IV)-chlorid bei –10 °C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min gerührt. 0,82 ml (24,5 mmol, 6 Äq.) 3 M Methylmagnesiumbromid in THF wurden bei –10 °C hinzugefügt, und das Gemisch wurde auf RT erwärmt. Nach Rühren über 1 h wurde das Gemisch zu einem Gemisch aus 30 % NaOH und CH2Cl2 gegeben. Die anorganische Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2 zu CH2Cl2:MeOH (9:1) gereinigt, wodurch 63 mg (38 %) {2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-1,1-dimethyl-ethyl}-dimethyl-amin als farbloses Öl, MS: 405 (MH+, 1Br), erhalten wurden.
  • 42.6
  • Zu 208 mg (0,51 mmol) 2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-N-methoxy-N-methyl-acetamid in 8 ml THF wurden 0,51 ml (1,53 mmol, 3 Äq.) 3 M Methylmagnesiumbromid in THF bei –75 °C gegeben. Die Lösung wurde über Nacht langsam auf RT erwärmt, eine gesättigte Lösung von NH4Cl wurde zugesetzt und das Gemisch 30 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die anorganische Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc:Hexan (1:4) lieferte 109 mg (53 %) 1-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propan-2-on als weißen Feststoff, MS: 361 (M, 1Br).
  • 42.7
  • 74 mg (0,20 mmol) 1-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propan-2-on wurden mit 133 μl (0,17 mmol) 2 M Dimethylamin in THF und 60 μM (0,20 mmol) Tetraisopropylorthotitanat versetzt. Die Lösung wurde bei RT 3,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 2 ml Ethanol verdünnt, und 15 mg (0,2 mmol) NaCNBH3 wurden zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. NaHCO3 und EtOAc wurden zugegeben, die anorganische Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie mit CH2Cl2:MeOH (9:1) ergab [2-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-1-methyl-ethyl]-dimethyl-amin als farbloses Öl, MS: 391 (MH+, 1Br).
  • Beispiel 43
  • 43.1
  • In Analogie zu Beispiel 12.1 wurde 2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol (Beispiel 26.5) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin behandelt, wodurch der Trifluor-methansulfonsäure-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl-ester als hellbraunes Öl, MS: 440 (M+), erhalten wurde.
  • 43.2
  • In Analogie zu Beispiel 12.1 wurden 3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol und Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgesetzt, wodurch Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl-ester als braunes Öl, MS: 376 (M), erhalten wurde.
  • Beispiel 44
  • 44.1
  • In Analogie zu Beispiel 13.1 wurde der Trifluor-methansulfonsäure-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl-ester mit 2-Propin-1-ol umgesetzt, wodurch das 3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-prop-2-in-1-ol als gelbes Öl, MS: 346 (M+), erhalten wurde.
  • 44.2
  • In Analogie zu Beispiel 13.1 wurde der Trifluor-methansulfonsäure-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl-ester mit 3-Butin-1-ol umgesetzt, wodurch das 4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-but-3-in-1-ol als braunes Öl, MS: 360 (M+), erhalten wurde.
  • 44.3
  • In Analogie zu Beispiel 13.1 wurde der Trifluor-methansulfonsäure-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl-ester mit 4-Pentin-1-ol umgesetzt, wodurch das 5- [2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-in-1-ol als braunes Öl, MS: 374 (M+), erhalten wurde.
  • 44.4
  • In Analogie zu Beispiel 14.1 wurde Trifluor-methansulfonsäure-3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl-ester mit 4-Pentin-1-ol umgesetzt, wodurch 5-[-3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-in-1-ol als hellgrüner Feststoff, MS: 310 (M), erhalten wurde.
  • Beispiel 45
  • 45.1
  • In Analogie zu Beispiel 20.1 wurde das 3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-prop-2-in-1-ol hydriert, wodurch das 3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propan-1-ol als farbloses Öl, MS: 350 (M+), erhalten wurde.
  • 45.2
  • In Analogie zu Beispiel 20.1 wurde das 4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-but-3-in-1-ol hydriert, wodurch das 4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butan-1-ol als gelbliches Öl, MS: 364 (M+), erhalten wurde.
  • Beispiel 46
  • 46.1
  • In Analogie zu Beispiel 21.1 wurde das 3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propan-1-ol mit Methansulfonsäurechlorid behandelt, wodurch der Methansulfonsäure-3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl-ester als gelbes Öl, MS: 428 (M+), erhalten wurde.
  • 46.2
  • In Analogie zu Beispiel 21.1 wurde das 4-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butan-1-ol mit Methansulfonsäurechlorid behandelt, wodurch der Methansulfonsäure-4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl-ester als gelbliches Öl, MS: 442 (M+), erhalten wurde.
  • 46.3
  • In Analogie zu Beispiel 21.1 wurde das 5-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-in-1-ol mit Methansulfonsäurechlorid behandelt, wodurch der Methansulfonsäure-5-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl-ester als gelbes Öl, MS: 452 (M+), erhalten wurde.
  • 46.4
  • In Analogie zu Beispiel 21.1 wurde das 3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-prop-2-in-1-ol mit Methansulfonsäurechlorid behandelt, wodurch ein Gemisch aus dem Methansulfonsäure-3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-prop-2-inyl-ester und dem 6-(3-Chlor-prop-1-inyl)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen als gelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.
  • Beispiel 47
  • 47.1
  • In Analogie zu Beispiel 32.1 wurde der Methansulfonsäure-3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl-ester umgewandelt, wodurch der Methansulfonsäure-3-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl-ester als gelbes Öl, MS: 478 (MNH4 +), erhalten wurde.
  • 47.2
  • In Analogie zu Beispiel 32.1 wurde der Methansulfonsäure-4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl-ester umgewandelt, wodurch der Methansulfonsäure-4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl-ester als gelbliches Öl, MS: 474 (M+), erhalten wurde.
  • 47.3
  • In Analogie zu Beispiel 32.1 wurde der Methansulfonsäure-5-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl-ester umgewandelt, wodurch der Methansulfonsäure-5-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl-ester als farbloser Schaum, MS: 484 (M+), erhalten wurde.
  • Beispiel 48
  • In Analogie zu dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren wurden Methansulfonsäureester oder Chloride mit sekundären oder primären Aminen in N,N-Dimethylacetamid zwischen Raumtemperatur und 60 °C behandelt, wodurch als Produkte tertiäre oder sekundäre Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, erhalten wurden. Die Verbindungen wurden als farblose, gelbliche oder braune Öle erhalten.
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Beispiel 49
  • 49.1
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-in-1-ol und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amino)-ethanol als hellbraunes Öl, MS: 368 (MH+), erhalten wurde.
  • 49.2
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-in-1-ol und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-(Ethyl-{5-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol als hellbraunes Öl, MS: 382 (MH+), erhalten wurde.
  • 49.3
  • RO0721678-000: In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-in-1-ol und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-dimethyl-amin als hellbrauner halbfester Stoff, MS: 338 (MH+), erhalten wurde.
  • 49.4
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-in-1-ol und N-Allylmethylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{5-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-methyl-amin als braunes Öl, MS: 364 (MH+), erhalten wurde.
  • 49.5
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-in-1-ol und N-(Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch Ethyl-{5-[3-(4-fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-amin als hellbraunes Öl, MS: 396 (MH+), erhalten wurde.
  • 49.6
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-in-1-ol und N-(Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {5-[3-(4-Fluorphenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-pent-4-inyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als braunes Öl, MS: 382 (MH+), erhalten wurde.
  • 49.7
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butan-1-ol und N-Methylallylamin umgesetzt, wodurch Allyl-{4-[3-(4-bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 415 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 49.8
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butan-1-ol und Dimethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-dimethyl-amin als braunes Öl, MS: 389 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 49.9
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butan-1-ol und 2-(Methylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-methyl-amino)-ethanol als braunes Öl, MS: 419 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 49.10
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butan-1-ol und 2-(Ethylamino)ethanol umgesetzt, wodurch 2-({4-(3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-amino)-ethanol als gelbes Öl, MS: 433 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 49.11
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butan-1-ol und N-(Methoxyethyl)ethylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin als gelbes Öl, MS: 447 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • 49.12
  • In Analogie zu Beispiel 19.1 wurden 4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butan-1-ol und N-(Methoxyethyl)methylamin umgesetzt, wodurch {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-2-methoxy-ethyl)-methyl-amin als gelbes Öl, MS: 433 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 50
  • 50.1
  • 4,0 g (13,0 mmol) 2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-ol (Beispiel 26.5), gelöst in 30 ml N,N-Dimethylformamid, wurden mit 2,69 g (19,5 mmol; 1,5 Äq.) K2CO3 und 3,06 ml (19,5 mmol; 1,5 Äq.) 2-(2-Bromethoxy)-tetrahydropyran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 120 °C über 3 h gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 100 ml Eis-Wasser gegossen und 3-mal mit 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel filtriert, wodurch sich 5,76 g rohes 2-{2-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethoxy}-tetrahydro-pyran ergaben. Dieses Rohprodukt wurde danach in 70 ml N HCl in Methanol gelöst und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde es in eine verdünnte Natriumhydroxid/Eis-Lösung gegossen und 3-mal mit 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde auf Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch sich 4,3 g (93 %) 2-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethanol als farbloser Feststoff, MS: 352 (M+), ergaben.
  • 50.2
  • In Analogie zu Beispiel 21.1 wurden 2-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethanol und Methansulfonsäurechlorid umgesetzt, wodurch Methansulfonsäure-2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl-ester als farbloser Feststoff, MS: 430 (M+), erhalten wurde.
  • 50.3
  • 0,300 g (0,697 mmol) Methansulfonsäure-2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl-ester, gelöst in 2,0 ml N,N-Dimethylformamid, wurden mit 0,137 g (2,09 mmol) Natriumazid versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über 1 h auf 80 °C erwärmt. Es wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, in 30 ml Eis-Wasser gegossen und 3-mal mit 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch sich 0,262 g (99,6 %) 6-(2-Azido-ethoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen als farbloses Öl, MS: 377 (M+), ergaben.
  • 50.4
  • 0,230 g (0,610 mmol) 6-(2-Azido-ethoxy)-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen und 0,484 g (1,83 mmol) Triphenylphosphin wurden in 1,6 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Rühren des Reaktionsgemisches über 15 min bei Raumtemperatur wurden 0,1 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über 16 h auf 60 °C erwärmt. Es wurde anschließend unter vermindertem Druck eingeengt, in 50 ml Wasser gegossen und 3-mal mit 10 ml Dichlomethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde auf Kieselgel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (9:1, v/v) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch sich 0,200 g (93,4 %) 2-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethylamin als farbloses Öl, MS: 352 (MH+), ergaben.
  • 50.5
  • In Analogie zu den in den Beispielen 49.3 und 49.4 beschriebenen Verfahren wurde 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen (Beispiel 27.5) mit Natriumazid umgesetzt, wodurch 6-(4-Azido-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen erhalten wurde, welches mit Triphenylphosphin und Wasser weiter reduziert wurde, wodurch 4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butylamin als farbloses Öl, MS: 390 (MH+, 1Br), erhalten wurde.
  • Beispiel 51
  • 51.1
  • In Analogie zu dem in Beispiel 17.1 beschriebenen Verfahren wurde Methansulfonsäure-2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl-ester (Beispiel 50.2) mit Methylamin in Ethanol und N,N-Dimethylacetamid behandelt, wodurch Methyl-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin als farbloses Öl, MS: 366 (MH+), erhalten wurde.
  • 51.2
  • In Analogie zu dem in Beispiel 17.1 beschriebenen Verfahren wurde 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen (Beispiel 27.5) mit Methylamin in Ethanol und N,N-Dimethylacetamid behandelt, wodurch {4-[-3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin als farbloses Öl, MS: 405 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel 52
  • 52.1
  • Eine Lösung von 40 mg (0,109 mmol) Methyl-{ 2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin (Beispiel 51.1); 0,0211 g (0,164 mmol) 4-Chlor-2-methyl-pyrimidin (Ger. Offen. 1990, DE3905364 A1) und 0,038 ml (0,22 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, in 30 ml Eis-Wasser gegossen und 3-mal mit 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde auf Kieselgel mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und gesättigter wässriger Ammoniaklösung (95:5:1, v/v/v) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch sich 37,3 mg (74,5 %) Methyl-(2-methyl-pyrimidin-4-yl)-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin als hellbrauner Feststoff, MS: 458 (MH+),ergaben.
  • In Analogie zu dem in Beispiel 52.1 beschriebenen Verfahren wurden primäre oder sekundäre Amine mit halogen-heterocyclischen Verbindungen in N,N-Dimethylformamid umgesetzt, wodurch sich die Produkte, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben. Die Verbindungen wurden als farblose oder hellbraune Öle oder Feststoffe erhalten.
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Beispiel 53
  • 53.1
  • Eine Lösung von 100 mg (0,220 mmol) 6-(4-Brom-butoxy)-3-(4-bromphenyl)-2-methylbenzo[b]thiophen (Beispiel 27.5); 0,024 g (0,35 mmol) Imidazol und 0,0144 g (0,330 mmol) Natriumhydrid (55%ige Suspension in Öl) in 0,5 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 30 ml Eis-Wasser gegossen und 3-mal mit 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde auf Kieselgel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (9:1, v/v) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch sich 84,2 mg (86,7 %) 1-{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-1H-imidazol als farbloses Öl, MS: 441 (MH+, 1Br), ergaben.
  • 53.2
  • In Analogie zu dem in Beispiel 53.1 beschriebenen Verfahren wurde Methansulfonsäure-2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl-ester (Beispiel 49.2) mit Imidazol und Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wodurch 1-{2-[2-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-1H-imidazol als farbloses Öl, MS: 403 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel A
  • Tabletten, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden:
    Bestandteile Pro Tablette
    Verbindung der Formel I 10,0–100,0 mg
    Lactose 125,0 mg
    Maisstärke 75,0 mg
    Talk 4,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
  • Beispiel B
  • Kapseln, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden:
    Bestandteile Pro Kapsel
    Verbindung der Formel I 25,0 mg
    Lactose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talk 5,0 mg
  • Beispiel C
  • Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:
    Verbindung der Formel I 3,0 mg
    Gelatine 150,0 mg
    Phenol 4,7 mg
    Wasser für Injektionslösungen ad 1,0 ml

Claims (38)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 01440001
    wobei U O oder ein freies Elektronenpaar ist; Y N oder CR1 ist; Z S oder S(O2) ist; V a) -CH=CH- ist und m und n 0 sind oder b) -CH2- ist und m+n ≤ 2 oder c) O oder NR2 ist und m 1 bis 6 ist, n 1 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder m 1 bis 3 ist, n 0 ist oder d) S ist und m 1 bis 7 ist, n 0 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder e) -C≡C- ist und m 0 bis 7 ist, n 0 bis 7 ist, m+n ≤ 7 ist, Q Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-7-alkyl, Phenyl; gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der für R3 definierten Gruppe ausgewählt sind, oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkadienylrest, gegebenenfalls substituiert mit OH, ist; A1 Wasserstoff, C2-7-Alkenyl oder C1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C1-7-Alkoxy oder Thio-C1-7-akoxy, ist; A2 Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-7-alkyl, C1-7-Alkenyl, C1-7-Alkinyl, Heteroaryl oder C1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C1-7-Alkoxy oder Thio-C1-7-alkoxy, ist, oder A1 und A2 aneinander unter Bildung eines Rings gebunden sind und -A1-A2- gleich C1-7-Alkylen oder C2-7-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert mit R4, ist, wobei eine-CH2-Gruppe von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR5, S oder O ersetzt sein kann, oder -A1-A2- gleich -CH=N-CH=CH- ist, das gegebenenfalls mit C1-7-Alkyl substituiert sein kann; A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl sind oder A3 und A4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und -A3-A4- gleich -(CH2)2-5- ist, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit C1-7-Alkyl substituiert sein kann; X Wasserstoff oder einen oder mehrere fakultative Halogen- und/oder C1-7-Alkyl-Substituenten bedeutet; R1 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist; R2 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist; R3 Halogen, N(R6,R7), Piperidyl, Piperazinyl, Piperazinyl-Ethanon, Morpholinyl, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, C1-7-Alkoxy, Thio-C1-7-alkoxy oder C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl oder C2-7-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, SH oder N(R8,R9), ist; R4 Hydroxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy oder Thio-C1-7-alkoxy ist; R5 Wasserstoff, C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkyl-carbonyl ist; R6 und R7 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind; R8 und R9 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-7-Alkyl ausgewählt sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon, wobei die Alkyl-, C1-7-Alkyl-, Alkenyl-, C2-7-Alkenyl-, C2-7-Alkinyl-, Alkadienyl-, C1-7-Alkylen- und C2-7-Alkenylenreste gegebenenfalls mit beispielsweise Halogen, Hydroxyl, C1-7-Alkoxy und/oder C1-7-Alkoxy-carbonyl substituiert sind.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1
    Figure 01450001
    wobei U O oder ein freies Elektronenpaar ist; Y N oder CR1 ist; Z S oder S(O2) ist; V a) -CH=CH- ist und m und n 0 sind oder b) -CH2- ist und m+n ≤ 2 oder c) O oder NR2 ist und m 1 bis 6 ist, n 1 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder m 1 bis 3 ist, n 0 ist oder d) S ist und m 1 bis 7 ist, n 0 bis 6 ist, m+n ≤ 7 oder e) -C≡C- ist und m 0 bis 7 ist, n 0 bis 7 ist, m+n ≤ 7 ist, Q Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-7-alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der für R3 definierten Gruppe ausgewählt sind, oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkadienylrest, gegebenenfalls substituiert mit OH, ist; A1 Wasserstoff, C2-7-Alkenyl oder C1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C1-7-Alkoxy oder Thio-C1-7-alkoxy, ist; A2 Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-7-alkyl, C2-7-Alkenyl, C2-7-Alkinyl oder C1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C1-7-Alkoxy oder Thio-C1-7-alkoxy, ist, oder A1 und A2 aneinander unter Bildung eines Rings gebunden sind und -A1-A2- gleich C1-7-Alkylen oder C2-7-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert mit R4, ist, wobei eine-CH2-Gruppe von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR5, S oder O ersetzt sein kann; A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl sind; X Wasserstoff oder einen oder mehrere fakultative Halogen- und/oder C1-7-Alkyl-Substituenten bedeutet; R1 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist; R2 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist; R3 Halogen, NH2, N(C1-7-Alkyl)2, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, C1-7-Alkoxy, Thio-C1-7-alkoxy oder C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl oder C2-7-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, SH oder NH2, ist; R4 Hydroxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy oder Thio-C1-7-alkoxy ist; RS Wasserstoff, C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkyl-carbonyl ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei U ein freies Elektronenpaar ist.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei V gleich O ist, m 1 bis 6 ist, n 1 bis 6 ist, m+n ≤ 7.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei V gleich O ist, m 1 bis 3 ist, n 0 ist.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei V gleich -C≡C- ist, m 0 bis 2 ist, n 0 ist.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei V gleich -CH2- ist und m+n 2.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei A1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder Methoxy, ist.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei A2 Methyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, Cyclopropyl-methylen oder Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder Methoxy, ist.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei A2 Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, n-Propyl, 2-Propenyl oder Cyclopropyl-methylen ist.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei A2 2-Methylpyrimidin-4-yl ist.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei A1 und A2 aneinander unter Bildung eines Rings gebunden sind und -A1-A2- gleich C1-7-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit R4, ist, wobei eine -CH2-Gruppe von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR5 oder O ersetzt sein kann, wobei R4 Hydroxy ist und R5 C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkyl-carbonyl ist, oder -A1-A2- gleich -CH=N-CH=CH- ist.
  13. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei R5 Methyl ist.
  14. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei -A1-A2- gleich -(CH2)5- ist.
  15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei A3 Wasserstoff ist.
  16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei A4 Wasserstoff ist.
  17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei A3 Methyl ist.
  18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei A4 Methyl ist.
  19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei Y gleich CR1 ist und R1 Methyl ist.
  20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei Y gleich N ist.
  21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei Z gleich S ist.
  22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei Z gleich SO2 ist.
  23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei Q Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der für R3 definierten Gruppe ausgewählt sind, oder ein Alkyl- oder Alkenylrest, gegebenenfalls mit OH substituiert, ist, wobei R3 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei Q Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der für R3 definierten Gruppe ausgewählt sind, ist, wobei R3 Fluor, Chlor, Brom oder CF3 ist.
  25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei Q 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl ist.
  26. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei X Wasserstoff ist.
  27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, ausgewählt aus 2-({5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-ethyl-amino)-ethanol, 2-(Ethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amino)-ethanol; 2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol, {5-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-dimethyl-amin; {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin; 3-(4-Bromphenyl)-6-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butoxy]-benzo[d]isothiazol; {4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-diethyl-amin und Allylmethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin; und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, ausgewählt aus 2-[[3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-propyl]-ethyl-amino]-ethanol; Dimethyl-{4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amin; 2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-ethyl-amino]-ethanol; 6-(3-Azetidin-1-yl-prop-1-inyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol; 2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-amino)-ethanol; 2-[[4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol; {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-cyclopropylmethyl-methyl-amin; und Dimethyl-{5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo [d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-amin; und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  29. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, ausgewählt aus {5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-diethyl-amin; 2-({5-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-pent-4-inyl}-ethyl-amino)-ethanol; Allyl-{4-[3-(4-bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-methyl-amin; {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-propyl-amin; 2-[{4-[3-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol; 6-(5-Azetidin-1-yl-pent-1-inyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol; und 2-(Ethyl-{4-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-but-3-inyl}-amino)-ethanol; und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, ausgewählt aus {4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin; (4-[3-(4-Bromphenyl)-1,1-dioxo-1H-11-6-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl)-dimethyl-amin; und 2-({4-[3-(4-Chlorphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yloxy]-butyl}-methyl-amino)-ethanol; und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  31. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, ausgewählt aus 3-(4-Bromphenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-benzo[d]isothiazol; 2-(Ethyl-{4-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-butyl}-amino)-ethanol; 2-(Ethyl-{1-methyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl}-amino)-ethanol; Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-{4-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-11-6-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-butyl}-amin; {4-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-butyl}-ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin; 2-(Ethyl-{3-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-propyl}-amino)-ethanol; 2-((1,1-Dimethyl-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-prop-2-inyl)-ethyl-amino)-ethanol; 2-((3-[3-(4-Bromphenyl)-benzo[d]isothiazol-6-yl]-1,1-dimethyl-prop-2-inyl)-ethyl-amino)-ethanol; Methyl-(2-methyl-pyrimidin-4-yl)-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin; und (2-Methyl-pyrimidin-4-yl)-{2-[2-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-ethyl}-amin; und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 31, wobei das Verfahren umfaßt a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 01510001
    mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M, wobei V gleich O, S oder NR2 ist, M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und X, Y, Z, Q, U, A1, A2, A3, A4, m, n und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder wobei HV Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und M gleich OH, SH oder NHR2 ist und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 01520001
    mit einer Verbindung NHA1,A2, wobei M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und A1, A2, A3, A4, V, X, Y, Z, Q, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 01520002
    mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-C≡CH, wobei X, Y, Z, Q, U, A1, A2, A3, A4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 01520003
    mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m M, wobei M Mesylat, Tosylat, Cl, Br oder I ist und A1, A2, A3, A4, U, X, Y, Z, Q, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder e) Hydrieren einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 01520004
    wobei V -C≡C- ist und A1, A2, A3, A4, U, X, Y, Z, Q, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31, wobei U ein freies Elektronenpaar ist, in eine entsprechende Verbindung, wobei U gleich O ist.
  33. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 31, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 32.
  34. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
  35. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
  36. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit OSC verbunden sind.
  37. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit OSC verbunden sind.
  38. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, Tumoren und/oder hyperproliferativen Störungen und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischer Glucosetoleranz und Diabetes.
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